CN108904499A - 一种羟基取代的四氢异喹啉化合物的医药用途 - Google Patents
一种羟基取代的四氢异喹啉化合物的医药用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN108904499A CN108904499A CN201810867727.8A CN201810867727A CN108904499A CN 108904499 A CN108904499 A CN 108904499A CN 201810867727 A CN201810867727 A CN 201810867727A CN 108904499 A CN108904499 A CN 108904499A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- alkyl
- compound
- purposes
- present
- group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- -1 tetrahydro isoquinoline compound Chemical class 0.000 title claims description 70
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 title claims description 18
- UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N tetrahydro-isoquinoline Natural products C1=CC=C2CNCCC2=C1 UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 104
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 28
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 27
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims abstract description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 49
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 42
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 42
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 35
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 33
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 25
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 21
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 21
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 19
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 19
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 18
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 15
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 claims description 15
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 13
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 9
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims description 9
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 9
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 9
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 9
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 230000005012 migration Effects 0.000 claims description 8
- 238000013508 migration Methods 0.000 claims description 8
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 5
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 claims description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 claims description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 4
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 4
- 125000003368 amide group Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical class [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims 7
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 claims 1
- YMXNCRSAAWRYDQ-UHFFFAOYSA-N 2,3,4-trimethoxy-5-methylphenol Chemical compound COC1=C(C)C=C(O)C(OC)=C1OC YMXNCRSAAWRYDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JNRLEMMIVRBKJE-UHFFFAOYSA-N 4,4'-Methylenebis(N,N-dimethylaniline) Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1CC1=CC=C(N(C)C)C=C1 JNRLEMMIVRBKJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 abstract description 8
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 abstract description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 4
- 230000004565 tumor cell growth Effects 0.000 abstract description 2
- 125000003039 tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 abstract 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 46
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 14
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 description 12
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 9
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 6
