CN109134341A - 一种左乙拉西坦的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物合成技术领域，提供了一种左乙拉西坦的制备方法，该方法包括：以L‑2‑氨基丁酸为起始原料，与氯化亚砜进行酯化作用得到(S)‑2‑氨基丁酸甲酯盐酸盐；(S)‑2‑氨基丁酸甲酯盐酸盐与氨水进行胺解反应生成(S)‑2‑氨基丁酰胺盐酸盐；(S)‑2‑氨基丁酰胺盐酸盐与4‑氯丁酰氯和二氯甲烷的混合溶液进行酰化反应；随后中间产物直接与二氯甲烷和四丁基溴化铵进行关环反应，获得左乙拉西坦粗品；经重结晶生成左乙拉西坦。该制备方法使用易得的起始物料，确保合成路线重现性好，单元操作简单，经济核算。各步反应易于纯化，质量可控，反应收率有较大提高。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，具体而言，涉及一种左乙拉西坦的制备方法。
背景技术
癫痫作为仅次于脑血管病的第二大难治愈性的疾病，严重影响着人类的健康。据统计，每年有数百万人患癫痫。因此，作用机理特殊，起效迅速，具有优异的耐受性和安全性的抗癫痫药物具有广阔的发展潜力。
左乙拉西坦(Levetiracetam)，是优时比制药公司(USB)首先开发的抗癫痫药，其生物利用度较高，药动学呈线性，蛋白结合率低，且代谢不依赖于肝细胞色素P450等，使其成为较安全的药物。化学名：(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，分子式：C8H14N2O2，分子量：170.21，CAS：102767-28-2。化学结构式如下：
美国专利US4696943报道了一种左乙拉西坦的合成方法，该路线以(S)-2-氨基丁酰胺为起始原料，以乙醇为溶剂，在碳酸钾作用下与4-氯丁酰氯反应得到(S)-N-[1(氨基羰基)丙基]-4-氯丁酰胺，然后在强碱如氢氧化钾等作用下环合生成左乙拉西坦。该制备方法获得的产品纯度相对不高，羰基α位易发生消旋化产生对映异构体杂质，且后续的纯化中不易除去，影响产物光学纯度。
发明内容
本发明的目的在于提供一种左乙拉西坦的制备方法，该制备方法使用易得的起始物料，确保合成路线重现性好，单元操作简单，经济核算。本发明反应过程操作简便，各步反应易于纯化，质量可控，反应收率有较大提高。
本发明的实施例是这样实现的：
一种左乙拉西坦的制备方法，其包括：
步骤1：以L-2-氨基丁酸为起始原料，与氯化亚砜进行酯化作用得到(S)-2-氨基丁酸甲酯盐酸盐；
步骤2：(S)-2-氨基丁酸甲酯盐酸盐与氨水进行胺解反应生成(S)-2-氨基丁酰胺盐酸盐；
步骤3：(S)-2-氨基丁酰胺盐酸盐在二氯甲烷、四丁基溴化铵、无水硫酸钠和缚酸剂存在的条件下，与4-氯丁酰氯和二氯甲烷的混合溶液进行酰化反应生成(S)-N-[1(氨基羰基)丙基]-4-溴丁酰胺；
步骤4：(S)-N-[1(氨基羰基)丙基]-4-溴丁酰胺与二氯甲烷和四丁基溴化铵，在无水硫酸钠和氢氧化钾条件下进行关环反应，获得左乙拉西坦粗品；
步骤5：左乙拉西坦粗品经重结晶生成左乙拉西坦。
本发明实施例的有益效果是：
本发明实施例提供的左乙拉西坦的制备方法，基于保证终产品质量，控制异构体的含量，增加反应步骤，使用易得的起始物料，确保合成路线重现性好，单元操作简单，经济核算。本发明反应过程操作简便，各步反应易于纯化，质量可控，反应收率有较大提高。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
下面对本发明实施例的左乙拉西坦的制备方法进行具体说明。
