CN108853112B - 化合物或其在药学上可接受的盐在制备治疗痛风、高尿酸血症药物中的应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了化合物在抑制黄嘌呤氧化酶活性中的应用及治疗抗痛风、抗高尿酸血症的药物组合物，该类化合物具有如式Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ所示的通式结构。本发明所提供的一系列具有黄嘌呤氧化酶抑制活性的化合物在制备治疗抗痛风、抗高尿酸血症药物中的应用，经过体外酶活性实验，证明其有明显的黄嘌呤氧化酶(XO)抑制作用。

Description

化合物或其在药学上可接受的盐在制备治疗痛风、高尿酸血 症药物中的应用

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及化合物或其在药学上可接受的盐在制备治疗痛风、高尿酸血症药物中的应用。

背景技术

痛风(Gout)是由于体内嘌呤代谢紊乱或尿酸(Uric acid,UA)排泄减少等导致的高尿酸血症，使得尿酸盐沉积于关节和软组织而形成的一组临床综合征。人体嘌呤代谢的最终产物是尿酸，这是一种溶解度极低的弱酸，生成过多或排泄不畅都可能导致高尿酸血症。据统计，约有6％-12％的高尿酸血症患者会发展为痛风，痛风已成为继糖尿病之后的第二大代谢性疾病。

在嘌呤代谢过程中，黄嘌呤氧化酶催化黄嘌呤和/或次黄嘌呤氧化形成尿酸。因此，抑制黄嘌呤氧化酶的活性可以降低尿酸的生成，进而起到治疗高尿酸血症和痛风的作用。

目前已上市的药物主要有别嘌呤醇(Allopurinol)，非布索坦(Febxostat)和托匹司他(Topiroxostat)，虽然这三者都有明显降低尿酸的作用，但种类十分有限，且别嘌呤醇具有一定的毒副作用，非布索坦对黄嘌呤氧化酶的抑制具有选择性，在治疗浓度时并不会抑制嘌呤、嘧啶合成和代谢过程中的其它酶。

发明内容

针对现有技术存在的上述不足，本发明的目的在于提供化合物在抑制黄嘌呤氧化酶活性中的应用及治疗抗痛风、抗高尿酸血症的药物组合物。

为了实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：

具有通式I的化合物在抑制黄嘌呤氧化酶活性中的应用，所述通式I如式I所示：

所述通式I为吡啶并噻吩类衍生物；

其中，R1基团为

R2基团为

或

R3基团为

R4基团为

或者R3R4为：

进一步，上述通式Ⅰ所示化合物为

具有通式Ⅱ的化合物在抑制黄嘌呤氧化酶活性中的应用，所述通式Ⅱ如式

Ⅱ所示：

所述通式Ⅱ为噻唑丙烯腈类衍生物；

其中，R1基团为：

R2基团为：

进一步，上述通式Ⅱ所示化合物为

具有通式Ⅲ的化合物在抑制黄嘌呤氧化酶活性中的应用，所述通式Ⅲ如式

Ⅲ所示：

所述通式Ⅲ为喹啉酰胺类衍生物；

其中，R1基团为

R2基团为

进一步，上述通式Ⅲ所示化合物为

进一步，本发明提供了一种药物组合物，包括上述通式Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ所示的化合物，或者所述化合物在药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。

进一步，所述药物组合物以100份重量份计，包括12-20份上述通式Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ所示的化合物，或者所述化合物在药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，余量为赋形剂。

进一步，所述赋形剂包括填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂或助流剂中的一种或多种；所述填充剂包括淀粉、糖粉、微晶纤维素、甘露醇、可压性淀粉或乳糖；所述粘合剂包括淀粉浆、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或羧甲基纤维素钠；所述崩解剂包含羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基淀粉；所述润滑剂为 0.1-5％的硬脂酸镁；所述助流剂为0.1-3％的滑石粉。

更进一步，本发明粘合剂为0.1-15％的羟丙基纤维素，填充剂为5-70％的微晶纤维素，崩解剂为10-60％的交联聚维酮。

进一步，所述药物组合物的剂型包括片剂、胶囊剂、丸剂或混悬剂。

与现有的技术相比，本发明具有如下有益效果：

本发明提供了如式Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ所示的化合物在抑制黄嘌呤氧化酶活性中的应用及治疗抗痛风、抗高尿酸血症药物组合物，通过体外的酶活性实验，证明其具有明显的黄嘌呤氧化酶(XO)抑制作用，且与目前已上市的药物相比较，本发明提供的这类化合物对人体无毒副作用，对黄嘌呤氧化酶具有较强的抑制作用。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明作进一步详细说明。

一、目标化合物的来源

本发明所有化合物均购买于荷兰specs公司(网址：http://www.specs.com，均为specs公司化合物库中的化合物，相应的编号如下：

表1：本发明化合物的编号及结构

二、本发明化合物的体外药理学测试

2.1实验原理

黄嘌呤氧化酶能催化黄嘌呤，形成尿酸。如果化合物能对黄嘌呤氧化酶有抑制作用，则黄嘌呤氧化酶催化黄嘌呤的量就会减少，相应生成的尿酸就会减少，相应的吸光度就会减小。

2.2实验材料

13个待测化合物，KH₂PO₄，K₂HPO₄，NaOH，黄嘌呤，黄嘌呤氧化酶，别嘌呤醇，二甲基亚砜(DMSO)，蒸馏水。

2.3体外活性测试方法

1)缓冲液的配制：精密称取0.9560g KH₂PO₄，5.3020g K₂HPO₄，加入蒸馏水溶解，定容至500mL即得含75mM磷酸根离子，pH 7.4的磷酸盐缓冲液 (PBS)。

2)底物的配制：精密称取黄嘌呤3.65mg，加少量0.5M NaOH溶液溶解，用PBS定容至50mL即得0.48mM底物溶液，底物溶液需现配现用。

3)酶液配制：移液枪取黄嘌呤氧化酶100μL，加入PBS，定容至25ml即得0.04U.mL-1的黄嘌呤氧化酶溶液,酶溶液需现配现用。

4)供试样品的配制：精密称取适量样品，先用少量DMSO(含量低于5％) 溶解样品，然后用PBS缓冲液稀释，使样品反应时浓度为15μM，25μM，35μM， 50μM，100μM。

5)采用别嘌醇(IC₅₀＝2.68μM)作为阳性对照，将供试样品溶液、阳性对照溶液及空白溶液(空白为PBS)各200μL、酶液500μL、PBS2800μL依次加入试管中，37℃孵育15min后，加入底物500μL启动反应，在295nm处，每隔30s读数1次，记录吸光度A，共计5min。

2.4实验结果

抑制率(％)可通过样品组及空白组A值的变化，用下列公式计算:抑制率 (％)＝(1－A_样品/A_空白)×100％，抑制率结果见下表。

表2：化合物对黄嘌呤氧化酶(XO)的抑制率

2)结果如抑制率表所示，化合物PJL-1、PJL-2、PJL-3显示出较高的酶抑制率。

三、本发明化合物PJL-1、PJL-2、PJL-3对黄嘌呤氧化酶(XO)抑制活性 IC₅₀的测定

通过上述实验已经筛选出对黄嘌呤氧化酶(XO)抑制活性稍高的化合物，即化合物PJL-1、PJL-2、PJL-3，进一步测定其抑制活性的IC₅₀值。

具体实验过程同上，实验结果见表3：

(1)抑制率(％)＝(1－A_样品/A_空白)×100％，结果见下表。

表3：化合物PJL-1、PJL-2、PJL-3在不同浓度下的抑制率

(2)IC₅₀值：将抑制率转化为相应的酶活性，计算IC₅₀值，结果参见表4：

表4：化合物PJL-1、PJL-2、PJL-3的IC₅₀值

四、本发明化合物及其在药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物的药物组合物

(1)按照下述配方将药物组合物制成片剂

制法：本法采用干法制粒压片。依次将本发明化合物与微晶纤维素、羟丙甲基纤维素及内加量的交联聚维酮混合，过80目筛三次，干法制粒机制粒，整粒后于80℃干燥，水分小于3％。干燥后的颗粒再加入外加量的交联聚维酮、硬脂酸镁和滑石粉，混合均匀后，压片，包薄膜衣即得。

(2)按照下述配方将药物组合物制成胶囊剂

名称	质量/g	百分比/％	作用
				本发明化合物	12	12％	主药
微晶纤维素	40	40％	填充剂
				乳糖	30	30％	填充剂
低取代羟丙基纤维素	7	7％	粘合剂
				硬脂酸镁	2	2％	润滑剂
滑石粉	1	1％	助流剂

制法：将本发明化合物与上述辅料混合，过60目筛，制粒，干燥，整粒，填装胶囊即得。

本发明的上述实施例仅仅是为说明本发明所作的举例，而并非是对本发明的实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其他不同形式的变化和变动。这里无法对所有的实施方式予以穷举。凡是属于本发明的技术方案所引申出的显而易见的变化或变动仍处于本发明的保护范围之列。

Claims (4)

1.一种化合物或其在药学上可接受的盐在制备治疗痛风、高尿酸血症药物中的应用，其特征在于，所述化合物的结构式如下：

上述化合物用于制备治疗痛风、高尿酸血症药物。

2.根据权利要求1所述化合物或其在药学上可接受的盐在制备治疗痛风、高尿酸血症药物中的应用，其特征在于，以100重量份计，包含12-20份所述的化合物，或者该化合物在药学上可接受的盐，余量为赋形剂。

3.根据权利要求2所述化合物或其在药学上可接受的盐在制备治疗痛风、高尿酸血症药物中的应用，其特征在于，所述赋形剂包括填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂或助流剂中的一种或多种；所述填充剂包括淀粉、糖粉、微晶纤维素、甘露醇；所述粘合剂包括淀粉浆、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或羧甲基纤维素钠；所述崩解剂包含羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基淀粉；所述润滑剂为硬脂酸镁；所述助流剂为滑石粉。

4.根据权利要求1所述化合物或其在药学上可接受的盐在制备治疗痛风、高尿酸血症药物中的应用，其特征在于，所述药物的剂型包括片剂、胶囊剂、丸剂或混悬剂。