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CN109044977A - 一种乐伐替尼固体分散体及其制备方法和制剂 - Google Patents

一种乐伐替尼固体分散体及其制备方法和制剂 Download PDF

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CN109044977A
CN109044977A CN201811256765.6A CN201811256765A CN109044977A CN 109044977 A CN109044977 A CN 109044977A CN 201811256765 A CN201811256765 A CN 201811256765A CN 109044977 A CN109044977 A CN 109044977A
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胡学雷
武磊
冯菊红
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Wuhan Institute of Technology
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Wuhan Institute of Technology
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Abstract

本发明提供一种乐伐替尼固体分散体及其制备方法和制剂，该乐伐替尼固体分散体包括乐伐替尼和水溶性载体材料；所述乐伐替尼和所述水溶性载体材料的质量比为10∶1～1∶10。本发明的乐伐替尼固体分散体以水溶性载体材料作为乐伐替尼的载体，可将针棒状结晶乐伐替尼转变为无定形态的乐伐替尼，并高度分散于水溶性载体材料，大大提高了乐伐替尼的溶出速度和溶出度，进而提高了乐伐替尼的生物利用度。

Description

一种乐伐替尼固体分散体及其制备方法和制剂
技术领域
本发明涉及固体分散体技术领域，特别涉及一种乐伐替尼固体分散体及其制备方法和制剂。
背景技术
一种口服多受体酪氨酸激酶(RTK)抑制剂乐伐替尼(Lenvatinib)本品为白色到淡褐色粉末，分子式为C21H19ClN4O4，相对分子质量为426.85，熔点为 217～219℃，化学名为4-[3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基喹啉-6- 甲酰胺，其化学结构式为：
乐伐替尼作为一种口服的酪氨酸激酶抑制剂，由日本卫材公司研发，先后通过优先审评、加速批准、孤儿药资格等多种快速途径于2015年2月获FDA批准上市，适用于有局部地复发或转移、进展性、放射性碘难治性分化型甲状腺癌患者的治疗，其将成为不可切除性甲状腺癌临床治疗的新标准，且因其良好的治疗甲状腺癌的靶向作用，已经成为治疗甲状腺癌领域的重量级新药物，极具市场前景。但其水溶性极低，在生物药物学分类系统中属于溶解度低、渗透性高的药物，导致其生物利用度比较低。
发明内容
有鉴于此，本发明旨在提出一种乐伐替尼固体分散体，以解决现有乐伐替尼生物利用度低的问题。
为达到上述目的，本发明的技术方案是这样实现的：
一种乐伐替尼固体分散体，所述乐伐替尼固体分散体包括乐伐替尼和水溶性载体材料；所述乐伐替尼和所述水溶性载体材料的质量比为10∶1～1∶10。
可选地，所述水溶性载体材料为聚乙二醇3000、聚乙二醇4000、聚乙二醇 6000、聚乙二醇8000、聚维酮K15、聚维酮K25、聚维酮K30、聚维酮K60、聚维酮K90、共聚维酮、硬脂酸、十二烷基苯磺酸钠、季铵化物、卵磷脂、氨基酸型、甜菜碱型、脂肪酸甘油酯、脂肪酸山梨坦、聚山梨酯、右旋糖酐、半乳糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、聚乙烯醇、羟丙基甲基纤维素、泊洛沙姆、十二烷基硫酸钠、聚山梨酯80、聚氧乙烯蓖麻油类、聚维酮-聚乙烯醇共聚物中一种或多种。
相对于现有技术，本发明所述的乐伐替尼固体分散体具有以下优势：
本发明的乐伐替尼固体分散体以水溶性载体材料作为乐伐替尼的载体，可将针棒状结晶乐伐替尼转变为无定形态的乐伐替尼，并高度分散于水溶性载体材料，大大提高了乐伐替尼的溶出速度和溶出度，进而提高了乐伐替尼的生物利用度。本发明的乐伐替尼固体分散体中乐伐替尼的溶出度可达90.39％，而乐伐替尼原料药在相同条件下的溶出度仅有6.42％。
本发明的第二目的在于提出一种制备上述乐伐替尼固体分散体的方法，以解决现有乐伐替尼生物利用度低的问题。
为达到上述目的，本发明的技术方案是这样实现的：
制备上述乐伐替尼固体分散体的方法，包括以下步骤：
1)将所述乐伐替尼和所述水溶性载体材料加入到有机溶剂中，加热并搅拌，得到反应溶液A；
2)蒸除所述反应溶液A中的所述有机溶剂，得到初始乐伐替尼固体分散体；
3)将所述初始乐伐替尼固体分散体真空干燥，并研磨、过筛，得到符合粒径要求的乐伐替尼固体分散体。
可选地，所述步骤1)中所述加热的加热温度为0～80℃，所述搅拌的搅拌时间为0～90min。
可选地，所述步骤1)中所述加热的加热温度为40～60℃，所述搅拌的搅拌时间为15～45min。
可选地，所述步骤3)中所述真空干燥的干燥温度为20～70℃，干燥时间为 6～48h。
可选地，所述步骤2)中所述有机溶剂为四氢呋喃、甲酰胺、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、乙酸、氯仿、丙酮中一种或多种。
可选地，所述步骤3)中所述过筛的筛孔尺寸为40～100目。
可选地，所述步骤3)中所述过筛的筛孔尺寸为60～80目。
相对于现有技术，本发明所述的乐伐替尼固体分散体的制备方法具有以下优势：
本发明的乐伐替尼固体分散体的制备方法采用共蒸发法，即先将乐伐替尼和水溶性载体材料同时溶解于有机溶剂中，反应完全后，再通过蒸除、干燥使乐伐替尼和水溶性载体材料同时从溶剂中析出得到乐伐替尼固体分散体，该方法可避免反应过程中出现高热现象，进而降低乐伐替尼在水溶性载体材料中的分散程度，从而降低乐伐替尼的溶出速度和溶出度。而且本发明整个制备工艺简单，易于操作，且反应条件温和，生产成本低，易于工业化生产，另外，在制备和使用过程中没有“三废”的排放，环境友好。
本发明的第三目的在于提出一种乐伐替尼固体制剂，以解决现有乐伐替尼固体制剂中乐伐替尼生物利用度低的问题。
为达到上述目的，本发明的技术方案是这样实现的：
一种乐伐替尼固体制剂，包含上述乐伐替尼固体分散体和药学上可接受的赋形剂。
所述乐伐替尼固体制剂与上述乐伐替尼固体分散体相对于现有技术所具有的优势相同，在此不再赘述。
附图说明
构成本发明的一部分的附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。在附图中：
图1为本发明实施例所述的乐伐替尼固体分散体的溶出度曲线；
图2为本发明实施例所述的乐伐替尼固体分散体的DSC测试曲线。
具体实施方式
需要说明的是，在不冲突的情况下，本发明中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。
下面将结合附图和实施例来详细说明本发明。
实施例1
一种乐伐替尼固体分散体，该固体分散体包括乐伐替尼和水溶性载体材料；乐伐替尼和水溶性载体材料的质量比为10∶1～1∶10。
本实施例的乐伐替尼固体分散体以水溶性载体材料作为乐伐替尼的载体，可将针棒状结晶乐伐替尼转变为无定形态的乐伐替尼，并高度分散于水溶性载体材料，大大提高了乐伐替尼的溶出速度和溶出度，进而提高了乐伐替尼的生物利用度。
在本实施例中，水溶性载体材料优选为聚乙二醇3000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、聚维酮K15、聚维酮K25、聚维酮K30、聚维酮 K60、聚维酮K90、共聚维酮、硬脂酸、十二烷基苯磺酸钠、季铵化物、卵磷脂、氨基酸型、甜菜碱型、脂肪酸甘油酯、脂肪酸山梨坦、聚山梨酯、右旋糖酐、半乳糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、聚乙烯醇、羟丙基甲基纤维素、泊洛沙姆、十二烷基硫酸钠、聚山梨酯80、聚氧乙烯蓖麻油类、聚维酮-聚乙烯醇共聚物中一种或多种，可进一步优选为聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚维酮K30、共聚维酮、十二烷基苯磺酸钠、羟丙基甲基纤维素、泊洛沙姆、十二烷基硫酸钠中一种或多种，其中，最佳水溶性载体材料为共聚维酮。本实施例中，优选的水溶性载体材料作为乐伐替尼的载体，可进一步提高所制乐伐替尼固体分散体中乐伐替尼的溶出速度和溶出度，进而提高乐伐替尼的生物利用度。
上述乐伐替尼固体分散体的制备方法，包括以下步骤：
1)将乐伐替尼和水溶性载体材料加入到有机溶剂中，加热并搅拌，得到反应溶液A；
2)蒸除反应溶液A中的有机溶剂，得到初始乐伐替尼固体分散体，其中，有机溶剂可优选为四氢呋喃、甲酰胺、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、乙酸、氯仿、丙酮中一种或多种；
3)将初始乐伐替尼固体分散体真空干燥，并研磨、过筛，得到符合粒径要求的乐伐替尼固体分散体。
本实施例的乐伐替尼固体分散体的制备方法采用共蒸发法，即先将乐伐替尼和水溶性载体材料同时溶解于有机溶剂中，反应完全后，再通过蒸除、干燥使乐伐替尼和水溶性载体材料同时从溶剂中析出得到乐伐替尼固体分散体，该方法可避免反应过程中出现高热现象，进而降低乐伐替尼在水溶性载体材料中的分散程度，从而降低乐伐替尼的溶出速度和溶出度。而且本实施例整个制备工艺简单，易于操作，且反应条件温和，生产成本低，易于工业化生产，另外，在制备和使用过程中没有“三废”的排放，环境友好。
在本实施例中，为使乐伐替尼和水溶性载体材料在有机溶剂中充分反应，以使针棒状结晶乐伐替尼充分转变为无定型态，也为了使乐伐替尼能够在水溶性载体材料中良好分散，进而提高所制乐伐替尼固体分散体中乐伐替尼的溶出速度和溶出度，步骤1)中加热的加热温度优选为0～80℃，搅拌的搅拌时间优选为0～90min，且为了进一步提高所制乐伐替尼固体分散体中乐伐替尼的溶出速度和溶出度，步骤1)中加热的加热温度可进一步优选为40～60℃，搅拌的搅拌时间可进一步优选为15～45min。
而且，在本实施例中，为了使乐伐替尼和水溶性载体材料同时从溶剂中有效析出，制得纯净高的乐伐替尼固体分散体，步骤3)中真空干燥的干燥温度优选为20～70℃，干燥时间优选为6～48h。
另外，在本实施例中，为了提高所制乐伐替尼固体分散体的生物相容性，步骤3)中过筛的筛孔尺寸优选为为40～100目，可进一步优选为60～80目。
实施例2
一种乐伐替尼固体分散体，其具体通过如下步骤制得：
1)将60mg乐伐替尼和40mg共聚维酮加入到20ml甲醇中，升温至55℃加热并搅拌30min，得到反应溶液A；
2)蒸除反应溶液A中的甲醇，得到初始乐伐替尼固体分散体；
3)将初始乐伐替尼固体分散体真空干燥，其中，干燥温度为30℃，干燥时间为12h，并研磨、过80目筛，得到符合粒径要求的白色粉末状的乐伐替尼固体分散体。
实施例3
一种乐伐替尼固体分散体，其具体通过如下步骤制得：
1)将50mg乐伐替尼和50mg共聚维酮加入到20ml甲醇中，升温至55℃加热并搅拌30min，得到反应溶液A；
2)蒸除反应溶液A中的甲醇，得到初始乐伐替尼固体分散体；
3)将初始乐伐替尼固体分散体真空干燥，其中，干燥温度为30℃，干燥时间为12h，并研磨、过80目筛，得到符合粒径要求的白色粉末状的乐伐替尼固体分散体。
实施例4
一种乐伐替尼固体分散体，其具体通过如下步骤制得：
1)将50mg乐伐替尼和150mg共聚维酮加入到20ml甲醇中，升温至55℃加热并搅拌30min，得到反应溶液A；
2)蒸除反应溶液A中的甲醇，得到初始乐伐替尼固体分散体；
3)将初始乐伐替尼固体分散体真空干燥，其中，干燥温度为30℃，干燥时间为12h，并研磨、过80目筛，得到符合粒径要求的白色粉末状的乐伐替尼固体分散体。
实施例5
一种乐伐替尼固体分散体，其具体通过如下步骤制得：
1)将50mg乐伐替尼和250mg共聚维酮加入到20ml甲醇中，升温至55℃加热并搅拌30min，得到反应溶液A；
2)蒸除反应溶液A中的甲醇，得到初始乐伐替尼固体分散体；
3)将初始乐伐替尼固体分散体真空干燥，其中，干燥温度为30℃，干燥时间为12h，并研磨、过80目筛，得到符合粒径要求的白色粉末状的乐伐替尼固体分散体。
实施例6
一种乐伐替尼固体分散体，其具体通过如下步骤制得：
1)将50mg乐伐替尼和350mg共聚维酮加入到20ml甲醇中，升温至55℃加热并搅拌30min，得到反应溶液A；
2)蒸除反应溶液A中的甲醇，得到初始乐伐替尼固体分散体；
3)将初始乐伐替尼固体分散体真空干燥，其中，干燥温度为30℃，干燥时间为12h，并研磨、过80目筛，得到符合粒径要求的白色粉末状的乐伐替尼固体分散体。
实施例7
一种乐伐替尼固体分散体，其具体通过如下步骤制得：
1)将50mg乐伐替尼和450mg共聚维酮加入到20ml甲醇中，升温至55℃加热并搅拌30min，得到反应溶液A；
2)蒸除反应溶液A中的甲醇，得到初始乐伐替尼固体分散体；
3)将初始乐伐替尼固体分散体真空干燥，其中，干燥温度为30℃，干燥时间为12h，并研磨、过80目筛，得到符合粒径要求的白色粉末状的乐伐替尼固体分散体。
实施例8
一种乐伐替尼固体分散体，其具体通过如下步骤制得：
1)将50mg乐伐替尼和500mg共聚维酮加入到20ml甲醇中，升温至55℃加热并搅拌30min，得到反应溶液A；
2)蒸除反应溶液A中的甲醇，得到初始乐伐替尼固体分散体；
3)将初始乐伐替尼固体分散体真空干燥，其中，干燥温度为30℃，干燥时间为12h，并研磨、过80目筛，得到符合粒径要求的白色粉末状的乐伐替尼固体分散体。
按照《中华人民共和国药典》2015版第四部通则0931第二法(桨法)对实施例2～8的乐伐替尼固体分散体以及乐伐替尼原料药(Lenvatinib)的溶出度进行测试，其中，溶出度的测试按照如下方式进行：
分别精密称取实施例2～8的乐伐替尼固体分散体(相当于乐伐替尼原料药20mg)，以900ml、pH为7.8的磷酸盐缓冲溶液为溶出介质，将实施例2～8的乐伐替尼固体分散体分别置于不同的溶出杯中，以75r·min-1的转速，在(37± 0.5)℃的温度条件下进行搅拌，并在10min、15min、20min、30min、45min、 60min不同时间点取溶出液5ml，同时补加等量等温的新鲜介质，所取液体迅速经0.45μm微孔滤膜过滤，且在波长288nm处测定其吸光值，计算利伐沙班的溶出度并绘制溶出曲线，结果如图1所示。
由图1可知，采用共蒸发法，以共聚维酮作为水性载体材料制备的乐伐替尼固体分散体(实施例2～8)的溶出度和溶出速度均高于乐伐替尼原料药，且通过不同比例制备的乐伐替尼固体分散体在相同条件下的溶出度和溶出速度不同，随着共聚维酮与乐伐替尼比例的增加，所制乐伐替尼固体分散体的溶出度和溶出速度呈现先增后减的趋势，且基本上均在45min时达到溶解平衡，溶出度可达90.39％，而乐伐替尼原料药在相同条件下的溶出度仅有6.42％。
对实施例6的乐伐替尼固体分散体、乐伐替尼与共聚维酮的物理混合物、共聚维酮、乐伐替尼原料药进行DSC测试，测试结果如图2所示。
由图2可知，乐伐替尼原料药在223℃出现了一个尖锐的熔化吸收峰，共聚维酮在70.5℃左右处有一个吸热峰，乐伐替尼与共聚维酮的物理混合物在70℃和223℃左右均有吸热峰，而在乐伐替尼固体分散体中乐伐替尼原料药的吸热峰消失，表明实施例6的乐伐替尼固体分散体中的乐伐替尼已经转化为无定形态。
实施例9
一种乐伐替尼固体制剂，包含上述乐伐替尼固体分散体和药学上可接受的赋形剂。
本实施例中，乐伐替尼固体制剂具体通过如下步骤制得：
取30g上述乐伐替尼固体分散体、10g微晶纤维素、0.5g滑石粉混合均匀，制得初始乐伐替尼固体制剂，然后，按处方量称取所制初始乐伐替尼固体制剂，并将其装于胶囊中，得到乐伐替尼固体制剂。
本实施例的乐伐替尼固体制剂为胶囊，因包含上述乐伐替尼固体分散体，其生物利用度较高，且制备过程中无需加粘合剂，也无需施加压力，使其在胃肠道中可快速崩解，并被快速吸收。
实施例10
一种乐伐替尼固体制剂，包含上述乐伐替尼固体分散体和药学上可接受的赋形剂。
本实施例中，乐伐替尼固体制剂具体通过如下步骤制得：
取30g上述乐伐替尼固体分散体、8g微晶纤维素、1g硬脂酸镁、3g交联聚维酮、10g羟丙基甲基纤维素，混合均匀，制得初始乐伐替尼固体制剂，然后，按处方量称取所制初始乐伐替尼固体制剂，压片，得到乐伐替尼固体制剂。
本实施例的乐伐替尼固体制剂为片剂，因包含上述乐伐替尼固体分散体，其生物利用度较高，且制备过程中能够准确计量，从而使各片剂的药物含量均一、质量稳定，另外，片剂携带、运输、服用方便，可机械化生产，产量大、成本低、易达到卫生标准。
以上仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种乐伐替尼固体分散体，其特征在于，所述乐伐替尼固体分散体包括乐伐替尼和水溶性载体材料；所述乐伐替尼和所述水溶性载体材料的质量比为10∶1～1∶10。
2.根据权利要求1所述的乐伐替尼固体分散体，其特征在于，所述水溶性载体材料为聚乙二醇3000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、聚维酮K15、聚维酮K25、聚维酮K30、聚维酮K60、聚维酮K90、共聚维酮、硬脂酸、十二烷基苯磺酸钠、季铵化物、卵磷脂、氨基酸型、甜菜碱型、脂肪酸甘油酯、脂肪酸山梨坦、聚山梨酯、右旋糖酐、半乳糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、聚乙烯醇、羟丙基甲基纤维素、泊洛沙姆、十二烷基硫酸钠、聚山梨酯80、聚氧乙烯蓖麻油类、聚维酮-聚乙烯醇共聚物中一种或多种。
3.制备权利要求1或2所述的乐伐替尼固体分散体的方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)将所述乐伐替尼和所述水溶性载体材料加入到有机溶剂中，加热并搅拌，得到反应溶液A；
2)蒸除所述反应溶液A中的所述有机溶剂，得到初始乐伐替尼固体分散体；
3)将所述初始乐伐替尼固体分散体真空干燥，并研磨、过筛，得到符合粒径要求的乐伐替尼固体分散体。
4.根据权利要求3所述的乐伐替尼固体分散体的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中所述加热的加热温度为0～80℃，所述搅拌的搅拌时间为0～90min。
5.根据权利要求4所述的乐伐替尼固体分散体的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中所述加热的加热温度为40～60℃，所述搅拌的搅拌时间为15～45min。
6.根据权利要求3所述的乐伐替尼固体分散体的制备方法，其特征在于，所述步骤3)中所述真空干燥的干燥温度为20～70℃，干燥时间为6～48h。
7.根据权利要求3所述的乐伐替尼固体分散体的制备方法，其特征在于，所述步骤2)中所述有机溶剂为四氢呋喃、甲酰胺、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、乙酸、氯仿、丙酮中一种或多种。
8.根据权利要求3所述的乐伐替尼固体分散体的制备方法，其特征在于，所述步骤3)中所述过筛的筛孔尺寸为40～100目。
9.根据权利要求8所述的乐伐替尼固体分散体的制备方法，其特征在于，所述步骤3)中所述过筛的筛孔尺寸为60～80目。
10.一种乐伐替尼固体制剂，其特征在于，包含权利要求1或2所述的乐伐替尼固体分散体和药学上可接受的赋形剂。
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