本发明提供了一种以L-2-氨基丁酸和氯化亚砜为起始原料合成左乙拉西坦的方法。该制备方法包括如下步骤：
步骤1：以L-2-氨基丁酸(SM1-1)为起始原料，与氯化亚砜进行酯化作用得到(S)-2-氨基丁酸甲酯盐酸盐(SM1-2)。反应式如式(Ⅰ)。
1.1(S)-2-氨基丁酸甲酯盐酸盐合成物料及投料比例
| 物料名称 | 摩尔质量 | 摩尔数 | 配比 |
| L-2-氨基丁酸 | 103.12 | 484.8 | 0.85-1.20 |
| 甲醇 | —— | —— | 3.60-4.40 |
| 氯化亚砜 | 118.97 | 630.4 | 1.25-1.75 |
| 丙酮(蒸干用) | —— | —— | 0.38-0.42 |
| 丙酮(打浆用) | —— | —— | 3.00-3.25 |
| 丙酮(淋洗用) | —— | —— | 0.38-4.15 |
1.2(S)-2-氨基丁酸甲酯盐酸盐合成操作方法
量取处方量的甲醇加入搪玻璃反应罐中，开启搅拌桨，将称取处方量的L-2-氨基丁酸加入搪玻璃反应罐中；将药液温度降温至5～10℃，将称取处方量的氯化亚砜滴加至搪玻璃反应罐中，滴加过程保持药液温度不超过40℃，滴毕药液澄清。滴加结束，升温至60～65℃保持回流，反应不少于2小时后，每30分钟进行一次TLC监控，L-2-氨基丁酸斑点消失为反应结束。按以下方法监测判断反应终点。
反应终点监控方法：
检查方法：TLC法
薄层板：GF254
展开剂：甲醇：二氯甲烷＝1:2，加入3～10滴三乙胺；茚三酮溶液显色(茚三酮配制：称取1.5g茚三酮，加入至100ml正丁醇，加入3ml醋酸混匀)。
供试液的制备方法：反应液直接点板
显色方法：展开后，TLC板加热显色
其中，减压蒸干：反应完毕，药液在45～55℃减压蒸干至无溶剂滴出，加入计算量丙酮，搅拌不低于15min，药液在45～55℃减压蒸干至无溶剂滴出。
打浆：减压浓缩结束，加入计算量的丙酮，药液温度控制在0～10℃，搅拌不低于1小时。
过滤：搅拌结束，药液经加装滤布的抽滤缸过滤，待无连续液体流出时使用计算量的丙酮进行淋洗，抽滤至无连续流出液再计时不少于30分钟；
真空干燥：收集滤饼放入搪瓷托盘中，放入真空干燥箱中，真空度控制在-0.08MPa以上，不超过35℃干燥至恒重。干燥结束，收集白色固体。
1.3生产过程控制方法及标准
步骤2：(S)-2-氨基丁酸甲酯盐酸盐(SM1-2)与氨水进行胺解反应生成(S)-2-氨基丁酰胺盐酸盐(SM1)；反应式如式(Ⅱ)。
2.1(S)-2-氨基丁酰胺盐酸盐合成操作方法
量取处方量的氨水加入反应釜中，开启搅拌桨，将药液温度降至-10～-5℃，分次加入计算量的上一步中间体，加料过程中保持温度控制在-10～-5℃，于-10～-5℃条件下搅拌反应36小时后，每1小时进行一次TLC监控，上一步中间体斑点消失为反应结束。按以下方法监测判断反应终点。
反应终点监控方法：
检查方法：TLC法
薄层板：GF254
展开剂：甲醇：二氯甲烷＝1:2，加入3～10滴三乙胺；茚三酮溶液显色(茚三酮配制：称取1.5g茚三酮，加入至100ml正丁醇，加入3ml醋酸混匀)。
供试液的制备方法：反应液直接点板
显色方法：展开后，TLC板加热显色
减压蒸干：反应完毕，药液在55～65℃减压蒸干至无溶剂滴出。
一次打浆：减压浓缩结束，加入计算量的丙酮，药液温度控制在20～25℃，搅拌不低于1小时，打浆结束物料经加装滤布的抽滤缸过滤，滤饼用处方量用丙酮洗涤，抽滤至无连续流出液再计时不少于30分钟。
二次打浆：将抽滤后固体转移至反应釜中加入计算量的丙酮，药液温度控制在20～25℃，搅拌不低于1小时。本实施例中采用两次打浆，能够提高中间体的纯度，为后期成品提供晶型和纯度保障。
过滤：药液经加装滤布的抽滤缸过滤，待无连续液体流出时使用计算量的丙酮进行淋洗，抽滤至无连续液体流出后，继续抽滤不少于30min，收集滤饼。
真空干燥：收集滤饼放入搪瓷托盘中，放入真空干燥箱中，设定干燥箱温度控制不超过40℃，真空度控制在-0.08MPa以上，干燥至恒重。干燥结束，收集白色固体。
2.2(S)-2-氨基丁酰胺盐酸盐合成物料及投料比例
| 物料名称 | 摩尔质量 | 摩尔数 | 配比 |
| 上一步中间体 | 153.6 | 339.4 | 0.90-1.10 |
| 氨水 | —— | —— | 3.50-3.70 |
| 丙酮(一次打浆用) | —— | —— | 1.8-2.10 |
| 丙酮(一次淋洗用) | —— | —— | 0.38-0.41 |
| 丙酮(二次打浆用) | —— | —— | 1.85-2.10 |
| 丙酮(二次淋洗用) | —— | —— | 0.38-4.10 |
2.3生产过程控制方法及标准
步骤3：(S)-2-氨基丁酰胺盐酸盐(SM1)在二氯甲烷、四丁基溴化铵、无水硫酸钠和缚酸剂存在的条件下，与4-氯丁酰氯和二氯甲烷的混合溶液(SM2)进行酰化反应生成(S)-N-[1(氨基羰基)丙基]-4-溴丁酰胺(FLCS-Ⅱ)；反应式如式(Ⅲ)。
3.1(S)-N-[1(氨基羰基)丙基]-4-溴丁酰胺合成操作方法
称取计算量的二氯甲烷加入反应釜中，开启搅拌桨；称取处方量的无水硫酸钠加入反应釜中，称取处方量的上一步中间体加入反应釜中；称取处方量的四丁基溴化铵加入反应釜中；控制药液温度-5～0℃，缓慢加入计算量的缚酸剂(例如氢氧化钾)，加料过程中保持药液温度-5～0℃；加毕，控制药液温度-5～0℃，搅拌不低于1小时；滴加计算量的SM2与二氯甲烷混合溶液，滴加过程中保持药液温度-5～0℃。滴毕，保持药液温度-5～0℃，继续搅拌30min，取样进行TLC监控，上一步中间体斑点消失为反应结束。按以下方法监测判断反应终点。反应体系直接进行下一步生产。
反应终点监控方法：
检查方法：TLC法
薄层板：GF254
展开剂：甲醇：二氯甲烷＝1:5，茚三酮溶液显色(茚三酮配制：称取1.5g茚三酮，加入至100ml正丁醇，加入3ml醋酸混匀)。
供试液的制备方法：反应液直接点板
显色方法：展开后，TLC板加热显色
3.2左乙拉西坦酰化反应物料及投料比例
3.3生产过程控制方法及标准
在其他实施方式中，缚酸剂还可以为硫酸钠、硫酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸钠或碳酸氢钾。
步骤4：(S)-N-[1(氨基羰基)丙基]-4-溴丁酰胺(FLCS-Ⅱ)与二氯甲烷和四丁基溴化铵，在无水硫酸钠和氢氧化钾条件下进行关环反应，获得左乙拉西坦粗品(FLCS-Ⅰ)；反应式如式(Ⅳ)。
4.1左乙拉西坦粗品合成操作方法
称取计算量的氢氧化钾，缓慢加入反应釜中，加料过程中保持药液温度-5～0℃；加毕，控制药液温度-5～0℃，继续搅拌2小时，取样进行TLC监控，上一步中间体斑点消失为反应结束。按以下方法监测判断反应终点。反应体系直接进行下一步生产。
反应终点监控方法:
检查方法：TLC法
薄层板：GF254
展开剂：丙酮：乙酸乙酯＝1:3，茚三酮溶液显色(茚三酮配制：称取1.5g茚三酮，加入至100ml正丁醇，加入3ml醋酸混匀)。
供试液的制备方法：反应液直接点板
显色方法：展开后，TLC板加热显色
过滤：反应结束，控制药液温度-5～0℃，缓慢加入计算冰乙酸，加入计算量的硅胶，继续搅拌30min，使用经加装滤布及滤纸的抽滤缸滤除固体，收集药液。
洗涤过滤：收集固体，将固体转移至反应釜中，加入计算量二氯甲烷，控制药液温度-5～0℃搅拌洗涤不低于15分钟，使用经加装滤布及滤纸的抽滤缸滤除固体，抽滤至无连续液体流出收集药液，收集药液，重复上述操作1次，合并滤液；缓慢加入计算冰乙酸。
减压蒸干：药液在35～40℃减压蒸干至无溶剂滴出，加入计算量的乙酸乙酯，继续减压蒸干至无溶剂滴出。
打浆：减压浓缩结束，加入计算量的乙酸乙酯，药液温度控制在10～15℃，搅拌不低于30min。
过滤：搅拌结束，药液使用经加装滤布的抽滤缸进行抽滤，待无连续液体流出时使用计算量的降温至10～15℃的乙酸乙酯进行淋洗，抽滤至无连续液体流出后，继续抽滤不少于30min，收集滤饼。
真空干燥：收集滤饼放入搪瓷托盘中，放入真空干燥箱中，设定干燥箱温度控制不超过40℃，真空度控制在-0.08MPa以上，干燥至恒重。干燥结束，收集白色固体。
4.2左乙拉西坦合成物料及投料比例
4.3生产过程控制方法及标准
步骤5：左乙拉西坦粗品(FLCS-Ⅰ)经重结晶生成左乙拉西坦(FLCS-Ⅰ精制品)；反应式如式(Ⅴ)。
5.1左乙拉西坦精制品合成操作方法
称取计算量的上一步中间体，加入至反应釜中，称取计算量的第一溶剂(例如丙酮)，加入反应釜中；开启搅拌器，药液温度控制在55～60℃，保持回流，搅拌溶清。
过滤：药液溶清后，药液经2张滤纸过滤，收集药液。
减压蒸干：药液在35～40℃减压蒸干至无溶剂滴出。
吸附：减压蒸干结束，加入计算量的丙酮水混合溶液，药液温度控制在45～50℃，搅拌溶清，加入计算量的活性炭，药液温度控制在45～50℃，搅拌吸附1小时。
过滤：活性炭搅拌吸附结束，药液经2张滤纸加1张0.45μm有机膜过滤，收集药液。
析晶：控制过滤后药液温度-30～-20℃静置析晶，观察有大量晶体析出后开启搅拌器，搅拌析晶不低于12小时。相较于在-5～30℃下进行析晶，本实施例中选择在-30～-20℃析晶，可以提高收率，保证晶型质量，利于后期生产收集处理。
离心：析晶结束，药液转移至离心机中进行离心，离心至无连续液体流出后，继续离心不少于30min，收集滤饼。
真空干燥：收集滤饼放入搪瓷托盘中，放入真空干燥箱中，设定干燥箱温度控制不超过35℃，真空度控制在-0.08MPa以上，干燥至恒重。干燥结束，收集白色固体。
应理解，在本发明的其他实施方式中，第一溶剂为C3-C6的酮类、四氢呋喃或乙腈中的一种或多种；优选地，C3-C6的酮类包括丙酮、丁酮、甲基异丁酮、2-戊酮、3-戊酮、3-己酮中的一种或多种。
5.2左乙拉西坦精制物料及投料比例
5.3生产过程控制方法及标准
以下结合实施例对本发明的左乙拉西坦的制备方法进一步进行阐述。
实施例1
本实施例提供了一种左乙拉西坦的制备方法，其包括以下步骤：
步骤1：酯化反应
向500L反应器中加入L-2-氨基丁酸18kg(174.55mol)、无水甲醇90L(5v/w)，25℃下滴加氯化亚砜27.0kg(226.9mol)，大概滴加1h，控制温度不超过40℃，溶液由浑浊变为溶清。滴加完毕，升温回流反应2h，TLC检测(点样1次，展开剂：二氯甲烷/甲醇＝2/1加3滴三乙胺，RfSM1-1＝0.3，RfSM1-2＝0.9)，反应毕50℃减压蒸除溶剂，使用9L(0.5v/w)丙酮带干残留溶剂；旋干物加入72L(4v/w)丙酮10℃打浆1h，过滤，用9L(0.5v/w)丙酮淋洗。滤饼35℃减压干燥至恒重，得到白色固体(SM1-2)18769.3g，收率70％。
步骤2：氨解反应
向500L反应器中加入氨水74.8L(4v/w)，搅拌降温至-10～-5℃，加入SM1-218.7kg(121.74mol)，控制温度-10℃～-5℃反应36h，TLC监测(展开剂：二氯甲烷/甲醇＝2/1加3滴三乙胺，RfSM1-2＝0.8，RfSM1＝0.6)，反应完毕60℃减压蒸除溶剂(旋出70％左右的水v/v)，旋干物加入56L(3v/w)丙酮10℃打浆1h，9L(0.5v/w)丙酮淋洗滤饼；滤饼用56L(3v/w)丙酮10℃再次打浆1h，9L(0.5v/w)丙酮淋洗滤饼。过滤，滤饼35℃减压干燥至恒重，得到白色固体(SM1)14848g，收率88％。
步骤3：酰化反应
向500L反应器二氯甲烷262.7kg、无水硫酸钠18250.0g(128.5mol)、四丁基溴化铵1.73kg(5.37mol)、SM1 14840.0g(106.8mol)，搅拌混匀，降温至-5℃左右，直接加入KOH(95％)粉末17.99kg(320.7mol)(控温0℃左右，升温不是很明显)，加毕，温度降至-5℃左右，滴加19625.0g SM2和31.16kg二氯甲烷混合液，控制温度-5～0℃(升温明显)。约2h滴加完毕，直接取样1mL二氯甲烷稀释后TLC检测(点样1次，展开剂：二氯甲烷/甲醇＝5/1，RfI＝0.5，RfII＝0.7)，反应毕。
步骤4：关环反应
平分三次批向上述反应体系中加入KOH(95％)粉末17.99kg(320.7mol)(控温在0℃左右)约1h，控制温度-5～0℃反应2h，取样1mL二氯甲烷稀释TLC监测(点样1次，展开剂：乙酸乙酯/丙酮＝3/1，RfI＝0.5，RfII＝0.7)，反应毕，分三次加入11.28kg冰乙酸(控温在0℃左右)，22.2kg硅胶，搅拌1h，过滤，滤液加入1.04kg冰乙酸调pH值至弱酸性。滤液35℃减压浓缩，向残余固体物中加入乙酸乙酯14.84L浓缩旋干，向固体加入7.42L乙酸乙酯25℃打浆1h，过滤，3L乙酸乙酯淋洗固体45℃鼓风干燥至恒重，得左乙拉西坦粗品12.7kg，粗品收率70％。
步骤5：精制
向100L反应器中加入左乙拉西坦粗品12500g，62.5L(5v/w)丙酮，加热回流至全部溶解，趁热过滤，35℃旋干滤液，向固体中加入50L丙酮/水(20:1，4v/w)45℃加热之全部溶解，加入625g活性炭搅拌1h，趁热过0.45μm滤膜(溶剂会挥发，压滤可能导致收率有所降低)，滤液放-20℃析晶16h，过滤，放置35℃减压干燥至恒重，得白色晶体10kg，精制收率80.6％。
实施例2
本实施例提供了一种左乙拉西坦的制备方法，其包括以下步骤：
步骤1：酯化反应
反应瓶中加入甲醇(8.1L，5.0v/w)，搅拌下加入L-2-氨基丁酸1.62kg(1.00eq)，5-10℃条件下，向反应瓶中滴加氯化亚砜2.43kg(1.3eq)，滴加时反应升温(注：有氯化氢气体产生，尾气吸收装置)。滴毕，反应体系澄清。升温至回流，反应2-3小时，TLC中控(展开剂：甲醇+2滴三乙胺，茚三酮显色)。SM1-1反应完毕，减压浓缩，无溶剂蒸出，加入丙酮8.1L(5v/w)，25℃搅拌30分钟，过滤，滤饼50℃减压干燥5小时，真空度-0.85--0.1MPa。得白色固体1.56kg，收率64.7％，纯度97.54％。
步骤2：氨解反应
反应瓶中加入氨水6.0L(4.0v/w)，降温，搅拌。于-10℃--5℃条件下分批加入SM1-2 1.50kg(1.00eq)，加毕，搅拌至溶清，-10--5℃条件下搅拌36小时。TLC中控(展开剂：甲醇+2滴三乙胺，茚三酮显色)。反应完毕，减压浓缩，温度50-60℃，真空度-0.085--0.1MPa。浓缩至无溶剂馏出，加入丙酮3.5L(2.33v/w)，25℃搅拌30分钟，过滤除去溶剂。滤饼用丙酮3.5L(2.33v/w)继续打浆，25℃搅拌30分钟，过滤。滤饼45℃减压干燥16小时。得1.1kg白色粉末，收率81.70％，纯度86.89％。
步骤3：酰化反应
于20L反应瓶，加入二氯甲烷8.9kg(17.7w/w)，搅拌，加入无水硫酸钠600g(1.2eq)，SM1 500.0g(1.0eq)，加入四丁基溴化铵58.5g(0.05eq)。降温到-5℃，加入氢氧化钾606.0g(3.0eq)；于-5-0℃条件下，向反应釜中滴加SM2(661.2g溶解于1.0kg二氯甲烷)。滴毕，保持-5-0℃条件下搅拌0.5小时，TLC监控反应，(甲醇/二氯甲烷1/5)，茚三酮高温显色。SM1基本反应完全，反应体系直接使用。
步骤4：关环反应
向上一步反应体系中分五批加入氢氧化钾606.0g(3.0eq)；加毕，保温-5-0℃搅拌2小时，TLC中控，(丙酮/乙酸乙酯1/3)，茚三酮显色。中间体FLCS-II反应完全，加入冰乙酸260.0g(0.43w/w)，搅拌30分钟，溶液与固体分离。过滤上清液，收集滤液。控温35-40℃，真空度-0.085--0.1MPa，滤液减压浓缩干。加入750.0mL乙酸乙酯，25℃条件下，搅拌30分钟，过滤除去滤液。滤饼于50℃下，鼓风干燥10小时。得到白色晶体441.0g，两步收率71.71％。
步骤5：精制
反应瓶中加入丙酮2.2L(5.0v/w)，加热至回流，搅拌至溶清。过滤，收集滤液，减压浓缩(控温40-45℃，真空度-0.085—0.1MPa)。浓缩干，加入1.76L丙酮/水(20:1)(4v/w)，升温至45℃，搅拌溶解，加入活性炭22.0g(5％w/w)，保温45℃搅拌1小时，过0.45um滤膜，-20℃冷冻搅拌析晶12小时。倒出上清液，取固体，35℃真空干燥12小时。得白色结晶266.5g，收率60.43％。纯度99.97％。
本发明实施例提供的左乙拉西坦的制备方法，基于保证终产品质量，控制异构体的含量，增加反应步骤，使用易得的起始物料，确保合成路线重现性好，单元操作简单，经济核算。本发明反应过程操作简便，各步反应易于纯化，质量可控，反应收率有较大提高。本方法通过调整起始原料和碱，达到反应条件温和，单元操作简单安全，合成物料易得，中间环节质量可控，从而能有效控制单杂(尤其是对映异构体)，成本低。
以上仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种左乙拉西坦的制备方法，其特征在于，其包括：
步骤1：以L-2-氨基丁酸为起始原料，与氯化亚砜进行酯化作用得到(S)-2-氨基丁酸甲酯盐酸盐；
步骤2：(S)-2-氨基丁酸甲酯盐酸盐与氨水进行胺解反应生成(S)-2-氨基丁酰胺盐酸盐；
步骤3：(S)-2-氨基丁酰胺盐酸盐在二氯甲烷、四丁基溴化铵、无水硫酸钠和缚酸剂存在的条件下，与4-氯丁酰氯和二氯甲烷的混合溶液进行酰化反应生成(S)-N-[1(氨基羰基)丙基]-4-溴丁酰胺；
步骤4：(S)-N-[1(氨基羰基)丙基]-4-溴丁酰胺与二氯甲烷和四丁基溴化铵，在无水硫酸钠和氢氧化钾条件下进行关环反应，获得左乙拉西坦粗品；
步骤5：左乙拉西坦粗品经重结晶生成左乙拉西坦。
2.根据权利要求1所述的左乙拉西坦的制备方法，其特征在于，在步骤1中，在所述L-2-氨基丁酸与所述氯化亚砜反应前，先将所述L-2-氨基丁酸的温度降温至5～10℃；
优选地，在滴加所述氯化亚砜时，维持药液的温度不超过40℃，滴加结束后，于60～65℃进行回流至反应结束；反应结束后，药液经减压蒸干、打浆过滤后，真空干燥至恒重；
优选地，减压蒸干包括先将药液于45-55℃减压蒸干去除溶剂至无溶剂滴出，接着加入计算量丙酮，搅拌15-30min，药液继续在45-55℃减压蒸干至无溶剂滴出；
优选地，打浆过滤包括在减压蒸干结束后，加入丙酮，搅拌打浆，接着过滤，接着用丙酮进行淋洗，抽滤；
优选地，在搅拌打浆时，药液温度控制在0-10℃，搅拌不低于1小时；
优选地，在抽滤时，抽滤至无连续流出液再计时不少于30分钟；
优选地，真空干燥中，真空度大于-0.08MPa，干燥温度不超过35℃。
3.根据权利要求1所述的左乙拉西坦的制备方法，其特征在于，在步骤2中，向氨水中加入所述(S)-2-氨基丁酸甲酯盐酸盐，于-10～-5℃条件下搅拌反应至反应结束，接着将药液进行减压蒸干、两次打浆过滤，接着真空干燥至恒重；
优选地，减压蒸干包括将药液于55～65℃减压蒸干至无溶剂滴出；
优选地，两次打浆过滤包括：减压蒸干结束后，加入丙酮进行一次搅拌打浆，接着过滤并向滤饼中加入丙酮进行一次洗涤，接着抽滤并向抽滤后固体加入丙酮进行二次搅拌打浆，接着过滤并向滤饼中加入丙酮进行二次淋洗，抽滤并收集滤饼；
优选地，在两次打浆过滤中药液温度控制在20～25℃，搅拌不低于1小时；
优选地，真空干燥中，真空度大于-0.08MPa，干燥温度不超过40℃。
4.根据权利要求1所述的左乙拉西坦的制备方法，其特征在于，在步骤3中，先加入二氯甲烷，接着加入无水硫酸钠、(S)-2-氨基丁酰胺盐酸盐和四丁基溴化铵，随后加入氢氧化钾，搅拌后滴加4-氯丁酰氯和二氯甲烷的混合溶液，继续搅拌至反应结束；
优选地，在整个反应中，保持药液温度为-5～0℃。
5.根据权利要求1所述的左乙拉西坦的制备方法，其特征在于，在步骤3中，所述缚酸剂为硫酸钠、硫酸氢钾、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸钠或碳酸氢钾。
6.根据权利要求1所述的左乙拉西坦的制备方法，其特征在于，在步骤4中的关环反应后，向药液中加入冰乙酸和硅胶，搅拌过滤，收集滤液，并向滤液中加入冰乙酸，减压蒸干后，加入乙酸乙酯，继续减压蒸干，加入乙酸乙酯，搅拌，接着打浆过滤，用乙酸乙酯进行淋洗滤饼，过滤后滤饼进行真空干燥；
优选地，在向药液中加入冰乙酸和硅胶，搅拌过滤时，药液温度为-5～0℃；
优选地，减压蒸干的温度为35～40℃；
优选地，在打浆过滤中药液的温度为10～15℃。
7.根据权利要求6所述的左乙拉西坦的制备方法，其特征在于，在向滤液中加入冰乙酸进行减压蒸干之前，还包括向过滤获得的固体中加入二氯甲烷，控制药液温度为-5～0℃，搅拌洗涤后过滤，收集滤液；再重复操作一次，合并滤液，接着向合并的混合滤液中加入冰乙酸。
8.根据权利要求1所述的左乙拉西坦的制备方法，其特征在于，在步骤5中，向所述左乙拉西坦粗品中加入第一溶剂，升温回流至溶液溶清；过滤并将药液减压蒸干，接着加入丙酮水溶液，搅拌溶清后，加入活性炭搅拌吸附，过滤并收集滤液，再将滤液冷却至-30～-20℃析晶，析晶后，将药液进行离心后收集滤饼，将滤饼真空干燥至恒重。
9.根据权利要求8所述的左乙拉西坦的制备方法，其特征在于，在步骤5中，所述第一溶剂为C3-C6的酮类、四氢呋喃或乙腈中的一种或多种；优选地，所述C3-C6的酮类包括丙酮、丁酮、甲基异丁酮、2-戊酮、3-戊酮、3-己酮中的一种或多种。
10.根据权利要求8所述的左乙拉西坦的制备方法，其特征在于，在步骤5中，将滤液冷却至-30～-20℃析晶包括：先于-30～-20℃下静置析晶，待有晶体析出后，进行搅拌析晶，搅拌析晶时间不小于12h；
优选地，加入的所述丙酮水溶液与减压蒸干后的产物的体积/重量比为3-5：1；所述丙酮水溶液中丙酮和水的体积比为20-30：1；
优选地，加入的所述活性炭的量与溶清后药液的量的4％-6％。
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