CN109081840A - 一种5-溴-7-氮杂吲哚的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药中间体制备技术领域，具体涉及一种医药中间体5‑溴‑7‑氮杂吲哚的制备方法，其以2‑氨基吡啶为原料，经溴代反应得到5‑溴‑2‑氨基吡啶，再经碘代反应得到5‑溴‑3‑碘‑2‑氨基吡啶的硫酸盐，然后经Sonogashira偶联及脱保护反应得到5‑溴‑3‑炔基‑2‑氨基吡啶，最后经分子内环合反应得到目标产物5‑溴‑7‑氮杂吲哚。该方法具有成本低、原料易得、反应条件易实现、操作简单等优点，采用该方法制备所得的5‑溴‑7‑氮杂吲哚产品纯度达到99.3%以上。
Description
技术领域
本发明属医药中间体的制备领域，具体涉及一种医药中间体5-溴-7-氮杂吲哚的制备方法，该中间体可用于制备多种抗肿瘤药物。
背景技术
近年来，以5-取代基-7-氮杂吲哚为母核的靶向抗肿瘤药物研发取得重大进展。例如，已上市的维罗非尼（Vemurafenib）、ABT199（Venetoclax）等抗肿瘤药物结构中均含有5-取代基-7-氮杂吲哚基团。维罗非尼是一种 B-Raf激酶抑制剂，它能特异性的作用于肿瘤细胞中的B-RafV600E 激酶。美国食品药品管理局（FDA）于2011年8月批准维罗非尼上市，用于治疗不可切除的或转移性B-RafV600E 突变黑色素瘤患者。ABT199是B淋巴细胞瘤-2（Bcl-2）选择性抑制剂，主要用于慢性淋巴细胞白血病（CLL）的治疗。由于其疗效显著，ABT199分别于2016年4月和12月先后被FDA和欧洲药品管理局（EMA）批准上市，预计到2020年，销售额可达14亿美元。因此，作为引入5-取代基-7-氮杂吲哚基团的5 -溴-7-氮杂吲哚，成为制备此类药物的重要中间体。
目前，报道制备5-溴-7-氮杂吲哚的文献很多，典型的制备方法有以下几种：一种是以7-氮杂吲哚为起始原料（见方案1），经钯碳或雷尼镍催化氢化还原为7-氮杂吲哚啉，再经TBS 保护或直接溴素或NBS溴代得类化合物5 -溴-7- 氮杂吲哚啉，最后在活性二氧化锰等氧化剂氧化脱氢制备5 -溴-7- 氮杂吲哚（详见CN201610020068，CN201610114529.5，US20110144105A1，J. Am. Chem. Soc., 2006,128, 14426-14427）。或7-氮杂吲哚直接溴代，再还原脱溴，还原脱羰基，最后在活性二氧化锰等氧化剂氧化脱氢制备5 -溴-7- 氮杂吲哚（详见李铮铮等, 5-溴-7-氮杂吲哚的合成工艺研究, 2014,43(8)），该工艺起始原料价格高，总成本高，反复的在金属氧化剂和还原剂参与下进行还原氧化，容易产生金属废渣，固体废弃物较多，设备成本及操作劳动保护条件较高。上述工艺中存在或成本太高，或工艺单元操作复杂，或产品质量难以控制，或工业化后对设备要求较高、环境危害较大等缺陷。
。
另一种是2-氨基-5-溴吡啶为起始原料（见方案2），经碘代，与三甲基乙炔基硅或3-甲基丁炔-2-醇进行Sonogashira交叉偶联、再一步关环法得5-溴-7-氮杂吲哚 (WO2011/143422A1，US2006/183758，WO2009/016460A2) 。该工艺起始原料相对便宜，反应条件较为温和，但在研究工艺时发现最后一步关环时采用碱性条件下减压（90-100℃）反应，难操作且反应副产物多，更重要的是存在终产品不易纯化等缺点，限制了它的工业化生产。
。
发明内容
本发明目的在于克服现有技术缺陷，提供一种医药中间体5-溴-7-氮杂吲哚的制备方法，该方法具有成本低、原料易得、反应条件易实现、操作简单等优点，采用该方法制备所得的5 -溴-7-氮杂吲哚产品纯度达到99.3%以上。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种5-溴-7-氮杂吲哚的制备方法，其以2-氨基吡啶（化合物I）为原料，经溴代反应得到5-溴-2-氨基吡啶（化合物II），再经碘代反应得到5-溴-3-碘-2-氨基吡啶（化合物III）的硫酸盐，然后经Sonogashira偶联及脱保护反应得到5-溴-3-炔基-2-氨基吡啶（化合物IV），最后经分子内环合反应得到目标产物5-溴-7-氮杂吲哚（化合物V），其合成路线如下所示：
。
上述5-溴-7-氮杂吲哚的制备方法，其具体包括如下步骤：
1）于低温-5 ~ 15℃向含2-氨基吡啶的溶剂一中加入NBS（N-溴代琥珀酰亚胺），然后低温搅拌反应1―5h，反应完毕，过滤，滤饼加入水（水添加量为3 ~ 5倍）中并用碱调pH至11―12以除去产生的丁二酰亚胺，再次过滤（不必烘干），获得5-溴-2-氨基吡啶，折干后直接进行下一步反应；滤液直接套用下一次溴代反应并补至反应所需量即可，可连续套用多次；
2）将5-溴-2-氨基吡啶加入到酸液中，加入碘酸钾并搅拌升温溶清，慢慢滴加碘化钾水溶液，于85―95℃搅拌反应2―3h，反应完毕经减压浓缩除去多余的碘蒸气及水、降温析晶得5-溴-3-碘-2-氨基吡啶的硫酸盐，不用干燥，折干后直接进行下一步反应；
3）将5-溴-3-碘-2-氨基吡啶的硫酸盐加入到溶剂二中，然后在惰性气体氛围下加入碘化亚铜、钯试剂以及炔试剂，升温至40―60℃反应1―5h，反应完毕除去水（具体为：分出下层水，如果有的话，然后加热回流以除去反应体系中的水分），然后加入碱（NaOH或KOH固体）回流反应1―5h，然后降温析晶、抽滤，水洗滤饼，鼓风干燥得到5-溴-3-炔基-2-氨基吡啶；
4）向含5-溴-3-炔基-2-氨基吡啶的溶剂三中加入碱，60―85℃搅拌反应1―3h，反应完毕后，降温倒入冰水中，搅拌1―2h后抽滤即得粗品，粗品烘干后经溶剂四回流脱色、降温析晶，即得5-溴-7-氮杂吲哚产品。
具体的，步骤1）中所用溶剂一为甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷或三氯甲烷，每kg的2-氨基吡啶中添加5―10L溶剂一，优选8L甲醇；2-氨基吡啶与NBS的质量比为1：1.8―2。反应温度优选-5 ~ -10℃。滤液套用次数为2 ~ 5次，优选套用3次。
具体的，步骤2）中所述酸液为浓度2―3M的硫酸或盐酸；5-溴-2-氨基吡啶、碘酸钾、碘化钾的质量比为1：0.5―1：0.5―1。5-溴-2-氨基吡啶与酸液质量比为1：4.5―8.5。
具体的，步骤3）中溶剂二为碱与甲苯或二氯甲烷组成的混合溶液；其中优选碱与甲苯或二氯甲烷的质量比为1：2―4；
所述碱为三乙胺、二异丙基乙胺、NaOH水溶液或K2CO3水溶液，优选三乙胺；
所述炔试剂为2-甲基-3-丁炔-2-醇或三甲基硅基乙炔等；
所述钯试剂为四三苯基膦钯或双三苯基膦二氯化钯等偶联试剂；
所述5-溴-3-碘-2-氨基吡啶的硫酸盐、炔试剂、碘化亚铜与钯试剂的质量比为1：0.2―0.3：0.005―0.01：0.001―0.01。
具体的，步骤4）中，所用溶剂三为二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮，优选DMF；所用碱为叔丁醇钠、叔丁醇钾、磷酸三钾或氢氧化钾，优选叔丁醇钾；5-溴-3-炔基-2-氨基吡啶、溶剂三、碱的质量比为1：3―8：0.5―2.5。
具体的，步骤4）中，所述溶剂四为乙酸乙酯、甲苯或二氯甲烷，优选乙酸乙酯。
本发明制备的抗癌用医药中间体5 -溴-7- 氮杂吲哚可用于生物制药领域，主要用于合成抗癌类新药。本发明制备方法共分为四步，第一步反应中间体收率大于89%，纯度98%以上，外观为棕黄色至浅黄色固体；第二步反应中间体反应毛收率85%，产品纯度大于95%，外观为棕黄色至棕色固体；第三步反应产物5-溴-3-炔基-2-氨基吡啶反应收率95%，产品纯度大于97%，外观为棕黄色至棕色固体，第四步产物5-溴-7-氮杂吲哚反应收率85%，产品纯度大于99.3%，外观为淡黄色至类白色固体。和现有技术相比，本发明的有益效果如下：
1）本发明的制备工艺具有原料便宜易得、各步骤反应简便、操作简单、成本低等优点；
2）本发明前两步中间体不用纯化和干燥即可直接用于下一步反应，大大简化了生产过程中的单元操作与能量消耗，大大简化了工艺操作；
3）本发明突破关环步骤中传统的的高温减压关环法，减少了有关杂质的生成，简化了生产工艺并提高了产品纯度及收率；
4）本发明方法制备得到的目标化合物产品5-溴-7-氮杂吲哚纯度达到99.3% 以上，总收率在64%以上；而且生产成本大大降低；
5）本发明充分考虑了溶剂套用和使用绿色溶剂的溶剂经济性观念，在不影响终产品质量和各步反应的情况下，尽可能减少中间体的干燥及纯化操作，达到绿色低能耗的车间生产工艺要求。
具体实施方式
上述说明仅是本发明技术方案的概述，为了能够更清楚了解本发明的技术手段，并可依照说明书的内容予以实施，以下以本发明的较佳实施例进行详细说明。本发明的具体实施方式由以下实施例详细给出。应当理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种等同修改，这些等价形式同样落于本申请权利要求书所保护的范围。
实施例1，5-溴-2-氨基吡啶的合成
向500L反应釜中加入甲醇320L，2-氨基吡啶40kg，搅拌溶清，降温至-8℃，慢慢加入NBS72kg，控温在-10 ~ -5℃之间，加毕，-5℃搅拌反应约2h，TLC监控反应完毕（EA/PE=1/6），低温抽滤，滤饼用少量甲醇洗涤，滤液合并后备用。滤饼加入水200kg，调pH至10~11，10~15℃搅拌析晶2h，抽滤，得到黄色固体5-溴-2-氨基吡啶，湿重79kg（不用干燥，折干后直接进行下一步反应），折纯品55kg（HPLC外标法），收率75%。
HPLC纯度98.5%（面积归一化法）。1H NMR (400 MHz, d-DMSO): δ = 7.92 (d, J = 2.1 Hz,1H), 7.60 (d, J = 2.1 Hz,1H), 6.42 (s , 1H), 6.11 (2H, brs)。
滤液按上述操作套用，得纯品65.5kg，收率89%。可循环套用3-5次。
实施例2，5-溴-3-炔基-2-氨基吡啶的合成
向500L反应釜中加入5-溴-2-氨基吡啶40kg（湿重57kg）和2M的硫酸水溶液280kg，搅拌溶清，加入碘酸钾20kg，并搅拌慢慢升温至90℃，慢慢加入碘化钾水溶液（由20kg碘化钾溶解在60kg水中获得），大约3h滴完，保温搅拌反应2~3h，TLC检测反应完毕（EA/PE=1/5），减压除去多余的碘蒸气及约180kg的水，滤液降温至10℃析晶1~2h，抽滤，滤饼用少量10℃水洗涤，得到棕黄色固体5-溴-3-碘-2-氨基吡啶的硫酸盐，湿重112kg（不用干燥，折干后直接进行下一步反应），折纯品78.2kg（外标法），收率85%。HPLC含量97%（面积归一化法）。
把5-溴-3-碘-2-氨基吡啶的硫酸盐70kg（湿重100kg）加入到预先放有220kg甲苯和83.5kg三乙胺的500L反应釜中， N2置换除氧后，加入CuI（600g）和四三苯基膦钯（170g），慢慢升温至50℃，慢慢滴加2-甲基-3-丁炔-2-醇18.2kg，然后保温至50-60℃反应大约3~4h，TLC检测反应完毕（PE/EA=5/1）。补加甲苯50kg，回流除水后降温至60℃加入KOH 3.5kg，升温回流反应3-5h，边反应边蒸出甲苯约100kg，TLC检测反应完毕（PE/EA=5/1），降温至10℃搅拌2h析晶、抽滤（滤液回收后可套用），滤饼用适量水洗涤，60℃鼓风干燥，得到黄棕色固体5-溴-3-炔基-2-氨基吡啶31kg，HPLC纯度98%。
1H NMR (400 MHz, d-DMSO): 8.03 (d，J = 2 Hz, 1H), 7.72 (d，J = 2 Hz,1H), 6.40 (s, 2H，N-H), 4.54 (s, 1H)。
实施例3，5 -溴-7-氮杂吲哚的合成
向200L反应釜中加入DMF 150kg、慢慢加入叔丁醇钾70kg，搅拌加热至60~70℃，慢慢加入5-溴-3-炔基-2-氨基吡啶50kg，控温不高于80℃，加毕80-85℃保温反应2~3h，TLC监控反应完毕（PE/DCM =1/1），反应完毕后降温，慢慢把反应体系加入400kg冰水中，降温至10℃搅拌2h，抽滤（如若难抽滤，可加入适量的助滤剂如硅藻土等），得到褐色固体粗品，湿重约75kg（HPLC纯度95%左右）
