CN109053495B - 一种lcz696中间体的合成方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种LCZ696中间体：(R)‑叔丁基(1‑([1,1'‑联苯]‑4‑基)‑3‑羟基丙烷‑2‑基)氨基甲酸酯的合成方法，该方法如下：1)将原料BOC‑D‑酪氨酸Ⅰ与取代基磺酰氯反应得到中间体Ⅱ；2)将中间体Ⅱ与苯基格氏试剂进行偶联得到中间体Ⅲ；3)将中间体Ⅲ通过硼氢化钾还原得到(R)‑叔丁基(1‑([1,1'‑联苯]‑4‑基)‑3‑羟基丙烷‑2‑基)氨基甲酸酯Ⅳ；本发明的方法用廉价的对甲苯磺酰基来替代价格昂贵又剧毒的三氟甲磺酸酐，同时又避免使用昂贵的金属催化剂Pd，实验操作简单，收率较高，适合放大生产。

Description

一种LCZ696中间体的合成方法

技术领域

本发明涉及医药化工的合成技术领域，尤其涉及一种制备沙库比曲的关键中间体(R)-叔丁基(1-([1,1'-联苯]-4-基)-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸酯的方法。

背景技术

诺华开发的重磅降压抗心衰新药LCZ696(商品名Entresto)是一种双效血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂，结合了诺华的高血压药物缬沙坦(Valsartan)和沙库比曲(Sacubitril)，用于射血分数降低的心力衰竭患者的治疗，疗效显著而且副作用低，具有广阔的市场前景。LCZ696 为缬沙坦和沙库比曲钠盐水合物共晶，其合成工艺基本是由沙库比曲钙盐经酸化游离后与缬沙坦在氢氧化钠溶液中以水合共晶的形式得到产品，由于缬沙坦部分的合成工艺比较成熟，因而合成焦点就落在沙库比曲片段上。沙库比曲的化学名为4-{[(2S,4R)-1-(1,1’-联苯-4-基)-5- 乙氧基-4-甲基-5-氧代-2-戊基]氨基}-4-氧代乙酸，其结构如下：

制备沙库比曲目前已经有许多合成报道，其中，J.Med.Chem.1995年38卷1689-1700 页报道了沙库比曲的合成方法：

该路线起始原料为BOC-D-酪氨酸甲酯，偶联反应合成联苯结构时需要使用价格昂贵又剧毒的三氟甲磺酸酐，还要使用较大当量的四(三苯基膦)钯作为催化剂，并且后续反应又使用了 EDCI、氢化锂铝和钯碳等，这些试剂价格比较昂贵，而且部分工艺步骤操作具有一定危险性，另外再加上步骤路线过长，不适合放大生产。

PCT专利WO2008031567、WO2010136474和WO2012025501等报道了由4-溴联苯为起始原料经过格氏反应将手性环氧氯丙烷开环，再经光延反应、水解反应和Boc保护反应得到手性氨基醇(R)-叔丁基(1-([1,1'-联苯]-4-基)-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸酯，然后经过氧化成醛，最后经系列反应得到沙库比曲。

此路线是目前合成沙库比曲的主要工艺路线，但是路线步骤仍然偏多；起始原料需要多步合成并且生产过程中使用了较大当量的强酸并产生了大量的废液，环保压力较大；另外在手性还原步骤中需要用贵金属催化剂，反应较难操控，工艺成本偏高。目前这些合成沙库比曲的路线都存在一定局限性，工艺放大成本较高，因此需要开发出更低成本、高效率的合成方法，关键在于找到一种低成本、高效率合成沙库比曲关键中间体(R)-叔丁基(1-([1,1'-联苯]-4-

基)-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸酯的制备路线。

发明内容

针对上述存在的问题，本发明目的在于提供一种工艺路线简单、成本低廉、适宜工业化生产的沙库比曲关键中间体：(R)-叔丁基(1-([1,1'-联苯]-4-基)-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸酯的合成方法。

为了达到上述目的，本发明采用的技术方案如下：一种LCZ696中间体：(R)-叔丁基(1-([1,1'-联苯]-4-基)-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸酯的合成方法；

1)将原料BOC-D-酪氨酸Ⅰ与取代基磺酰氯反应得到中间体Ⅱ；

其中，RSO₂Cl为取代基磺酰氯，base为碱，R为甲基，乙基，苯基或对甲苯基；取代基磺酰氯为甲基磺酰氯、乙基磺酰氯、苯基磺酰氯或对甲苯基磺酰氯中的一种。

2)将中间体Ⅱ与苯基格氏试剂进行偶联得到中间体Ⅲ；

其中，catalyst为催化剂，MX为氯化镁，溴化镁或碘化镁；苯基格氏试剂为苯基氯化镁、苯基溴化镁或苯基碘化镁中的一种。

3)将中间体Ⅲ通过硼氢化钾还原得到(R)-叔丁基(1-([1,1'-联苯]-4-基)-3-羟基丙烷-2-基)

