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CN109045300A - 含有磷酸二酯酶抑制剂纳米粒与蛋白激酶抑制剂的组合物 - Google Patents

含有磷酸二酯酶抑制剂纳米粒与蛋白激酶抑制剂的组合物 Download PDF

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CN109045300A
CN109045300A CN201811310073.5A CN201811310073A CN109045300A CN 109045300 A CN109045300 A CN 109045300A CN 201811310073 A CN201811310073 A CN 201811310073A CN 109045300 A CN109045300 A CN 109045300A
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Abstract

本发明提供了含有有磷酸二酯酶抑制剂粒与蛋白激酶抑制剂的组合物，其特征在于，所述的纳米粒含有磷酸二酯酶抑制剂与聚乳糖羟基乙酸，所述的磷酸二酯抑制剂与蛋白激酶抑制剂都是国内外已经上市的产品，而所述的组合物可对多种细菌产生协同的抑菌作用(联合用药指数<1)。

Description

含有磷酸二酯酶抑制剂纳米粒与蛋白激酶抑制剂的组合物
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及含有磷酸二酯酶抑制剂纳米粒与蛋白激酶抑制剂的组合物。
背景技术
感染性疾病是由细菌、寄生虫、真菌或病毒等微生物感染所致的大类疾病，可通过各种途径直接或间接地在人体间传播。虽然目前有包括抗生素、抗病毒药、抗真菌药与抗寄生虫药等多种抗感染药物可用于感染性疾病的治疗，这一疾病仍然全球范围内致病或致死的主要原因之一。2010年，全球约有1500万死于感染性疾病。
2001年首个蛋白激酶抑制剂伊马替尼上市用于白血病的治疗，从而拉开的肿瘤靶向治疗的序幕。至2018年10月，FDA已经批准了十余种蛋白激酶抑制剂用于多种癌症的治疗。近年来，伊马替尼等蛋白激酶抑制剂在感染性疾病中的应用越来越受关注，比如SarahA.Stanley等人报道称，伊马替尼能通过阻断分支杆菌进入大鼠巨噬细胞的过程而抑制大鼠模型内的结核杆菌的复制。现有技术中没有其他蛋白激酶抑制剂对感染性疾病治疗效果的数据。本发明人在前期研究中，测定了多种蛋白激酶抑制剂对各种细菌的抗菌活性，但大部分抗菌活性均未达IC50。
有研究显示，磷酸二酯酶(PDE)在部分细菌中有所表达，也调节着细菌的致毒作用，但目前暂无以枸橼酸西地那非为代表的磷酸二酯酶抑制剂(PDEI)用于抑菌的技术教导，也无磷酸二酯酶抑制剂与蛋白激酶抑制剂组合产生协同抑菌作用的教导，更无磷酸二酯酶抑制剂纳米粒与蛋白激酶抑制剂组合产生协同抑菌作用的教导。
发明内容
本发明的目的在于提供一种含有磷酸二酯酶抑制剂纳米粒与蛋白激酶抑制剂的组合物，所述组合物能产生协同的抑菌作用。
为了实现上述目的，本发明一方面提供了一种含有磷酸二酯酶抑制剂粒与蛋白激酶抑制剂的组合物，其特征在于，所述的纳米粒含有磷酸二酯酶抑制剂与聚乳糖羟基乙酸(PLGA)，磷酸二酯酶抑制剂是选自西地那非(sildenafil)、他达拉非(tadalafil)、伐地那非(vardenafil)、阿伐那非(avanafil)、优地那非(udenafil)与罗氟司特(roflumilast)中的一种或其药学上可接受的盐或溶剂合物或药学上可接受的盐的溶剂合物，所述的蛋白激酶抑制剂是选自Abemaciclib、阿法替尼(afatinib)、阿来替尼(alectinib)、阿昔替尼(