CN109053603A - 一种在水溶液中多组分合成5-i-1,2,3-三氮唑类化合物的方法 - Google Patents
一种在水溶液中多组分合成5-i-1,2,3-三氮唑类化合物的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN109053603A CN109053603A CN201810533685.4A CN201810533685A CN109053603A CN 109053603 A CN109053603 A CN 109053603A CN 201810533685 A CN201810533685 A CN 201810533685A CN 109053603 A CN109053603 A CN 109053603A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- azide
- reaction
- aqueous solution
- compound
- iodide
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 18
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 title claims abstract description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 47
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 41
- -1 tetrafluoroborate) salt Chemical class 0.000 claims abstract description 39
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 claims abstract description 23
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 22
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 150000001345 alkine derivatives Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 3
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 claims abstract 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 57
- UEXCJVNBTNXOEH-UHFFFAOYSA-N Ethynylbenzene Chemical group C#CC1=CC=CC=C1 UEXCJVNBTNXOEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- UQFSVBXCNGCBBW-UHFFFAOYSA-M tetraethylammonium iodide Chemical compound [I-].CC[N+](CC)(CC)CC UQFSVBXCNGCBBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 23
- DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N Uridine Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N 0.000 claims description 10
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 10
- UDLLFLQFQMACJB-UHFFFAOYSA-N azidomethylbenzene Chemical compound [N-]=[N+]=NCC1=CC=CC=C1 UDLLFLQFQMACJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 9
- DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N beta-L-uridine Natural products O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N 0.000 claims description 8
- DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N uracil arabinoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229940045145 uridine Drugs 0.000 claims description 8
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 6
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 claims description 6
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 4
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims description 4
- CRFJRGSTIQFTQW-UHFFFAOYSA-N acetylene fluorobenzene Chemical group C#C.FC1=CC=CC=C1 CRFJRGSTIQFTQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 2
