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CN108997378A - 一种头孢地嗪酸的制备方法 - Google Patents

一种头孢地嗪酸的制备方法 Download PDF

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CN108997378A CN201810828683.8A CN201810828683A CN108997378A CN 108997378 A CN108997378 A CN 108997378A CN 201810828683 A CN201810828683 A CN 201810828683A CN 108997378 A CN108997378 A CN 108997378A
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于永宏
刘明
张义勋
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LIAONING MEDYA PHARMACEUTICAL CO Ltd
Shanghai Pharma New Asia Pharmaceutical Co Ltd
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    • C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms

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  • Organic Chemistry (AREA)
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Abstract

本发明提供了一种头孢地嗪酸的制备方法，其特征在于：以碳酸二甲酯为溶剂的条件下，采用三氟化硼络合物催化7‑氨基头孢烷酸与2‑巯基‑4‑甲基‑5‑噻唑乙酸的缩合反应获得中间体7‑氨基‑3‑(5‑羧甲基‑4‑甲基‑1,3‑噻唑‑2‑巯甲基)头孢‑2‑烯‑2‑羧酸后，经湿处理后直接与AE活性酯缩合得到目标产物。采用本发明方法生产的头孢地嗪酸粗品含量高，色级好，用其合成的头孢地嗪钠最大杂质可控在0.1％以下。

Description

一种头孢地嗪酸的制备方法
技术领域
本发明涉及有机合成领域，具体地，涉及一种抗菌药物头孢地嗪酸的新的制备方法。
背景技术
头孢地嗪酸化学名称(6R,7R)-7-[(2-氨基-4-噻唑基)-(甲氧亚氨基)乙酰胺基]-3-[[(5-羧甲基-4-甲基-2-噻唑基)硫]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环(4.2.0)辛-2-烯-2-甲酸，为第三代注射用头孢地嗪钠的重要前驱体。
目前该品种技术主要是7-氨基头孢烷酸与1-(2-二甲基氨基乙基)-1H-5-巯基四氮唑在纯水中，高温条件下用无机碱溶液催化合成TACS，即7-氨基-3-(5-羧甲基-4-甲基-1,3-噻唑-2-巯甲基)头孢-2-烯-2-羧酸，然后加入有机醇等溶媒，滴加稀酸调节PH结晶，离心分离得到完全干燥后的TACS固体。
之后，通过将该干燥后的固体纯品，在二氯甲烷等溶剂用六甲基二硅脲进行回流保护后，再与AE-活性酯缩合得到头孢地嗪酸，再酸化结晶离心分离得到头孢地嗪酸粗品。
上述过程，反应复杂，需多次提纯处理和保护与脱保护的工序，其反应程度差，产率低，而且得到产品色级偏高，杂质偏高，并不利于后续的生产、研究和利用。
发明内容
本发明目的在于克服上述技术中存在的不足之处，采用绿色环保溶剂碳酸二甲酯来合成头孢地嗪中间体TACS，并简化了工艺，TACS不需要进行羧基与氨基的保护，在有机溶媒中TACS直接在碱性催化条件下与AE-活性酯合成头孢地嗪酸粗品。发明中所使用的溶媒均可以回收套用，大大减少了环保压力，环境污染小，在降低成本的同时提高了头孢地嗪酸的质量。
为了达到上述目的，本发明提供了一种头孢地嗪酸的制备方法，其特征在于：以碳酸二甲酯为溶剂的条件下，采用三氟化硼络合物催化7-氨基头孢烷酸与2-巯基-4-甲基-5-噻唑乙酸，即MMTA的缩合反应获得中间体7-氨基-3-(5-羧甲基-4-甲基-1,3-噻唑-2-巯甲基)头孢-2-烯-2-羧酸后，经湿处理后直接与AE活性酯缩合得到目标产物。
进一步地，本发明提供的一种头孢地嗪酸的制备方法，还具有这样的特点：即、该三氟化硼络合物选自三氟化硼乙腈络合物、三氟化硼碳酸二甲酯络合物或具有相似结构的三氟化硼络合物。
进一步地，本发明提供的一种头孢地嗪酸的制备方法，还具有这样的特点：即、具体工艺步骤如下所示：
S1.于碳酸二甲酯中，加入三氟化硼络合物、7-氨基头孢烷酸与2-巯基-4-甲基-5-噻唑乙酸后，在酸的作用下，于20-50℃的温度下反应0.5-5小时，经处理获得7-氨基-3-(5-羧甲基-4-甲基-1,3-噻唑-2-巯甲基)头孢-2-烯-2-羧酸湿品；具体反应方程式如下所示：
S2.在溶剂温度为10℃以下的温度下，添加7-氨基-3-(5-羧甲基-4-甲基-1,3-噻唑-2-巯甲基)头孢-2-烯-2-羧酸湿品和AE-活性酯后，反应2-20小时，经后处理获得目标产物。具体反应方程式如下所示：
进一步地，本发明提供的一种头孢地嗪酸的制备方法，还具有这样的特点：即、上述7-氨基头孢烷酸与2-巯基-4-甲基-5-噻唑乙酸的摩尔比为1:0.75-1.45；优选为1:0.95-1.05。其反应的质量百分比浓度为10-35％。
上述三氟化硼络合物的用量为催化量，即、7-氨基头孢烷酸与2-巯基-4-甲基-5-噻唑乙酸)总重量的0.01-15％。
进一步地，本发明提供的一种头孢地嗪酸的制备方法，还具有这样的特点：即、上述酸选自磺酸类衍生物(如：甲磺酸、苯磺酸等等磺酸类有机酸)、烷基酸(如：甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、辛酸等烷基酸)、无机酸(如：盐酸、硫酸等无机酸类)中的一种或几种；
上述酸的用量为7-氨基头孢烷酸与2-巯基-4-甲基-5-噻唑乙酸)总重量的0.01-15％。
进一步地，本发明提供的一种头孢地嗪酸的制备方法，还具有这样的特点：即、上述S1中的处理过程如下所示：
S1-1.反应结束后，降温至20℃以下加入纯水淬灭反应；该纯水的用量为溶剂用量的0.3-2.5倍。
S1-2.添加碱剂析出中间产物后，离心分离并用洗涤剂洗涤过滤后得到湿品中间产物；该过程一般为，经过一段时间的洗晶后，通过离心的方式提取固体产物，并通过多次洗涤的方式来去除杂质的残留，洗涤的溶剂可以为水、醇、酮、醚等高级性的试剂。
或
S1-1.反应结束后，降温至20℃以下加入纯水淬灭反应；
S1-2.活性炭脱色5-30min；
S1-3.添加碱剂析出中间产物后，离心分离并用洗涤剂洗涤过滤后得到湿品中间产物。
进一步地，本发明提供的一种头孢地嗪酸的制备方法，还具有这样的特点：即、上述碱剂选自无机碱(如：氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠等)、多元胺(如：三乙胺、二乙胺、乙二胺等等)类中的一种或几种；
上述碱剂的添加量以反应体系的pH值为3.5-4.0范围内为添加终点；
上述洗涤剂选自纯水、酮类溶剂(丙酮等)、醇类溶剂(甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等)、醚类溶剂中(乙醚、乙二醚、四氢呋喃、二氧六环等)的一种或几种。
进一步地，本发明提供的一种头孢地嗪酸的制备方法，还具有这样的特点：即、上述7-氨基-3-(5-羧甲基-4-甲基-1,3-噻唑-2-巯甲基)头孢-2-烯-2-羧酸湿品(该湿品的含溶剂量的比例一般不高于5％)和AE-活性酯的添加量的质量比为1：0.1-20；
或
上述AE-活性酯与7-氨基头孢烷酸添加量的摩尔比为1：0.5-1.2。
进一步地，本发明提供的一种头孢地嗪酸的制备方法，还具有这样的特点：即、在S2中还添加占反应物总重量0.01-1倍的助溶剂、酰化催化剂或活化剂。
如：CDI、EDCI、DIC、DCC、DMAP、HOBt、DMF、DMA、HATU、HBTU、DMF、NMM、TFA、TEA等等试剂。
进一步地，本发明提供的一种头孢地嗪酸的制备方法，还具有这样的特点：即、上述S2中的后处理过程如下所示：
S2-1.反应结束后，加入纯水淬灭反应；该纯水的用量为溶剂用量的0.3-2.5倍。
S2-2.用pH调节试剂控制pH为3.5-3.7的条件下，采用酮类溶剂、醇类溶剂、醚类溶剂中的一种或几种重结晶获得目标产物；该pH调节试剂一般为有机或无机酸，如：盐酸、硫酸、乙酸、甲酸等等。
或
S2-1.反应结束后，加入纯水淬灭反应；
S2-2.活性炭脱色5-30min；
S2-3.用pH调节试剂控制pH为3.5-3.7的条件下，采用酮类溶剂、醇类溶剂、醚类溶剂中的一种或几种重结晶获得目标产物。
上述反应过程中的溶剂可选自碳酸二甲酯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、乙醇、甲醇、丙酮、正丁醇、三乙胺、二乙胺、水、DMF、冰乙酸、甲磺酸、浓硫酸等。
本发明的作用和效果：
采用本发明方法生产的头孢地嗪酸粗品含量高，色级好，用其合成的头孢地嗪钠最大杂质可控在0.1％以下；在本发明的方法中，针对头孢地嗪三位中间体TACS合成，采用在绿色环保溶剂碳酸二甲酯中缩合，不经干燥直接与AE-活性酯缩合成头孢地嗪酸粗品，降低了成本，节约了能耗，降低了对环境的污染。
具体实施方式
实施例1-1、
室温下加入碳酸二甲酯150ml、7-氨基头孢烷酸20g,MMTA 15g。同温加入三氟化硼-碳酸二甲酯络合物15g、甲磺酸2g，控温35-40℃计时反应1-2.0hr，然后降温至20℃以下加入纯水320ml水解。
然后加入2g活性炭脱色20min过滤。将滤液控温5℃以下，滴加稀碱溶液调PH3.8-4.0，析出晶体。过滤，滤饼用纯水洗涤，抽干后再用丙酮洗涤，抽干后出料得TACS湿品。
高压液相纯度98.2％，色级小于黄绿色标准比色液3号。
实施例1-2、
反应器中加入二氯甲烷150ml控温10度以下，加入甲醇24ml，将上述TACS湿品加入，搅拌下滴入2ml三乙胺使其溶解，再加入AE-活性酯26g。计时反应2.0-5.0hr。加入纯水500ml萃取有机相，然后水相加入活性炭2g脱色20min，过滤，用30ml水洗碳饼，滤液加入乙醇，丙酮滴加稀酸调节PH＝3.5-3.7析出晶体。抽滤，用纯水洗涤滤饼，抽干。再用丙酮洗涤滤饼，抽干。经干燥的头孢地嗪酸为28.5g。
高压液相纯度98.9％，色级小于黄绿色标准比色液3号。
实施例2-1、
室温下加入碳酸二甲酯120ml、7-氨基头孢烷酸20g,MMTA15g。同温加入三氟化硼-碳酸二甲酯络合物10g、浓硫酸5d，控温35-40℃计时反应1-2.0hr，然后降温至20℃以下加入纯水320ml水解。然后加入2g活性炭脱色20min过滤。将滤液控温5℃以下，滴加稀碱溶液调PH3.8-4.0，析出晶体。过滤，滤饼用纯水洗涤，抽干后再用丙酮洗涤，抽干后出料得TACS湿品。
高压液相纯度98.5％，色级小于黄绿色标准比色液3号。
实施例2-2、
反应器中加入三氯甲烷150ml控温10度以下，加入乙醇24ml。将上述TACS湿品加入，搅拌下滴入足量的DMF直至其溶解，再加入AE-活性酯26g。计时反应2.0-5.0hr。加入纯水500ml萃取有机相，然后水相加入活性炭2g脱色20min，过滤，用30ml水洗碳饼，滤液加入乙醇，丙酮滴加稀酸调节PH＝3.5-3.7析出晶体。抽滤，用纯水洗涤滤饼，抽干。再用丙酮洗涤滤饼，抽干。经干燥的头孢地嗪酸28g。
高压液相纯度99.1％，色级小于黄绿色标准比色液3号。
实施例3-1、
室温下加入碳酸二甲酯130ml、7-氨基头孢烷酸20g,MMTA15g。同温加入三氟化硼-碳酸二甲酯络合物18g、冰乙酸5ml，控温35-40℃计时反应1-2.0hr，然后降温至20℃以下加入纯水320ml水解。然后加入2g活性炭脱色20min过滤。将滤液控温5℃以下，滴加稀碱溶液调PH3.8-4.0，析出晶体。过滤，滤饼用纯水洗涤，抽干后再用丙酮洗涤，抽干后出料得TACS湿品。
高压液相纯度98.9％，色级小于黄绿色标准比色液3号。
实施例3-2、
反应器中加入二氯甲烷150ml控温10度以下，加入乙醇24ml。将上述TACS湿品加入，搅拌下滴入DMF使其溶解，再加入AE-活性酯26g。计时反应2.0-5.0hr。加入纯水500ml萃取有机相，然后水相加入活性炭2g脱色20min，过滤，用30ml水洗碳饼，滤液加入四氢呋喃，正丁醇滴加稀酸调节PH＝3.5-3.7析出晶体。抽滤，用纯水洗涤滤饼，抽干。再用丙酮洗涤滤饼，抽干。经干燥的头孢地嗪酸27.8g。
高压液相纯度98.6％，色级小于黄绿色标准比色液3号。

Claims (10)

1.一种头孢地嗪酸的制备方法，其特征在于：以碳酸二甲酯为溶剂的条件下，采用三氟化硼络合物催化7-氨基头孢烷酸与2-巯基-4-甲基-5-噻唑乙酸的缩合反应获得中间体7-氨基-3-(5-羧甲基-4-甲基-1,3-噻唑-2-巯甲基)头孢-2-烯-2-羧酸后，经湿处理后直接与AE活性酯缩合得到目标产物。
2.如权利要求1所述的一种头孢地嗪酸的制备方法，其特征在于：
所述三氟化硼络合物选自三氟化硼乙腈络合物、三氟化硼碳酸二甲酯络合物。
3.如权利要求1所述的一种头孢地嗪酸的制备方法，其特征在于，具体工艺步骤如下所示：
S1.于碳酸二甲酯中，加入三氟化硼络合物、7-氨基头孢烷酸与2-巯基-4-甲基-5-噻唑乙酸后，在酸的作用下，于20-50℃的温度下反应0.5-5小时，经处理获得7-氨基-3-(5-羧甲基-4-甲基-1,3-噻唑-2-巯甲基)头孢-2-烯-2-羧酸湿品；
S2.在溶剂温度为10℃以下的温度下，添加7-氨基-3-(5-羧甲基-4-甲基-1,3-噻唑-2-巯甲基)头孢-2-烯-2-羧酸湿品和AE-活性酯后，反应2-20小时，经后处理获得目标产物。
4.如权利要求3所述的一种头孢地嗪酸的制备方法，其特征在于：
所述7-氨基头孢烷酸与2-巯基-4-甲基-5-噻唑乙酸的摩尔比为1:0.75-1.45；
所述三氟化硼络合物的用量为7-氨基头孢烷酸与2-巯基-4-甲基-5-噻唑乙酸总重量的0.01-15％。
5.如权利要求3所述的一种头孢地嗪酸的制备方法，其特征在于：
所述酸选自磺酸类衍生物、烷基酸、无机酸中的一种或几种；
所述酸的用量为7-氨基头孢烷酸与2-巯基-4-甲基-5-噻唑乙酸总重量的0.01-15％。
6.如权利要求3所述的一种头孢地嗪酸的制备方法，其特征在于：
所述S1中的处理过程如下所示：
S1-1.反应结束后，降温至20℃以下加入纯水淬灭反应；
S1-2.添加碱剂析出中间产物后，离心分离并用洗涤剂洗涤过滤后得到湿品中间产物；
或
S1-1.反应结束后，降温至20℃以下加入纯水淬灭反应；
S1-2.活性炭脱色5-30min；
S1-3.添加碱剂析出中间产物后，离心分离并用洗涤剂洗涤过滤后得到湿品中间产物。
7.如权利要求6所述的一种头孢地嗪酸的制备方法，其特征在于：
所述碱剂选自无机碱、多元胺类中的一种或几种；
所述碱剂的添加量以反应体系的pH值为3.5-4.0范围内为添加终点；
所述洗涤剂选自纯水、酮类溶剂、醇类溶剂、醚类溶剂中的一种或几种。
8.如权利要求3所述的一种头孢地嗪酸的制备方法，其特征在于：
所述7-氨基-3-(5-羧甲基-4-甲基-1,3-噻唑-2-巯甲基)头孢-2-烯-2-羧酸湿品和AE-活性酯的添加量的质量比为1：0.1-20；
或
所述AE-活性酯与7-氨基头孢烷酸添加量的摩尔比为1：0.5-1.2。
9.如权利要求3所述的一种头孢地嗪酸的制备方法，其特征在于：
在S2中还添加占反应物总重量0.01-1倍的助溶剂、酰化催化剂或活化剂。
10.如权利要求3所述的一种头孢地嗪酸的制备方法，其特征在于：
所述S2中的后处理过程如下所示：
S2-1.反应结束后，加入纯水淬灭反应；
S2-2.用pH调节试剂控制pH为3.5-3.7的条件下，采用酮类溶剂、醇类溶剂、醚类溶剂中的一种或几种重结晶获得目标产物；
或
S2-1.反应结束后，加入纯水淬灭反应；
S2-2.活性炭脱色5-30min；
S2-3.用pH调节试剂控制pH为3.5-3.7的条件下，采用酮类溶剂、醇类溶剂、醚类溶剂中的一种或几种重结晶获得目标产物。
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