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 6
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 5
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 4
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004709 cell invasion Effects 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 4
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000012625 DNA intercalator Substances 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 3
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 3
- 230000003698 anagen phase Effects 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- XJHABGPPCLHLLV-UHFFFAOYSA-N benzo[de]isoquinoline-1,3-dione Chemical class C1=CC(C(=O)NC2=O)=C3C2=CC=CC3=C1 XJHABGPPCLHLLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 3
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000013461 design Methods 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PBOADZMUTXWNOR-UHFFFAOYSA-N 3-(2-oxo-3h-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(=O)O)C=CC2=NC(O)=NN21 PBOADZMUTXWNOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 2
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 2
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 2
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004452 carbocyclyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005757 colony formation Effects 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 125000002720 diazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 150000003526 tetrahydroisoquinolines Chemical class 0.000 description 2
- WGTYBPLFGIVFAS-UHFFFAOYSA-M tetramethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)C WGTYBPLFGIVFAS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- WANCTDWDDXIYCD-UHFFFAOYSA-N (n-phenylanilino)methanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(CO)C1=CC=CC=C1 WANCTDWDDXIYCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIWAVVSMXFIBCD-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetramethoxy-5-methylbenzene Chemical compound COC1=CC(C)=C(OC)C(OC)=C1OC OIWAVVSMXFIBCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecan-1-ol Chemical class CC(C)CCCCCCCCCCCCCCCO WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004637 2-oxopiperidinyl group Chemical group O=C1N(CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000004080 3-carboxypropanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C(O[H])=O 0.000 description 1
- INUNLMUAPJVRME-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropanoyl chloride Chemical compound ClCCC(Cl)=O INUNLMUAPJVRME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001819 4H-chromenyl group Chemical group O1C(=CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- SHOWAGCIRTUYNA-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline;hydron;chloride Chemical compound [Cl-].C1C[NH2+]CC2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 SHOWAGCIRTUYNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 230000004543 DNA replication Effects 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010015866 Extravasation Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Natural products C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000534944 Thia Species 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 206010066901 Treatment failure Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 238000012382 advanced drug delivery Methods 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003725 azepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003943 azolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N benethamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCC1=CC=CC=C1 UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004604 benzisothiazolyl group Chemical group S1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- OGODKNYCTJYXFF-UHFFFAOYSA-N bis(4-methylbenzoyl) 