- MOKKTDQWMSOCAF-UHFFFAOYSA-N 1-(azidomethyl)-4-bromobenzene Chemical compound BrC1=CC=C(CN=[N+]=[N-])C=C1 MOKKTDQWMSOCAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JMTPIENQTKMREN-UHFFFAOYSA-N 1-(azidomethyl)-4-chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(CN=[N+]=[N-])C=C1 JMTPIENQTKMREN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IAKGGJYLHBHSQD-UHFFFAOYSA-N 1-(azidomethyl)-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CN=[N+]=[N-])C=C1 IAKGGJYLHBHSQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CBJPXFJWGZHREB-UHFFFAOYSA-N 1-(azidomethyl)-4-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(CN=[N+]=[N-])C=C1 CBJPXFJWGZHREB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KBIAVTUACPKPFJ-UHFFFAOYSA-N 1-ethynyl-4-methoxybenzene Chemical group COC1=CC=C(C#C)C=C1 KBIAVTUACPKPFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KSZVOXHGCKKOLL-UHFFFAOYSA-N 4-Ethynyltoluene Chemical group CC1=CC=C(C#C)C=C1 KSZVOXHGCKKOLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PPKDSHDYUBDVKL-UHFFFAOYSA-N diazonio-(4-methoxyphenyl)azanide Chemical compound COC1=CC=C([N-][N+]#N)C=C1 PPKDSHDYUBDVKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910017464 nitrogen compound Inorganic materials 0.000 claims 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 abstract description 3
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 abstract description 3
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 abstract description 3
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 abstract description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 238000002372 labelling Methods 0.000 abstract description 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 68
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 18
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 17
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 17
- 239000012363 selectfluor Substances 0.000 description 17
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 12
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 12
- 229960001866 silicon dioxide Drugs 0.000 description 12
- TZRXHJWUDPFEEY-UHFFFAOYSA-N Pentaerythritol Tetranitrate Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(CO[N+]([O-])=O)(CO[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O TZRXHJWUDPFEEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- SYOANZBNGDEJFH-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydro-1h-triazole Chemical compound C1NNN=C1 SYOANZBNGDEJFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UOZDOLIXBYLRAC-UHFFFAOYSA-L [2-hydroxy-3-(trimethylazaniumyl)propyl]-trimethylazanium;diiodide Chemical compound [I-].[I-].C[N+](C)(C)CC(O)C[N+](C)(C)C UOZDOLIXBYLRAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 3
