CN109069430A - 用于增加哺乳动物体内的铁摄入量的组合物和方法 - Google Patents
用于增加哺乳动物体内的铁摄入量的组合物和方法 Download PDFInfo
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Abstract
已经制备了含有铁、缓冲剂和变性蛋白质的组合物，其能够增加受试者中的血清铁。举例来说，已经制备了经喷雾干燥的微珠，所述微珠含有包埋在蛋白质基质中的铁和缓冲组合物中的未结合的铁，所述缓冲组合物提供胃保护作用、以更具可用性的Fe2+的形式保存铁并且相对于用于将铁递送给受试者的先前已知的媒介提高人类体内的铁生物利用度。
Description
技术领域
本发明涉及适合于将铁递送到哺乳动物的组合物。
背景技术
在哺乳动物中，口服铁通常吸收性和耐受性较差，并且据世界卫生组织(WHO)称，缺铁在发达国家和发展中国家中影响了20多亿人。这可能对认知功能、氧转运、代谢和免疫功能产生不利影响。
铁主要作为二价(Fe 2+)铁口服补充，二价铁响应于身体需要而通过二价金属转运蛋白1(DMT-1)主动吸收，但口服生物利用度和耐受性较差。从胃肠道的观点来看，三价(Fe 3+)铁通常具有更好的耐受性，但其生物利用度往往比二价铁更差。二价铁持续作为口服铁吸收的国际黄金标准，并且WHO基本药物清单上提到的唯一盐就是亚铁盐。硫酸亚铁是最好吸收的口服铁。然而，其吸收性仍然很差。针对不良口服铁吸收的药物方法是增加剂量。然而，这导致显著的胃肠不适。具有和不具有铁的延迟释放和/或胃保护配制品(例如，肠溶包衣)已经上市，但是所属领域的技术人员长期以来认识到，所述配制品的生物利用度较低，并且因此不推荐使用。参见例如Walker S.等人，“口服硫酸亚铁制剂中的铁在健康志愿者中的生物利用度(Bioavailability of iron in oral ferrous sulfatepreparations in healthy volunteers)”，《加拿大医学协会期刊(Canadian MedicalAssociation Journal)》，1989年，第141期，第543到547页。用于补充的当前口服铁形式具有显著的局限性，从而有助于解释缺铁的高发生率，缺铁是发展中国家和发达国家中普遍存在的唯一营养缺乏症。我们惊奇地发现，可以产生由包埋于变性蛋白质例如变性乳清蛋白中的铁构成的具有胃保护性的可口配制品例如微囊化配制品，其相比于硫酸亚铁具有提高的生物利用度。这些配制品特别适合于制备用于口服摄取的产品，例如食品或补充剂，其中可利用铁引起适口性和稳定性问题。然而，适当的配制品往往需要高蛋白质/铁比值、往往体积很大、生产费用相对较高并且不易于以口服剂如胶囊或片剂的形式配制补充剂。
因此，要解决的一个问题是以成本低、体积不大的产品提供一种提供良好铁吸收的供口服递送的配制品，例如片剂或胶囊。这种配制品必须适合于以可扩展的方式制备。这种配制品应当提供有效的铁递送，使得其有效地增加体内的可利用铁。期望地，甚至是在施用较低的总剂量的情况下，这种配制品也是如此。期望地，这种配制品具有良好的胃耐受性。期望地，这种配制品实现进入下部胃肠道的铁减少。适当地，与其它铁配制品相比，这种配制品表现出减少的副作用。
发明内容
本发明提供了一种组合物，其包括铁、缓冲剂和包括变性蛋白质的载体，其中所述组合物在pH 1.6的模拟胃液中经30分钟的过程以亚铁形式释放总铁负荷的至少71％、例如至少75％、如至少80％，并且其中所述组合物在置于pH 1.6的模拟胃液中时(在30分钟后)将pH缓冲到至少2，并且其中所述组合物在置于pH 6.6的模拟肠液中时(在30分钟后)将所述溶液缓冲到至多pH 5.5、例如pH 5.0，并且其中所述组合物在口服施用给人类时经2小时的血清铁相对谷峰比值为等摩尔剂量的口服施用的立即释放硫酸亚铁组合物的血清铁相对谷峰比值的至少120％。
本发明的组合物适合于施用给包含人类在内的哺乳动物。
本发明的组合物在pH 1.6的模拟胃液中经30分钟的过程释放其缓冲剂的至少50％、例如至少71％、例如至少75％、如至少80％
在本发明的组合物中，期望的是，铁的释放和缓冲剂的释放以摩尔比发生。例如，以1∶1的比值。因此，例如在摩尔比为1∶1的情况下，所释放的缓冲剂的按重量计的量基本上可以与所释放的铁的按重量计的量相匹配。
本发明提供了一种组合物，其包括铁和变性蛋白质核心、铁盐和pH调节剂，其中所述组合物在1小时内在胃条件下释放至少71％、例如至少75％、如至少80％的铁有效负荷以及其pH调节剂的至少50％、例如至少71％、例如至少75％、如至少80％，并且其中所述组合物在口服施用给人类时经2小时的血清铁相对谷峰比值为等摩尔剂量的(立即释放)硫酸亚铁在酸化水中的口服施用溶液的血清铁相对谷峰比值的至少120％。
本发明的组合物主要是立即释放配制品特性。令人惊讶的是，尽管其具有立即释放特性，但其具有良好的耐受性并且不会引起人们对释放大量铁的组合物所预期的类型的不良副作用。据教导，释放较慢的其它配制品具有良好的耐受性，因为剂量随时间缓慢释放并且允许更好的耐受性。这些配制品具有吸收不良的缺点。本发明的组合物具有胃保护特性。
本发明的组合物可以在pH 1.6的模拟胃液中经30分钟的过程释放其缓冲剂的至少50％、例如至少71％、例如至少75％、如至少80％。
按重量计，组合物的铁∶蛋白质比值可以是1∶50到5∶1、例如1∶40到1∶3。
本发明的组合物的总铁含量可以是2.5重量％到50重量％、例如5重量％到10重量％。
按重量计，组合物的缓冲剂/pH调节剂(例如乙酸盐/乙酸)∶蛋白质比值可以是1∶50到5∶1、例如1∶40到1∶3。
按重量计，组合物的缓冲剂/pH调节剂(例如，乙酸盐/如乙酸等酸)∶铁比值可以是1∶10到10∶1、如1∶3到3∶1、例如1∶1.25到2∶1。
组合物可以是(基本上)无定形的。已经通过XRD证实了这一点。
变性蛋白质可以变性至少50％、80％或90％。
变性蛋白质可以含有至少50％、80％或90％的变性β乳球蛋白。
变性蛋白质可能已经经历二价金属铁去除过程。
组合物的水含量可以小于30重量％、小于20重量％、如小于15重量％或小于约10重量％。
本发明的组合物可以具有核心，所述核心包括变性聚集蛋白基质。
载体可以包括核心和表皮，其中所述表皮包括变性聚集蛋白。任选地，表皮可以进一步包括胶凝剂。
核心可以包括变性聚集蛋白基质。任选地，除了铁之外，所述变性蛋白质含有小于每100g蛋白质500mg二价金属离子、如小于每100g蛋白质300mg二价金属离子、例如每100g蛋白质100mg二价金属离子。
组合物在口服施用给人类时经2小时的血清铁谷峰比值可以为等摩尔剂量的口服施用的立即释放硫酸亚铁组合物的血清铁谷峰比值的至少130％、至少140％、至少150％或175％。
将组合物施用给受试者，并且在禁食的受试者中测量血清铁。禁食意味着禁食8小时。
所述组合物在口服施用给人类时经2小时的血清铁谷峰比值可以为等摩尔剂量的口服施用的立即释放硫酸亚铁组合物的血清铁谷峰比值的至少130％、至少140％、至少150％、至少160％、至少175％。
所述组合物可以在pH 1.6的模拟胃液中经15分钟或30分钟或45分钟或60分钟的过程以亚铁形式释放总铁含量的超过70wt％、例如超过71wt％；所述组合物可以在pH 1.6的模拟胃液中经15分钟或30分钟或45分钟或60分钟的过程以亚铁形式释放总铁含量的超过75wt％；所述组合物可以在pH 1.6的模拟胃液中经15分钟或30分钟或45分钟或60分钟的过程以亚铁形式释放总铁含量的超过80wt％；所述组合物可以在pH 1.6的模拟胃液中经15分钟或30分钟或45分钟或60分钟的过程以亚铁形式释放总铁含量的超过85wt％；所述组合物可以在pH 1.6的模拟胃液中经15分钟或30分钟或45分钟或60分钟的过程以亚铁形式释放总铁含量的超过90wt％；所述组合物可以在pH 6.6的模拟肠液中经15分钟或30分钟或45分钟或60分钟的过程释放总铁含量的超过10wt％、20wt％、30wt％、40％wt、50％wt或60％wt％；和/或所述组合物可以在pH 6.6的模拟肠液中经15分钟或30分钟或45分钟或60分钟的过程释放总铁含量的超过80wt％。
所述组合物可以进一步包括稳定剂，如抗坏血酸和抗坏血酸盐，例如其可以选自：L-抗坏血酸、L-抗坏血酸钠、L-抗坏血酸钙、抗坏血酸棕榈酸酯(L-抗坏血酸棕榈酰)、异抗坏血酸(D-异抗坏血酸)和异抗坏血酸钠(D-异抗坏血酸钠)或其组合。
所述铁∶蛋白质比值可以为1∶20到1∶3、例如1∶40到1∶3、如1∶15到约1∶4、如约1∶6到约1∶12。
所述组合物可以由平均粒径如下的颗粒组成：2000微米或更小、1000微米或更小、600微米或更小、500微米或更小、或300微米或更小、或100微米或更小、或80微米或更小、或60微米或更小、或40微米或更小或20微米或更小。
在一个实施例中，所述组合物中的所述铁包括至少10％、25％、50％、75％、90％、95％、98％或99％的亚铁。
期望地，当在加速储存条件(40℃和75％相对湿度)下在密封容器中储存至少6个月时，所述组合物的亚铁含量和微生物负担稳定。
在一个实施例中，当在环境条件下在密封容器中储存至少24个月时，所述组合物的亚铁含量稳定。
在一个实施例中，所述变性蛋白质包括变性乳清蛋白、变性乳清蛋白分离物、变性β乳球蛋白或其组合。
在本发明的一个实施例中，所述组合物包括盐。例如，短链脂肪酸的盐，所述短链脂肪酸例如C2到C5脂肪酸。包含在本发明的组合物中的盐可以具有缓冲作用，例如在溶液中。包含在本发明的组合物中的盐可以是pH调节剂，例如当本发明的组合物处于溶液中时。
本发明的组合物期望地包含如盐等具有pH缓冲作用的缓冲剂。例如，在以使用液体组合物制备的固体颗粒的形式提供本发明的组合物的情况下，期望的是，缓冲剂例如盐充当制备颗粒的液体组合物中的缓冲剂。
适当的缓冲剂包含：适当的盐，如乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、磷酸盐和柠檬酸盐。适当的盐包含单价金属离子的盐，如钠盐。适当的盐包含乙酸钠、丙酸钠、丁酸钠、柠檬酸钠。一种适当的盐是乙酸钠。应当理解的是，在存在氢离子(质子)源时，这种材料可以充当缓冲剂。
在本发明的组合物中，缓冲剂/pH调节剂可以以如下量(按重量计)存在：大于约3％、如大于约4％、如大于约5％、例如大于约6％、如大于约7％。其可以大于约8％、例如大于约10％、如大于约12％、例如大于约15％、如约17％。
本发明的组合物可由变性蛋白质、如盐等缓冲剂，以及铁形成。在这种组合物中，基于所述组合物的总重量，变性蛋白质期望地以如下量存在：5重量％到80重量％、如20重量％到60重量％、例如30重量％到50重量％。此组合物可以承载于适当的载液中。
在这种组合物中，基于所述组合物的总重量，缓冲剂期望地以如下量存在：5％重量到50重量％、如6重量％到20重量％、例如6重量％到15重量％。此组合物可以承载于适当的载液中。
在这种组合物中，基于所述组合物的总重量，所述铁期望地以如下量存在：5重量％到50重量％、如5重量％到20重量％、例如5重量％到10重量％
期望地，所述变性蛋白质是选自以下的蛋白质：乳清蛋白、变性乳清蛋白分离物、变性β乳球蛋白、含有β乳球蛋白的乳蛋白组合物、含有β乳球蛋白的蛋白质或豌豆蛋白或其组合。一种适当的蛋白质是变性乳清蛋白。
期望地，所述铁以亚铁的形式存在，例如本文所述的亚铁材料。
期望地，所述变性蛋白质含有小于每100g总蛋白质500mg钙、每100g总蛋白质300mg钙、例如小于每100g总蛋白质200mg钙、例如小于每100g总蛋白质100mg钙。
本发明的组合物的一种适当形式是干燥形式。期望地，干燥形式由上述液体组合物形成。
本发明的组合物的干燥形式将包含变性蛋白质、如盐等缓冲剂，以及铁。
期望地，所述组合物的干燥形式由液体组合物形成，而不从液体中分离任何材料。期望的是，液体和由其承载的材料一起干燥。因此，不存在如过滤、离心等分离。因此，例如在干燥之前不存在缓冲剂去除。因此，存在组合物承载于其中的母液，在干燥之前不存在与母液分离，例如不存在对凝胶和/或缓冲剂的分离。
令人惊讶地发现，在由液体形式形成的干燥材料中保留液体形式的缓冲剂的量导致相比如硫酸亚铁等其它形式更有效且耐受性更好的干燥材料。由于缓冲剂的量未被耗尽(或基本上未被耗尽)，所以认为其不仅具有液体形式的缓冲作用，而且可以在存在于干燥材料中的铁的稳定性和生物利用度中起作用。例如，其可以在氧化方面保护铁的亚铁形式。通常，然后，干燥材料将具有更高的缓冲剂浓度、例如盐浓度、例如乙酸钠浓度。
期望的是，干燥材料(或凝胶)都不经历洗涤。因此，使用不需要洗涤步骤的方法是有用的。认为的是，对干燥材料进行洗涤可以去除缓冲剂，例如，如乙酸钠等盐。这反过来可能影响组合物中铁的释放曲线。从母液中分离凝胶以供进行后续干燥也是如此。
本发明涉及一种组合物，其包括：
铁；和
包括变性乳清蛋白的载体，
其中按重量计铁∶蛋白质比值为1∶50到5∶1，
其中除了铁之外，所述变性蛋白质含有小于每100g蛋白质500mg二价金属离子、如小于每100g蛋白质300mg二价金属离子、例如小于每100g蛋白质100mg二价金属离子，
其中所述组合物的水分含量小于30重量％、15重量％或10重量％，
其中所述载体包括变性聚集蛋白基质核心，
其中所述铁的至少50wt％、60wt％或70wt％是亚铁，
其中所述组合物含有如乙酸钠等pH调节剂，
其中，所述组合物在口服施用给人类时经2小时的血清铁相对谷峰比值为等摩尔剂量的口服施用的立即释放硫酸亚铁组合物的血清铁相对谷峰比值的至少150％。
本发明的组合物可以包括由脱水铁、蛋白质水凝胶构成的核心。
本发明涉及一种增加有需要的哺乳动物体内的血清铁的方法，其包括施用组合物，所述组合物包括
铁；和
包括变性蛋白质的载体，
其中按重量计铁∶蛋白质比值为1∶50到1∶3，
其中，所述组合物在口服施用给人类时经2小时的血清铁相对谷峰比值为等摩尔剂量的口服施用的(立即释放)硫酸亚铁组合物的血清铁相对谷峰比值的至少150％，并且任选地，
其中除了铁之外，所述变性蛋白质含有小于每100g蛋白质500mg二价金属离子、如小于每100g蛋白质300mg二价金属离子、例如小于每100g蛋白质100mg二价金属离子。
认为的是，对如人类等哺乳动物施用将胃中的胃pH向上调节并且将(十二指肠中的)肠pH向下调节。
本发明提供了一种组合物，其包括铁和缓冲剂，其中所述组合物在pH 1.6的模拟胃液中经30分钟的过程以亚铁形式释放总铁负荷的至少70％、例如至少71％，并且其中所述组合物在置于pH 1.6的模拟胃液中时将pH缓冲到至少2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0，并且其中所述组合物在置于pH 6.6的模拟肠液中时将所述溶液缓冲到至多pH 5.5、5.4、5.3、5.2、5.1、5.0、4.9、4.8、4.7、4.6、4.5、4.4、4.3、4.2、4.1、4.0，并且其中所述组合物在口服施用给人类时经2小时的血清铁相对谷峰比值为等摩尔剂量的口服施用的立即释放硫酸亚铁组合物的血清铁相对谷峰比值的至少120％。
这种组合物可以任选地包含如如上所述的变性蛋白质等蛋白质。本文讨论的本发明的所有方面也适用于这种组合物。
本发明提供了一种组合物，其包括铁、缓冲剂和载体，其中所述缓冲剂按所述组合物的重量计以如下量存在：大于约3重量％、如大于约4重量％、如大于约5重量％、例如大于约6重量％、如大于约7重量％、如大于约8重量％、例如大于约10重量％、如大于约12重量％、例如大于约15重量％、如约17重量％。
这种组合物可以任选地包含如蛋白质等载体，所述蛋白质如如上所述的变性蛋白质。本文讨论的本发明的所有方面适用于这种组合物。
本发明提供了一种产生用于递送铁的干燥材料的方法，所述方法包括：
由含有变性蛋白质和铁以及任选地缓冲剂的液体形成凝胶；
使所述凝胶经历剪切以在所述液体内形成凝胶颗粒；以及
使含有所述凝胶颗粒的所述液体经历干燥以形成如干燥颗粒等干燥材料。
虽然可能不需要，但是本发明的组合物可以包括胶凝剂以形成或辅助形成适当的凝胶。
通过使含有凝胶颗粒的液体经历干燥，例如喷雾干燥，液体和凝胶颗粒两者一起干燥。这与首先去除液体(例如，母液)然后处理剩余材料，例如将其形成为颗粒的过程形成对比。
使用本发明的方法意味着将以其它方式随着液体去除而去除的材料可能最终成为干燥材料。这导致干燥材料的有利组成变化。
例如在干燥材料中存在较高量的缓冲剂、例如盐、例如乙酸钠的情况下，这可以提高胃的pH从而提供胃保护。这可能有助于将铁保持处于2+状态(见上文)。其还可以降低十二指肠的pH，这可以帮助吸收铁。
在本发明的方法形成干燥颗粒的情况下，所述干燥颗粒的平均颗粒直径可以如下：5微米到15微米、或15微米到30微米、或30微米到50微米或50微米到75微米。
期望地，使含有所述凝胶颗粒的所述液体经历干燥包括：喷雾干燥以形成干燥颗粒。可以使用被控制在最高80℃、或85℃、或90℃、或95℃或100℃的其它干燥技术，如使用托盘干燥、真空干燥、滚筒干燥、UV干燥。
期望地，存在缓冲剂并且将pH保持为2.5到6.5、或3.0到6.0或3.3到4.0。当组合物呈液体形式时，pH得以保持。
适当的缓冲剂是盐/酸缓冲系统，如乙酸钠/酸缓冲系统。
基于组合物的总重量，按重量计，干燥颗粒平均含有如下量的铁：3重量％到30重量％、例如4重量％到10重量％。
干燥颗粒平均含有如下量的变性蛋白质：20重量％到96重量％。
变性蛋白质可以是乳清蛋白或如豌豆蛋白等具有高β乳球蛋白含量的其它蛋白质。
变性蛋白质可以任选地是经历二价金属离子去除过程的蛋白质。
铁可以主要以亚铁形式存在于液体中。
期望地，进行剪切作用相对较短的时间段。例如，液体配制品可以经历剪切作用高达1分钟、或3分钟、或5分钟或7分钟。
期望的是，使通过剪切作用形成的凝胶颗粒在经历干燥之前增加粘度并且变得更致密。例如，可以允许含有凝胶颗粒的液体组合物静置最小的时间段，例如10分钟到120分钟、例如20分钟到40分钟、如约30分钟。在静置之后，接着使含有凝胶颗粒的液体组合物经历干燥。再次，这导致相比硫酸亚铁具有更好的生物利用度的干燥材料。
应当理解的是，剪切在湿相中并且干燥之前施加，而不是在形成干燥材料之后施加。
期望的是，在较短的时间段内进行干燥过程，例如＜300分钟、或＜120分钟、＜60分钟、或＜30分钟、或＜5分钟或＜1分钟。期望的是，进行干燥过程，使得被干燥的材料暴露于40℃到100℃的高温、如50℃到90℃、例如60℃到80℃。
期望地，本发明的方法形成平均直径处于10微米到75微米的范围内的颗粒。
凝胶可以是水凝胶。
缺少作为工艺特征而且还增加组合物的缓冲能力的洗涤步骤还提高可扩展性、产率，降低商品成本，并且产生可以快速干燥、例如喷雾干燥的组合物。
本发明的组合物
实现至少与具有＞3倍于铁剂量水平的配制品一样好的生物利用度。
即使产品更具快速释放性，但是以较少剂量实现良好的生物利用度也允许更好的耐受性。
例如，如图10所示，具有25mg铁剂量的本发明组合物胜过以TardyferonTM名称销售的具有80mg铁剂量的硫酸亚铁的配制品。
在本发明中，乙酸钠特别有用。假定乙酸钠在暴露于来自乙酸、另一种有机酸(例如，丁酸、抗坏血酸)或来自存在于胃液或肠液中的质子的质子时形成缓冲剂。这是由乙酸钠与乙酸之间的平衡产生的。认为的是，其可以在pH范围为3.7到5.6的胃中形成缓冲剂。认为的是，这种缓冲作用可以有助于铁的生物利用度。此外，假定即使在形成干燥材料的液体组合物中可能存在乙酸，但是其中大部分可能在干燥过程中蒸发。当材料在胃的低pH环境中暴露于质子时，pH升高，从而提供胃保护。这种局部pH缓冲作用可以延伸到肠中，其中肠pH相比仅硫酸亚铁的情况保持处于更低的水平，从而保留铁II以便在DMT-1处摄取。
此外，乙酸钠(并且实际上是乙酸)是食品级成分。
已经制备了能够增加受试者中的血清铁的、含有铁、缓冲剂和变性蛋白质的组合物。例如，已经制备了经喷雾干燥的微珠，所述微珠含有包埋在蛋白质基质中的铁和缓冲组合物中的未结合的铁，所述缓冲组合物提供胃保护作用、以更具可用性的Fe2+的形式保存铁并且相对于先前已知的用于将铁递送给受试者的载体提高人类体内的铁生物利用度。这是通过小颗粒尺寸实现的，例如小于80微米。
附图说明
图1示出了使用凝胶形成和剪切粒径减小制备的本发明凝胶微珠的粒径分布。将固化溶液(500mM硫酸亚铁，500mM到5M乙酸钠)置于IKALR-1000中并将其加热到40℃。在30秒的时段内加入约500ml变性乳清蛋白溶液(10.5％)。在加入乳清蛋白溶液和形成凝胶之后，用Turrax旋转搅拌器以15,000rpm搅拌固化溶液2分钟，并且以低搅拌速度(搅拌器100RPM)将溶液固化60分钟，从而产生更具粘性的凝胶悬浮液。再次形成的湿颗粒非常小(示出了来自Malvem的粒径结果)，从而显示出D50为33微米且D90为121微米的双峰图案。在这种情况下，为了干燥，将样品加热到80℃，并且在真空下过滤此溶液以去除母液。将剩余的样品在80℃下在烘箱中托盘干燥过夜。
图2示出了根据本发明的实施例的各方面使用的设备设置。首先，如下所述那样制备蛋白质溶液，并且如下所述那样将其与固化溶液混合，从而形成凝胶。使用剪切力(例如，转子定子或刀片)对凝胶进行粒径减小，以实现凝胶颗粒的期望粒径。然后，将凝胶悬浮液温和搅拌至少30分钟，接着将其泵送到喷雾干燥器中的双流体喷嘴。在[1]中，将悬浮液加热到140℃与160℃之间。[2]然后，使用Buchi B-290中的双流体喷嘴形成液滴。[3]在干燥气体与样品液滴之间发生传导热交换。这从母液中去除多余流体并且还去除凝胶珠粒内的流体。[4]使用旋风技术收集颗粒。[5]在出口过滤器中收集最细颗粒。[6]通过吸气器递送干燥气体。
图3是低放大倍数SEM，其显示了通过喷雾干燥制备的组合物的微珠的图像。在具有柱的蔡司(Zeiss)Ultra Plus场发射SEM(蔡司)上记录扫描电子显微术(SEM)图像。在未进行任何进一步制备或样品包衣的情况下将干燥样品珠粒置于导电碳带上。使用2kV与3kV之间的加速电压来克服广泛的放电效应。
图4描绘了在存在胃蛋白酶(pH 1.6溶液)的情况下在pH 1.6下溶解的对比铁II曲线的实例，其示出了使用凝胶形成、剪切力粒径减小和喷雾干燥制备的组合物的ST1501微珠的很大程度立即释放组合物(实例1)。下文描述了详细方法。此曲线显示，所述组合物在模拟胃的实验条件(低pH、消化酶)下释放高(＞71％)的铁II。
图5描绘了组合物的微珠在存在胃蛋白酶(pH 1.6溶液)和胰酶(pH 6.6溶液)的情况下、在30分钟后、在pH 1.6和pH 6.6下溶解的pH曲线的实例。示出了与硫酸亚铁中的等摩尔剂量的铁的比较。下文描述了详细方法。此曲线显示，在模拟胃的实验条件(低pH、消化酶)下，相比于硫酸亚铁或不具有缓冲剂的组合物，本发明的组合物将胃pH缓冲为较高pH。与其它可能结合铁和/或阻止铁摄取的缓冲剂不同，这可以提供胃保护。此曲线还显示，在模拟肠的实验条件(较高pH、消化酶和胆汁盐)下，相比于硫酸亚铁，本发明的组合物将肠pH缓冲为较低pH。较低的pH可以延缓铁II的氧化并促进DMT-1处的铁吸收。
图6描绘了禁食受试者中、在2小时(n＝3)内，本发明ST1501微珠与等摩尔铁剂量的硫酸亚铁的比较血清铁谷峰比值的实例。
图7A描绘了FTIR，其显示，相比于变性乳清蛋白，在1560cm-1到1410cm-1区域中特有地存在组合物中的特有乙酸钠峰。在PerkinElmer Spectrum 100 FT-IR光谱仪上在4000cm-1到650cm-1之间并且使用衰减全反射(ATR)采样执行红外测量。图6B描绘了FTIR，其显示，在1560cm-1到1410cm-1区域中，组合物中的乙酸钠峰减少，从而反映减少的(＜3％w/w)乙酸钠组合物、降低的乙酸盐∶铁比值以及降低的乙酸盐∶蛋白质比值。
图8描绘了在仅喷雾干燥之后(A)以及在喷雾干燥连同80℃下的进一步干燥之后的本发明的微珠的干燥损失的热重分析(TGA)。在敞开的陶瓷盘中分析称重的粉末样品(10mg到15mg)。对于TGA测量，将TA-Instruments热重分析仪TGA-Q50仪器与以下温度程序一起使用：将样品加热到120℃(10℃/分钟)并且在120℃下等温45分钟。
图9a描绘了粉末XRD，其显示了本发明的组合物的很大程度上无定形的性质。不存在与结晶硫酸铁(II)相关联的典型PXRD峰。使用Rigaku Miniflex II台式X射线衍射仪(日本东京Rigaku)对放置在低本底硅样品架上的样品执行PXRD测量。在2θ标度上以0.05°/s的步长从5°到80°记录PXRD图案。由Cu阳极构成的X射线管在30kV的电压和15mA的电流下操作。然而，宽基线峰反映了蛋白质结构中的低水平顺序。图9b描绘了与七水合硫酸亚铁物理混合的变性乳清蛋白的X射线衍射曲线，其显示出结晶度的迹象。
图10示出了以105mg的元素铁剂量服用Ferrograd C并且随后过渡到ST1501的禁食受试者(n＝3)的血清铁浓度。
具体实施方式
如本文所用，术语“贫钙(calcium-depleted)”或“脱钙(decalcified)”或“至少部分地经历二价金属离子去除”应当是指已经经历二价金属离子去除过程——包含但不限于去除钙的蛋白质原材料。优选地，脱钙蛋白质包括小于每100g蛋白质500mg钙、小于每100g蛋白质200mg钙、小于每100g蛋白质100mg钙、小于每100g蛋白质50mg钙或仅痕量的钙。可替代地，脱钙蛋白质可以含有(除铁之外)小于1％的二价金属离子(w/w)、小于0.5％的二价金属离子(w/w)、小于0.1％的二价金属离子(w/w)或仅痕量的二价金属离子。存在对于所属领域的技术人员来说显而易见的标准蛋白质脱钙方法，包含(a)使用透析和/或超滤和/或渗滤进行酸化和或(b)使用一种或多种钙螯合/多价螯合剂和/或(c)使用阳离子交换方法。
本说明书中使用的术语“基于蛋白质的载体”应当被视为意指至少部分地衍生自基于蛋白质的来源的与某种形式的铁组合成组合物的物质。载体可以用于使组合物适合于实现其预期目的。目的可以是将铁有效地递送至哺乳动物受试者。蛋白质载体可以为组合物提供优点。这种优点的实例包含但不限于：向组合物提供有利的经修改铁释放曲线、为组合物赋予额外的抗氧化作用、降低由施用组合物引起的胃肠不适的水平以及提高铁摄取水平。
如本文所用，术语“变性蛋白质”意指至少部分地变性，即至少5％变性的蛋白质。
如本文所用，“包囊(encapsulation)”或“包埋”是指涉及将一种或多种预选材料完全包封(包埋)在基质(通常被称为珠粒或球体或微珠)或核-壳胶囊(通常被称为胶囊)内以产生大小范围为几百纳米到几厘米的颗粒的过程。
如本文所用，“结合铁”是指不易洗掉的铁，并且“未结合的铁”可以容易地洗掉。这些术语不旨在暗示共价结合或离子结合。
如本文所用，术语“很大程度上无定形”是指在与结晶度相关联的XRD中不存在短程有序的证据。换句话说，低结晶度——参见例如图9。
如本文所用，“无定形”物质包含很大程度上无定形的物质。
胶囊由限定且独特的核心(由包囊材料组成)和壳体部分构成，所述核心和壳体彼此分开。在优选的实施例中，微珠是球形结构，其具有分布于整个结构(即，基质)中的(包囊的)材料。微珠可以具有表面层(“表皮”)，所述表面层具有与内部相同的组成，但具有与内部不同的结构和化学性质。表皮厚度和结构可能影响微珠的性质和行为——例如，膨胀、柔韧性和有效负荷扩散。
与硫酸亚铁不同，本发明的优选实施例通过调节胃pH来减少胃中的副作用(图5)。这提供了一种在不经历医药产品副作用的情况下维持铁摄入量的方式。其提供了一种使用补充剂更有效地维持铁摄入量的方式，而没有其它副作用，如与铁摄入量相关联的不良适口性。
因此，在一个实施例中，本发明提供了一种包括离散微珠的微珠制剂，其中所述微珠包括铁和变性蛋白质。在一个实施例中，铁被包埋在变性蛋白质基质核心内。任选地，珠粒还可以含有如复合碳水化合物(如藻酸盐)等胶凝剂或如明胶等蛋白质。
任选地，珠粒可以含有助流剂以帮助加工。适当的助流剂包含亮氨酸、硬脂酸镁、胶体二氧化硅、淀粉和滑石粉及其组合。
可以通过在铁溶液中固化之前在微滴表面上施加负电荷或通过改变固化温度或蛋白质变性水平或通过并入已知用于螯合铁的物质如维生素C(抗坏血酸)实现额外的铁加载。
在一个实施例中，蛋白质基质中的蛋白质已经经历导致贫钙的二价金属离子去除过程。
适当地，蛋白质基质中的蛋白质包括乳清蛋白、另一种含有β乳球蛋白的乳蛋白组合物或豌豆蛋白。优选地，蛋白质是变性乳清蛋白或贫钙的变性乳清蛋白。
在一个实施例中，微珠包括2.5％到50％的铁。在另一个实施例中，在干重方面，所述组合物含有高达20％w/w、超过5％w/w或5％w/w与10％w/w之间的铁含量。
在消化微珠之后，可以通过仪器法或比色法估计铁的百分比。可以通过高温热重分析估计反映贫钙微珠中的铁的总残留无机物含量。可替代地，微珠的铁∶蛋白质比值的范围优选地为约1∶50到约1∶1、约1∶40到约1∶1、约1∶30到约1∶2、约1∶20到约1∶3或1∶5、约1∶10到约1∶3、或约1.2∶100到约1∶2或这些比值的其它范围。
通常，微珠中的铁含有亚铁(II)，其可以衍生自例如硫酸亚铁、富马酸亚铁、葡萄糖酸亚铁、双甘氨酸亚铁、牛磺酸亚铁、柠檬酸亚铁、抗坏血酸亚铁、氯化亚铁、硝酸亚铁、乳酸亚铁、乙酸亚铁、碳酸亚铁/菱铁矿、氧化亚铁或铁氨基酸或铁碳水化合物螯合物或络合物。本发明的组合物还可以含有三价铁(III)或铁II和铁III的混合物。组合物的铁含量优选地含有至少10wt％、25wt％、50wt％、75wt％、90wt％、95wt％、98wt％或99wt％的亚铁。
优选地，微珠包括乙酸盐、柠檬酸盐、磷酸盐或抗坏血酸盐抗衡离子。在优选实施例中，这些离子通过减少亚铁的氧化和/或改善释放特性来提高稳定性。
本发明还提供了用于增加哺乳动物体内的生物可利用铁、如治疗或预防缺铁的方法，所述方法包括对哺乳动物施用根据本发明的组合物(优选地微珠)的步骤。
根据本发明的组合物可以通过所属领域中已知的任何递送媒剂施用。优选实施例是可食用配制品，如粉末(如婴儿配方食品)、产前维生素配制品、多种维生素配制品、补充剂、可咀嚼补充剂、软糖、食物(如巧克力或脂肪/油)、饮料、动物饲料、片剂、胶囊或悬浮液。较低适口性实施例优选地呈胶囊或包衣片剂的形式。
本发明的组合物优选地以足以递送有效量的剂量施用。所属领域的普通技术人员可以确定特定受试者的需要并且考虑本发明组合物的生物利用度以确定适当的给药方案。
在一个实施例中，通过如下操作制备珠粒：提供包括变性蛋白质和铁的载体；将载体形成为微滴；将微滴固化成珠粒；以及将珠粒干燥，直到珠粒的水分含量小于10重量％、小于7重量％、小于5重量％或小于3重量％。
在另一个实施例中，通过如下操作制备珠粒：提供包括变性蛋白质和任选地铁的载体；将载体形成为微滴；在含有铁的固化溶液中将微滴固化成珠粒；以及将珠粒干燥，直到珠粒的水分含量小于10重量％、小于7重量％、小于5重量％或小于3重量％。
优选地，珠粒具有变性聚集蛋白表皮。
如果通过将微滴滴入含有铁的固化溶液中来使其固化，则除了铁之外，固化溶液可以含有100mM到1000mM的范围内的一价离子，如钠。适当的钠盐包含乙酸钠、氯化钠和硫酸钠。固化溶液还可以含有表面活性剂，例如吐温。可以通过引入HCl或乙酸或抗坏血酸来修改固化溶液的pH以促进蛋白质聚集(微珠的固化)。可以通过在固化之前例如通过使用静电充电装置在微滴的表面上施加负电荷来实现额外的铁摄入到微珠中并且改善形状。
优选地，固化溶液含有如乙酸等有机酸，其通过修改pH以及通过将抗衡离子转移到蛋白质侧链上来影响聚集和固化(蛋白质聚集)。可以通过如红外光谱等技术在所得微珠中检测乙酸盐或相当的抗衡离子的存在。
虽然可以在干燥之前洗涤固化珠粒以去除未结合的或弱结合的铁，但是期望不对其进行洗涤。如果洗涤，则可以使用去离子水或通过使用例如乙酸盐缓冲剂、柠檬酸盐或抗坏血酸钠的水溶液进行洗涤。更多的洗涤通常将降低组合物中的铁和/或缓冲剂的量。
干燥可以在烘箱中、在40℃到100℃下、优选地在约80℃下进行。可替代地，干燥可以在真空下、在如室温等较低温度下进行。优选地，干燥在氮气或氩气气氛下执行。
在另一个实施例中，干燥在15℃与90℃之间、在25℃与60℃之间或在室温下发生。在一些实施例中，干燥步骤可在大气压下执行。在一些实施例的其它方面中，干燥步骤可以在至少部分真空中执行。
在一些实施例的方面中，干燥步骤导致组合物总重量的40％与90％之间或组合物总重量的70％与80％之间的损失。
干燥可以在旋转滚筒式干燥器中在真空下执行，以减少暴露于大气氧气，同时使颗粒保持恒定运动以防止干燥颗粒的粘附。用于干燥的其它技术包含使用振动流化床干燥器或旋转蒸发器装置，其允许在可控大气条件下干燥同时使颗粒保持运动，或允许喷雾干燥以实现颗粒的快速干燥。还可以通过在微珠上方供应恒定的气流或氮气流来执行干燥。
在一个实施例中，本发明涉及微珠制剂，其中微珠包括由变性贫钙蛋白质形成的聚合基质，所述聚合基质具有微囊化和/或包埋在基质内的铁。
通常，微珠具有大致球状体形状。在一些实施例中，平均直径为2000微米或更小、1000微米或更小、600微米或更小、500微米或更小、或300微米、或小于80微米。在一些实施例中，粒径分布很窄。
在一些实施例中，颗粒的平均直径为0.2微米与4000微米之间。颗粒可以呈粒径如下的珠粒的形式：直径在0.2微米与4000微米之间、在50微米与2000微米之间、在150微米与1000微米之间或在300微米与600微米之间。在一些实施例中，颗粒的平均直径为：直径在0.2微米与75微米之间、在1微米与60微米之间、在5微米与50微米之间或在10微米与50微米之间。在一些实施例中，超过一定大小的珠粒可能是优选的，因为其可以显示出更好的流动特性，从而降低处理期间聚集的可能性并且减少需要使用抗结块剂等。可替代地，颗粒可以是大小低于0.2微米的纳米颗粒。
所述组合物可以包括颗粒本身，或者所述组合物可以包括已经经历一个或多个另外的加工步骤的这种颗粒的最终结果。这可能是有利的，因为在使用中，蛋白质可以在珠粒外部周围形成保护包衣。这可能会导致阶段性释放曲线。
本发明的微珠优选地在高温下、在真空下或在氮气气氛中快速干燥。所得微珠(干燥后)的水分优选地为＜10％，如通过热重分析所示(参见例如图8)
在另一个实施例中，制备了含有亚铁的溶液，并且单独制备了贫钙的变性乳清蛋白悬浮液。
本发明的一个实施例是一种组合物，其包括铁、缓冲剂和包括变性蛋白质的载体。所述组合物中的铁优选地包括至少10％、25％、50％、75％、90％、95％、98％或99％的亚铁。变性蛋白质优选地包括乳清蛋白、乳清蛋白分离物、β乳球蛋白或其组合。优选地，变性蛋白质变性至少5％。在一个实施例中，变性蛋白质含有至少5％的变性β乳球蛋白。按重量计，铁∶蛋白质比值优选地为约1∶50到约1∶3。
优选地，所述组合物在口服施用给人类时的生物利用度比等剂量的硫酸亚铁在酸化水中的口服施用溶液的生物利用度大至少20％、30％、40％或50％，或者其相对生物利用度为等摩尔剂量的硫酸亚铁在酸化水中的口服施用溶液的相对生物利用度的至少120％、130％、140％或150％。生物利用度基于本文所述的用于测量血清铁AUC的测试方法。
优选地，组合物的水分含量小于10重量％、小于7重量％、约3重量％到10重量％、约3重量％到7重量％或约5重量％到7重量％。
在一个实施例中，所述组合物包括稳定剂，如抗坏血酸或抗坏血酸(抗坏血酸钠、抗坏血酸钙、抗坏血酸的脂肪酸酯)、生育酚(α-生育酚、γ-生育酚、δ-生育酚)、没食子酸丙酯、没食子酸辛酯、没食子酸十二烷基酯、异抗坏血酸、异抗坏血酸钠、叔丁基氢醌、丁基化羟基苯甲醚(BHA)、丁基化羟基甲苯(BHT)或其组合。
在优选实施例中，所述组合物相比如酸化水中的硫酸亚铁等市售铁配制品更可口。
在优选实施例中，所述组合物是稳定的，因为其在pH 1.6和pH 6.6下的溶出曲线变化小于20％、小于15％、小于10％、小于5％，或者当在环境条件下在密封容器中储存至少6个月、优选地至少2年时，所述组合物的铁II释放基本不变。在优选实施例中，当在环境条件下在密封容器中储存至少6个月、优选地至少2年时，所述组合物的微生物负担稳定。在微生物负担的稳定性意味着所述组合物“不含令人讨厌的微生物”，因为所述短语由FDA 21CFR 211.165解释。优选地，这包含103cfu/1000mg的最大可耐受量下总活菌计数、102cfu/1000mg的总酵母和霉菌最大耐受量以及不存在大肠杆菌。
在优选实施例中，所述组合物呈微珠形式以便于口服施用。优选地，在口服施用之后，如使用布里斯托大便分类法(Bristol Stool Scale)(本文所述)评估的，便秘的发生率降低至少50％和/或如使用改良胃肠症状评分分数(Gastrointestinal Symptom RatingScore)(本文所述)评估的，恶心的发生率降低至少50％。
如应用于组合物的术语“贫钙”应当被理解为意指所述组合物包括小于小于每100g蛋白质500mg二价金属离子(如钙)、如小于每100g蛋白质300mg二价金属离子、例如小于每100g蛋白质100mg二价金属离子。在一些实施例中，通过标准方法测量，所述组合物含有少于0.1％或仅痕量的二价离子/钙。
在某些实施例中，本发明的微珠包括(以干重％计)：75％到95％或85％到95％的变性、任选地贫钙乳清蛋白或乳清蛋白分离物；以及2.5％到10.0％的铁。
变性乳清蛋白可以例如是变性乳清蛋白浓缩物或变性乳清蛋白分离物。用于使乳清蛋白变性的方法对于所属本领域的技术人员来说将是已知的并且包含热变性和压力诱导的变性。在本发明的一个实施例中，在70℃到140℃、优选地约80℃的温度下对乳清蛋白进行热变性。在大于70℃的温度下对乳清蛋白进行加热超过15分钟。通常，在变性期间搅拌乳清蛋白。用于监测可溶性寡聚物的解折叠/变性和形成的几种方法将是已知的。这些方法包含动态光散射和大小排除技术。使用在与所暴露的硫醇反应时产生有颜色的加合物的5，5′-二硫代双(2-硝基苯甲酸)或DTNB来监测硫醇在乳清蛋白溶液中的暴露程度是有用的。在优选实施例中，蛋白质或β乳球蛋白的变性程度大于80％或大于90％，这可以使用DTNB进行测量。
在一些实施例中，在本发明的方法中采用的蛋白质的蛋白质含量为至少90％、94％或98％(在无水分、碳水化合物和脂肪的基础上)。
适当地，至少部分变性的蛋白质溶液/悬浮液的浓度为4％到30％、优选地7％到30％、并且理想地9％到16％(w/v)。通常，蛋白质是乳清蛋白，理想地，悬浮液通过一系列具有逐渐减小的孔径的过滤器。
铁盐的实例包含硫酸亚铁、富马酸亚铁、葡萄糖酸亚铁、双甘氨酸亚铁、牛磺酸亚铁、柠檬酸亚铁、抗坏血酸亚铁、氯化亚铁、硝酸亚铁、乳酸亚铁、乙酸亚铁碳酸亚铁/菱铁矿氧化亚铁。这些盐的三价铁形式以及二磷酸铁钠、柠檬酸铁铵和氯化铁。
在其它实施例中，所述组合物可以含有无水或水合状态的铁离子和/或亚铁离子络合物或盐或使用其来制备，所述络合物或盐含有例如硫酸盐、磷酸盐、叶酸盐、乙酸盐、丙酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、富马酸盐、谷氨酸盐、天冬氨酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、乙醇酸盐、己酸盐、辛酸盐、癸酸盐、油酸盐、硬脂酸盐、双甘氨酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐。所使用的这些铁络合物和盐也可以是不同的氧化铁、氧化物-氢氧化物或氢氧化物。所述组合物可以使用混合氧化状态的铁盐及其水合物制备。
在一个实施例中，亚铁溶液的pH小于5或小于4.5。
胶凝溶液通常不含钙离子。胶凝溶液的钠浓度为0.1M到1M或通常为0.2M到0.5M。适当地，所述溶液的有机酸浓度为0.1M到0.6M、通常为0.15M到0.25M、并且理想地为约0.2M。通常，所述溶液的pH为3到4.5、适当地小于4。通常，所述溶液的温度为20℃到65℃、通常为约45℃。通常，酸性胶凝溶液包括表面活性剂以防止或抑制所形成的微珠的附聚。适当地，表面活性剂是聚山梨醇酯表面活性剂，理想地是吐温20。胶凝溶液可以含有助流剂，如亮氨酸或硬脂酸镁。在混合变性蛋白质溶液和酸化/胶凝溶液时，立即形成水凝胶网络。这通过高剪切混合而破裂，从而形成水凝胶颗粒，所述水凝胶颗粒在酸性环境中进一步固化。
适当地，所形成的微珠在胶凝溶液中经历延长的固化时段持续至少15分钟的时段(凝胶化后)、优选地持续至少20分钟的时段。在本发明的优选实施例中，将所形成的微珠固化20分钟到180分钟、20分钟到120分钟或20分钟到60分钟的时间段。理想地，在固化过程期间搅拌固化溶液。
本发明的微珠通常能够在通过哺乳动物的胃期间完整地存活并且能够在胃远端的胃肠道中例如在小肠中释放亚铁。术语“在胃中完整存活”是指微珠在胃肠道转运期间对哺乳动物胃中的胃分解和消化器官分解具有抗性。
产生微滴的优选方法是通过振动技术进行造粒，其中变性贫钙蛋白质和铁盐被单独制备并且直到通过喷嘴挤出之前或期间才将其混合，并且通过将正弦频率和限定振幅施加到具有限定孔尺寸的喷嘴来诱导所挤出层流射流的层流分裂。振动喷嘴机的实例是包囊器(ENCAPSULATOR)(瑞士弗拉维尔的步琦公司(BUCHI Labortechnik AG))、由NiscoEngineering AG生产的机器或等效的放大版本，如由BRACE GmbH等生产的机器。
通常，喷嘴的孔径在60微米与2000微米之间、优选地在100微米与500微米之间、适当地在140微米与300微米之间、并且理想地为约150微米。
适当地，振动喷嘴的操作频率为100Hz到20,000Hz。任选地，将静电电位添加到液滴中，其中喷嘴与固化溶液之间的静电电位通常为0.15V到0.3V。适当地，振幅为4.7kV到7kV。通常，下落距离(从喷嘴到酸化浴)小于50cm、优选地小于40cm、适当地在20cm与40cm之间、优选地在25cm与35cm之间并且理想地为约30cm。悬浮液(通过喷嘴)的流速通常为3.0ml/分钟到20ml/分钟；理想的流速取决于方法中使用的喷嘴大小。
在一个实施例中，所述方法涉及监测所产生的初始微珠的大小的适当性的步骤。
适当的组合物包含可食用产品，如食品和饮料，以及任何形式的食品补充剂，例如单位剂量产品、粉末等。通常，食品包含健康饮料、酸奶和酸奶饮料、健康棒等。所述组合物可以是可食用且具有口服活性的配制品的组分，例如作为婴儿配方粉末、产前维生素、多种维生素、补充剂、可咀嚼补充剂、软糖、食品、饮料、动物饲料、片剂、胶囊或悬浮液。
本发明的微珠制剂可以以干燥形式提供，例如喷雾干燥形式、滚筒干燥形式、脱水形式或冷冻干燥形式，或者其可以作为悬浮液提供于适当的溶剂、例如水中。
变性贫钙乳清蛋白分离物(WPI)优选用于产生本发明的微珠。乳清蛋白浓缩物(WPC)也是可能的包囊材料。
这种技术的一个方面涉及使用变性贫钙乳清蛋白分离物/浓缩物。在一些实施例中，降低蛋白质原材料的二价金属含量减少蛋白质溶液在加工期间的自发凝胶化，增强其铁结合特性并且减少对哺乳动物施用后的钙释放，因此增强铁摄取。钙抑制通过DMT-1进行的铁摄取。
干燥的贫钙WPI适当地溶解于最佳组合物中以便进行铁微胶囊化。贫钙乳清蛋白分离物(WPI)可以在适当的环境条件(pH、盐、固体浓度)下初始变性以使得能够在存在乙酸钠和硫酸亚铁的情况下产生适合于挤出和包囊的蛋白质聚集体的可溶性分散体。这种方法可以用于稳定乳清蛋白微球体的基质网络中的亚铁化合物。当乳清蛋白水凝胶溶液达到电解质浓度、pH、搅拌和温度的最佳条件时，此方法立即发生。固化溶液中的亚铁离子和硫酸根离子可以帮助固化并且通过扩散和包埋使铁摄入到珠粒中。
制备用于形成亚铁包囊材料的贫钙乳清蛋白(例如，WPI)通常涉及：
1.贫钙WPI以范围为4％到30％(w/w)、在7％与30％(w/w)之间或在9％与16％(w/w)之间的浓度分散于水中。可以例如在叶片混合器或Ultra-Turrax中使用高剪切搅拌、在0.01％到0.1％(w/w)的范围内优选地在0.04％到0.09％w/w)的范围内、以5.0到9.0的范围内的pH优选在6.0到7.0的pH范围内实现这一点。
2.应用过滤以去除过滤孔径＜200微米的任何变性材料。
3.应用热处理以诱导蛋白质变性(解折叠)。在60℃与140℃之间优选地在70℃与121℃之间、在范围为5.0到8.5的范围内优选地在6.0到8.2的范围内的pH下适当地执行蛋白质变性。
贫钙变性蛋白质悬浮液可以通过具有硫酸亚铁溶液的同心喷嘴挤出到pH为3到4.5的、含有醋酸/乙酸钠(0.1M到5M)缓冲系统的固化溶液中，加以表面活性剂和连续搅拌以减少高流速下的聚结/聚集。应当理解的是，使变性蛋白质溶液的pH接近其等电点(“PI”)将通过减少排斥库仑力来促进聚集。
可以使用多种技术获得本发明的微珠。为简单起见，所述方法可以被分类为机械过程、化学过程或物理化学过程，并且包含如以下等技术：基于化学的方法；基于原位聚合和界面聚合的方法；基于理化的方法；基于复杂凝聚和机械的方法；基于喷雾干燥和挤出的方法。
机械技术基于由通过喷嘴(孔)挤出的聚合物或由液体射流的破碎产生液滴的原理。所述机械技术使用机械手段(即，切割或振动力)来增加孔口处的正常滴落过程而工作，或者所述机械技术在由聚合物产生的挤出液体流通过喷嘴时将其分裂。在产生之后，通过物理手段例如冷却或加热或化学手段例如凝胶化将液滴立即固化成球体/胶囊。可以使用若干不同的基于机械的技术将铁和其它材料包囊在乳清蛋白基质中以产生具有最终期望特性的颗粒。简单的滴落是最古老的颗粒产生技术。通过孔(喷嘴)以低速度挤出乳清蛋白溶液导致所挤出的液体粘附到喷嘴的边缘，直到重力足够高以克服表面张力，从而导致液滴的释放。速度的小幅上升增加所形成的液滴的数量，而进一步的上升甚至进一步地增强液滴形成。形成后，液滴立即固化，并且所得颗粒的大小主要取决于孔直径。所产生的珠粒的大小通常大于2mm。
喷雾干燥是一种单元操作，其中液体聚合物首先通过压缩空气流雾化，并且随后在干燥室中通过单独的热气流干燥，从而允许形成颗粒。使用双流体喷嘴，其中空气穿过外部通道并且雾化穿过内部通道的液体流。液体流由贫钙变性乳清蛋白、缓冲剂和铁溶液的微粒的凝胶分散体组成，并且在喷嘴处雾化成细颗粒，所述细颗粒通过闪蒸立即干燥成包埋缓冲剂和铁的乳清蛋白珠粒。使用旋风技术收集所产生的颗粒。这种技术产生10微米与50微米之间的乳清蛋白铁颗粒。如果需要，可以在另外的固化溶液中进一步处理干燥颗粒。
所属领域的技术人员已知的另外两种技术是与喷雾干燥器和微流体装置结合使用的三流体喷嘴技术。
本发明的实施例的一个方面包括一种组合物，其包括与基于蛋白质的载体相关联的无定形铁盐制剂。所述组合物中的铁可以包括一些三价铁(Fe3+)。这可能是有利的，因为相比于亚铁，三价铁在递送到胃肠道时可能导致胃肠不适减少。三价铁能够在肠中还原为亚铁，这是DMT1活性的底物。然而，与基于蛋白质的载体相关联的无定形铁盐制剂通常具有至少50％的亚铁(Fe2+)，其通过肠细胞DMT-1介导的吸收促进足够的生物利用度。此外，在低pH下并且在存在如胃蛋白酶等胃液成分的情况下，本发明的组合物中的亚铁释放受到限制以保护胃并限制恶心、呕吐和上腹痛。
在本发明的实施例的一个方面中，所述组合物可以通过将含铁组合物与基于蛋白质的组合物混合并且通过干燥所得混合物来形成。在另一方面中，在混合物包括亚铁的情况下，干燥步骤可以导致将混合物中的亚铁的至少一部分转化为与基于蛋白质的载体相关联的呈亚铁形式的无定形铁盐制剂。干燥过程可以利用额外的材料如二氧化硅以防止组合物在干燥期间“结块”。
相比于非干燥组合物(包含凝胶制剂)，这种干燥组合物可能是有利的，非干燥组合物在储存时可能更具变化性和/或更不稳定，特别是在氧化方面，并且其产量不一致，从而共同对配制、放大和剂量优化提出挑战。未经历加热/干燥的珠粒由于其体积而呈现额外的配制挑战。此外，如果期望将铁并入多活性补充剂、例如多种维生素和/或多种矿物质补充剂中，则从相容性的角度来看，未干燥的铁组合物呈现出技术和成本挑战。
在一些实施例中，在组合物产生期间的亚铁(2+)转化为三价铁(3+)可以在干燥期间实现。在其它实施例中，可以在干燥期间通过乳清蛋白的抗氧化作用、通过快速干燥(例如，喷雾干燥)、通过在惰性(例如，氮气)气氛中干燥和/或通过并入具有抗氧化作用的稳定剂限制亚铁(2+)转化为三价铁(3+)。这可以全部或部分包含但不限于以下各项：β-胡萝卜素和类胡萝卜素、维生素c、维生素e、锌、硒、铜、锰、虾青素、黑胡椒提取物、辅酶Q10、番茄红素、基于赖氨酸的抗氧化剂、甲基钴胺素、葡萄籽提取物、叶黄素、人参、柑橘类生物类黄酮、橙皮提取物、绿茶提取物、银杏、螺旋藻(spruline)、小麦草、大麦草、苜蓿、亚麻籽、香蕉叶提取物。
本发明的一个实施例是一种用于制备组合物的方法，所述方法包括以下步骤：制备含缓冲铁的组合物；制备基于蛋白质的组合物(优选地变性贫钙乳清蛋白/β-乳球蛋白)；将所述含亚铁的组合物与所述基于蛋白质的组合物混合；以及将所述混合物的铁含量的至少一部分转化为与基于蛋白质的载体相关联的无定形铁盐制剂。含铁组合物可以包括亚铁。可以将混合物的铁含量的至少一部分转化成与基于蛋白质的载体相关联的很大程度上无定形的三价铁制剂。
在另一个实施例中，所述方法可以被进一步指定为使得：含亚铁的组合物是溶液；基于蛋白质的组合物是基于蛋白质的材料的悬浮液；并且所述混合包括：通过振动喷嘴挤出悬浮液，使得悬浮液以微滴的形式挤出，所述微滴被挤出到包括所述溶液的浴中，使得产生珠粒，所述组合物包括所述珠粒。
在一些实施例中，在组合物干燥期间实现转化。如果干燥过程在空气中或在存在氧气的情况下进行，则认为此干燥过程具有氧化铁含量的至少一部分的作用，使得其从主要的亚铁(2+)状态变为与基于蛋白质的载体相关联的无定形铁盐制剂，其中铁的一部分处于三价铁(3+)状态。
在另一个实施例中，二价金属离子取代本文所述组合物中的铁。这种金属离子包含锌、锰、铜、铬、硒、钼、其组合或其与铁的组合。在某些实施例中，所得珠粒具有改善的适口性(例如，硫酸铁、硫酸锌)。
试验
生成微珠
(a)乳清蛋白脱钙
使用离子交换树脂处理WPI以便使用一价阳离子取代二价(例如，钙)阳离子。
(b1)亚铁包囊-实例1(ST1501)
使用贫钙WPI制备亚铁包囊系统，其含有(每100g)超过1g元素铁和高达95克蛋白质。在叶片混合器或Ultra-Turrax中、在存在表面活性剂的情况下、在0.01％到0.1％(w/w)的范围内、在6.0到7.0的pH范围下制备乳清蛋白溶液(WPS)的储备溶液。通过150微米过滤器对溶液进行过滤。随后，在适当的环境条件(pH7.0、＞78℃、蛋白质含量4％w/w到11％w/w)下对乳清蛋白分离物(WPI)进行热变性。在70℃与140℃之间、在5.0到8.5的范围内的pH下执行热处理。在搅拌(150rpm到200rpm)下执行热变性以实现产生蛋白质聚集体的可溶性悬浮液。执行热变性30分钟与90分钟之间以允许变性和暴露疏水位点。
在蛋白质活化(即，热变性)后，将聚集体溶液快速冷却至室温。如有必要，可以在4℃下将其储存过夜，同时不断搅拌。将500g蛋白质溶液用于产生组合物的微珠。
在产生之前立即制备固化溶液如下，并且所述固化溶液涉及在混合和挤出蛋白质溶液之前制备两种溶液(250g 5M含有乙酸的pH 3.8乙酸钠缓冲剂和250g 1M硫酸铁溶液)。一旦两种溶液被组合在一起以制备500g固化溶液后，就将吐温-20和L-抗坏血酸加入固化溶液中，然后将此溶液用于凝胶化和沉淀500g变性乳清蛋白，接着使用旋转搅拌器以10,000RPM进行粒径减小1分钟。通过将14.3g无水乙酸钠(MWt 82.03g/mol)溶解在178.3g超纯水中来制备5M乙酸钠缓冲溶液。盐完全溶解后，在搅拌的同时缓慢加入57g冰醋酸。将缓冲溶液搅拌至少10分钟，并且如果静置则重新搅拌。通过将69.5g七水合硫酸铁(II)溶解在180.5g超纯水中来制备1M FeSO4溶液。将两种溶液混合在一起(各250g)以配制500ml“固化溶液”。将溶液密封在LR-1000中以防止蒸发并将其加热至40℃。溶液pH为3.4。向固化溶液中加入总计0.22g吐温-20并混合至少5分钟。在这之后加入8.80g L-抗坏血酸，并且再次将溶液混合5分钟。
通过搅拌IKA LR-1000内的固化溶液并将变性WPS(如以上制备的)加入到固化溶液中来实现凝胶形成，确保执行充分搅拌以在凝胶形成时使凝胶破裂。而且，乳清蛋白固化溶液的温度保持在40℃。在1分钟到2分钟的时段内使用量筒缓慢加入WPS。如果发生乳清蛋白固化溶液的显著发泡，则降低搅拌速度。过度发泡使得溶液的喷射非常困难。还可以将消泡剂添加到溶液中以减少发泡。在已经添加所有WPS之后，继续搅拌(混合)并允许凝胶在固化溶液中静置30分钟。凝胶颗粒的D90应低于80微米。这实现更容易地将颗粒泵送通过双流体喷嘴并防止堵塞。
将凝胶悬浮液固化30分钟之后到至BUCHI B-290迷你喷雾干燥器(实验室规模)。凝胶颗粒的D90应低于80微米。这实现更容易地将颗粒泵送通过双流体喷嘴并防止堵塞。在标准打开模式下使用喷雾干燥器连同适当位置处的除湿器处理进入的干燥空气。使用高性能旋风分离器实现尽可能多地恢复产品。以下参数用作喷射溶液的起始点
●出口温度保持在80℃
●转子流量计(喷射气体流速)在仪表上设置在40mm的高度处并且转换为473L/小时的流量
●通过喷嘴周围的热交换器泵送自来水以在喷射过程期间使其保持冷却。
在此过程中，入口温度升高至191℃。
所得球状体颗粒含有结合铁和未结合的铁，条件是基本上立即释放曲线(图4)具有D90＜15μm(在图3中示出了珠粒的SEM)、是无定形的(图9a)，其中初始干燥损失为15％(图8a)，在80℃下进一步干燥时降低至＜8％(图8b)。这些颗粒具有10.8％w/w的铁。这些颗粒具有8％w/w的乙酸盐。FTIR迹线显示，在图7a中在1560cm-1到1410cm-1中存在特有乙酸钠峰。
(b2)亚铁包囊-实例2(ST1502)
如上所述，使用贫钙WPI制备亚铁包囊系统，其含有(每100g)超过1g元素铁和高达95克蛋白质。在叶片混合器或Ultra-Turrax中、在存在表面活性剂的情况下、在0.01％到0.1％(w/w)的范围内、在6.0到7.0的pH范围下制备乳清蛋白溶液(WPS)的储备溶液。通过150微米过滤器对溶液进行过滤。随后，在适当的环境条件(pH7.0、＞78℃、蛋白质含量4％w/w到11％w/w)下对乳清蛋白分离物(WPI)进行热变性。在70℃与140℃之间、在5.0到8.5的范围内的pH下执行热处理。在搅拌(150rpm到200rpm)下执行热变性以实现产生蛋白质聚集体的可溶性悬浮液。执行热变性30分钟到90分钟以允许变性和暴露疏水位点
然后将通过固化溶液(以上所述的500mM硫酸亚铁、500mM醋酸钠)制备的组合物的微珠置于IKA LR-1000中并将其加热至40℃。在30秒的时段内加入约500ml变性乳清蛋白溶液(10.5％)。在加入乳清蛋白溶液并形成凝胶之后，用Turrax旋转搅拌器以15,000rpm搅拌固化溶液2分钟，并且以低搅拌速度(搅拌器100RPM)将溶液固化60分钟。再次形成的湿颗粒非常小(示出了来自Malvem的粒径结果)，从而显示出在80℃下的托盘干燥以及进一步大小减小之前的D50为33微米的双峰图案。
微珠表征
X射线衍射
使用具有Ni过滤的Cu Kα辐射的Miniflex II Rigaku衍射仪执行粉末X射线分析。所使用的管电压和管电流分别为30kV和15mA。每个样品在2θ范围5°到80°内以0.05°/秒的步长进行扫描。从图9中可以看出，粉末状XRD迹线显示，粉末状珠粒结构基本上是无定形的(Y轴是强度，并且X轴是2θ散射角)。
热重分析
在仅喷雾干燥之后(A)以及在喷雾干燥连同80℃下的进一步干燥之后的本发明的微珠的干燥损失的热重分析(TGA)。在敞开的陶瓷盘中分析称重的粉末样品(10mg到15mg)。对于TGA测量，将TA-Instruments热重分析仪TGA-Q50仪器与以下温度程序一起使用：样品加热到120℃(10℃/分钟)并且在120℃下等温45分钟(图8)。
傅里叶变换红外分析
在PerkinElmer Spectrum 100 FT-IR光谱仪上在4000cm-1到650cm-1之间并且使用衰减全反射(ATR)采样执行红外测量(图7)。
扫描电子显微术
在具有柱的蔡司Ultra Plus场发射SEM(蔡司)上记录扫描电子显微术(SEM)图像。在未进行任何进一步制备或样品包衣的情况下将干燥样品珠粒置于导电碳带上。使用2kV与3kV之间的加速电压来克服广泛的放电效应。
体外溶出
铁II测量
使用pH 1.8KCl缓冲液连续稀释硫酸铁(II)在水(10mM)中的溶液。将等分试样(100μl)的稀释溶液加入到含有100μl 1，10-菲咯啉(5mM)的96孔板中。在多壁板读取器上在490nm对板进行读取以构建校准曲线。通常在pH 1.6下将溶解样品稀释10倍到菲咯啉(5mM)中，并且样品在N2覆盖下快速读数。
铁III测量
将50mg量的珠粒转移到含有10M HCl(10ml)的小瓶中并在室温下放置过夜。摇动所得溶液，并且然后将100μl等分试样转移到900μl 10M HCl中。将100μl等分试样的稀释溶液加入到含有1M硫氰酸钠(100μl)的96孔板中。在多孔板读取器上在450nm处测量吸光度。通过参考一系列铁III标准溶液估计铁III的浓度。
模拟肠道溶出方法
将精确称重的微珠样品(约50mg)转移到三颈容器中，在所述三颈容器中放置有15ml pH 6.6缓冲液(含有0.1M碳酸氢钠、10mg/ml胆汁酸提取物、1.85mg/ml胰酶、用1M HCL调节到pH6.6)在37℃下。通常，在1分钟、15分钟、30分钟、45分钟、60分钟并且偶尔在90分钟、120分钟时间点，取得样品进行铁(II)和铁(III)测量。对于铁II测量，将100μl溶出上清液稀释到900μl pH 1.8缓冲液中。对于铁III测量，将100μl等分试样的溶出上清液在10MHCl中稀释至900μl并在室温下放置过夜。在最终时间点之后，取出所有缓冲溶液并向烧瓶中加入10ml 10M HCl并放置过夜。将珠粒完全溶解过夜，并将100μl溶液加入到900μl 10MHCl中以进行总铁III水平测量。
模拟胃酸溶出方法
将精确称重的微珠样品(约50mg)转移到含有NaCl(34.2mM)、牛磺胆酸钠(80μM)、0.1mg/ml胃蛋白酶的15ml pH 1.6缓冲液中，并在37℃下用1M HCl将其调节至pH 1.6。通常在1分钟、15分钟、30分钟、45分钟、60分钟、90分钟、120分钟取得样本进行铁(II)和铁(III)测量。对于铁II测量，去除100μl溶液并将其稀释到900μl pH 1.8缓冲液中。对于铁III测量，将100μl溶液在10M HCl中稀释至900μl并在室温下放置过夜。在2小时之后，取出所有缓冲溶液并向烧瓶中加入10ml 10M HCl并放置过夜。过夜后微珠完全溶解。将100μl等分试样添加到900μl 10M HCl中以进行总铁测量并在120分钟溶解后间接估计残余铁。
对铁II和铁III溶出方法的准确性和精确度进行验证。
微珠中铁II的测量
将微珠样品在研钵和研杵中粉碎或在球磨机中研磨。将1g样品转移到装备有磁力搅拌器的玻璃小瓶中，在玻璃小瓶中加入有已经经历氮气喷射以去除氧气的10mL稀HCl水溶液(0.1M)。将悬浮液加热至50℃，并且然后使其经历超声处理，直至破碎珠粒溶解。在氮气下去除0.1mL等分试样并将其快速转移以使用上述菲咯啉方法测量铁II。
pH测量
将样品(230mg，约含25mg铁)加入10ml pH 1.6缓冲液(含有NaCl(34.2mM)、牛磺胆酸钠(80μM)、0.1mg/ml胃蛋白酶)中。溶液的pH值在30分钟内两次。
将样品(230mg，约含25mg铁)加入10ml pH 6.6缓冲液(含有0.1M碳酸氢钠、10mg/ml胆汁酸提取物、1.85mg/ml胰酶)中。溶液的pH值在30分钟内两次。
还使用相同的程序在相同的溶液中对等摩尔量的硫酸亚铁进行评估，并且结果显示在图5中。
体内疗效数据
受试者为健康成年女性，并且健康状况良好，其中血清铁蛋白＞15μg/L。对所述受试者给出了书面知情同意书并且没有怀孕。每个受试者接收到25mg的每日元素铁剂量的两个口服治疗组之一：单剂量的硫酸亚铁25mg元素铁和ST1501 25mg元素铁，交叉评估。在单独的分析中，将所述产品作为病例报告的一部分与Tardyferon 80mg元素铁进行比较。端点是施用研究和试验治疗后2小时的禁食(＞8小时)血清铁的谷至峰比值。
在筛选就诊时收集禁食血样(8ml)，并且评估全血计数(FBC)、血清铁和铁蛋白。在干预天数期间，还在基线(8ml)、2小时(4ml)和4小时(4ml)处收集血液。在基线处测量全血计数、血清铁、铁蛋白和铁结合能力，在2小时和4小时处评估血清铁，并且还测量铁蛋白和铁结合能力。所有样品均运送至经批准的合同实验室进行分析。在整个研究中收集总共24ml血液。
实例3：确定最佳混合方式
在本发明的一个实施例中，用于与9％乳清蛋白分离物混合的最大铁预混合负荷是10mM到15mM硫酸亚铁。在一些实施例中，对基于蛋白质的材料的预处理、溶液pH和所使用铁的形式对产品有影响。例如，在一些实施例中，需要基于蛋白质的材料的充分水合，并且发现七水合硫酸亚铁优于干燥硫酸亚铁，因为其具有更好的水溶性和纯度。
实例4：制备基于蛋白质的溶液
在本发明的一个实施例中，将乳清蛋白分离物(WPI)以10.5％w/v分散在250mL无菌水中，并且使其在4℃下在轻微搅拌(180rpm)下水合2小时到16小时。使用HCl将分散体的pH调节至7。任选地将pH调节的分散体通过连续过滤器，并且然后任选地最后通过0.45μm HVLP进行过滤。然后在搅拌(95rpm)下将蛋白质分散体加热至80(75到90)℃持续45分钟到60分钟。然后在冰上冷却分散体并在4℃下将其储存16小时。
实例5：制备固化溶液
在本发明的一些实施例中，将含铁盐的固化溶液(含有具有0.1M到5.0M范围内的缓冲剂的一价金属离子)的pH调节至pH 3.2到6.5。理想地，3.5与4.0之间的pH用于固化溶液。将硫酸亚铁(0.1M到1.0M)加入到固化溶液中并进一步调节pH。然后将溶液加热至40℃。任选地，加入低浓度表面活性剂。然后将溶液保持在40℃。
实例6：制备与蛋白质相关联的干燥无定形铁制剂
在25℃下将凝胶珠粒干燥16小时或在高达80℃下干燥2小时到16小时以形成与蛋白质珠粒相关联的干燥无定形铁制剂。使用热重分析确定无定形铁的水含量。对珠粒进行取样(已知重量)并且在溶解于10M HCl中后使用硫氰酸钠方法确认所述批的每w/w干燥珠粒的珠粒铁含量。将干燥无定形铁蛋白珠粒密封在密封容器中。
实例7：珠粒分析
使用标准硫氰酸钠方法确定蛋白质珠粒的总铁含量并将其表示为％w/w珠粒。通过使用约100ml 10M HCl在60℃下处理约100mg珠粒2小时以完全溶解珠粒来确定总铁。然后在10M HCl中将溶液稀释至10倍。使100μl稀释溶液与100μl 1M硫氰酸钠反应。通过测量络合物在495nm处的吸光度并且将其与校准曲线进行比较来确定铁III离子的浓度。除光学显微术外，使用莱卡(Leica)TCS SP5共聚焦扫描激光显微镜(CSLM)执行进一步的图像分析，以实现微胶囊形态学评估的目的。使用每批50个珠粒评估平均大小分布和D(v，0.9)(累积体积达到总体积的90％的大小)，使用明场光学显微镜在最大放大倍数×40下对所述珠粒进行分析。
通过在pH 1.6、pH 6.6和pH 8.4缓冲液中在37℃下温育珠粒来研究珠粒的溶出曲线。在0分钟、15分钟、30分钟、45分钟、60分钟、90分钟、120分钟时间点测量铁II水平和铁III水平。通过在每个时间点将100μl溶液加入900μl水中来测量铁II水平，通过使用5mM 1，10菲咯啉进行的标准络合滴定、通过测量络合物在450nm处的吸光度并将其与标准曲线进行比较来确定铁II离子。通过在氮气气氛下执行分析、在适当抑制人为氧化为铁III的情况下进行铁II测量。对于铁III测量，将100μl溶液稀释至900μl 10M HCl并在室温下放置过夜以完全氧化。使用上述标准硫氰酸钠方法确定铁III含量。
使用上限约9％β乳球蛋白-BLG-(11％变性WPI相当于9％BLG)来避免BLG/WPI的自发性凝胶化。使用包括高达250mM到1000mM乙酸钠连同高达250mM到1000mM硫酸亚铁的固化溶液执行珠粒产生，其中固化持续30分钟。所产生的凝胶珠粒含有0.5％w/w与2％w/w之间的铁，并且当使用范围为15℃16小时到70℃2小时的条件进行干燥时，组合物分别具有2.5％w/w的铁与10％w/w的铁之间。
所产生的干燥无定形铁蛋白微珠耐用且稳定。已经表明，在环境和加速稳定性储存条件下放置数月的干燥无定形铁蛋白微珠显示出与原始珠粒类似的固态表征，并且在pH6.6下的铁II释放方面还表现得与新鲜制备的样品一样好。
当干燥无定形铁蛋白珠粒溶解在水中时，其在15分钟内吸收水，并且在干燥珠粒周围形成凝胶扩散层，所述凝胶扩散层是修改的铁释放曲线的原因。
研磨、冷冻干燥的珠粒在体内的表现差得多。而且，研磨的不良形成的干凝胶珠粒的体外溶解迅速导致更直接释放曲线。
实例8：组合物的体外溶出
将已知量的含有约2mg到4mg元素铁的珠粒溶解在10mL缓冲溶液中以确保在pH1.6下在硫酸亚铁铁方面的下沉条件，并且在温控浴中保持在37℃。覆盖溶液以防止蒸发。在基线和15分钟、30分钟、45分钟、60分钟、90分钟、120分钟时间点，去除2×100μL等分试样的溶液用于铁分析。将所述等分试样之一立即稀释到900μl水中以使用1，10菲咯啉通过标准络合滴定来测量溶液中的铁II含量。保留另一等分试样用于铁III测量，其中将100μl溶液稀释至900μl 10M HCl并在室温下放置过夜以完全氧化。使用标准实验室异硫氰酸酯方法确定铁III含量。实验一式三份进行。
结果
使用具有Ni过滤的Cu Kα辐射的Miniflex II Rigaku衍射仪执行粉末X射线分析。所使用的管电压和管电流分别为30kV和15mA。每个样品在2θ范围5°到80°下以0.05°/秒的步长进行扫描。从图9中可以看出，比例类似于ST1501的组合物(干Fe2+释放珠粒)的乳清蛋白与FeS04.7H2O的物理组合的XRD迹线显示，在散射角2θ(度)＝12.9、16.3、19.9、22.5、26.3和30.1下存在峰值，在ST1501中不存在所述峰值，从而证实硫酸亚铁组合物在很大程度上处于无定形物理状态。
实例9：稳定性测试
重要的是，要注意，中间凝胶珠粒的氧化不稳定，并且这反映为溶解介质中亚铁(II)的释放减少。据此，制备超过24小时的凝胶珠粒在临床上具有可变和较差的性能，并且不具有可扩展性或商业可接受性。此外，这些凝胶中间体易于产生微生物生长。发现的是，本发明的ST1501微珠是稳定的，因为当在环境条件下在密封容器中储存至少6个月时，在pH1.6和pH 6.6下的溶出曲线的铁II释放基本不变。例如，在本发明的一个实施例中，当在环境条件下在[1]羟丙基甲基纤维素(HPMC)胶囊中泡罩包装和在室温下、在密封室中、在氮气下、在进一步密封在铝中下在[2]HPMC胶囊中泡罩包装时，在长期储存后，在pH 6.6的溶解实验期间，组合物在1小时内释放在基线(设定为100％)处释放的铁II含量的98.2％±2.5％和97.3％±2.3％。此外，两种组合物都不含令人讨厌的微生物，包含103cfu/1000mg的最大可耐受量下总活菌计数、102cfu/1000mg的总酵母和霉菌最大耐受量并且不存在大肠杆菌。
Claims (51)
1.一种组合物，其包括铁、缓冲剂和包括变性蛋白质的载体，其中所述组合物在pH 1.6的模拟胃液中经一小时的过程以亚铁形式释放总铁负荷的至少71％，并且其中所述组合物在置于pH 1.6的模拟胃液中时在30分钟后将pH缓冲到至少2，并且其中所述组合物在置于pH 6.6的模拟肠液中时在30分钟后将所述溶液缓冲到至多pH 5.5，并且其中所述组合物在口服施用给人类时经2小时的血清铁相对谷峰比值为等摩尔剂量的口服施用的立即释放硫酸亚铁组合物的血清铁相对谷峰比值的至少120％。
2.一种组合物，其包括铁和变性蛋白质核心、铁盐和pH调节剂，其中所述组合物在胃条件下释放其总铁负荷的至少71％和其pH调节剂的至少50％，并且其中所述组合物在口服施用给人类时经2小时的血清铁相对谷峰比值为等摩尔剂量的口服施用的硫酸亚铁组合物的血清铁相对谷峰比值的至少120％。
3.根据前述权利要求中任一项所述的本发明的组合物，其在pH 1.6的模拟胃液中经30分钟的过程释放其缓冲剂的至少50％、例如至少71％、例如至少75％、如至少80％。
4.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，按重量计，其铁∶蛋白质比值为1∶50到5∶1、例如1∶40到1∶3。
5.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其总铁含量为2.5重量％到50重量％。
6.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，按重量计，其缓冲剂∶蛋白质比值为1∶50到5∶1、例如1∶40到1∶3。
7.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，按重量计，其缓冲剂∶铁比值为1∶10到10∶1、例如1∶3到3∶1。
8.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其基本上是无定形的。
9.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述变性蛋白质变性至少50％、80％或90％。
10.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述变性蛋白质能够含有至少50％、80％或90％的变性β乳球蛋白。
11.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述变性蛋白质已经经历二价金属铁去除过程。
12.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述组合物的水含量小于20重量％、小于15重量％或小于约10重量％。
13.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述组合物具有包括变性聚集蛋白基质的核心。
14.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述组合物具有核心和表皮，并且所述表皮包括变性聚集蛋白，并且任选地，所述表皮进一步包括胶凝剂。
15.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述组合物具有核心并且所述核心包括变性聚集蛋白基质。
16.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中除了铁之外，所述变性蛋白质含有小于每100g蛋白质500mg二价金属离子、如小于每100g蛋白质300mg二价金属离子、例如每100g蛋白质100mg二价金属离子。
17.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述组合物在口服施用给人类时经2小时的血清铁谷峰比值为等摩尔剂量的口服施用的立即释放硫酸亚铁组合物的血清铁谷峰比值的至少130％、140％、150％、160％或175％。
18.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述组合物在口服施用给人类时经2小时的血清铁谷峰比值能够是等摩尔剂量的口服施用的立即释放硫酸亚铁组合物的血清铁谷峰比值的至少130％、140％或150％。
19.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述组合物能够在pH 1.6的模拟胃液中经15分钟或30分钟或45分钟或60分钟的过程以亚铁形式释放总铁含量的超过70％、例如超过71wt％；所述组合物能够在pH 1.6的模拟胃液中经15分钟或30分钟或45分钟或60分钟的过程以亚铁形式释放总铁含量的超过75wt％；所述组合物能够在pH 1.6的模拟胃液中经15分钟或30分钟或45分钟或60分钟的过程以亚铁形式释放总铁含量的超过80wt％；所述组合物能够在pH 1.6的模拟胃液中经15分钟或30分钟或45分钟或60分钟的过程以亚铁形式释放总铁含量的超过85wt％；所述组合物能够在pH 1.6的模拟胃液中经15分钟或30分钟或45分钟或60分钟的过程以亚铁形式释放总铁含量的超过90wt％；所述组合物能够在pH6.6的模拟肠液中经15分钟或30分钟或45分钟或60分钟的过程释放总铁含量的超过10wt％、20wt％、30wt％、40wt％、50wt％或60wt％；和/或所述组合物能够在pH 6.6的模拟肠液中经15分钟或30分钟或45分钟或60分钟的过程释放总铁含量的超过80wt％。
20.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述组合物进一步包括稳定剂，如抗坏血酸、抗坏血酸盐，例如选自以下的稳定剂：L-抗坏血酸、L-抗坏血酸钠、L-抗坏血酸钙、抗坏血酸棕榈酸酯(L-抗坏血酸棕榈酰)、异抗坏血酸(D-异抗坏血酸)和异抗坏血酸钠(D-异抗坏血酸钠)或其组合。
21.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述铁∶蛋白质比值为1∶20到1∶3、例如1∶40到1∶3、如1∶15到约1∶4、如约1∶6到约1∶12。
22.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述组合物由平均粒径如下的颗粒组成：2000微米或更小、1000微米或更小、600微米或更小、500微米或更小、或300微米或更小、或100微米或更小、或80微米或更小、或60微米或更小、或40微米或更小或20微米或更小。
23.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述组合物中的所述铁包括至少10％、25％、50％、75％、90％、95％、98％或99％的亚铁。
24.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中当在加速储存条件(40℃和75％相对湿度)下在密封容器中储存至少6个月时，所述组合物的亚铁含量和微生物负担稳定。
25.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中当在环境条件下在密封容器中储存至少24个月时，所述组合物的亚铁含量稳定。
26.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述变性蛋白质包括变性乳清蛋白、变性乳清蛋白分离物、变性β乳球蛋白或其组合。
27.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述组合物包括盐(作为缓冲剂或pH调节剂)，例如短链脂肪酸的盐，如C2到C5脂肪酸的盐。
28.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述组合物包括磷酸、盐中的至少一种(作为缓冲剂或pH调节剂)，所述盐包含选自乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、磷酸盐和柠檬酸盐的盐，包含一价盐，如钠盐。
29.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述缓冲剂或pH调节剂以如下量存在：大于约3重量％、如大于约4重量％、如大于约5重量％、例如大于约6重量％、如大于约7重量％、如大于约8重量％、例如大于约10重量％、如大于约12重量％、例如大于约15重量％、如约17重量％。
30.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其由包括以下的液体组合物形成：变性蛋白质、如盐等缓冲剂，以及铁，其中基于所述组合物的总重量，所述变性蛋白质期望地以如下量存在：5重量％到80重量％、如20重量％到60重量％、例如30重量％到50重量％。
31.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中在所述组合物中，基于所述组合物的总重量，所述缓冲剂期望地以如下量存在：5重量％到50重量％、如6重量％到20重量％、例如6重量％到15重量％。
32.根据权利要求30或权利要求31所述的组合物，其中在这种液体组合物中，基于所述组合物的总重量，所述铁期望地以如下量存在：5重量％到50重量％、如5重量％到20重量％、例如5重量％到10重量％。
33.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述变性蛋白质含有小于每100g总蛋白质500mg钙、每100g总蛋白质300mg钙、例如小于每100g总蛋白质200mg钙、例如小于每100g总蛋白质100mg钙。
34.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其包括由脱水铁蛋白质水凝胶构成的核心。
35.一种组合物，其包括：
铁；和
包括变性乳清蛋白的载体，
其中按重量计铁∶蛋白质比值为1∶50到5∶1，
其中除了铁之外，所述变性蛋白质含有小于每100g蛋白质500mg二价金属离子、如小于每100g蛋白质300mg二价金属离子、例如小于每100g蛋白质100mg二价金属离子，
其中所述组合物的水分含量小于30重量％、15重量％或10重量％，
其中所述载体包括变性聚集蛋白基质核心，
其中所述铁的至少50wt％、60wt％或70wt％是亚铁，
其中所述组合物涂覆有如乙酸钠等pH调节剂
其中，所述组合物在口服施用给人类时经2小时的血清铁相对谷峰比值为等摩尔剂量的口服施用的立即释放硫酸亚铁组合物的血清铁相对谷峰比值的至少150％。
36.一种增加有需要的哺乳动物体内的血清铁的方法，其包括施用组合物，所述组合物包括
铁；和
包括变性蛋白质的载体，
其中按重量计铁∶蛋白质比值为1∶50到1∶3，
其中，所述组合物在口服施用给人类时经2小时的血清铁相对谷峰比值为等摩尔剂量的口服施用的(立即释放)硫酸亚铁组合物的血清铁相对谷峰比值的至少150％，并且任选地，
其中除了铁之外，所述变性蛋白质含有小于每100g蛋白质500mg二价金属离子、如小于每100g蛋白质300mg二价金属离子、例如小于每100g蛋白质100mg二价金属离子。
37.一种组合物，其包括铁和缓冲剂，其中所述组合物在pH 1.6的模拟胃液中经30分钟的过程以亚铁形式释放总铁负荷的至少70％、例如至少71％，并且其中所述组合物在置于pH 1.6的模拟胃液中时将pH缓冲到至少2，并且其中所述组合物在置于pH 6.6的模拟肠液中时将所述溶液缓冲到至多pH 5.5，并且其中所述组合物在口服施用给人类时经2小时的血清铁相对谷峰比值为等摩尔剂量的口服施用的立即释放硫酸亚铁组合物的血清铁相对谷峰比值的至少120％。
38.根据权利要求37所述的组合物，其进一步包括根据权利要求1到36所述的特征中的任何特征。
39.一种组合物，其包括铁、缓冲剂和载体，其中按所述组合物的重量计，所述缓冲剂以如下量存在：大于约3重量％、如大于约4重量％、如大于约5重量％、例如大于约6重量％、如大于约7重量％、如大于约8重量％、例如大于约10重量％、如大于约12重量％、例如大于约15重量％、如约17重量％。
40.根据权利要求39所述的组合物，其进一步包括根据权利要求1到38所述的特征中的任何特征。
41.一种产生用于递送铁的干燥材料的方法，所述方法包括：
由含有变性蛋白质和铁以及任选地缓冲剂的液体形成凝胶；
使所述凝胶经历剪切以在所述液体内形成凝胶颗粒；以及
使含有所述凝胶颗粒的所述液体经历干燥以形成如干燥颗粒等干燥材料。
42.根据权利要求41所述的方法，其中所述方法形成干燥颗粒，并且所述干燥颗粒的平均颗粒直径可以是如下：5微米到15微米、或15微米到30微米、或30微米到50微米或50微米到75微米。
43.根据权利要求41或权利要求42所述的方法，其中使含有所述凝胶颗粒的所述液体经历包括喷雾干燥的干燥以形成干燥颗粒。
44.根据权利要求41到43中任一项所述的方法，其中存在缓冲剂并且将pH保持为2.5到6.5、或3.0到6.0或3.3到4.0。
45.根据权利要求41到44中任一项所述的方法，其中所述缓冲剂是乙酸钠/酸缓冲系统。
46.根据权利要求41到45中任一项所述的方法，其中所述液体配制品经历剪切作用高达高达1分钟、或3分钟、或5分钟或7分钟。
47.根据权利要求41到46中任一项所述的方法，其中使通过所述剪切作用形成的所述凝胶颗粒静置10分钟到120分钟、例如20分钟到40分钟、如约30分钟。
48.根据权利要求41到47中任一项所述的方法，其中干燥进行＜300分钟、或＜120分钟、或＜60分钟、或＜30分钟、或＜5分钟或＜1分钟。
49.根据权利要求41到48中任一项所述的方法，其中被干燥的材料被暴露于40摄氏度到100摄氏度的高温、如50摄氏度到90摄氏度、例如60摄氏度到80摄氏度。
50.根据权利要求41到49中任一项所述的方法，其形成平均直径处于10微米到75微米的范围内的颗粒。
51.根据权利要求41到50中任一项所述的方法，其中所述凝胶是水凝胶。
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