2,3-dihydroxybutanedioate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)OC(=O)C(O)C(O)C(=O)OC(=O)C1=CC=C(C)C=C1 OGODKNYCTJYXFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 239000012888 bovine serum Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FATUQANACHZLRT-KMRXSBRUSA-L calcium glucoheptonate Chemical compound [Ca+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)C([O-])=O FATUQANACHZLRT-KMRXSBRUSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 229940109275 cyclamate Drugs 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043237 diethanolamine Drugs 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004598 dihydrobenzofuryl group Chemical group O1C(CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004582 dihydrobenzothienyl group Chemical group S1C(CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001070 dihydroindolyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 238000013399 early diagnosis Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- JBKVHLHDHHXQEQ-UHFFFAOYSA-N epsilon-caprolactam Chemical compound O=C1CCCCCN1 JBKVHLHDHHXQEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 230000036251 extravasation Effects 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229940114119 gentisate Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N lactobionic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 1
- 230000031700 light absorption Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 108010082117 matrigel Proteins 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 208000037819 metastatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000011575 metastatic malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004370 n-butenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(/[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005487 naphthalate group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIPZNTLJVJGRCI-UHFFFAOYSA-M octadecanoyloxyaluminum;dihydrate Chemical compound O.O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al] OIPZNTLJVJGRCI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 229940039748 oxalate Drugs 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 125000005476 oxopyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000000644 propagated effect Effects 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000012192 staining solution Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000013517 stratification Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M sulfamate Chemical compound NS([O-])(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000000946 synaptic effect Effects 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N tetraethylammonium Chemical compound CC[N+](CC)(CC)CC CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical compound C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- UGZADUVQMDAIAO-UHFFFAOYSA-L zinc hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Zn+2] UGZADUVQMDAIAO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940007718 zinc hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 229910021511 zinc hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
- C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明主要涉及一系列含四氢异喹啉结构的化合物的合成及其在医学领域中的应用。具体而言，本发明涉及一系列四氢异喹啉结构化合物，其能够抑制肿瘤细胞生长和转移，对预防或治疗癌症具有应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及一种羟基取代的四氢异喹啉化合物的合成及在肿瘤的预防及治疗中的应用。
背景技术
DNA靶向抗肿瘤药物一直是医药化学和分子生物学的研究热点。DNA嵌入剂可以嵌入DNA碱基对中，改变其构象，导致DNA链解旋增长，改变DNA复制过程，表现出显著的抗肿瘤活性。萘酰亚胺类衍生物是非常经典的DNA嵌入剂母体，具有平面的三元环刚性结构，易于修饰。经典的萘酰亚胺类DNA嵌入剂有氨萘非特和米托萘胺，其中米托萘胺是一种3-硝基单萘酰亚胺类衍生物，作用机制与氨萘非特相似，但是氨萘非特和米托萘胺毒性较大，临床应用受限。随着对萘酰亚胺类衍生物的不断深入研究，无论是靶向药物分子的设计合成还是该类化合物抗菌、抗肿瘤的作用机制研究都有着很大的进展。
原发癌是指原来正常组织和器官的正常细胞，在各种内外致癌因素的长期作用下，逐渐转变为恶性肿瘤细胞，进而形成癌细胞团块，即“原发癌”或称“原发性恶性肿瘤”。