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- AXQNJCVTWOBBNH-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethynylbenzene Chemical group COC#CC1=CC=CC=C1 AXQNJCVTWOBBNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007445 Chromatographic isolation Methods 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N anthracene Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C21 MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical class OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012650 click reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- GHUURDQYRGVEHX-UHFFFAOYSA-N prop-1-ynylbenzene Chemical group CC#CC1=CC=CC=C1 GHUURDQYRGVEHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 2
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 description 1
- KJQWKEGJEVHAFH-UHFFFAOYSA-N 1-$l^{1}-azanyl-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C([N])C=C1 KJQWKEGJEVHAFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical class C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVIJMSJPMZICCA-UHFFFAOYSA-N C1(=CC=CC=C1)C#C.[F] Chemical group C1(=CC=CC=C1)C#C.[F] HVIJMSJPMZICCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- ICIWUVCWSCSTAQ-UHFFFAOYSA-M iodate Chemical compound [O-]I(=O)=O ICIWUVCWSCSTAQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- IMAKHNTVDGLIRY-UHFFFAOYSA-N methyl prop-2-ynoate Chemical compound COC(=O)C#C IMAKHNTVDGLIRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 229920002379 silicone rubber Polymers 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 150000003498 tellurium compounds Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
- C07D249/06—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles with aryl radicals directly attached to ring atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/056—Triazole or tetrazole radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
本发明公开了一种在水溶液中多组分合成5‑I‑1,2,3‑三氮唑类化合物的方法，以碘源四乙基碘化铵、氧化剂1‑氯甲基‑4‑氟‑1,4‑重氮化二环2.2.2辛烷双(四氟硼酸)盐、碱N‑乙基二异丙胺、碘化亚铜、末端炔类化合物和有机叠氮类化合物为起始原料，水为溶剂反应制得目标产物5‑I‑1,2,3‑三氮唑类化合物。本发明的反应体系具有高效率、良好的化学选择性及广泛的官能团耐受性等优点。此外，该方法可用于修饰生物分子如核糖和核酸，还可用于生物分子的双重标记。
Description
技术领域
本发明属于功能结构分子的合成技术领域，具体涉及一种在水溶液中多组分合成5-I-1,2,3-三氮唑类化合物的方法。
背景技术
自2001年，1,2,3-三氮唑结构单元被广泛应用于生物活性分子的设计合成。此外，由于click反应条件具有的生物兼容性和1,2,3-三氮唑良好的稳定性，使click反应及1,4-取代-1,2,3-三氮唑被成功的应用于各种蛋白质、核酸、多糖的生物缀合。
5-I-1,2,3-三氮唑是一类重要的有机合成中间体，以5-I-1,2,3-三氮唑为原料，通过Suzuki、Sonogashira、Heck等偶联反应可以合成结构多样的全取代-1,2,3-三氮唑衍生物。此外，利用放射性125I标记的5-I-1,2,3-三氮唑具有良好的生物兼容性，可以用于小分子或生物大分子缀合的放射性标记。
2001年R.Detty等报道了一种使用水溶性的有机碲化合物作为催化剂，NaI提供碘源、过氧化氢为氧化剂的氧化碘代反应。2013年Valliant等报道了一种包含三氮唑的特异性膜抗原抑制剂的制备方法，分子上的同位素I可以用来表征肿瘤的分子镜像，用于医学上的诊断与治疗。
近年来，虽然1,4-取代-1,2,3-三氮唑的合成方法学目前已有大量的报道，但是1,4,5-全取代-1,2,3-三氮唑的合成方法却十分有限，尤其是以易获的末端炔、有机叠氮为原料，允许三氮唑5-位结构多样化修饰的合成全取代三氮唑的方法还鲜有报道。
发明内容
本发明解决的技术问题是提供了一种高效且原料成本廉价的在水溶液中多组分合成5-I-1,2,3-三氮唑类化合物的方法。
本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，一种在水溶液中多组分合成5-I-1,2,3-三氮唑类化合物的方法，其特征在于具体过程为：以碘源四乙基碘化铵、氧化剂1-氯甲基-4-氟-1,4-重氮化二环2.2.2辛烷双(四氟硼酸)盐(Selectfluor)、碱N-乙基二异丙胺(DIPEA)、碘化亚铜、末端炔类化合物和有机叠氮类化合物为起始原料，水为溶剂反应制得目标产物5-I-1,2,3-三氮唑类化合物，其中末端炔类化合物为苯乙炔、对甲基苯乙炔、对氟苯乙炔、对甲氧基苯乙炔、三乙酰尿苷炔或尿苷炔，有机叠氮类化合物为苄基叠氮，烷基叠氮、对硝基苄基叠氮、对氯苄基叠氮、对溴苄基叠氮、对甲氧基苄基叠氮、对甲氧基苯基叠氮、四乙酰核糖叠氮、叠氮-2,3-O-丙叉核糖、尿苷叠氮或9-蒽甲基叠氮。
进一步优选，所述碘源四乙基碘化铵、氧化剂1-氯甲基-4-氟-1,4-重氮化二环2.2.2辛烷双(四氟硼酸)盐、碱N-乙基二异丙胺、碘化亚铜、末端炔类化合物与有机叠氮类化合物的投料摩尔比为1.1:1.2:1.2:0.1:1:1.1。
本发明所述的在水溶液中多组分合成5-I-1,2,3-三氮唑类化合物的方法，其特征在于具体步骤为：在反应容器中加入0.5mL水、0.11mmol碘源四乙基碘化铵、0.12mmol氧化剂1-氯甲基-4-氟-1,4-重氮化二环2.2.2辛烷双(四氟硼酸)盐、0.12mmol碱N-乙基二异丙胺、0.01mmol碘化亚铜、0.1mmol末端炔类化合物和0.11mmol有机叠氮类化合物，将反应容器置于30℃油浴中搅拌反应，TLC检测原料反应完成，反应结束后用乙酸乙酯萃取，硅胶柱色谱分离得到目标产物5-I-1,2,3-三氮唑类化合物。
本发明所述的在水溶液中多组分合成5-I-1,2,3-三氮唑类化合物的方法，其特征在于合成路线为：
本发明的反应体系具有高效率、良好的化学选择性及广泛的官能团耐受性等优点。此外，该方法可用于修饰生物分子如核糖和核酸，还可用于生物分子的双重标记。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
在10mL圆底烧瓶中加入0.5mL水、0.1mmol苯乙炔、0.11mmol苄基叠氮、0.12mmolSelectfluor、0.11mmol四乙基碘化铵、0.12mmol DIPEA和0.01mmol碘化亚铜，置于30℃油浴中搅拌反应3小时，反应过程用TLC检测，反应结束后用乙酸乙酯萃取，硅胶柱色谱分离得到目标产物，产率为82％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.95–7.93(m,2H),7.48–7.26(m,8H),5.68(s,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δC 150.1,134.3,130.1,128.9,128.6,128.5,128.4,127.8,127.4,76.4,54.3。
实施例2
在10mL圆底烧瓶中加入0.5mL水、0.1mmol对甲基苯乙炔、0.11mmol苄基叠氮、0.12mmol Selectfluor、0.11mmol四乙基碘化铵、0.12mmol DIPEA和0.01mmol碘化亚铜，置于30℃油浴中搅拌反应3小时，反应过程用TLC检测，反应结束后用乙酸乙酯萃取，硅胶柱色谱分离得到目标产物，产率为85％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.84–7.82(d,J＝8.2Hz,2H),7.37–7.26(m,7H),5.67(s,2H),2.40(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δC 150.2,138.5,134.5,129.3,128.9,128.5,127.9,127.4,127.3,76.5,54.4,21.4。
实施例3
在10mL圆底烧瓶中加入0.5mL水、0.1mmol对氟苯乙炔、0.11mmol苄基叠氮、0.12mmol Selectfluor、0.11mmol四乙基碘化铵、0.12mmol DIPEA和0.01mmol碘化亚铜，置于30℃油浴中搅拌反应3小时，反应过程用TLC检测，反应结束后用乙酸乙酯萃取，硅胶柱色谱分离得到目标产物，产率为86％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.94–7.90(m,2H),7.37–7.31(m,5H),7.15(t,J＝8.8Hz,2H),5.67(s,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δC162.9,149.5,134.2,129.3,129.0,128.6,127.8,126.3,115.6,76.4,54.5。
实施例4
在10mL圆底烧瓶中加入0.5mL水、0.1mmol对甲氧基苯乙炔、0.11mmol苄基叠氮、0.12mmol Selectfluor、0.11mmol四乙基碘化铵、0.12mmol DIPEA和0.01mmol碘化亚铜，置于30℃油浴中搅拌反应4小时，反应过程用TLC检测，反应结束后用乙酸乙酯萃取，硅胶柱色谱分离得到目标产物，产率为71％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88–7.86(m,2H),7.37–7.26(m,5H),7.00–6.98(m,2H),5.66(s,2H),3.85(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δC 159.0,149.2,133.5,128.0,127.9,127.5,126.9,121.8,113.0,76.5,54.4,53.4。
实施例5
在10mL圆底烧瓶中加入0.5mL水、0.1mmol丙炔酸甲酯、0.11mmol苄基叠氮、0.12mmol Selectfluor、0.11mmol四乙基碘化铵、0.12mmol DIPEA和0.01mmol碘化亚铜，置于30℃油浴中搅拌反应4小时，反应过程用TLC检测，反应结束后用乙酸乙酯萃取，硅胶柱色谱分离得到目标产物，产率为73％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34(m,3H),7.28(s,2H),5.67(s,2H),3.97(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δC 160.7,142.2,133.5,129.0,128.8,127.9,84.8,54.5,52.4。
实施例6
在10mL圆底烧瓶中加入0.5mL水、0.1mmol苯乙炔、0.11mmol己基叠氮、0.12mmolSelectfluor、0.11mmol四乙基碘化铵、0.12mmol DIPEA和0.01mmol碘化亚铜，置于30℃油浴中搅拌反应4小时，反应过程用TLC检测，反应结束后用乙酸乙酯萃取，硅胶柱色谱分离得到目标产物，产率为77％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.94(d,J＝7.4Hz,2H),7.49–7.45(t,J＝7.4Hz,2H),7.41–7.38(m,1H),4.44(t,J＝7.4Hz,2H),1.99–1.92(m,2H),1.41–1.35(m,6H),0.92–0.89(m,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δC 149.6,132.0,130.3,128.5,127.5,76.1,51.0,31.2,29.9,26.1,22.4,14.0。
实施例7
在10mL圆底烧瓶中加入0.5mL水、0.1mmol苯乙炔、0.11mmol对硝基苄基叠氮、0.12mmolSelectfluor、0.11mmol四乙基碘化铵、0.12mmol DIPEA和0.01mmol碘化亚铜，置于30℃油浴中搅拌反应3小时，反应过程用TLC检测，反应结束后用乙酸乙酯萃取，硅胶柱色谱分离得到目标产物，产率为83％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.24(m,2H),7.95–7.94(m,2H),7.50–7.42(m,5H),5.78(s,2H).13C NMR(150MHz,CDCl3):δC 149.2,147.1,142.8,130.1,128.6,128.5,128.4,126.9,124.0,82.2,52.8。
实施例8
在10mL圆底烧瓶中加入0.5mL水、0.1mmol苯乙炔、0.11mmol对氯苄基叠氮、0.12mmol Selectfluor、0.11mmol四乙基碘化铵、0.12mmol DIPEA和0.01mmol碘化亚铜，置于30℃油浴中搅拌反应3小时，反应过程用TLC检测，反应结束后用乙酸乙酯萃取，硅胶柱色谱分离得到目标产物，产率为85％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.95–7.92(m,2H),7.48–7.45(t,J＝7.4Hz,2H),7.41(d,J＝7.2Hz,1H),7.35–7.34(m,2H),7.27(s,1H),7.25(s,1H),5.64(s,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δC 150.4,134.6,132.8,130.1,129.3,129.2,128.7,128.6,127.4,53.7。
实施例9
在10mL圆底烧瓶中加入0.5mL水、0.1mmol苯乙炔、0.11mmol对溴苄基叠氮、0.12mmol Selectfluor、0.11mmol四乙基碘化铵、0.12mmol DIPEA和0.01mmol碘化亚铜，置于30℃油浴中搅拌反应3小时，反应过程用TLC检测，反应结束后用乙酸乙酯萃取，硅胶柱色谱分离得到目标产物，产率为81％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.95–7.92(m,2H),7.51–7.45(m,4H),7.41(m,1H),7.21–7.18(d,J＝8.4Hz,2H),5.63(s,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δC150.4,133.3,132.1,129.5,128.7,128.5,127.4,122.6,106.9,53.7。
实施例10
在10mL圆底烧瓶中加入0.5mL水、0.1mmol苯乙炔、0.11mmol对甲氧苄基叠氮、0.12mmol Selectfluor、0.11mmol四乙基碘化铵、0.12mmol DIPEA和0.01mmol碘化亚铜，置于30℃油浴中搅拌反应3小时，反应过程用TLC检测，反应结束后用乙酸乙酯萃取，硅胶柱色谱分离得到目标产物，产率为82％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.94–7.92(m,2H),7.46–7.44(m,3H),7.31–7.28(m,2H),6.88(m,2H),5.61(s,2H),3.80(s,3H).13CNMR(100MHz,CDCl3):δC 159.7,150.1,130.2,129.4,128.5,127.4,126.4,114.2,76.0,55.3,53.9。
实施例11
在10mL圆底烧瓶中加入0.5mL水、0.1mmol苯乙炔、0.11mmol对甲氧苯基叠氮、0.12mmol Selectfluor、0.11mmol四乙基碘化铵、0.12mmolDIPEA和0.01mmol碘化亚铜，置于30℃油浴中搅拌反应3小时，反应过程用TLC检测，反应结束后用乙酸乙酯萃取，硅胶柱色谱分离得到目标产物，产率为76％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01–8.00(d,J＝7.6Hz,2H),7.52–7.43(m,4H),7.16–7.09(m,3H),3.88(s,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3):δC 160.2,150.4,137.9,130.1,130.1,128.8,128.6,127.8,125.9,118.7,116.3,112.1,55.7。
实施例12
在10mL圆底烧瓶中加入0.5mL水、0.1mmol苯乙炔、0.11mmol四乙酰核糖叠氮、0.12mmol Selectfluor、0.11mmol四乙基碘化铵、0.12mmol DIPEA和0.01mmol碘化亚铜，置于30℃油浴中搅拌反应5小时，反应过程用TLC检测，反应结束后用乙酸乙酯萃取，硅胶柱色谱分离得到目标产物，产率为69％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.93–7.90(m,2H),7.49–7.41(m,3H),6.19(s,2H),5.88–5.85(m,1H),4.51–4.49(m,1H),4.43(m,1H),4.16(m,1H),2.15(d,J＝9.0Hz,6H),2.02(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δC 170.6,169.4,169.3,150.2,129.6,128.9,128.6,127.6,90.1,81.2,76.7,74.1,70.9,62.6,20.7,20.5。
实施例13
在10mL圆底烧瓶中加入0.5mL水、0.1mmol苯乙炔、0.11mmol叠氮-2,3-O-丙叉核糖、0.12mmol Selectfluor、0.11mmol四乙基碘化铵、0.12mmol DIPEA和0.01mmol碘化亚铜，置于30℃油浴中搅拌反应5小时，反应过程用TLC检测，反应结束后用乙酸乙酯萃取，硅胶柱色谱分离得到目标产物，产率为62％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.92–7.91(d,J＝7.8Hz,2H),7.49(m,2H),7.45–7.41(m,1H),6.31(s,1H),5.44–5.43(d,J＝5.8Hz,1H),5.11(d,J＝5.8Hz,1H),4.58(s,1H),3.86–3.81(m,1H),3.71–3.68(m,1H),3.24–3.20(m,1H),1.65(s,3H),1.41(s,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3):δC 150.1,129.6,129.0,128.7,127.7,113.8,95.1,89.5,85.6,82.1,63.4,58.5,27.1,25.2。
实施例14
在10mL圆底烧瓶中加入0.5mL水、0.1mmol苯乙炔、0.11mmol尿苷叠氮、0.12mmolSelectfluor、0.11mmol四乙基碘化铵、0.12mmol DIPEA和0.01mmol碘化亚铜，置于30℃油浴中搅拌反应5小时，反应过程用TLC检测，反应结束后用乙酸乙酯萃取，硅胶柱色谱分离得到目标产物，产率为71％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.46(s,1H),7.91(m,2H),7.47–7.39(m,3H),7.09(d,J＝8.0Hz,1H),5.71–5.69(m,1H),5.50(s,1H),5.15(s,2H),4.87–4.71(m,3H),1.55(s,3H),1.36(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δC 163.3,150.4,149.9,143.6,130.1,128.7,128.6,127.6,114.7,102.9,96.9,87.3,84.5,82.3,52.1,27.1,25.3。
实施例15
在10mL圆底烧瓶中加入0.5mL水、0.1mmol尿苷炔、0.11mmol苄基叠氮、0.12mmolSelectfluor、0.11mmol四乙基碘化铵、0.12mmol DIPEA和0.01mmol碘化亚铜，置于30℃油浴中搅拌反应5小时，反应过程用TLC检测，反应结束后用乙酸乙酯萃取，硅胶柱色谱分离得到目标产物，产率为65％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δH 7.43(d,J＝8.2Hz,1H),7.33–7.30(m,3H),7.25–7.23(m,2H),6.06(d,J＝5.0Hz,1H),5.86(d,J＝8.2Hz,1H),5.56(s,2H),5.39–5.37(t,J＝5.4Hz,1H),5.33–5.30(dd,J＝6.2,3.4Hz,1H),5.22–5.09(m,2H),4.35–4.34(m,3H),2.13(s,3H),2.10(s,3H),2.08(s,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3):δC 170.2,169.6,169.6,161.8,150.8,146.5,137.4,134.2,128.9,128.4,127.8,102.8,88.3,79.7,72.9,69.9,62.9,54.1,36.7,20.8,20.5,20.5.HRMS(ESI)m/z calculate for([M+Na]+)C25H26IN5O9Na+:690.0765,Found:690.0775。
实施例16
在10mL圆底烧瓶中加入0.5mL水、0.1mmol尿苷炔、0.11mmol苄基叠氮、0.12mmolSelectfluor、0.11mmol四乙基碘化铵、0.12mmol DIPEA和0.01mmol碘化亚铜，置于30℃油浴中搅拌反应5小时，反应过程用TLC检测，反应结束后用乙酸乙酯萃取，硅胶柱色谱分离得到目标产物，产率为63％。1H NMR(600MHz,CDCl3):δH 7.87–7.86(m,1H),7.34–7.30(m,3H),7.23–7.22(m,2H),6.20–6.18(t,J＝6.2Hz,1H),5.79–5.78(d,J＝8.0Hz,1H),5.54(s,2H),5.15–5.09(q,J＝14.8Hz,2H),4.50–4.48(dd,J＝10.4,5.2Hz,1H),3.94(d,J＝3.2Hz,1H),3.87–3.84(dd,J＝12.0,2.4Hz,1H),3.80–3.78(dd,J＝12.2,2.6Hz,1H),2.38–2.27(ddd,J＝19.8,13.6,7.5Hz,2H).13C NMR(150MHz,CDCl3):δC 162.7,150.8,146.9,139.4,133.9,129.0,128.6,127.8,101.5,87.1,86.8,70.2,61.5,54.3,40.6,36.4.HRMS(ESI)m/zcalculate for([M+Na]+)C19H20IN5O5Na+:548.0463,Found:548.0456。
实施例17
在10mL圆底烧瓶中加入0.5mL水、0.1mmol尿苷炔、0.11mmol 9-蒽甲基叠氮、0.12mmol Selectfluor、0.11mmol四乙基碘化铵、0.12mmol DIPEA和0.01mmol碘化亚铜，置于30℃油浴中搅拌反应5小时，反应过程用TLC检测，反应结束后用乙酸乙酯萃取，硅胶柱色谱分离得到目标产物，产率为65％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δH 8.50(s,1H),8.20(m,2H),8.00(m,2H),7.53–7.49(m,2H),7.47–7.42(m,2H),7.37(d,J＝8.2Hz,1H),6.32(s,2H),6.01(d,J＝5.0Hz,1H),5.80(d,J＝8.2Hz,1H),5.34(d,J＝5.2Hz,1H),5.31–5.27(m,1H),5.13(dd,J＝11.6,3.8Hz,2H),4.30(m,3H),2.09(s,3H),2.07(s,3H),2.01(s,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3):δc 170.2,169.6,169.6,161.8,150.7,146.0,137.5,131.4,131.2,129.8,129.3,127.1,125.1,123.9,123.6,102.7,88.3,79.7,72.9,69.9,62.9,47.8,36.7,29.7,20.8,20.5,20.4.HRMS(ESI)m/z calculate for([M+Na]+)C33H30IN5O9Na+:790.1031,Found:790.1022。
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点，本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。
Claims (3)
1.一种在水溶液中多组分合成5-I-1,2,3-三氮唑类化合物的方法，其特征在于具体过程为：以碘源四乙基碘化铵、氧化剂1-氯甲基-4-氟-1,4-重氮化二环2.2.2辛烷双(四氟硼酸)盐、碱N-乙基二异丙胺、碘化亚铜、末端炔类化合物和有机叠氮类化合物为起始原料，水为溶剂反应制得目标产物5-I-1,2,3-三氮唑类化合物，其中末端炔类化合物为苯乙炔、对甲基苯乙炔、对氟苯乙炔、对甲氧基苯乙炔、三乙酰尿苷炔或尿苷炔，有机叠氮类化合物为苄基叠氮，烷基叠氮、对硝基苄基叠氮、对氯苄基叠氮、对溴苄基叠氮、对甲氧基苄基叠氮、对甲氧基苯基叠氮、四乙酰核糖叠氮、叠氮-2,3-O-丙叉核糖、尿苷叠氮或9-蒽甲基叠氮。
2.根据权利要求1所述的在水溶液中多组分合成5-I-1,2,3-三氮唑类化合物的方法，其特征在于：所述碘源四乙基碘化铵、氧化剂1-氯甲基-4-氟-1,4-重氮化二环2.2.2辛烷双(四氟硼酸)盐、碱N-乙基二异丙胺、碘化亚铜、末端炔类化合物与有机叠氮类化合物的投料摩尔比为1.1:1.2:1.2:0.1:1:1.1。
3.根据权利要求1所述的在水溶液中多组分合成5-I-1,2,3-三氮唑类化合物的方法，其特征在于具体步骤为：在反应容器中加入0.5mL水、0.11mmol碘源四乙基碘化铵、0.12mmol氧化剂1-氯甲基-4-氟-1,4-重氮化二环2.2.2辛烷双(四氟硼酸)盐、0.12mmol碱N-乙基二异丙胺、0.01mmol碘化亚铜、0.1mmol末端炔类化合物和0.11mmol有机叠氮类化合物，将反应容器置于30℃油浴中搅拌反应，TLC检测原料反应完成，反应结束后用乙酸乙酯萃取，硅胶柱色谱分离得到目标产物5-I-1,2,3-三氮唑类化合物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201810533685.4A CN109053603A (zh) | 2018-05-29 | 2018-05-29 | 一种在水溶液中多组分合成5-i-1,2,3-三氮唑类化合物的方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201810533685.4A CN109053603A (zh) | 2018-05-29 | 2018-05-29 | 一种在水溶液中多组分合成5-i-1,2,3-三氮唑类化合物的方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN109053603A true CN109053603A (zh) | 2018-12-21 |
Family
ID=64819798
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201810533685.4A Pending CN109053603A (zh) | 2018-05-29 | 2018-05-29 | 一种在水溶液中多组分合成5-i-1,2,3-三氮唑类化合物的方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN109053603A (zh) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110041274A (zh) * | 2019-05-13 | 2019-07-23 | 河南师范大学 | 一种空气氧化的多组分一锅法制备5-氟烷基化三氮唑类化合物的方法 |
| CN110390494A (zh) * | 2019-08-13 | 2019-10-29 | 成都理工大学 | 农业区生活垃圾填埋场地下水中“三氮”的溯源方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104592281A (zh) * | 2014-12-19 | 2015-05-06 | 河南师范大学 | 双官能团4-tms-5-i-1,2,3-三氮唑类化合物及其制备方法和应用 |
-
2018
- 2018-05-29 CN CN201810533685.4A patent/CN109053603A/zh active Pending
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104592281A (zh) * | 2014-12-19 | 2015-05-06 | 河南师范大学 | 双官能团4-tms-5-i-1,2,3-三氮唑类化合物及其制备方法和应用 |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| LINGJUN LI ET AL.: "A New Synthetic Protocol for One-Pot Preparations of 5-Halo-1,4-disubstituted-1,2,3-triazoles", 《AUST. J. CHEM.》 * |
| LINGJUN LI ET AL.: "Multicomponent Aqueous Synthesis of Iodo-1,2,3-triazoles: Single-Step Models for Dual Modification of Free Peptide and Radioactive Iodo Labeling", 《 CHEM. EUR. J. 》 * |
| RAN YAN ET AL.: "A One-Pot Three-Component Radiochemical Reaction for Rapid Assembly of 125I-Labeled Molecular Probes", 《J. AM. CHEM. SOC.》 * |
| 范新翠: "碘代三氮唑的合成及应用", 《中国优秀硕士学位论文全文数据库工程科技Ⅰ辑》 * |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110041274A (zh) * | 2019-05-13 | 2019-07-23 | 河南师范大学 | 一种空气氧化的多组分一锅法制备5-氟烷基化三氮唑类化合物的方法 |
| CN110041274B (zh) * | 2019-05-13 | 2022-12-13 | 河南师范大学 | 一种空气氧化的多组分一锅法制备5-氟烷基化三氮唑类化合物的方法 |
| CN110390494A (zh) * | 2019-08-13 | 2019-10-29 | 成都理工大学 | 农业区生活垃圾填埋场地下水中“三氮”的溯源方法 |
| CN110390494B (zh) * | 2019-08-13 | 2022-04-26 | 成都理工大学 | 农业区生活垃圾填埋场地下水中“三氮”的溯源方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN106748771A (zh) | 一种6‑二氟烷基酮的制备方法 | |
| CN109053603A (zh) | 一种在水溶液中多组分合成5-i-1,2,3-三氮唑类化合物的方法 | |
| CN109535120B (zh) | 7-取代-3,4,4,7-四氢环丁烷并香豆素-5-酮的制备方法 | |
| CN115322100A (zh) | 一种δ,ε-烯基酮类化合物及其制备方法与应用 | |
| CN113929569A (zh) | 一种单氟碘代丙酮类化合物及其制备方法与应用 | |
| CN102180794B (zh) | 一种硝基苯类化合物的合成方法 | |
| JP2001139508A (ja) | 光学活性含弗素ビナフトール誘導体 | |
| CN108658815B (zh) | 一种胺基取代的共轭烯炔醛/酮化合物及其制备方法 | |
| CN107867987A (zh) | 一种alpha,alpha‑二溴代酮的制备方法 | |
| CN106117220A (zh) | 苯并菲十二烷氧基桥连异辛烷氧基苯基卟啉金属Zn配合物的合成方法 | |
| CN111635312B (zh) | 一种(e)-2-氟烷基-3-丁烯酸酯化合物的合成方法 | |
| CN105884689B (zh) | 一种甲基环丙烯探针的合成方法 | |
| CN108929227B (zh) | 一种苄卤氧化自偶联合成芳香苄酯的方法 | |
| CN113816882B (zh) | 一种制备2-烷基硫苯甲腈的方法 | |
| CN110002957B (zh) | 一种多取代烯烃的高烯丙醇的合成方法 | |
| CN106146233B (zh) | 一种（z）-2-烷基-3-烯丙基硫基-3-芳基烯丙醇类化合物的制备方法 | |
| JP7158717B2 (ja) | 求電子的アジド化剤又はジアゾ化剤 | |
| CN106699532B (zh) | 一种1,1-二氟四氢萘化合物的制备方法 | |
| CN109232284A (zh) | 多取代烯胺醛衍生物及其制备方法 | |
| CN108774128A (zh) | 一种制备羰基取代的α，β-不饱和羧酸酯的合成方法 | |
| CN110452138A (zh) | 一种制备n-苯基-3-甲磺酰基丙酰胺的方法 | |
| CN117105965A (zh) | 一种多取代稠环芳烃衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN115386902A (zh) | 一种无隔膜电化学构建含多个c-s键化合物的合成方法 | |
| KR20200095931A (ko) | 2-플루오르메틸 사이클로펜탄온 유도체의 제조방법 | |
| CN104610127A (zh) | 一种n-烷基-2-芳基-吲哚-3-醛的合成方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20181221 |
|
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |