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CN108864114A - 选择性a2a受体拮抗剂 - Google Patents

选择性a2a受体拮抗剂 Download PDF

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CN108864114A CN201810561964.1A CN201810561964A CN108864114A CN 108864114 A CN108864114 A CN 108864114A CN 201810561964 A CN201810561964 A CN 201810561964A CN 108864114 A CN108864114 A CN 108864114A
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Abstract

本发明提供一种选择性A2A受体拮抗剂，具体地，本发明提供了通式(I)所示的选择性A2A受体拮抗剂、包含其的药物组合物、其制药用途和治疗用途：

Description

选择性A2A受体拮抗剂
技术领域
本发明涉及小分子药物领域，更具体而言，涉及一种选择性A2A受体拮抗剂及其在治疗疾病中的应用和制药应用。
背景技术
腺苷A2A受体(简称A2A)是目前已知的四种腺苷受体A1、A2A、A2B和A3之一,其在基底神经节、脉管系统、脾脏、胸腺、白细胞、血小板、冠状动脉和大脑纹状体中以高水平表达。A2A具有调控心肌血流和增加冠状动脉循环的功能，并且能够抑制免疫细胞、调控免疫响应。腺苷通过作用于A2A受体导致肝脏、肺脏、皮肤等器官的脏器纤维化。A2A在大脑中具有调控谷氨酸和多巴胺释放的重要作用，因此已成为治疗帕金森病等疾病的重要靶标。近几年的研究也即一步验证了A2A在肿瘤免疫治疗中的重要性，其已成为肿瘤免疫治疗的重要靶点。
据信A2A受体拮抗剂有治疗帕金森病的功能和潜力。此外，还认为A2A受体拮抗剂具有能够治疗炎症、癌症、纤维化、缺血-再灌注损伤、镰刀形红细胞病、糖尿病性肾病、感染性疾病、认知障碍和其他无中枢神经系统紊乱、以及运动行为相关疾病等的潜力。
由于各种类型的受体功能不同，对A2A受体具有高度选择性的A2A受体拮抗剂具有相对低的副作用，近年来已在帕金森病和肿瘤等疾病的医学研究中持续受到关注。
SCH-58261是一种非黄嘌呤类的强效高选择性A2A受体拮抗剂，其对人类A2A的选择性相对于腺苷受体A1是45倍、相对于腺苷受体A2B是581倍、相对于腺苷受体A3是16倍，对人类A2A的拮抗活性较高(Ki值低至4nM)(见参考文献1：Yang等，Naunyn-Schmiedeberg’s ArchPharmacol(2007)375:133-144)。
SCH-58261的结构如下：
尽管SCH-58261具有很好的体外活性并且在多种动物模型中经验证具有药理学效果，但是SCH-58261未能作为药物来进行进一步开发，关键原因是SCH-58261在口服给药后几乎没有任何生物利用度。其药理学效果是通过腹腔注射该药而获得的。SCH-58261在腹腔内施用后具有较高的血浆浓度，但脑内浓度相对很低，表明其难以进入脑部(Yang等，2007)。
除了SCH-58261口服后几乎不被吸收的缺点外，其在静脉内给药后迅速被消除，在大鼠血液中的半衰期仅为26.7分钟(Yang等，2007)。尽管SCH-58261对A2A受体的抑制效力和选择性都非常优异，但其不具有口服施用生物利用度和血浆半衰期短的缺陷限制了其制药用途。
Preladenant(SCH 420814)是一种可口服施用的强效高选择性A2A受体拮抗剂，其结构如下所示：
Preladenant在口服后的血浆浓度和生物利用度以及静脉施用后的半衰期均显著优于SCH-58261，但仍需要一天至少2次给药，而且在治疗帕金森病的III期临床试验中已失败(见参考文献2：de Lera Ruiz等，2014)。
因此，本领域仍亟需开发出口服时生物利用度高、消除半衰期长且对A2A具有高拮抗效力和高选择性的A2A受体拮抗剂。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明人发现了一组选择性A2A受体拮抗剂，其在口服后具有高生物利用度、延长的半衰期，其在肝脏中血液浓度高但不渗透至脑，因此不影响中枢神经。本发明的选择性A2A受体拮抗剂可用于治疗A2A受体相关疾病，特别是A2A受体所介导非中枢神经系统疾病，特别包括肿瘤免疫治疗，在癌症防治中使用(与其他抗癌药一起)的免疫检查抑制剂，以及防治肝脏、肺脏、皮肤的器官/脏器纤维化、感染、糖尿病引起的并发症，等等。
同时，本发明的化合物特别适于治疗非中枢神经系统疾病，特别是与肝脏相关的疾病，例如非酒精性脂肪肝(NASH)、肝纤维化、肝硬化、肝癌、肝肿瘤转移；本发明化合物对肝脏的相对靶向性使得可以对肝脏疾病(包括肝癌)进行有效预防和治疗，同时无中枢神经系统效应且将全身效应最小化。
本发明的第一方面提供一种选择性A2A受体拮抗剂、包含其的药物组合物、其制药用途和治疗方法。
在一个实施方式中，该选择性A2A受体拮抗剂为通式(I)的化合物，或其立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药：
其中，
n＝0或1，优选为1；
m＝1或2，优选为1；
A为氮原子或碳原子；
X各自独立地为-R1COOR2或四唑-5-基，优选为-R1COOR2；
R1为直接键连或C1-4亚烷基，优选为直接键连或C1-2亚烷基；
R2为H或C1-4烷基，优选为H或C1-2烷基；
当A为氮原子时，X不与A连接。
在本发明的一个实施方式中，在通式(I)中，n＝1，R1为直接键连，R2为H、甲基、乙基或丙基。
在本发明的一个实施方式中，在通式(I)中，n＝1，R1为直接键连，R2为H、甲基或乙基。
在本发明的一个实施方式中，在通式(I)中，n＝1，m＝1，R1为直接键连，R2为H、甲基或乙基。
在本发明的一个实施方式中，在通式(I)中，n＝1，m＝1，R1为直接键连，R2为H。
根据本发明的一个优选实施方式，在上述任一实施方式的通式(I)化合物中，X为-R1COOR2。
根据本发明的一个优选实施方式，在上述任一实施方式的通式(I)化合物中，X为-COOH。
根据本发明的一个优选实施方式，在上述任一实施方式的通式(I)化合物中，X为四唑-5-基。
根据本发明的一个优选实施方式，在上述任一实施方式的通式(I)化合物中，A为碳原子。
根据本发明的一个优选实施方式，在上述任一实施方式的通式(I)化合物中，m＝1，X位于苯基或吡啶基的对位。
根据本发明的一个优选实施方式，在上述任一实施方式的通式(I)化合物中，m＝1，X位于苯基或吡啶基的间位。
根据本发明的一个优选实施方式，提供了以下化合物或其立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药：
在本发明的另一个实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含：上述实施方式中任一项所述的通式(I)的化合物或优选化合物或其立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，和药学上可接受的载体或赋形剂。优选地，所述药物组合物为口服药物组合物。
在本发明的另一个实施方式中，提供了上述实施方式中任一项所述的通式(I)的化合物或优选化合物或其立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药在制备用于治疗和预防肿瘤、肿瘤转移、脏器纤维化、感染、糖尿病引起的并发症的药物中的应用。优选地，所述药物为口服药物。
在本发明的另一个实施方式中，提供了一种治疗或预防肿瘤、肿瘤转移、脏器纤维化、感染、糖尿病引起的并发症的方法，所述方法包括向有需要的受试对象施用有效剂量的上述实施方式中任一项所述的通式(I)的化合物或优选化合物或其立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药。优选地，所述施用为口服施用。
在上述实施方式中，脏器纤维化优选为肝脏、肾脏、胰腺、皮肤及肺脏的纤维化；所述药物优选为口服药物和/或肿瘤免疫治疗药；所述肿瘤优选为黑色素瘤，所述肿瘤转移优选为黑色素瘤转移。
本发明的第二方面提供了一种提高SCH-58261的口服生物利用度和/或延长其半衰期的方法。
在一个实施方式中，所述方法包括，在SCH-58261分子的苯环上引入1至5个取代基X，所述取代基X选自-R1COOR2或四唑-5-基，所述取代基X优选为-R1COOR2；其中，R1为直接键连或C1-4亚烷基，优选为直接键连或C1-2亚烷基；R2为H或C1-4烷基，优选为H或C1-2烷基。
在上述方法的一个优选实施方式中，所述取代基X为-COOH、-COOCH3或COOC2H5。
在上述方法的一个优选实施方式中，所述取代基X的个数为1至2个，优选1个。
在上述方法的一个优选实施方式中，所述取代基X的个数为1，且为-COOH，位于所述苯环的对位或间位，优选对位。
本发明的第三方面提供了一种制造口服用A2A受体拮抗剂的方法。
在一个实施方式中，所述方法包括，在SCH-58261分子的苯环上引入1或2个取代基X，所述取代基X选自-R1COOR2或四唑-5-基，所述取代基X优选为-R1COOR2；其中，R1为直接键连或C1-4亚烷基，优选为直接键连或C1-2亚烷基；R2为H或C1-4烷基，优选为H或C1-2烷基。
在上述方法的一个优选实施方式中，所述取代基X为-COOH、-COOCH3或COOC2H5。
在上述方法的一个优选实施方式中，所述取代基X的个数为1。
在上述方法的一个优选实施方式中，所述取代基X的个数为1，且为-COOH，位于所述苯环的对位或间位，优选对位。
附图说明
图1为本发明的示例性化合物HZ10126的LC-MS的色谱图和质谱图。色谱图中保留时间为2.077的峰对应于HZ10126；质谱图中m/z＝390.9[M+H]+的峰对应于HZ10126；
图2为小鼠每天一次经口施用HZ10126和对照溶剂后第18天的黑色素瘤肺上转移灶样品照片；
图3为小鼠每天一次经口施用HZ10126和对照溶剂后第18天的黑色素瘤肺上转移灶数量。
具体实施方式
I.定义
除非有相反的陈述，在本公开中使用的术语具有下述含义。
本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧或氮均包括它们的同位素，本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧或氮都可被一个或多个它们对应的同位素所替代，其中碳的同位素包括12C、13C和14C，氢的同位素包括氕(H)、氘(D，又称为重氢)、氚(T，又称为超重氢)，氧的同位素包括16O、17O和18O，氮的同位素包括14N和15N。
“烷基”是指直链和支链的一价饱和烃基，烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基等；所述的烷基可以任选进一步被1、2、3、4或5个选自F、Cl、Br、I的取代基所取代。
“亚烷基”是指直链和支链的二价饱和烃基，包括-(CH2)v-(v为整数)，亚烷基实施例包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基和亚丁基等；所述的亚烷基可以任选进一步被1、2、3、4或5个选自F、Cl、Br、I的取代基所取代。
“共晶”是指活性药物成分(active pharmaceutical ingredient，API)和共晶形成物(co-crystal former，CCF)在氢键或其他非共价键的作用下结合而成的晶体，其中API和CCF间存在固定的化学计量比。共晶是一种多组分晶体，既包含两种中性固体之间形成的二元共晶，也包含中性固体与盐或溶剂化物形成的多元共晶。
“立体异构体”是指顺反异构体、对映异构体或构象异构体。
“药物组合物”表示一种或多种文本所述化合物或其生理学/药学上可接受的盐与其他组成成分的混合物，其中其它组分包含生理学/药学上可接受的载体和赋形剂。
“载体”指的是不会对生物体产生明显刺激且不会消除所给予化合物的生物活性和特性的载体或稀释剂。
“赋形剂”指的是加入到药物组合物中以进一步依赖于化合物给药的惰性物质。赋形剂的实例包括但不限于碳酸钙、磷酸钙、各种糖和不同类型的淀粉、纤维素衍生物(包括微晶纤维素)、明胶、植物油、聚乙二醇类、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。
“前药”是指可以在生理条件下或通过溶剂解转化为具有生物活性的本发明化合物的化合物。本发明的前药通过修饰本发明化合物中的功能基团来制备，该修饰可以通过常规的操作或者在体内被除去，而得到母体化合物。
“有效剂量”指引起组织、系统或受试者生理或医学翻译的化合物的量，此量是所寻求的，包括在受治疗者身上施用时足以预防受治疗的疾患或病症的一种或几种症状发生或使其减轻至某种程度的化合物的量。
“溶剂化物”指本发明化合物或其盐，它们还包括以分子间非共价力结合的化学计量或非化学计量的溶剂。当溶剂为水时，则为水合物。
“IC50”指半数抑制浓度，指达到最大抑制效果一半时的浓度。
II.本发明的化合物——选择性A2A受体拮抗剂
本发明的选择性A2A受体拮抗剂为通式(I)的化合物，或其立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药：
其中，
n＝0或1，优选为1；
m＝1或2，优选为1；
A为氮原子或碳原子，
X各自独立地为-R1COOR2或四唑-5-基，优选为-R1COOR2；
R1为直接键连或C1-4亚烷基，优选为直接键连或C1-2亚烷基；
R2为H或C1-4烷基，优选为H或C1-2烷基；
当A为氮原子时，X不与A连接。
上述化合物具有优异的口服生物利用度和半衰期，其在肝脏中的浓度显著高于血浆浓度，但不渗透至脑，因此影响中枢神经，且全身效应较小。
在一个实施方式中，在通式(I)中，n＝1，R1为直接键连，R2为H、甲基或乙基。
在一个实施方式中，在通式(I)中，n＝1，m＝1，R1为直接键连，R2为H、甲基或乙基。
在一个实施方式中，在通式(I)中，n＝1，m＝1，R1为直接键连，R2为H。
在一个优选实施方式中，在上述任一实施方式的化合物中，X为-R1COOR2。
在一个优选实施方式中，在上述任一实施方式的化合物中，X为-COOH。
在一个优选实施方式中，在上述任一实施方式的化合物中，X为四唑-5-基。
在一个优选实施方式中，在上述任一实施方式的化合物中，A为碳原子。
在一个优选实施方式中，在上述任一实施方式的化合物中，m＝1，X位于苯基或吡啶基的对位。
在一个优选实施方式中，在上述任一实施方式的化合物中，m＝1，X位于苯基或吡啶基的间位。
在一个优选实施方式中，通式(I)的化合物为以下化合物之一：
在一个优选实施方式中，通式(I)的化合物为
III.药物组合物、制药用途及治疗方法
本发明的药物组合物包含：(i)上述通式(I)的化合物或具体化合物其立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，以及(ii)药学上可接受的载体或赋形剂。
所述药物组合物可以配制成用于口服施用、腹腔内施用、皮下注射或静脉内注射。优选地，所述药物组合物用于口服施用。
根据本发明的选择性A2A受体拮抗剂的特性，本发明的药物组合物可用于治疗或预防肿瘤、肿瘤转移、脏器纤维化、感染、糖尿病引起的并发症，包括肝癌或肝肿瘤转移。
因此，在本发明的另一个实施方式中，提供了上述通式(I)的化合物或优选化合物或其立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药在制备用于治疗或预防肿瘤、肿瘤转移、脏器纤维化、感染、或糖尿病引起的并发症的药物中的应用。优选地，所述药物为口服药物。
在本发明的另一个实施方式中，还提供了一种治疗或预防肿瘤、肿瘤转移、脏器纤维化、感染、糖尿病引起的并发症的方法，所述方法包括向有需要的受试对象施用有效剂量的上述实施方式中任一项所述的通式(I)的化合物或优选化合物或其立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药。
在上述实施方式中，脏器纤维化优选为肝脏、肾脏、胰腺、皮肤及肺脏的纤维化；所述药物优选为口服药物和/或肿瘤免疫治疗药；所述肿瘤优选为黑色素瘤，所述肿瘤转移优选为黑色素瘤转移。
在所述治疗方法的一个优选实施方式中，所述施用为口服施用。
在所述治疗方法的一个优选实施方式中，在口服施用至小鼠时，所述有效剂量为0.1-10mg/kg/天，优选1-5mg/kg/天，更优选2-3mg/kg/天。本领域技术人员可以根据小鼠的剂量换算出其他动物(包括人)的施用剂量。
在所述治疗方法的一个优选实施方式中，所述受试对象为哺乳动物，优选为人。
IV.提高SCH-58261的口服生物利用度和/或延长其半衰期的方法
本发明的第二方面提供了一种提高SCH-58261的口服生物利用度和/或延长其半衰期的方法。
在一个实施方式中，所述方法包括：在SCH-58261分子的苯环上引入1或2个取代基X，所述取代基X选自-R1COOR2或四唑-5-基，所述取代基优选为-R1COOR2；其中，R1为直接键连或C1-4亚烷基，优选为直接键连或C1-2亚烷基；R2为H或C1-4烷基，优选为H或C1-2烷基。
在上述方法的一个优选实施方式中，所述取代基X为-COOH、-COOCH3或COOC2H5。
在上述方法的一个优选实施方式中，所述取代基X的个数为1。
在上述方法的一个优选实施方式中，所述取代基X的个数为1，且为-COOH，位于所述苯环的对位或间位，优选对位。
V.制造口服用A2A受体拮抗剂的方法
本发明的第三方面提供了一种制造口服用A2A受体拮抗剂的方法。所述口服用A2A受体拮抗剂优选为口服用选择性A2A受体拮抗剂。
在一个实施方式中，所述方法包括：在SCH-58261分子的苯环上引入1或2个取代基X，所述取代基X选自-R1COOR2或四唑-5-基，所述取代基优选为-R1COOR2；其中，R1为直接键连或C1-4亚烷基，优选为直接键连或C1-2亚烷基；R2为H或C1-4烷基，优选为H或C1-2烷基。
在上述方法的一个优选实施方式中，所述取代基X为-COOH、-COOCH3或COOC2H5。
在上述方法的一个优选实施方式中，所述取代基X的个数为1。
在上述方法的一个优选实施方式中，所述取代基X的个数为1，且为-COOH，位于所述苯环的对位或间位，优选对位。
VI.本发明的化合物的效果
本发明的化合物，特别是经上述方法修饰SCH-58261后得到的化合物，具有显著提高的口服生物利用度和血浆浓度以及显著延长的体内半衰期，因此可适用于口服施用。
具体而言，引入酸性取代基X、别是羧基后，经修饰的化合物的口服生物利用度增加至超过10％(SCH-58261几乎没有口服生物利用度)；同时，经修饰的化合物口服后的体内半衰期达到3-5个小时，是SCH-58261的约7-11倍。此外，这种修饰显著增加了肝药水平，远高于血浆浓度。而且，这些经修饰的酸性化合物是非脑渗透剂，使其不影响中枢神经。
因此，本发明的化合物能够改变体内药物在重要器官的分布，不进入脑组织，且肝脏的药物浓度显著提高。由此，减少或避免了中枢神经系统的不良反应，而且对肝脏的治疗可在全身系统暴露量相对的低或没有的前提下进行，从而改善其安全性。
此外，在小鼠中施用化合物HZ10126后对肿瘤转移具有优异的抑制效果。
实施例
实施例1——示例性化合物HZ10126的合成
1.1HZ10328的合成
步骤S1：在氮气保护下将化合物1(423.7g)加入反应器，并加入NMP(2.1L)和CuCN(214g)，加热至200℃回流，在该温度下搅拌4小时(用IPC分析该阶段的产物)，冷却至室温，加入乙酸乙酯(2.1L)和NH4Cl饱和水溶液(2.1L)，过滤，分出有机层并用饱和NH4Cl(2.1L)清洗，合并水层并用1.2L乙酸乙酯萃取，合并有机层并用1.2L饱和NaCl水溶液清洗，分层，有机层用Na2SO4干燥，浓缩，加入200ml乙酸乙酯和2L PE，搅拌30分钟，过滤，干燥，获得化合物2(220g，收率67.9％，IPC保留时间：2.19min)，呈棕色固体。
步骤S2：在氮气保护下将化合物2(212g)加入反应器，并加入THF(3L)和PMHS(269g)，冷却至0℃；在0～10℃搅拌下，滴加NaBEt3H(120.7g)，温热至室温并搅拌20小时(用IPC分析该阶段的产物)，冷却至0～10℃，缓慢加入0℃的甲醇500ml，加入2L饱和NaCl水溶液，搅拌15分钟，分层，水相用1L乙酸乙酯萃取，合并有机层，Na2SO4干燥，浓缩，用PE:乙酸乙酯(5:1和2:1)过柱，得107g化合物3(IPC保留时间：1.61min)，为黄色固体。
步骤S3：在氮气保护下将化合物3(92g)加入反应器，并加入乙醇(276ml)，而后在20℃缓慢加入NaOH(75.1g)的水溶液(276ml)，加热至90℃并在该温度下搅拌10小时(用IPC分析该阶段的产物)，冷却至室温，用HCl调pH至小于3，用乙酸乙酯萃取(分别用500ml、300ml)，合并有机层，Na2SO4干燥，浓缩，得到化合物4，呈白色固体(120g，收率100％，IPC保留时间：1.3min)。
步骤S4和S5：在氮气保护下将化合物4(120g)加入反应器，并加入乙醇(400ml)，而后在60℃缓慢加入SOCl2(148g)，加热至90℃并在该温度下搅拌2-3小时，浓缩除去溶剂(用IPC分析该阶段的产物，发现新化合物：IPC保留时间：2.17min；用LCMS确认生成化合物5：MSm/z＝195)，加入DCM，再浓缩除去溶剂；加入DCM(4.0v/w)，在60℃缓慢加入SOCl2(148g)，加热至60℃并在该温度下搅拌过夜(用IPC分析该阶段的产物，发现新化合物：IPC保留时间：3.2min)，冷却至室温，在10℃缓慢倒入冷的NaHCO3水溶液(500ml)，调pH>7；用MTBE(500ml)萃取，用NaHCO3水溶液(300ml)和食盐水(300ml)清洗，浓缩除去溶剂，硅胶柱(PE/EA＝50/1)纯化，获得无色油状化合物6(105g，收率68.9％；IPC保留时间：3.2min；MS m/z＝213)。
步骤S6：在氮气保护下将化合物7(80g)加入反应器，并加入K2CO3(1.75当量)和NMP(800ml)，加入等摩尔化合物6，加热至150℃并在该温度下搅拌5小时(用IPC分析该阶段的产物，发现新化合物：IPC保留时间：2.84min)，在160℃下再搅拌2小时，冷却至室温，向悬浮液中加入水(1600ml)，室温搅拌1小时，过滤，干燥，用制备型HPLC纯化，得到约52g HZ10328(IPC保留时间：2.84min)。
1.2HZ10126的合成
在氮气保护下将HZ10328(23.7g)加入反应器，并依次加入甲醇(240ml)、THF(240ml)、水(480ml)和LiOH(23.8g)，，室温搅拌16小时，加入6N HCl将pH调至4-5，室温搅拌2小时，得到大量沉淀物，过滤，用水(500ml)清洗；加入甲醇(30ml)、乙酸乙酯(300ml)，室温搅拌4小时，过滤，用乙酸乙酯(150ml)清洗，40℃烘箱中干燥16小时，得到44.5g产物HZ10126。
IPC保留时间：2.21min
HPLC保留时间：2.218min
LC-MS保留时间：2.077min
MS：m/z＝390.85[M+H]+
1.3HZ10330的合成
在氮气保护下将HZ10328(100mg)加入反应器，并依次加入THF(2ml)和LiAlH4(5.0mg)，室温搅拌1-3小时，用水猝灭，制备型HPLC纯化，得50mg HZ10330。
IPC保留时间：2.16min
实施例2——口服后的生物利用度
以2mg/kg的剂量对小鼠口服施用HZ10126及其他受测化合物，并测量口服施用后的生物利用度、AUC、血浆浓度、脑渗透水平(即脑浓度)和肝脏浓度，结果如表1所示。测量方法均为本领域技术人员公知的方法。
结果显示，与SCH 58261相比，本发明的示例化合物HZ10126及其酯HZ10328显示出显著提高的AUC0→t和半衰期。此外，示例化合物HZ10126的AUC0→t、半衰期和口服后血浆浓度均显著高于已知的口服A2A受体拮抗剂Preladenant，而HZ10328的AUC0→t、半衰期和口服后血浆浓度略高于Preladenant或与其相似。
特别而言，示例化合物HZ10126在口服后显示出非常显著的肝脏富集，口服后1小时肝脏浓度达到血浆浓度的7倍，口服后6小时达到血浆浓度的24倍，与此同时没有表现出可检测的脑浓度。由此可见，该化合物对于A2A受体拮抗相关的肝脏疾病具有高靶向性。
此外由化合物HZ10330的结果可以看出，将示例化合物HZ10126的羧基变为同样为极性基团的羟基甲基(-CH2OH)并没有得到可检测的生物利用度，这说明示例性化合物的显著的生物利用度并非仅是由提高的极性和亲水性导致的。
实施例3——化合物对A2A受体的拮抗活性(IC50)
在体外测定中，测量了示例化合物HZ10126和几种参照化合物针对大鼠A2A受体的IC50(nM)值，结果列于表2中。具体而言，将每种受测化合物按预设浓度加到384孔平板Opti-Plate(PerkinElmer，6007290)中，用封口膜封口。将20U A2A膜(人腺苷A2A受体膜，PerkinElmer,RBHA2AM400UA)加入到1ml测定缓冲液(50mM Tris-HCl,pH 7.4,10mM MgCl2,1mM EDTA,1μg/ml腺苷脱氨酶(Diazyme),4℃)中至终浓度为25nM，取50μl加入Opti-plate中，25℃下温育90分钟。向UNIFILTER-96GF/B滤板(PerkinElmer,6005177)中加入100μl0.5％PEI溶液，在4℃浸泡90分钟，每孔用500μl清洗缓冲液(50mM Tris-HCl,pH 7.4,154mMNaCl)清洗两次。将Opti-plate中的混合物移至UNIFILTER-96GF/B滤板中，再用清洗缓冲液(500μl/孔)清洗滤板9次，55℃下温育10分钟。每孔加入40μl ULTIMA GOLD闪烁液(PerkinElmer,77-16061)，用TopCount(PerkinElmer,NTX)读取CPM(每分钟计数)值。每种化合物采取一系列浓度梯度，并将CPM对浓度作图，由所得曲线计算出IC50值。参照化合物为[3H]-CGS 21680,250μCi(30.7Ci/mM)(PerkinElmer,NET1021)。
表2：化合物对大鼠A2A受体的拮抗活性(IC50)。
结果显示，本发明的示例化合物HZ10126具有强效的A2A受体拮抗活性，并且该活性高于已知的口服A2A受体拮抗剂Preladenant。
实施例4——肿瘤治疗研究
在具有肿瘤转移的小鼠模型中，以2mg/kg/日的剂量口服施用示例性化合物HZ10126，显示出优异的肿瘤抑制效果。
4.1小鼠黑色素瘤模型构建(6×104细胞/小鼠)
取5周龄C57BL/6N小鼠，雌雄各半，分为4组，每组10只。将B16-F10细胞消化离心，用生理盐水重悬并洗涤一次，细胞计数，调整细胞密度至30×104细胞/ml，体积为12ml。每只小鼠尾静脉注射200μl细胞悬浮液(第1天)，每3天记录一次小鼠体重。第18天，将小鼠全部处死，取肺计数转移瘤数目，并称重；取肝、肾、脾进行HE染色，评估药物对各脏器的毒性；取肺做免疫组化，针对CD11b、F4/80和CD8染色。
4.2.给药
测试药为HZ10126：先将2mg HZ10126溶于80μl DMSO，边涡旋边滴加到10ml50％PEG-400中，配成浓度为0.2mg/ml的溶液。
测试组胃灌给药HZ10126溶液，剂量按HZ10126计为2mg/kg/天。对照组胃灌给药等体积的50％PEG-400。从注射细胞开始每天给药1次，持续给药18天。
4.3实验结果
结果发现，在第18天，测试组的肺上转移灶数目明显少于对照组(图2和图3)，表明HZ10126能够显著抑制黑色素瘤在小鼠体内的转移。
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Claims (12)

1.通式(I)的化合物，或其立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药：
其中，
n＝0或1，
m＝1或2，
A为氮原子或碳原子，
X各自独立地为-R1COOR2或四唑-5-基，
R1为直接键连或C1-4亚烷基，
R2为H或C1-4烷基，
当A为氮原子时，X不与A连接。
2.如权利要求1所述的通式(I)的化合物，或其立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，其中，n＝1；m优选为1；R1为直接键连；R2为H、甲基、乙基或丙基，优选H、甲基或乙基，更优选为H。
3.如权利要求1或2所述的通式(I)的化合物，或其立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，其中，X为-R1COOR2。
4.如权利要求1或2所述的通式(I)的化合物，或其立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，其中，X为-COOH。
5.如权利要求1～4中任一项所述的通式(I)的化合物，或其立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，其中，A为碳原子。
6.如权利要求1所述的通式(I)的化合物，或其立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，其中，所述通式(I)的化合物为以下化合物之一：
7.一种药物组合物，其包含：
权利要求1～6中任一项所述的化合物或其立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药；和
药学上可接受的载体或赋形剂；
所述药物组合物优选为口服药物组合物。
8.权利要求1～6中任一项所述的化合物或其立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药在制备用于预防和治疗A2A受体相关疾病的药物中的应用；所述疾病优选为：肿瘤，肿瘤转移，脏器纤维化，优选肝脏、肾脏、胰腺、皮肤及肺脏的纤维化，或感染；所述药物优选为口服药物和/或肿瘤免疫治疗药；所述肿瘤优选为黑色素瘤，所述肿瘤转移优选为黑色素瘤转移。
9.一种提高化合物SCH-58261的口服生物利用度和/或延长其体内半衰期的方法，所述方法包括：在SCH-58261分子的苯环上引入1或2个取代基X，所述取代基X选自-R1COOR2或四唑-5-基；其中，R1为直接键连或C1-2亚烷基，R2为H或C1-4烷基。
10.一种制造口服用A2A受体拮抗剂的方法，所述方法包括：在SCH-58261分子的苯环上引入1或2个取代基X，所述取代基X选自-R1COOR2或四唑-5-基；其中，R1为直接键连或C1-2亚烷基，R2为H或C1-4烷基。
11.如权利要求9或10所述的方法，其中，所述取代基X为-COOH、-COOCH3或-COOC2H5。
12.如权利要求9～11中任一项所述的方法，其中，所述取代基X的个数为1，且所述取代基X为-COOH，位于所述苯环的对位或间位，优选对位。
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