肿瘤转移是指恶性肿瘤细胞从原发部位，经淋巴道，血管或体腔等途径，到达其他部位继续生长的这一过程。恶性肿瘤的这种特性，应该称为扩散。恶性肿瘤的转移往往是肿瘤治疗失败的主要原因。通常都将肿瘤转移过程简单地分为以下几个步骤，即局部浸润(local invasion)、渗入血管(intravasation)、随血液循环系统转移并在其中存活、移出血管(extravasation)、在新的部位定居形成克隆并增殖。
本发明涉及的化合物是羟基取代的四氢异喹啉化合物，这类化合物能够抑制多种肿瘤细胞的生长，尤其是可以高效杀死肝癌、肺癌、乳腺癌细胞，此外，本发明还意外地发现本发明的化合物可以在很低的浓度下抑制肿瘤细胞克隆形成及迁移，这对于抑制癌症转移具有重要的临床意义。因此，这类化合物在肿瘤的标记、诊断、预防和治疗或辅助治疗具有广阔的应用前景。
发明内容
本发明涉及一系列四氢异喹啉结构化合物，以及这些化合物在肿瘤的早期诊断、治疗或辅助治疗中的应用。
本发明提供新型取代的四氢异喹啉化合物及其类似物，包括其异构体、前药、药学上可接受的盐或溶剂化物，其用作治疗癌症的药物。
本发明亦提供用于制备本发明化合物的方法和中间体的方法。
本发明亦提供包含药学上可接受的载体和本发明的化合物或其异构体、前药、药学上可接受的盐或溶剂化物的至少一种的药物组合物。
本发明的化合物可用于治疗和/或预防癌症。
本发明的化合物可用于制备供治疗和/或预防癌症的药物。
本发明的化合物可用于杀死肿瘤细胞。
本发明的化合物可用于抑制癌症转移。
本发明的化合物可用于抑制肿瘤细胞迁移。
本发明的化合物可用于抑制肿瘤细胞的克隆形成。
本发明的化合物可单独使用、与本发明的其它化合物联用或者与一种或多种(优选一至两种)其它药物联用。
本发明的这些特征和其它特征将随着本公开内容继续，以展开形式陈述。
附图说明
图1化合物e003-02对乳腺癌细胞株MCF-7克隆形成能力的影响，
图2化合物e003-02对乳腺癌细胞株MCF-7迁移能力的影响。
具体实施方式
I.定义
如上面和本发明整个说明书所用，下面的术语，除非另外指明，应当理解为具有下面的含义：
术语“烷基”意指其可在链上具有约1至约6个碳原子的直链或支链脂族烃基。支链意指一个或更多个低级烷基例如甲基、亚甲基、乙基或丙基连接于直链烷基链上。烷基的实例包括甲基、亚甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基和3-戊基。
术语“烯基”意指包含碳-碳双键且可在链上具有约2至约6个碳原子的直链或支链脂族烃基。优选的烯基在链上具有2至约4个碳原子。支链意指一个或更多个低级烷基例如甲基、亚甲基、乙基或丙基连接于线性链烯基链上。示例性烯基包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基和异丁烯基。
术语“炔基”意指包含碳-碳叁键且可在链上具有约2至约6个碳原子的直链或支链脂族烃基。优选炔基在链上具有2至约4个碳原子。支链意指一个或更多个低级烷基例如甲基、亚甲基、乙基或丙基连接于线性炔基链上。示例性炔基包括乙炔基、丙炔基、正丁炔基、2-丁炔基、3-甲基丁炔基和正戊炔基。
术语“芳基”意指6至约14个碳原子，优选6至约10个碳原子的单环或多环环系统。代表性芳基包括苯基和萘基。
术语“杂芳基”意指约5至约14个环原子，优选约5至约10个环原子的芳族单环或多环系统，其中环系统中一个或更多个原子为除碳原子以外的元素，例如氮、氧或硫。在多环环系统的情况下，由于环系统被定义为“杂芳基”，所以仅有一个环必须是芳族的。优选的杂芳基包含约5至6个环原子。杂芳基之前的前缀氮杂、氧杂或硫杂意指至少一个氮、氧或硫原子分别作为环原子存在。杂芳基的氮原子任选氧化为相应的N-氧化物。代表性杂芳基包括吡啶基、2-氧代-吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、二唑基、噻二唑基、四唑基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢吲哚基、2-氧代二氢引哚基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并异唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、喹喔啉基、2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基、苯并[1，2，3]三嗪基、苯并[1，2，4]三嗪基、4H-色烯基、吲嗪基、喹嗪基、6aH-噻吩并[2，3-d]咪唑基、1H-吡咯并[[2，3-b]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶基、[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶基、噻吩并[2，3-b]呋喃基、噻吩并[2，3-b]吡啶基、噻吩并[3，2-b]吡啶基、呋喃并[2，3-b]吡啶基、呋喃并[3，2-b]吡啶基、噻吩并[3，2-d]嘧啶基、呋喃并[3，2-d]嘧啶基、噻吩并[2，3-b]吡嗪基、咪唑并[1，2-a]吡嗪基、5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪基、6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]嗪基、2-氧代-2，3-二氢苯并[d]唑基、3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚基、2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[[2，3-b]吡啶基、苯并[c][1，2，5]二唑基、苯并[c][1，2，5]噻二唑基、3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]嗪基、5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪基、3-氧代-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-2(3H)-基等。
术语“非芳族杂环”意指含有3至10个原子、优选4至约7个碳原子的非芳族单环系统，其中环系统中的一个或多个原子为除碳原子以外的元素，例如氮、氧或硫。代表性非芳族杂环基团包括吡咯烷基、2-氧代吡咯烷基、哌啶基、2-氧代哌啶基、氮杂环庚烷基、2-氧代氮杂环庚烷基、2-氧代唑烷基、吗啉代、3-氧代吗啉代、硫代吗啉代、1，1-二氧代硫代吗啉代、哌嗪基、四氢-2H-嗪基等。
术语“烷氧基”是指烷基-0-基团，其中烷基基团如本文所述。示例性烷氧基基团包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基和庚氧基。
具有所示的邻近杂环上的氮的羟基的化合物可以以“酮”式存在。例如，3-(2-羟基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)丙酸可以以3-(2-氧代-2，3-二氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)丙酸存在。
术语“本发明化合物”及等价的表达，意欲包括如在上文中描述的通式(I)化合物，其表达包括前药、药学上可接受的盐和溶剂合物，例如水合物(当上下文许可时)。类似地，对于中间体而言，无论它们本身是否要求保护，意欲包括它们的盐和溶剂合物(当上下文许可时)。为清楚起见，当上下文许可时，具体实例有时在文中指明，但是这些实例是纯粹说明性的且当上下文许可时不打算排除其它的实例。
术语“环烷基”意指约3至约7个碳原子，优选约5至约7个碳原子的非芳族的单环或多环环系统。示例性单环环烷基包括环戊基、环己基、环庚基等。
术语“环烷基烷基”意指环烷基-烷基-基团，其中环烷基和烷基如本文定义。示例性环烷基烷基包括环丙基甲基和环戊基甲基。
术语“卤代”或“卤素”意指氟、氯、溴或碘。
术语“卤烷基”意指被一个或多个卤素取代的支链和直链烷基，其中所述烷基基团如本文所述。
术语“卤代烷氧基”意指被至少一个卤素原子取代的C1-4烷氧基基团，其中所述烷氧基基团如本文所述。
术语原子的“取代的”或“取代”意指所指定原子上的一个或更多个氢由选自指定基团的取代基置换，条件是指定原子的正常价未被超过。如本文中所提及，术语“(被)取代(的)”表示至少一个氢原子被非氢基团替代，条件是保持正常价数且取代作用产生稳定化合物。当取代基为酮基(即，＝O)时，则原子上的2个氢被替代。酮基取代基不会出现在芳族部分上。当提及环体系(例如碳环或杂环)被羰基或双键取代时，意指羰基或双键为环的一部分(即在环内)。如本文中所使用，环双键为在两个相邻环原子之间所形成的双键(例如C＝C、C＝N或N＝N)。
在本发明化合物上存在氮原子(例如胺类)的情况中，其可通过用氧化剂(例如mCPBA和/或过氧化氢)处理而转化成N-氧化物，从而得到本发明的其它化合物。因此，认为所显示和要求保护的氮原子涵盖所显示的氮及其N-氧化物(N→O)衍生物。