氨基甲酸酯Ⅳ。

本发明的步骤1)中，选用的碱为有机碱，具体为三乙胺、二异丙基乙胺、DBU或吡啶中的一种；反应溶剂为二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯或丙酮中的一种或者几种的混合物；反应温度为-10～110℃。

本发明的步骤2)中，选用的催化剂为双(三苯基膦)二氯化镍或二氯化镍中的一种；反应溶剂选自甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或1，4-二氧六环中的一种或者几种的混合物；步骤3)的反应过程中可以选择不加配体或者添加配体三苯基膦；反应温度为-15～50℃。

本发明的步骤3)中，反应溶剂为甲醇与四氢呋喃的混合溶剂；反应温度为-10～80℃。

本发明的优点在于：本发明的方法是对沙库比曲的关键中间体：(R)-叔丁基(1-([1,1'-联苯]-4-基)-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸酯的合成路线进行的改进，不仅选用廉价的对取代基磺酰氯来替代价格昂贵又剧毒的三氟甲磺酸酐，而且选用了价格便宜的镍催化剂，避免使用昂贵的金属催化剂Pd。于此同时，本发明对工艺路线中的实验条件诸如：反应物的选择、反应条件、溶剂和催化剂等都进行了优化，实验操作简单，收率较高，适合放大生产。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明作进一步详细的描述。

实施例1：制备(R)-叔丁基(1-([1,1'-联苯]-4-基)-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸酯；

1)三口烧瓶中加入BOC-D-酪氨酸甲酯Ⅰa(29.53g,100mmol)、二异丙基乙胺(19.39g,150 mmol)和二氯甲烷(148mL)，搅拌均匀后冷却至0～5℃，缓慢滴加入对甲苯磺酰氯(22.88g,120 mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液，滴加完毕后缓慢升温至室温反应。反应结束加入水(148mL) 分液，水相再用二氯甲烷(74mL)萃取2次，合并有机相饱和食盐水洗1次(148mL)，硫酸钠干燥，过滤浓缩，加入石油醚打浆，过滤、干燥得中间体Ⅱa(41.59g，纯度96.2％，收率：89％)。

2)三口烧瓶中加入中间体Ⅱa(44.95g,100mmol)和四氢呋喃(225mL)，搅拌溶解后冰盐浴冷却，真空切换氮气3次，加入双(三苯基膦)二氯化镍(654mg,1.0mmol)和三苯基膦(525 mg,2.0mmol)，滴加1.0M苯基溴化镁的四氢呋喃溶液(105mmol，105mL)，-10～0℃搅拌30分钟后缓慢升温至室温反应，反应结束加入稀盐酸(2mol/L,112mL)淬灭反应，混合液用乙酸乙酯(112mL)萃取3次，合并有机相水洗2次(112mL)，硫酸钠干燥，过滤，浓缩后，加入乙酸乙酯和石油醚混合溶剂打浆得中间体Ⅲ(30.53g，纯度97.8％,收率：84％)。

3)三口烧瓶中加入中间体Ⅲ(35.54g,100mmol)和四氢呋喃(178mL)，搅拌均匀后加入硼氢化钾(5.39g,100mmol)，加热至45～50℃，缓慢滴入甲醇(36mL)，滴完后保温反应过夜。反应结束冷却至10～15℃加入0.5mol/L稀盐酸(178mL)淬灭反应，水相加入乙酸乙酯(178 mL)萃取2次，合并有机相饱和食盐水洗2次(178mL)，硫酸钠干燥，浓缩后用乙醇石油醚混合溶剂打浆，过滤，干燥，得(R)-叔丁基(1-([1,1'-联苯]-4-基)-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸酯Ⅳ(30.03g，纯度99.2％,收率：91％)。

实施例2：制备(R)-叔丁基(1-([1,1'-联苯]-4-基)-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸酯

1)三口烧瓶中加入BOC-D-酪氨酸甲酯Ⅰa(29.53g,100mmol)、三乙胺(15.18g,150mmol) 和四氢呋喃(148mL)，搅拌均匀后冷却至0～5℃，缓慢滴加入甲基磺酰氯(13.75g,120mmol) 的四氢呋喃(50mL)溶液，滴加完毕后缓慢升温至室温反应。反应结束加入水(148mL)并旋去部分溶剂，水相加入二氯甲烷(148mL)萃取3次，合并有机相饱和食盐水洗1次(148mL)，硫酸钠干燥，过滤浓缩，加入石油醚打浆，过滤、干燥得中间体Ⅱb(33.91g，纯度95.8％，收率：87％)。

2)三口烧瓶中加入中间体Ⅱb(37.34g,100mmol)和2-甲基四氢呋喃(187mL)，搅拌溶解后冰盐浴冷却，真空切换氮气3次，加入双(三苯基膦)二氯化镍(654mg,1.0mmol)和三苯基膦(525mg,2.0mmol)，滴加1.0M苯基氯化镁的四氢呋喃溶液(105mmol，105mL)，-10～0℃搅拌30分钟后缓慢升温至室温反应，反应结束加入稀盐酸(2mol/L,112mL)淬灭反应，混合液用乙酸乙酯(93mL)萃取3次，合并有机相水洗2次(93mL)，硫酸钠干燥，过滤，浓缩后，加入乙酸乙酯和石油醚混合溶剂打浆得中间体Ⅲ(28.89g，纯度97.2％，收率：79％)。

3)三口烧瓶中加入中间体Ⅲ(35.54g,100mmol)和四氢呋喃(178mL)，搅拌均匀后加入硼氢化钾(5.39g,100mmol)，加热至50～55℃，缓慢滴入甲醇(36mL)，滴完后反应4～6小时。反应结束冷却至10～15℃加入0.5mol/L稀盐酸(178mL)淬灭反应，水相加入乙酸乙酯(178 mL)萃取2次，合并有机相饱和食盐水洗2次(178mL)，硫酸钠干燥，浓缩后用乙醇石油醚混合溶剂打浆，过滤，干燥，得(R)-叔丁基(1-([1,1'-联苯]-4-基)-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸酯Ⅳ(29.46g，纯度98.9％，收率：89％)。

实施例3：对比例：在其他条件不变的情况下，按照实施例1中的操作方法对本发明的技术方案进行对比试验，得到的结果如下表所示：

由上表可知，实施例1中所选取的第一步反应物：对甲苯磺酰氯，第二步反应物：苯基溴化镁，第三步反应物：硼氢化钾时为最优实施例；采用其他取代基和苯基格氏试剂时，各部的反应和收率都会发生一定的变化，这是因为取代基不同导致合成后化合物稳定性发生了一定程度的下降，最终会导致最终的产物(R)-叔丁基(1-([1,1'-联苯]-4-基)-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸酯Ⅳ的纯度和收率下降，整体合成路线的成本提高。

实施例4：对比例：在其他条件不变的情况下，按照实施例1中的操作方法对本发明的技术方案进行对比试验，得到的结果如下表所示：

由上表可知，实施例1中所选取的第一步的有机碱：二异丙基乙胺，第二步催化剂：双 (三苯基膦)二氯化镍，三步的反应温度分别为0～5℃、-10～0℃和45～50℃时，为最优实施例；由此可见，当本发明的反应温度，有机碱和催化剂发生变化时，也会直接影响最终产物的收率和纯度。

需要说明的是，上述仅仅是本发明的较佳实施例，并非用来限定本发明的保护范围，在上述实施例的基础上所做出的任意组合或等同变换均属于本发明的保护范围。

Claims (2)

1.一种LCZ696中间体的合成方法，其特征在于，

1）将原料BOC-D-酪氨酸Ⅰ与取代基磺酰氯反应得到中间体Ⅱ；

Ⅰ Ⅱ

选用的碱为有机碱，具体为三乙胺、二异丙基乙胺、DBU或吡啶中的一种；反应溶剂为二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯或丙酮中的一种或者几种的混合物；反应温度为-10～110℃；

2）将中间体Ⅱ与苯基格氏试剂进行偶联得到中间体Ⅲ；

Ⅱ Ⅲ

选用的催化剂为双（三苯基膦）二氯化镍或二氯化镍中的一种；反应溶剂选自甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或1，4-二氧六环中的一种或者几种的混合物；选用配体为三苯基膦，反应温度为-15～50℃；

3）将中间体Ⅲ通过硼氢化钾还原得到 (R)-叔丁基 (1-([1,1'-联苯]-4-基)-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸酯Ⅳ，

Ⅲ Ⅳ

2.如权利要求1所述的LCZ696中间体的合成方法，其特征在于，所述的步骤3）中，反应溶剂为甲醇与四氢呋喃的混合溶剂；反应温度为-10～80℃。