axitinib)、博舒替尼(bosutinib)、Brigatinib、塞瑞替尼(ceritinib)、克唑替尼(crizotinib)、达沙替尼(dasatinib)、厄洛替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)、伊布替尼(ibrutinib)、伊马替尼(imatinib)、拉帕替尼(lapatinib)、仑伐替尼(lenvatinib)、尼洛替尼(nilotinib)、尼达尼布(nintedanib)、奥希替尼(osimertinib)、帕柏西利(Palbociclib)、盐酸培唑帕尼(pazopanib)、瑞戈非尼(regorafenib)、ribociclib、索拉非尼(sorafenib)与舒尼替尼(sunitinib)中的一种或其药学上可接受的盐或溶剂合物或药学上可接受的盐的溶剂合物。
优选的，本发明所述的蛋白激酶抑制剂是选自Abemaciclib、二马来酸阿法替尼、盐酸阿来替尼、阿昔替尼、博舒替尼、Brigatinib、塞瑞替尼、克唑替尼、达沙替尼一水合物、盐酸厄洛替尼、吉非替尼、伊布替尼、甲磺酸伊马替尼、拉帕替尼二对甲苯磺酸盐一水合物、甲磺酸仑伐替尼、盐酸尼洛替尼一水合物、乙磺酸尼达尼布、甲磺酸奥希替尼、帕柏西利、盐酸培唑帕尼、瑞戈非尼一水合物、琥珀酸ribociclib、对甲苯磺酸索拉非尼与苹果酸舒尼替尼中的一种。
优选的，本发明所述的磷酸二酯酶抑制剂是选自枸橼酸西地那非、他达拉非、盐酸伐地那非三水合物、阿伐那非、优地那非与罗氟司特中的一种。
优选的，本发明所述的组合物中磷酸二酯酶抑制剂与蛋白激酶抑制剂的摩尔比在(0.01～100):1之间。
优选的，本发明所述的聚乳糖羟基乙酸的重均分子量在10000～200000之间。
优选的，本发明所述的聚乳糖羟基乙酸中乳糖与羟基乙酸的摩尔比在50:50～85:15之间。
优选的，本发明所述的磷酸二酯酶抑制剂纳米粒中磷酸二酯酶抑制剂与聚乳糖羟基乙酸的质量比在1:(1～10)之间。
本发明另一方面提供了含有如前所述组合物的口服药物制剂，其特征在于，所述的制剂的剂型是选自片剂、胶囊剂与颗粒剂中的一种。
优选的，所述口服固体制剂进一步含有稀释剂与润滑剂。其中，本发明所述的稀释剂更优选是预胶化淀粉、淀粉、糊精、蔗糖、微晶纤维素、山梨醇、甘露醇、乳糖、硫酸钙、磷酸氢钙和磷酸钙中的一种；本发明所述的润滑剂更优选是硬脂富马酸钠、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、石蜡油、石蜡、单硬脂酸甘油酯、单棕榈酸甘油酯、醋酸钠、氯化钠、DL-亮氨酸、月桂醇硫酸钠、月桂醇硫酸镁、聚乙二醇、聚氧乙烯单硬脂酸酯和聚氧乙烯月桂醇醚中的一种。
本发明另一方面提供了一种如前所述的组合物在制备用于治疗细菌感染的药物中的应用。
优选的，本发明所述应用中的细菌是选自Cedecea neteri奈氏西地西菌、Cryptococcus humicola土生隐球菌、Yersinia frederiksenii弗氏耶尔森菌、Streptococcus uberis乳房链球菌、Peptostreptococcus micros微小消化链球菌、Staphylococcus cohnii urealyticum科氏葡萄球菌解脲亚种、Pasteurella gr.EF4巴斯德菌群EF4、Brevibacterium epidermidis表皮短杆菌、Serratia odorifera 2气味沙雷菌2型、Chryseobacterium indologenes产吲哚金黄杆菌、Pichia etchellsii埃切毕赤酵母、Klebsiella pneumonia rhinoscleromatis肺炎克雷伯菌鼻硬结亚种、Serratia ficaria无花果沙雷菌、Cryptococcus albidus浅白隐球酵母、Corynebacterium diphtheriaemitis缓和白喉棒杆菌、Yersinia enterocolitica小肠结肠炎耶尔森菌、Arcanobacteriumhaemolyticum溶血隐秘杆菌、Candida rugosa皱褶假丝酵母、Haemophilus influenzaeIII流感嗜血杆菌Ⅲ型、Clostridium paraputrificum类腐败梭菌、Burkholderiadiminuta洋葱伯克霍尔德菌、Aeromonas hydrophila gr.嗜水气单胞菌群、Ceotruchumpenicillatum潘氏地霉、Citrobacter amalonaticua无丙二酸柠檬酸杆菌中的一种。
抑菌试验结果发明，本发明所提供的磷酸二酯酶抑制剂纳米粒与蛋白激酶抑制剂的组合对Cedecea neteri奈氏西地西菌、Cryptococcus humicola土生隐球菌、Yersiniafrederiksenii弗氏耶尔森菌、Streptococcus uberis乳房链球菌、Peptostreptococcusmicros微小消化链球菌、Staphylococcus cohnii urealyticum科氏葡萄球菌解脲亚种、Pasteurella gr.EF4巴斯德菌群EF4、Brevibacterium epidermidis表皮短杆菌、Serratiaodorifera 2气味沙雷菌2型、Chryseobacterium indologenes产吲哚金黄杆菌、Pichiaetchellsii埃切毕赤酵母、Klebsiella pneumonia rhinoscleromatis肺炎克雷伯菌鼻硬结亚种、Serratia ficaria无花果沙雷菌、Cryptococcus albidus浅白隐球酵母、Corynebacterium diphtheriae mitis缓和白喉棒杆菌、Yersinia enterocolitica小肠结肠炎耶尔森菌、Arcanobacterium haemolyticum溶血隐秘杆菌、Candida rugosa皱褶假丝酵母、Haemophilus influenzae III流感嗜血杆菌Ⅲ型、Clostridium paraputrificum类腐败梭菌、Burkholderia diminuta洋葱伯克霍尔德菌、Aeromonas hydrophila gr.嗜水气单胞菌群、Ceotruchum penicillatum潘氏地霉、Citrobacter amalonaticua无丙二酸柠檬酸杆菌中的多种细菌产生协同的抑菌作用(联合用药指数CI&lt;1)
具体实施方式
下面结合本发明实施例，对本发明的技术方案进行清楚、完整的描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
1.蛋白激酶抑制剂
本发明提供了一种含有磷酸二酯酶抑制剂纳米粒与蛋白激酶抑制剂的组合物，其中，所述的蛋白激酶抑制剂均是ATC分类L01XE下的药物，而且均已获美国FDA与中国CFDA批准用于肿瘤的治疗。
具体的，本发明所述的蛋白激酶抑制剂是选自Abemaciclib、阿法替尼(afatinib)、阿来替尼(alectinib)、阿昔替尼(axitinib)、博舒替尼(bosutinib)、Brigatinib、塞瑞替尼(ceritinib)、克唑替尼(crizotinib)、达沙替尼(dasatinib)、厄洛替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)、伊布替尼(ibrutinib)、伊马替尼(imatinib)、拉帕替尼(lapatinib)、仑伐替尼(lenvatinib)、尼洛替尼(nilotinib)、尼达尼布(nintedanib)、奥希替尼(osimertinib)、帕柏西利(Palbociclib)、盐酸培唑帕尼(pazopanib)、瑞戈非尼(regorafenib)、ribociclib、索拉非尼(sorafenib)与舒尼替尼(sunitinib)中的一种或其药学上可接受的盐或溶剂合物或药学上可接受的盐的溶剂合物。优选的，本发明所述的蛋白激酶抑制剂是选自Abemaciclib、二马来酸阿法替尼、盐酸阿来替尼、阿昔替尼、博舒替尼、Brigatinib、塞瑞替尼、克唑替尼、达沙替尼一水合物、盐酸厄洛替尼、吉非替尼、伊布替尼、甲磺酸伊马替尼、拉帕替尼二对甲苯磺酸盐一水合物、甲磺酸仑伐替尼、盐酸尼洛替尼一水合物、乙磺酸尼达尼布、甲磺酸奥希替尼、帕柏西利、盐酸培唑帕尼、瑞戈非尼一水合物、琥珀酸ribociclib、对甲苯磺酸索拉非尼与苹果酸舒尼替尼中的一种。
2.磷酸二酯酶抑制剂
本发明所述的磷酸二酯酶抑制剂包括FDA批准的西地那非(sildenafil)、他达拉非(tadalafil)、伐地那非(vardenafil)、阿伐那非(avanafil)、罗氟司特(roflumilast)与韩国上市的优地那非(udenafil)或其药学上可接受的盐或溶剂合物或药学上可接受的盐的溶剂合物。
3.纳米粒载体
本发明采用聚乳糖羟基乙酸作为载体制备得到了磷酸二酯酶抑制剂纳米粒。所述的聚乳糖羟基乙酸(简称PLGA)是本领域普通技术人员所熟知的载体之一。
本发明所用的PLGA是商业可得的载体，由供应商根据本发明人的要求提供具有特定参数(如重均分子量，乳酸：羟基乙酸摩尔比)进行制备，其制备方法是本领域普通技术人员所熟知的方法。
4.纳米粒的制备与结构表征
本发明采用本领域普通技术人员所熟知的溶剂挥发法制备得到了所述的磷酸二酯酶抑制剂纳米粒，其制备方法如下所述：
精准称取一定质量比例的磷酸二酯酶抑制剂与PLGA的混合物(总质量为60g)溶于200mL乙醇中，超声波超声2分钟充分溶解制成油相；在25℃下将上述油相逐滴注射到浓度为5mg/mL的400mL聚乙烯醇水溶液中，2000rpm下搅拌2min，形成第一次乳液；再将第一次乳液注射到浓度为5mg/mL的1000mL聚乙烯醇水溶液中，500rpm下搅拌5小时至有机溶剂挥发完全，形成第二次乳液；最后4000rpm下离心20分钟，用去离子水洗涤2次。收集粒，室温下真空干燥12小时，即得白色的纳米粒，5℃下密封避光保存，备用。
本发明所有与纳米粒的量相关的数据，均代表纳米中磷酸二酯酶抑制剂的量。
本发明采用扫描电子显微镜对所制备得到的纳米粒的粒径进行了测定，具体的本发明制备的纳米粒的平均粒径为129nm±85nm。
本发明采用透析法测定了所制备得到的纳米粒的包封率，具体的，本发明制备的纳米粒的包封率在87.44％～91.47％之间。
5.口服固体制剂的制备方法
本发明所述的口服固体制剂可采用本领域普通技术人员所熟知的方法进行制备，具体方法可参考但不限于方亮主编、人民卫生出版社出版的《药剂学》(第8版)中的方法。本发明所述的颗粒剂的制备方法为将磷酸二酯酶抑制剂纳米粒、蛋白激酶抑制剂、稀释剂、润滑剂混合，即得到包含蛋白激酶抑制剂与磷酸二酯酶抑制剂纳米粒的颗粒剂。
本发明所述的胶囊剂的制备方法为将磷酸二酯酶抑制剂纳米粒、蛋白激酶抑制剂、稀释剂、润滑剂混合后，灌装胶囊，即得到包含蛋白激酶抑制剂与磷酸二酯酶抑制剂纳米粒的胶囊剂。
本发明所述的片剂的制备方法为将磷酸二酯酶抑制剂纳米粒、蛋白激酶抑制剂、稀释剂、润滑剂混合后，进行压片，即得到包含蛋白激酶抑制剂与磷酸二酯酶抑制剂纳米粒的片剂。
本发明所述的口服固体制剂中的蛋白激酶抑制剂与磷酸二酯酶抑制剂纳米粒的含量以及由此涉及的给药剂量可通过本领域普通技术人员所熟知的药理试验进行筛选与优化，本发明对此无特殊限制。
本发明所述的口服固体制剂中的辅料用量可通过本领域普通技术人员所熟知的制剂方法进行筛选与优化，本发明对此无特殊限制。
试验例1磷酸二酯酶抑制剂纳米粒(NaPDEI)与蛋白激酶抑制剂组合的协同抑菌作用评价
采用滤纸片法分别测定磷酸二酯酶抑制剂纳米粒、蛋白激酶抑制剂以及磷酸二酯酶抑制剂纳米粒与蛋白激酶抑制剂的组合体系对多种细菌的抑菌活性。具体的，用移液枪吸取已经配制好的细菌混悬液(1×105/mL，制备方法：将供试菌种在斜面试管培养基上进行活化[37±1℃，3天]，再利用接种环从斜面上轻取少量菌苔，分别添加到盛放有50mL无菌生理盐水的锥形瓶中)，均匀涂抹在冷却后的琼脂平板表面，制成含菌平板。取灭菌滤纸片，分别放过6种浓度梯度的受试物甲醇溶液中浸泡1h，将浸泡过的6mm圆形滤纸片贴在上述制好的含菌平板上，每个培养皿(直径90mm)贴上3片浸过同一种质量浓度受试物甲醇溶液的滤纸片(滤纸片尽量间隔相同)，以50％甲醇溶液作为空白对照。把处理过的含菌平板置于37℃恒温箱中培养24h，采用十字交叉法测定菌落直径，并按照以下公式计算抑制率(IR)。
用抑制率(IR)对药物浓度(μM)的对数值作图，并用Excel进行线性回归，根据回归方程推算出产生30％抑制时磷酸二酯酶抑制剂纳米粒与蛋白激酶抑制剂的浓度，分别为IC30(A)与IC30(B)值。对于联合用药，则用抑制率(IR)对联合用药中磷酸二酯酶抑制剂纳米粒的浓度(依磷酸二酯酶抑制剂计)的对数值(log(c))作图，并用Excel进行线性回归，根据回归方程推算出30％抑制时组合体系内的磷酸二酯酶抑制剂纳米粒浓度，即IC30(mixA)，再根据组合体系中磷酸二酯酶抑制剂纳米粒与蛋白激酶抑制剂的摩尔比，推算出30％抑制时组合体系内蛋白激酶抑制剂的浓度，即IC30(mixB)。
根据下式计算磷酸二酯酶抑制剂纳米粒与蛋白激酶酶抑制剂组合抑制各种细菌的联合用药指数CI。
当CI&lt;1时，表示协同作用，而且CI越小代表协同作用越强。
就抑菌试验的设计而言，本发明针对每种受试菌分别设置了三种磷酸二酯酶抑制剂纳米与三种蛋白激酶抑制剂不同摩尔比的组合，每种纳米粒的各参数均固定，如表1所示。协同抑菌作用结果如表2所示
表1
表2
实施例1含有磷酸二酯酶抑制剂纳米粒与蛋白激酶抑制剂的颗粒的制备
处方
制备方法
精准称取一定质量比例的磷酸二酯酶抑制剂与PLGA的混合物(总质量为60g)溶于200mL乙醇中，超声波超声2分钟充分溶解制成油相；在25℃下将上述油相逐滴注射到浓度为5mg/mL的400mL聚乙烯醇水溶液中，2000rpm下搅拌2min，形成第一次乳液；再将第一次乳液注射到浓度为5mg/mL的1000mL聚乙烯醇水溶液中，500rpm下搅拌5小时至有机溶剂挥发完全，形成第二次乳液；最后4000rpm下离心20分钟，用去离子水洗涤2次。收集粒，室温下真空干燥12小时，即得白色的纳米粒，5℃下密封避光保存，备用。
取上述纳米粒、处方量的蛋白激酶抑制剂、稀释剂、润滑剂混合，即得到包含蛋白激酶抑制剂与磷酸二酯酶抑制剂纳米粒的颗粒剂。
实施例2含有磷酸二酯酶抑制剂纳米粒与蛋白激酶抑制剂的胶囊的制备
处方
精准称取一定质量比例的磷酸二酯酶抑制剂与PLGA的混合物(总质量为60g)溶于200mL乙醇中，超声波超声2分钟充分溶解制成油相；在25℃下将上述油相逐滴注射到浓度为5mg/mL的400mL聚乙烯醇水溶液中，2000rpm下搅拌2min，形成第一次乳液；再将第一次乳液注射到浓度为5mg/mL的1000mL聚乙烯醇水溶液中，500rpm下搅拌5小时至有机溶剂挥发完全，形成第二次乳液；最后4000rpm下离心20分钟，用去离子水洗涤2次。收集粒，室温下真空干燥12小时，即得白色的纳米粒，5℃下密封避光保存，备用。
取上述纳米粒、与处方量蛋白激酶抑制剂、稀释剂、润滑剂混合后，灌装胶囊，即得到包含蛋白激酶抑制剂与磷酸二酯酶抑制剂纳米粒的胶囊剂。
实施例3含有磷酸二酯酶抑制剂纳米粒与蛋白激酶抑制剂的片剂的制备
精准称取一定质量比例的磷酸二酯酶抑制剂与PLGA的混合物(总质量为60g)溶于200mL乙醇中，超声波超声2分钟充分溶解制成油相；在25℃下将上述油相逐滴注射到浓度为5mg/mL的400mL聚乙烯醇水溶液中，2000rpm下搅拌2min，形成第一次乳液；再将第一次乳液注射到浓度为5mg/mL的1000mL聚乙烯醇水溶液中，500rpm下搅拌5小时至有机溶剂挥发完全，形成第二次乳液；最后4000rpm下离心20分钟，用去离子水洗涤2次。收集粒，室温下真空干燥12小时，即得白色的纳米粒，5℃下密封避光保存，备用。
取上述纳米粒与处方量蛋白激酶抑制剂、稀释剂、润滑剂混合后，进行压片，即得到包含蛋白激酶抑制剂与磷酸二酯酶抑制剂纳米粒的片剂。

Claims (10)

1.一种含有磷酸二酯酶抑制剂粒与蛋白激酶抑制剂的组合物，其特征在于，所述的纳米粒含有磷酸二酯酶抑制剂与聚乳糖羟基乙酸，磷酸二酯酶抑制剂是选自西地那非、他达拉非、伐地那非、阿伐那非)、优地那非与罗氟司特中的一种或其药学上可接受的盐或溶剂合物或药学上可接受的盐的溶剂合物，所述的蛋白激酶抑制剂是选自Abemaciclib、阿法替尼、阿来替尼、阿昔替尼、博舒替尼、Brigatinib、塞瑞替尼、克唑替尼、达沙替尼、厄洛替尼、吉非替尼、伊布替尼、伊马替尼、拉帕替尼、仑伐替尼、尼洛替尼、尼达尼布、奥希替尼、帕柏西利、盐酸培唑帕尼、瑞戈非尼、ribociclib、索拉非尼与舒尼替尼中的一种或其药学上可接受的盐或溶剂合物或药学上可接受的盐的溶剂合物。
2.根据权利要求1的组合物，其特征在于，所述的蛋白激酶抑制剂是选自Abemaciclib、二马来酸阿法替尼、盐酸阿来替尼、阿昔替尼、博舒替尼、Brigatinib、塞瑞替尼、克唑替尼、达沙替尼一水合物、盐酸厄洛替尼、吉非替尼、伊布替尼、甲磺酸伊马替尼、拉帕替尼二对甲苯磺酸盐一水合物、甲磺酸仑伐替尼、盐酸尼洛替尼一水合物、乙磺酸尼达尼布、甲磺酸奥希替尼、帕柏西利、盐酸培唑帕尼、瑞戈非尼一水合物、琥珀酸ribociclib、对甲苯磺酸索拉非尼与苹果酸舒尼替尼中的一种。
3.根据权利要求1的组合物，其特征在于，所述的磷酸二酯酶抑制剂是选自枸橼酸西地那非、他达拉非、盐酸伐地那非三水合物、阿伐那非、优地那非与罗氟司特中的一种。
4.根据权利要求1的组合物，其特征在于，所述磷酸二酯酶抑制剂与蛋白激酶抑制剂的摩尔比在(0.01～100):1之间。
5.根据权利要求1的组合物，其特征在于，所述聚乳糖羟基乙酸的重均分子量在10000～200000之间。
6.根据权利要求1的组合物，其特征在于，所述聚乳糖羟基乙酸中乳糖与羟基乙酸的摩尔比在50:50～85:15之间。
7.根据权利要求1的组合物，其特征在于，所述纳米粒中磷酸二酯酶抑制剂与聚乳糖羟基乙酸的质量比在1:(1～10)之间。
8.含有根据权利要求1～7任意一项的组合物的口服药物制剂，其特征在于，所述的制剂的剂型是选自片剂、胶囊剂与颗粒剂中的一种。
9.根据权利要求1～7的任意的组合物在制备用于治疗细菌感染的药物中的用途。
10.根据权利要求9的用途，其特征在于，所述细菌是选自奈氏西地西菌、土生隐球菌、弗氏耶尔森菌、乳房链球菌、微小消化链球菌、科氏葡萄球菌解脲亚种、巴斯德菌群EF4、表皮短杆菌、气味沙雷菌2型、产吲哚金黄杆菌、埃切毕赤酵母、肺炎克雷伯菌鼻硬结亚种、无花果沙雷菌、浅白隐球酵母、缓和白喉棒杆菌、小肠结肠炎耶尔森菌、溶血隐秘杆菌、皱褶假丝酵母、流感嗜血杆菌Ⅲ型、类腐败梭菌、洋葱伯克霍尔德菌、嗜水气单胞菌群、潘氏地霉、无丙二酸柠檬酸杆菌中的一种。
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