当任何变量在化合物的任何组成部分或式中出现多于一次时，其定义在每次出现时独立于其在所有其它情况下出现时的定义。因此，例如，如果基团显示被0-3个R基团取代，则所述基团可任选被至多3个R基团取代，且R在每次出现时独立地选自R的定义。此外，允许取代基和/或变量的组合，只要此类组合产生稳定化合物。
当取代基的键显示与环中连接两个原子的键交叉时，则这样的取代基可键合于该环上的任何原子。当列出取代基而未指明此类取代基与指定式的化合物中其余部分键合时所利用的原子时，则这样的取代基可经由此类取代基中的任何原子键合。允许取代基和/或变量的组合，只要此类组合产生稳定化合物。
“未取代的”原子带有由它们的价数所限定的全部氢原子。当取代基为酮基(即＝O)时，那么所述原子上的2个氢原子被置换。或仅当取代基和/或变量的组合导致稳定的化合物时，该组合才是允许的；“稳定的化合物”或“稳定的结构”意指足够稳健以经得住从反应混合物中分离为有用的纯度且可配制成有效治疗剂的化合物。
术语“药学上可接受的盐”表示本发明化合物的相对无毒的无机和有机酸加成盐，和碱加成盐。这些盐可以在化合物的最终分离和纯化过程中原位制备。特别是，可以通过独立使纯化的游离碱形式的化合物与适宜的有机或无机酸反应，和将如此形成的盐分离，来制备酸加成盐。示例性酸加成盐包括氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、硝酸盐、乙酸盐、草酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、硼酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、naphthylate、甲磺酸盐、葡庚糖酸盐、乳糖酸盐(1actiobionate)、氨基磺酸盐、丙二酸盐、水杨酸盐、丙酸盐、亚甲基-双-b-羟基萘甲酸盐、龙胆酸盐、异硫代硫酸盐、二对甲苯酰酒石酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、环己基氨基磺酸盐和奎尼酸盐月桂基磺酸盐(quinateslaurylsulphonate)等(参见例如，Berge等人，“Pharmaceutical Salts”，J.Pharm.Sci.，66：1-9(1977)和Remington′s Pharmaceutical Sciences，第17版，MackPublishing Company，Easton，Pa.，1985，第1418页，据此整体通过引用并入本文)。也可以通过独立进行使纯化的酸形式的化合物与适宜的有机或无机碱反应，和分离如此形成的盐，来制备碱加成盐。碱加成盐包括药学上可接受的金属盐和胺盐。适宜的金属盐包括钠、钾、钙、钡、锌、镁和铝盐。钠和钾盐为优选。适宜的无机碱加成盐是由金属碱制备的，所述金属碱包括氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化铝、氢氧化锂、氢氧化镁和氢氧化锌。适宜的胺碱加成盐是由胺制备的，所述胺具有足够的碱性以形成稳定的盐，并且优选包括由于其药用的低毒性和可接受性而在医药化学中常用的那些胺，所述胺的实例包括氨、乙二胺、N-甲基-葡糖胺、赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸、胆碱、N，N′-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、二乙醇胺、普鲁卡因、N-苄基苯乙胺、二乙胺、哌嗪、三(羟基甲基)-氨基甲烷、四甲基氢氧化铵、三乙胺、二苄胺、二苯羟甲胺、脱氢松香胺、N-乙基哌啶、苄胺、四甲基铵、四乙基铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、碱性氨基酸例如赖氨酸和精氨酸、二环己基胺等。
本文所用的术语“药学上可接受的前药”表示可根据本发明使用的化合物的前药，以及，在可能的情况下，本发明化合物的两性离子形式，所述前药，在合理的医学判断范围内，适合用于与人和低级动物的组织接触而没有不适当的毒性、刺激、过敏反应等，与合理的利益/风险比率相称，并对预期的使用是有效的。术语“前药”表示迅速在体内转化，例如通过在血液中水解，产生上式母体化合物的化合物。可以通过体内代谢裂解而迅速转化的官能团，形成与本发明化合物的羧基反应的一类基团。所述官能团包括，但不限于，如烷酰基(例如乙酰基、丙酰基、丁酰基等)、未取代的和取代的芳酰基(例如苯甲酰基和取代的苯甲酰基)、烷氧基羰基如乙氧基羰基)、三烷基甲硅烷基(例如三甲基和三乙基甲硅烷基)、与二羧酸形成的单酯(例如琥珀酰基)等这类的基团。由于本发明有用的化合物的可代谢裂解基团在体内容易被裂解，所以携带这样的基团的化合物可以作为前药。携带代谢可裂解基团的化合物具有可以表现出提高的生物利用度的优点，所述优点是由于存在代谢可裂解基团而给予母体化合物提高的溶解度和/或吸收率的结果。下列文献提供了前药的详尽论述：Design of Prodrugs，H.Bundgaard编辑，Elsevier(1985)；Methods in Enzymology，K.Widder等人编辑，Academic Press，42，第309-396(1985)；A Textbook of Drug Designand Development，Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard编辑，第5章；“Design andApplications of Prodrugs”第113-191页(1991)；Advanced Drug Delivery Reviews，H.Bundgard，8，第1-38页(1992)；Journal of Pharmaceutical Sciences，77：285(1988)；Nakeya等人，Chem.Pharm.Bull.，32：692(1984)；Higuchi等人，“Pro-drugs as NovelDelivery Systems”，A.C.S.Symposium Series的第14卷，以及Bioreversible载体in DrugDesign，Edward B.Roche编辑，American Pharmaceutical Association and PergamonPress(1987)，上述文献通过引用整体并入本文。前药的实例包括但不限于，本发明化合物中的醇和胺官能团的乙酸酯(盐)、甲酸酯(盐)和苯甲酸酯(盐)衍生物。
术语“治疗有效量”是指描述有效提高突触上的血清素、去甲肾上腺素或多巴胺水平从而产生所需治疗效果的本发明化合物的量。这样的量通常依若干因素变化，而所述变化是在已知本文提供的描述的普通技术人员能够确定和计算的范围内。这些因素包括，但不限于：特定的个体及其年龄、体重、身高、一般身体状况和医疗经历，所使用的特定化合物，化合物配制于其中的载体，所选择的化合物的施用途径，以及被治疗的病症的性质和严重性。
术语“药物组合物”意指包含式(I)化合物以及依施用方式和剂型的性质而定的至少一种选自以下药学上可接受的成分的组合物，包括：载体、稀释剂、佐剂、赋形剂或赋形剂，例如防腐剂、填充剂、崩解剂、润湿剂、乳化剂、悬浮剂、甜味剂、矫味剂、香味剂、抗菌剂、抗真菌剂、润滑剂和分散剂。悬浮剂的实例包括乙氧化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄蓍胶、或这些物质的混合物。通过多种抗菌剂和抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯、氯代丁醇、苯酚、山梨酸等，能够确保预防微生物的作用。最好包括等渗剂，例如糖、氯化钠等。通过使用延迟吸收剂，例如单硬脂酸铝和明胶，能够使注射剂型延长吸收。适宜的载体、稀释剂、溶剂或赋形剂的实例包括水、乙醇、多元醇、它们的适宜的混合物、植物油(例如橄榄油)、和注射有机酯例如油酸乙酯。赋形剂的实例包括乳糖、枸橼酸钠、碳酸钙、磷酸二钙。崩解剂的实例包括淀粉、藻酸和一些复合硅酸盐。润滑剂的实例包括硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠、滑石以及高分子量聚乙二醇。
术语“药学上可接受”意指在合理的医疗判断范围内，适用于与人和低等动物细胞接触而没有过度的毒性、刺激性、变应性反应等，且与合理的益处/风险比相应。
术语“药学上可接受的剂型”意指本发明化合物的剂型，包括例如片剂、糖锭剂、散剂、酏剂、糖浆剂、液体制剂(包括混悬剂、喷雾剂、吸入片剂、锭剂、乳剂、溶液剂、颗粒剂、胶囊剂和栓剂)以及用于注射的液体制剂，包括脂质体制剂。一般可在Remington’sPharmaceutical Science，Mack Publishing Co.，Easton，PA，最新版中发现配制技术和制剂。
II.本发明的优选实施方案
在一方面，本发明提供结构式I的化合物或其异构体、前药、药学上可接受的盐或溶剂化物
其中，R1-R5独立地选自：氢原子、羟基、卤素、C1-6烷基、烷基磺酰基、羟基烷基、烷氧基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂并环基，其中所述C1-6烷基、烷基磺酰基、羟基烷基、烷氧基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂并环基分别独立地任选被一个或多个选自氘、氧代基、卤素、羟基、任选被烷基取代的氨基、任选被烷基取代的酰胺基、任选被卤素取代的烷基、任选被烷基取代的杂环亚基、磺酰基、氰基、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、环烷基、任选被氧代基取代的杂环基、芳基或杂芳基中的取代基取代；n独立地选自0、1、2、3、4、5。
在一方面，本发明提供选自结构式I的化合物或其异构体、前药、药学上可接受的盐或溶剂化物
其中，上述式(I)中，R1选自：氢原子、羟基、卤素、C1-6烷基、烷基磺酰基、羟基烷基、烷氧基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂并环基，其中所述C1-6烷基、烷基磺酰基、羟基烷基、烷氧基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂并环基分别独立地任选被一个或多个选自氘、氧代基、卤素、羟基、任选被烷基取代的氨基、任选被烷基取代的酰胺基、任选被卤素取代的烷基、任选被烷基取代的杂环亚基、磺酰基、氰基、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、环烷基、任选被氧代基取代的杂环基、芳基或杂芳基中的取代基取代；R2独立地选自：氢原子、羟基、卤素、C1-6烷基、3-10元碳环基、5-10元杂环基(含有碳原子和1-4个选自NR7、O、S、P中的杂原子)；R3选自：氢原子、羟基、卤素、C1-6烷基、烷基磺酰基、羟基烷基、烷氧基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂并环基，其中所述C1-6烷基、烷基磺酰基、羟基烷基、烷氧基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂并环基分别独立地任选被一个或多个选自氘、氧代基、卤素、羟基、任选被烷基取代的氨基、任选被烷基取代的酰胺基、任选被卤素取代的烷基、任选被烷基取代的杂环亚基、磺酰基、氰基、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、环烷基、任选被氧代基取代的杂环基、芳基或杂芳基中的取代基取代；R4独立地选自：氢原子、羟基、卤素、C1-6烷基、3-10元碳环基、5-10元杂环基(含有碳原子和1-4个选自NR7、O、S、P中的杂原子)；R5独立地选自：氢原子、羟基、卤素、C1-6烷基、3-10元碳环基、5-10元杂环基(含有碳原子和1-4个选自NR7、O、S、P中的杂原子)；n独立地选自0、1、2、3、4、5。
根据前述任一方面，所述C1-C6烷基选自甲基、亚甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基。
根据前述任一方面，所述C1-C6烷氧基选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基。
根据前述任一方面，优选地，R1选自：氢原子、羟基、甲基、亚甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基，更优选羟基；或者R1选自：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基，更优选羟基。
优选地，R2独立地选自：氢原子、甲基、亚甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基，更优选甲氧基。
优选地，R3独立地选自：氢原子、甲基、亚甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基，更优选甲氧基。
优选地，R4独立地选自：氢原子、甲基、亚甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基，更优选甲氧基。
优选地，R5独立地选自：氢原子、甲基、亚甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基，更优选甲氧基。
在一方面，本发明提供下列化合物或其异构体、前药、药学上可接受的盐或溶剂化物：3-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉基)-1-(2-羟基-3，4，5-三甲氧基-6-甲基苯基)丙酮
在一方面，本发明提供选自示例性实施例范围内的化合物的任何子集列表的化合物或其异构体、前药、药学上可接受的盐或溶剂化物。
III.本发明的其它实施方案
在另一个实施方案中，本发明提供一种组合物，所述组合物包含至少一种本发明的化合物或其异构体、前药、药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本发明提供一种药物组合物，所述药物组合物包含药学上可接受的载体和至少一种本发明的化合物或其异构体、前药、药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本发明提供一种药物组合物，所述药物组合物包含：药学上可接受的载体和治疗上有效量的至少一种本发明的化合物或其异构体、前药、药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本发明提供一种药物组合物，所述药物组合物进一步包含另外的治疗剂。
在另一个实施方案中，本发明提供用于制备本发明的化合物的方法。
在另一个实施方案中，本发明提供用于制备本发明的化合物的中间体的方法。
在另一个实施方案中，本发明提供用于治疗和/或预防癌症的方法，所述方法包括向需要这类治疗和/或预防的患者给予治疗上有效量的至少一种本发明的化合物或其异构体、前药、药学上可接受的盐或溶剂化物，任选地，所述癌症选自乳腺癌、肝癌、肺癌。
在另一个实施方案中，本发明提供使用本发明的化合物或其异构体、前药、药学上可接受的盐或溶剂化物，治疗和/或预防癌症的治疗方法。
在另一个实施方案中，本发明提供使用本发明的化合物或其异构体、前药、药学上可接受的盐或溶剂化物，治疗和/或预防原发癌症的治疗方法。
在另一个实施方案中，本发明提供使用本发明的化合物或其异构体、前药、药学上可接受的盐或溶剂化物，治疗和/或预防转移癌症的治疗方法。
在另一个实施方案中，本发明亦提供本发明的化合物或其异构体、前药、药学上可接受的盐或溶剂化物用于制备治疗和/或预防癌症的药剂的用途。
在另一个实施方案中，本发明亦提供本发明的化合物或其异构体、前药、药学上可接受的盐或溶剂化物用于制备抑制肿瘤细胞生长的药剂的用途。
在另一个实施方案中，本发明亦提供本发明的化合物或其异构体、前药、药学上可接受的盐或溶剂化物用于制备抑制乳腺癌细胞生长的药剂的用途。
在另一个实施方案中，本发明亦提供本发明的化合物或其异构体、前药、药学上可接受的盐或溶剂化物用于制备抑制肝癌细胞生长的药剂的用途。
在另一个实施方案中，本发明亦提供本发明的化合物或其异构体、前药、药学上可接受的盐或溶剂化物用于制备抑制肺癌细胞生长的药剂的用途。
在另一个实施方案中，本发明亦提供本发明的化合物或其异构体、前药、药学上可接受的盐或溶剂化物用于制备抑制肿瘤细胞克隆形成的药剂的用途。
在另一个实施方案中，本发明亦提供本发明的化合物或其异构体、前药、药学上可接受的盐或溶剂化物用于制备抑制乳腺癌细胞克隆形成的药剂的用途。
在另一个实施方案中，本发明亦提供本发明的化合物或其异构体、前药、药学上可接受的盐或溶剂化物用于制备抑制肝癌细胞克隆形成的药剂的用途。
在另一个实施方案中，本发明亦提供本发明的化合物或其异构体、前药、药学上可接受的盐或溶剂化物用于制备抑制肺癌细胞克隆形成的药剂的用途。
在另一个实施方案中，本发明亦提供本发明的化合物或其异构体、前药、药学上可接受的盐或溶剂化物用于制备抑制肿瘤细胞迁移的药剂的用途。
在另一个实施方案中，本发明亦提供本发明的化合物或其异构体、前药、药学上可接受的盐或溶剂化物用于制备抑制乳腺癌细胞迁移的药剂的用途。
在另一个实施方案中，本发明亦提供本发明的化合物或其异构体、前药、药学上可接受的盐或溶剂化物用于制备抑制肝癌细胞迁移的药剂的用途。
在另一个实施方案中，本发明亦提供本发明的化合物或其异构体、前药、药学上可接受的盐或溶剂化物用于制备抑制肺癌细胞迁移的药剂的用途。
在另一个实施方案中，本发明亦提供本发明的化合物或其异构体、前药、药学上可接受的盐或溶剂化物用于制备抑制肿瘤细胞侵袭的药剂的用途。
在另一个实施方案中，本发明亦提供本发明的化合物或其异构体、前药、药学上可接受的盐或溶剂化物用于制备抑制乳腺癌细胞侵袭的药剂的用途。
在另一个实施方案中，本发明亦提供本发明的化合物或其异构体、前药、药学上可接受的盐或溶剂化物用于制备抑制肝癌细胞侵袭的药剂的用途。
在另一个实施方案中，本发明亦提供本发明的化合物或其异构体、前药、药学上可接受的盐或溶剂化物用于制备抑制肺癌细胞侵袭的药剂的用途。
本发明的通式化合物可以按照各种公知的方法制备，没有特别限定。
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述。本领域技术人员将会理解，下面的实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
实施例
1、化合物e003-02的合成
取500ml单口烧瓶加入2，3，4，5四甲氧基甲苯(20g，94.23mmol)，250ml二氯甲烷。冰浴下分批加入三氯化铝(15g，112.49mmol)30min后缓慢滴加3-氯丙酰氯(10ml，104.75)室温反应3天。PE∶EA＝8∶1点板反应完全。反应液加入水150ml，浓盐酸15ml室温搅拌30min静置分层。有机相用水150ml洗2次后用饱和碳酸氢钠液100ml洗1次最后在水洗(150ml)2次。有机相干燥、减压旋干得油状物产品21.2g，粗产率74.3％，粗产品不经纯化直接用于下面反应。
取50ml单口烧瓶加入wgf-e003-01(2.8g，9.25mmol)，6，7-二甲氧基1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(2.1g，9.14mmol)，三乙胺(3.2ml，23.02mmol)室温搅拌6小时。PE∶EA＝1∶1点板反应完全。反应液加水50ml，用二氯甲烷(50ml)萃取3次，合并有机相水洗(100ml)3次，有机相干燥、减压旋干得黄色油状物4.4g经柱层析(DCM∶MeOH＝100∶2)得黄色油状物2.1g再经重结晶(PE∶EA＝3∶1，15ml，-20℃)析出黄色固体，抽滤，滤饼用10ml石油醚搅拌20min，抽滤得到白色固体1.6g，产率36％，mp 87-90℃；1H NMR(CDCl3，ppm)：66.58(s，1H)，6.51(s，1H)，3.96(s，3H)，3.82-3.85(m，9H)，3.75(s，3H)，3.69(s，2H)，3.05-3.10(m，4H)，2.86(s，4H)，2.17(s，3H)；13C NMR(CDCl3，ppm)：δ206.89，148.48，147.75，147.38，145.73，144.51，139.67，125.50，125.10，123.68，123.63，111.29，109.40，61.04，61.03，60.82，55.92，55.91，55.12，53.70，50.88，42.55，27.49，12.76。
2、化合物e003-02抗肿瘤生物活性测定
采用CCK法测定化合物e003-02对肿瘤细胞的毒性，取对数生长期的肿瘤细胞用10％FBS MEM培养液稀释至1×105个/ml单细胞悬液浓度，接种于96孔板中，培养板置37℃、5％CO2饱和湿度培养12小时，96孔培养板中的细胞贴壁生长后，分别加入含不同浓度的e003-02 10％胎牛血清的培养液，培养12，24，或48小时后，每孔加入10μL CCK溶液，继续培养2小时，用酶标仪测定光吸收。结果显示化合物e003-02呈浓度与时间依赖性地抑制乳腺癌细胞的生长(表1)。e003-02可浓度依赖性地抑制肝癌细胞和肺癌细胞生长(表2，3)。
表1化合物e003-02对乳腺癌细胞株MCF-7的杀伤作用
**P＜0.01与空白组比较
表2化合物e003-02对肝癌细胞株HepG2的杀伤作用
**P＜0.01与空白组比较
表3化合物e003-02对肺癌细胞株H1299的杀伤作用
**P＜0.01与空白组比较
3、化合物e003-02对乳腺癌细胞株MCF-7克隆形成能力的影响
克隆形成能力是反映肿瘤细胞增殖和在新的微环境形成克隆和生长能力的重要指标。为了进一步研究本发明化合物抗肿瘤作用，进行了如下实验：取对数生长期的MCF-7细胞，分别用0.25％胰蛋白酶消化并吹打成单个细胞，并把细胞悬浮在含10％的胎牛血清的DMEM培养液中备用；将细胞悬液反复吹打，使细胞充分分散后进行细胞记数；六孔板每孔接种1000个细胞轻轻晃动，使细胞分散均匀；六孔板置于37℃的CO2孵育箱中培养2周，每隔2天更换含有药物的完全培养液。分组如下：①正常DMEM阴性对照组，②e003-02给药组(1μM)，③e003-02给药组(2.5μM)，④e003-02给药组(5μM)。当培养皿中出现肉眼可见克隆时，且显微镜下可见单个克隆集落细胞计数大于50时，终止培养，弃去培养液，用PBS洗2次后，使用75％乙醇固定后进行结晶紫染色30min，流水缓慢洗去染液；将六孔板倒置并叠加一张带网格的透明胶片，用肉眼直接计数克隆，或在显微镜(低倍镜)计数大于个细胞的克隆数；克隆形成率＝(克隆数/接种细胞数)×100。结果显示，化合物e003-02可以显著性降低MCF-7细胞的克隆形成率(图1，表4)。相比杀死MCF-7细胞所需的有效浓度，抑制乳腺癌细胞株MCF-7克隆形成所需的化合物e003-02浓度显著降低。
表4化合物e003-02对乳腺癌细胞株MCF-7克隆形成能力的影响
**P＜0.01与空白组比较
4、化合物e003-02对乳腺癌细胞株MCF-7迁移能力的影响
恶性肿瘤的转移是导致肿瘤患者死亡主要原因，本实验进一步观察了本发明化合物对肿瘤细胞迁移的影响。取对数生长期的MCF-7细胞，用PBS洗去死亡细胞和死细胞碎片，0.25％胰蛋白酶消化并吹打成单个细胞，胰酶消化离心后，使用无血清的DMEM培养基调整细胞密度为2.5×105个/ml，将计数好的细胞悬液，取100μl加入Transwell小室培养，分组如下：①正常DMEM阴性对照组，②e003-02(5μM)给药组，③e003-02(10μM)给药组。24孔板下室加入500μl含10％FBS的完全培养基。48h后取出小室吸干净培养基，使用PBS洗2遍小室，放入4％多聚甲醛固定30min，风干，0.1％结晶紫染色20min，用棉签擦去基质胶和上室内的细胞，用PBS洗3遍，使用倒置显微镜在100倍视野下随机选取五个视野观察细胞，记数。结果显示化合物e003-02可以显著性抑制乳腺癌细胞迁移能力(表5，图2)。相比杀死MCF-7细胞所需的有效浓度，抑制乳腺癌细胞迁移能力所需的化合物e003-02浓度显著降低。
表5化合物e003-02对乳腺癌细胞株MCF-7迁移能力的影响
**P＜0.01与空白组比较
Claims (10)
1.结构式I所示的化合物或其异构体、前药、药学上可接受的盐或溶剂化物在制备用于预防或者治疗癌症相关疾病的药物中的用途。
其中，R1-R5独立地选自：氢原子、羟基、卤素、C1-6烷基、烷基磺酰基、羟基烷基、烷氧基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂并环基，其中所述C1-6烷基、烷基磺酰基、羟基烷基、烷氧基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂并环基分别独立地任选被一个或多个选自氘、氧代基、卤素、羟基、任选被烷基取代的氨基、任选被烷基取代的酰胺基、任选被卤素取代的烷基、任选被烷基取代的杂环亚基、磺酰基、氰基、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、环烷基、任选被氧代基取代的杂环基、芳基或杂芳基中的取代基取代；n独立地选自0、1、2、3、4、5。
2.根据权利要求1所述用途，其中R1-R5独立地选自：氢原子、羟基、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C2-C6烷基醚、C1-C6烷酰基、C3-C6烷酮，优选自氢原子、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基；n独立地选自0、1、2、3、4、5，优选1、2、3。
3.根据权利要求1或2所述的用途，其中R1-R5各自独立地选自：氢原子、羟基、甲基、亚甲基、甲氧基；n独立地选自0、1、2、3；优选地，所述R1是羟基。
4.根据前述权利要求任一项的用途，其中所述化合物是：
3-(6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉基)-1-(2-羟基-3,4,5-三甲氧基-6-甲基苯基)丙酮
5.根据前述权利要求任一项的用途，其中所述癌症相关疾病选自肺癌、肝癌、乳腺癌，优选为乳腺癌。
6.根据前述权利要求任一项的用途，其中所述预防或者治疗癌症相关疾病针对原发癌症。
7.根据前述权利要求任一项的用途，其中所述预防或者治疗癌症相关疾病针对癌症转移。
8.根据前述权利要求任一项的用途，其中所述预防或者治疗癌症相关疾病通过杀死肿瘤细胞。
9.根据前述权利要求任一项的用途，其中所述预防或者治疗癌症相关疾病通过抑制肿瘤细胞的迁移。
10.根据前述权利要求任一项的用途，其中所述预防或者治疗癌症相关疾病通过抑制肿瘤细胞的克隆形成。
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201810867727.8A CN108904499B (zh) | 2018-08-01 | 2018-08-01 | 一种羟基取代的四氢异喹啉化合物的医药用途 |
| PCT/CN2019/098835 WO2020025020A1 (zh) | 2018-08-01 | 2019-08-01 | 一种羟基取代的四氢异喹啉化合物的医药用途 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201810867727.8A CN108904499B (zh) | 2018-08-01 | 2018-08-01 | 一种羟基取代的四氢异喹啉化合物的医药用途 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN108904499A true CN108904499A (zh) | 2018-11-30 |
| CN108904499B CN108904499B (zh) | 2019-08-02 |
Family
ID=64393819
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201810867727.8A Active CN108904499B (zh) | 2018-08-01 | 2018-08-01 | 一种羟基取代的四氢异喹啉化合物的医药用途 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN108904499B (zh) |
| WO (1) | WO2020025020A1 (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2020025020A1 (zh) * | 2018-08-01 | 2020-02-06 | 广东医科大学 | 一种羟基取代的四氢异喹啉化合物的医药用途 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101307050B (zh) * | 2008-06-19 | 2010-12-08 | 安徽工业大学 | 一类噁唑取代二氢吡唑多杂环衍生物、制备方法及其用途 |
| CN109053570B (zh) * | 2018-08-01 | 2022-04-19 | 广东医科大学 | 四氢异喹啉结构化合物的抗肿瘤作用 |
| CN108904499B (zh) * | 2018-08-01 | 2019-08-02 | 广东医科大学 | 一种羟基取代的四氢异喹啉化合物的医药用途 |
-
2018
- 2018-08-01 CN CN201810867727.8A patent/CN108904499B/zh active Active
-
2019
- 2019-08-01 WO PCT/CN2019/098835 patent/WO2020025020A1/zh active Application Filing
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| YU-TONG SUN等: ""Synthesis and pharmacological evaluation of 6,7- dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline derivatives as sigma-2 receptor ligands"", 《EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY》 * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2020025020A1 (zh) * | 2018-08-01 | 2020-02-06 | 广东医科大学 | 一种羟基取代的四氢异喹啉化合物的医药用途 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2020025020A1 (zh) | 2020-02-06 |
| CN108904499B (zh) | 2019-08-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN103848785B (zh) | 一类氘代3-氰基喹啉类化合物、其药用组合物、制备方法及其用途 | |
| CN103848747B (zh) | 姜黄素类似物、其药用盐及其制备和应用 | |
| CN112300153B (zh) | 一种杂环化合物、药物组合物和用途 | |
| JP2007511575A (ja) | タンパク質キナーゼ阻害剤としての１ｈ−イミダゾキノリン誘導体 | |
| BR112013025732B1 (pt) | Compostos de imizazo-oxazina, seus usos e composição farmacêutica e fármaco compreendendo os mesmos | |
| WO2015120800A1 (zh) | 一类氮杂环化合物及其制备方法和用途 | |
| CN109134586B (zh) | 雷公藤红素衍生物及其应用 | |
| AU2014352463B2 (en) | Ketone derivatives of imidazoles, pharmaceutical combinations and uses thereof | |
| EP3052504B1 (en) | Conformationally restricted pi3k and mtor inhibitors | |
| CN110143974B (zh) | 一类新型青蒿素衍生物、合成方法及其用途 | |
| CN108904499B (zh) | 一种羟基取代的四氢异喹啉化合物的医药用途 | |
| WO2014007412A1 (ko) | 신규한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물 | |
| WO2023142518A1 (zh) | 羟基萘酮-苯硼酸类化合物、制备方法和用途 | |
| CN104327097B (zh) | 雷帕霉素的三氮唑衍生物和用途 | |
| CN110143955B (zh) | 含杂环侧链的噁二唑衍生物、合成方法及其应用 | |
| CN109053570B (zh) | 四氢异喹啉结构化合物的抗肿瘤作用 | |
| CN108484574B (zh) | 四氢异喹啉衍生物的制备及应用 | |
| WO2022031838A1 (en) | Compositions for modulating splicing | |
| CN102232079A (zh) | 6-环氨基-3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪衍生物、其制备以及其治疗应用 | |
| CN116925065A (zh) | 抑制kif18a的化合物及用途 | |
| WO2017153789A1 (en) | Benzo[b]thiophene derivatives and their use for the inhibition of fibroblast growth factor receptor kinases (fgfrs) for the use of neo- and hyperplasia therapies | |
| CN112851679B (zh) | 2，4，7-三取代嘧啶并吲哚化合物抗肿瘤作用 | |
| CN115960106B (zh) | 线粒体rna聚合酶抑制剂及其衍生物、药物组合物和医药用途 | |
| CN107325030A (zh) | 一类新型反式芪类抗肿瘤剂 | |
| CN110526907B (zh) | 苯并噁嗪酮类衍生物及其应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |