CN109053413A - 一种抗胆碱类药物中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开抗胆碱类药物中间体的制备方法。丙酮二羧酸是常用的用来合成医药的中间体，在有机合成中有很高的应用价值。该制备方法以一水柠檬酸作为起始原料，以浓硫酸为脱水剂，同时又加入适量的吸水剂。该方法可实现资源节约、更能够节约成本，产品质量稳定且收率高，适合大规模工业化稳定生产。
Description
技术领域
本发明属于化学药物合成技术领域，具体涉及一种抗胆碱类药物中间体的制备方法。
背景技术
抗胆碱能药应用于临床时间较长，种类繁多，常用者有阿托品、山莨菪碱、东莨菪碱、颠茄、解痉灵(丁溴东莨菪碱)、普鲁本辛等。该类药能松弛支气管平滑肌和胃肠平滑肌痉挛而缓解哮喘和胃肠绞痛，也能减轻输尿管结石引起的绞痛、胆绞痛。阿托品抢救有机磷农药中毒是不可少的。抢救感染性休克也常用阿托品或山莨菪碱。
抗胆碱能药有抑制分泌和解痉的效能，常用于胃肠道疾病。迷走神经与胃肠道疾病的某些不适症状有关，在特定情况下通过化学方法将其阻滞是有助于治疗的。抗胆碱能药并不能使症状全部解除，这可能是由于化学方法尚未能完全阻滞迷走神经的冲动。更精确地说，欲使迷走神经达到100％多阻滞，所需抗胆碱能药的剂量也将引起严重的中枢神经系统毒性和其它副作用。
丙酮二羧酸是常用的用来合成医药的中间体，在有机合成中有很高的应用价值。丙酮二羧酸在工业上可以用来合成内型降托品、格拉斯琼、山莨菪碱、二异亚硝基丙酮单丁胺盐、苯托品等重要化合物，其衍生物也被广泛应用于有机合成中，如丙酮二羧酸二乙酯可以用来合成抗骨质疏松药物雷尼酸锶。
由于丙酮二羧酸结构并不复杂，合成方法一般均以柠檬酸为起始原料。文献报道的合成方法大多是以无水柠檬酸为起始原料，与发烟硫酸反应，反应时间长，反应收率低，使用一水柠檬酸则收率更低。
发明内容
本发明的目的是为了解决上述现有技术存在的问题，提供了一种抗胆碱类药物中间体丙酮二羧酸的制备方法，该方法收率较高，绿色环保，降低成本。该方法以一水柠檬酸作为起始原料仍然可以达到收率高、无污染的目的。
为实现上述目的，本发明采用技术方案可分为以下步骤：
第一步，按照一水柠檬酸、吸水剂、浓硫酸∶冰水混合物质量比1∶0.05～0.5∶1～5∶4～10量取浓硫酸，加入反应瓶中，搅拌降温至0℃以下；所述的吸水剂为4A分子筛、五氧化二磷；
第二步，按照所述量取一水柠檬酸分三份，每隔1小时加入一份至浓硫酸中，控制反应在0～30℃，反应1～8小时，按照所述量取吸水剂并加入反应中，继续反应1～4小时；
第三步，将上述反应液缓慢滴入至所述量的冰水混合物中，控制温度在50℃以下，滴完后降温至0～10℃析晶2～12小时，抽滤，滤饼60℃烘干即得丙酮二羧酸。
本发明的合成路线为：
由于采用了上述技术方案，本发明具有如下有益效果：
一方面，本发明反应体系成本低廉，尤其适用于工业化大生产。使用一水柠檬酸为起始原料，而不使用无水柠檬酸，节约成本；不使用发烟硫酸等刺激性强烈的原料而使用浓硫酸加吸水剂，操作简便、安全性高；另一方面，本发明工艺均匀连续化生产，减少了中间物料中转损耗，操作更加简便，需要工作人员少，产品质量稳定且收率高，特别适合大规模工业化稳定生产。
具体实施方式
参考下面的实施例，可以更详细地解释本发明，但是应当指出的是本发明并不局限于下述实施例。
实施例1
将200g浓硫酸加入三口瓶中，搅拌降温至-5℃，取一水柠檬酸(100.0g，0.48mol)，分成三份，每隔1小时加入一份至浓硫酸中，控制反应在0～30℃，反应4小时；取4A分子筛50.0g加入反应中，继续反应4小时；将上述反应液缓慢倒入将上述反应液缓慢滴入至500.0g的冰水混合物中，控制温度在50℃以下，滴完后降温至0℃析晶6小时，抽滤，滤饼60℃烘干即得丙酮二羧酸55.4g。收率80.2％，纯度99.5％。
实施例2
将500g浓硫酸加入三口瓶中，搅拌降温至-10℃，取一水柠檬酸(100.0g，0.48mol)，分成三份，每隔1小时加入一份至浓硫酸中，控制反应在0～30℃，反应8小时；取五氧化二磷20.0g加入反应中，继续反应4小时；将上述反应液缓慢倒入将上述反应液缓慢滴入至800.0g的冰水混合物中，控制温度在50℃以下，滴完后降温至0℃析晶12小时，抽滤，滤饼60℃烘干即得丙酮二羧酸60.9g。收率88.1％，纯度99.2％。
实施例3
将300g浓硫酸加入三口瓶中，搅拌降温至-5℃，取一水柠檬酸(100.0g，0.48mol)，分成三份，每隔1小时加入一份至浓硫酸中，控制反应在0～30℃，反应2小时；取五氧化二磷50.0g加入反应中，继续反应4小时；将上述反应液缓慢倒入将上述反应液缓慢滴入至800.0g的冰水混合物中，控制温度在50℃以下，滴完后降温至0℃析晶2小时，抽滤，滤饼60℃烘干即得丙酮二羧酸64.0g。收率92.6％，纯度99.3％。
实施例4
将200g浓硫酸加入三口瓶中，搅拌降温至-5℃，取一水柠檬酸(100.0g，0.48mol)，分成三份，每隔1小时加入一份至浓硫酸中，控制反应在0～30℃，反应8小时；取4A分子筛30.0g加入反应中，继续反应4小时；将上述反应液缓慢倒入将上述反应液缓慢滴入至600.0g的冰水混合物中，控制温度在50℃以下，滴完后降温至0℃析晶12小时，抽滤，滤饼60℃烘干即得丙酮二羧酸58.9g。收率85.2％，纯度99.3％。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明作任何形式上的限制，虽然本发明已以较佳实施例揭露如上，然而并非用以限定本发明，任何熟悉本专业的技术人员，在不脱离本发明技术方案范围内，当可利用上述揭示的技术内容作出些许更动或修饰为等同变化的等效实施例，但凡是未脱离本发明技术方案内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明技术方案的范围内。
Claims (3)
1.一种抗胆碱类药物中间体的制备方法，其特征在于，以一水柠檬酸为起始原料，首先制备成丙酮二羧酸，化学反应式如下：
包括如下步骤：
(a)、按照一水柠檬酸、吸水剂、浓硫酸∶冰水混合物质量比1∶0.05～0.5∶1～5∶4～10量取浓硫酸，加入反应瓶中，搅拌降温至0℃以下；所述的吸水剂为4A分子筛、五氧化二磷；
(b)、按照所述量取一水柠檬酸分三份，每隔1小时加入一份至浓硫酸中，控制反应在0～30℃，反应1～8小时，按照所述量取吸水剂并加入反应中，继续反应1～4小时；
(c)、将上述反应液缓慢滴入至所述量的冰水混合物中，控制温度在50℃以下，滴完后降温至0～10℃析晶2～12小时，抽滤，滤饼60℃烘干即得丙酮二羧酸。
2.如权利要求1所述的一种抗胆碱类药物中间体丙酮二羧酸的制备方法，其特征在于：所述一水柠檬酸、吸水剂、浓硫酸∶冰水混合物质量比1∶0.05～0.5∶1～5∶4～10。
3.如权利要求1所述的一种抗胆碱类药物中间体丙酮二羧酸的制备方法，其特征在于：所述所述的吸水剂为4A分子筛、五氧化二磷。
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