将湿品加入到500L反应釜中，加入乙酸乙酯（EA）300kg，活性炭5kg，加热回流30min后抽滤，滤饼用适量EA洗涤，然后合并滤液及洗液，减压蒸出EA约250kg（釜中残留约50kg），降温至0-5℃析晶2h，抽滤，滤饼用适量冷EA洗涤后，60℃鼓风干燥即得淡黄色固体产品5 -溴-7-氮杂吲哚45kg，收率90%，HPLC纯度99.3%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 11.37 (s, br, 1H, N-H),9.10 (br, 1H), 8.61(s, 1H), 7.55 (s, 1H), 6.50 (br, 1H)。
Claims (7)
1.一种5-溴-7-氮杂吲哚的制备方法，其特征在于，以2-氨基吡啶为原料，经溴代反应得到5-溴-2-氨基吡啶，再经碘代反应得到5-溴-3-碘-2-氨基吡啶的硫酸盐，然后经Sonogashira偶联及脱保护反应得到5-溴-3-炔基-2-氨基吡啶，最后经分子内环合反应得到目标产物5-溴-7-氮杂吲哚。
2.根据权利要求1所述5-溴-7-氮杂吲哚的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
1）于-5 ~ 15℃向含2-氨基吡啶的溶剂一中加入NBS，然后搅拌反应1―5h，反应完毕，过滤，滤饼加入水中并用碱调pH至11―12，再次过滤获得5-溴-2-氨基吡啶，折干后直接进行下一步反应；
2）将5-溴-2-氨基吡啶加入到酸液中，加入碘酸钾并搅拌升温溶清，滴加碘化钾水溶液，于85―95℃搅拌反应2―3h，反应完毕经减压浓缩、降温析晶得5-溴-3-碘-2-氨基吡啶的硫酸盐，折干后直接进行下一步反应；
3）将5-溴-3-碘-2-氨基吡啶的硫酸盐加入到溶剂二中，然后在惰性气体氛围下加入碘化亚铜、钯试剂以及炔试剂，升温至40―60℃反应1―5h，反应完毕除去水，然后加入碱回流反应1―5h，然后降温析晶、抽滤，水洗滤饼，干燥得到5-溴-3-炔基-2-氨基吡啶；
4）向含5-溴-3-炔基-2-氨基吡啶的溶剂三中加入碱，60―85℃搅拌反应1―3h，反应完毕后，降温倒入冰水中，搅拌1―2h后抽滤即得粗品，粗品烘干后经溶剂四回流脱色、降温析晶，即得5-溴-7-氮杂吲哚产品。
3.根据权利要求2所述5-溴-7-氮杂吲哚的制备方法，其特征在于，步骤1）中所用溶剂一为甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷或三氯甲烷，每kg的2-氨基吡啶中添加5―10L溶剂一；2-氨基吡啶与NBS的质量比为1：1.8―2。
4. 根据权利要求2 所述5-溴-7-氮杂吲哚的制备方法，其特征在于，步骤2）中所述酸液为浓度2―3M的硫酸或盐酸；5-溴-2-氨基吡啶、碘酸钾、碘化钾的质量比为1：0.5―1：0.5―1。
5. 根据权利要求2 所述5-溴-7-氮杂吲哚的制备方法，其特征在于，步骤3）中溶剂二为碱与甲苯或二氯甲烷组成的混合溶液；
所述碱为三乙胺、二异丙基乙胺、NaOH水溶液或K2CO3水溶液；
所述炔试剂为2-甲基-3-丁炔-2-醇或三甲基硅基乙炔；
所述钯试剂为四三苯基膦钯或双三苯基膦二氯化钯；
所述5-溴-3-碘-2-氨基吡啶的硫酸盐、炔试剂、碘化亚铜与钯试剂的质量比为1：0.2―0.3：0.005―0.01：0.001―0.01。
6. 根据权利要求2 所述5-溴-7-氮杂吲哚的制备方法，其特征在于，步骤4）中，所用溶剂三为二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮；所用碱为叔丁醇钠、叔丁醇钾、磷酸三钾或氢氧化钾；5-溴-3-炔基-2-氨基吡啶、溶剂三、碱的质量比为1：3―8：0.5―2.5。
7. 根据权利要求2 所述5-溴-7-氮杂吲哚的制备方法，其特征在于，步骤4）中，所述溶剂四为乙酸乙酯、甲苯或二氯甲烷。
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Legal Events
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Granted publication date: 20200424 |