CN108840877B - 一种氧头孢菌素中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种氧头孢中间体的制备方法，它是以(2S，5R，6S)‑3，3‑二甲基‑6‑苯甲酰胺基‑4，7‑二氧代‑4‑硫杂‑1‑氮杂二环[3.2.0]庚烷‑2‑羧酸二苯甲酯(简称二苯甲酯)与亚磷酸三乙酯进行脱硫反应，硫酸为催化剂，二甲苯或氯苯为溶剂制备的氧头孢中间体。本发明操作简单，收率高，成本低，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于医药化工技术领域，具体涉及氧头孢菌素中间体(R)-3-甲基-2-(1R，5S)-(3-苯基-4-氧杂-7-氧代-2，6-二氮杂二环[3.2.0]-庚-2-烯-6-基)-3-丁烯酸二苯甲酯的制备。
背景技术
氧头孢菌素为新型半合成β-内酰胺类的广谱抗生素，包括拉氧头孢钠(latamoxef)和氟氧头孢钠(Flomoxef)。拉氧头孢钠是日本盐野义制药株式会社开发，于1981年首先在德国上市，1993年引进国内；氟氧头孢钠为盐野义开发的第二代氧头孢品种，在抗菌谱与安全性上优于拉氧头孢，于1988年上市，2003年进口中国，目前国内还没有生产。氧头孢菌素是ESBL(大肠埃细菌、肺炎克雷白菌)产生菌感染的首选药物之一，具有极好的治疗效果，临床上用于治疗敏感菌引起的各种感染症。
氧头孢菌素中间体的化学名称为：(R)-3-甲基-2-(1R，5S)-(3-苯基-4-氧杂-7-氧代-2，6-二氮杂二环[3.2.0]-庚-2-烯-6-基)-3-丁烯酸二苯甲酯。
其化学结构式为：
氧头孢菌素中间体为拉氧头孢钠和氟氧头孢钠的关键中间体。
国内外报道氧头孢菌素中间体是以二苯甲酯为原料制得，所述二苯甲酯的化学名称为：(2S，5R，6S)-3，3-二甲基-6-苯甲酰胺基-4，7-二氧代-4-硫杂-1-氮杂二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲酯。
二苯甲酯化学结构式为：
现有技术中，有两种制备氧头孢菌素中间体的方法，方法一脱硫剂常选用三甲基磷、三丁基磷、三苯基磷、三丙基磷，常用的溶剂为甲苯、1，2-二氯乙烷，或甲苯与1，2-二氯乙烷，甲苯与乙酸乙酯组成的混合溶剂(如USP4271296，CN102286004A)；方法二脱硫剂用亚磷酸三乙酯，溶剂为1，2二氯乙烷、甲苯或二者的混合溶剂(如USP4271296，CN102875571A)。两种方法存在以下缺点：
(1)反应温度高，反应时间较长。由于二苯甲酯及氧头孢中间体含有β-内酰胺结构，该结构在高温下极易开环降解，致使反应收率低，成本较高，不适合工业化生产；
(2)1，2-二氯乙烷是一类溶剂，毒性大，在药品生产中是限制使用的，不适合工业化生产；
(3)两种方法后处理繁琐；方法一后处理需先减压蒸馏除去反应溶剂，用乙腈溶解过滤出副产物，再减压蒸馏出乙腈，加甲醇析晶；方法二后处理需先减压蒸馏除去反应溶剂，加甲醇析晶；而且蒸馏时使产物降解，降低了反应收率，成本较高，不适合工业化生产。
发明内容
本发明的目的在于克服上述现有技术存在的缺陷，提供一种氧头孢菌素中间体的制备方法。
本发明的技术方案是：一种氧头孢菌素中间体的制备方法，其特征在于：它是以二苯甲酯(II)为原料，以亚磷酸三乙酯为脱硫剂，硫酸为催化剂，二甲苯或氯苯为溶剂进行脱硫反应制备氧头孢菌素中间体(I)；
化学反应式如下：
本发明的方法包括如下步骤：
(1)在反应容器中依次加入二甲苯或氯苯、浓硫酸、亚磷酸三乙酯，升温，加入二苯甲酯；
(2)继续加热进行脱硫反应；
(3)降温，搅拌结晶，过滤，甲醇洗涤，干燥得到氧头孢菌素中间体产品。
所述步骤(1)二苯甲酯与二甲苯或氯苯溶剂重量比为1∶1～5；优选的方案二苯甲酯与二甲苯或氯苯溶剂重量比为1∶1.5～3。
所述步骤(1)二苯甲酯与亚磷酸三乙酯、浓硫酸的摩尔比为1∶1.0～2∶0.01～0.2；优选的方案是1∶1.2～1.5∶0.03～0.15。
所述步骤(1)升温至50～120℃之后加入二苯甲酯。
所述步骤(2)，脱硫反应温度为50～135℃，反应时间为0.5～6小时，优选的方案是反应温度为60～70℃，反应时间为1.5～2.5小时。
所述步骤(3)结晶温度为-10～20℃，反应时间为3～8小时。
本发明的优点是：
(1)加入催化剂硫酸降低了反应温度、缩短了反应时间，低温反应减少了原料和产物的破坏，收率可达85％以上，降低了成本。
(2)使用二甲苯或氯苯作为反应溶剂，不需减压蒸馏和再加重结晶溶剂，反应结束后直接降温析出结晶；减少了操作步骤，降低了能耗。
(3)三废少且易于治理，生产成本较低，适合大规模工业化生产。
具体实施方式
下面通过试验和实施例对本发明作进一步详细描述：
实施例1
将400g二甲苯、亚磷酸三乙酯85g(0.5120mol)、浓硫酸1.5g(0.0153mol)依次投入到1000ml三口圆底烧瓶中，搅拌下加热至55℃，加入二苯甲酯200g(0.3864mol)，在60-65℃反应2小时，然后降温至10℃以下，搅拌6小时，抽滤，甲醇洗涤，干燥得到氧头孢中间体158.6g，熔点：138.2～139.4℃，收率87.8％。
实施例2：
将300g氯苯、亚磷酸三乙酯75g(0.4518mol)、浓硫酸1g(0.0102mol)依次投入到1000ml三口圆底烧瓶中，搅拌下加热至65℃，加入二苯甲酯200g(0.3864mol)，在65-70℃反应2.5小时，然后降温至5℃以下，搅拌6小时，抽滤，甲醇洗涤，干燥得到氧头孢中间体159.3g，熔点：138.4～139.2℃，收率88.2％。
Claims (6)
1.一种氧头孢菌素中间体的制备方法，其特征在于：它是以式II所示的化合物为原料，以亚磷酸三乙酯为脱硫剂，浓硫酸为催化剂，二甲苯或氯苯为溶剂进行脱硫反应制备式I所示的氧头孢菌素中间体；
化学反应式如下：
具体包括如下步骤：
(1)在反应容器中依次加入二甲苯或氯苯、浓硫酸、亚磷酸三乙酯，升温，加入式II所示的化合物；
(2)继续加热进行脱硫反应，脱硫反应温度为60-70℃，反应时间为1.5～2.5小时；
(3)降温，搅拌结晶，过滤，甲醇洗涤，干燥得氧头孢菌素中间体产品。
2.根据权利要求1所述的氧头孢菌素中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中式II所示的化合物与二甲苯或氯苯溶剂重量比为1∶1～5。
3.根据权利要求2所述的氧头孢菌素中间体的制备方法，其特征在于：式II所示的化合物与二甲苯或氯苯溶剂重量比为1∶1.5～3。
4.根据权利要求1所述的氧头孢菌素中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中式II所示的化合物与亚磷酸三乙酯、浓硫酸的摩尔比为1∶1.0～2∶0.01～0.2。
5.根据权利要求4所述的氧头孢菌素中间体的制备方法，其特征在于：式II所示的化合物与亚磷酸三乙酯、浓硫酸的摩尔比为1∶1.2～1.5∶0.03～0.15。
6.根据权利要求1所述的氧头孢菌素中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤(3)中结晶温度为-10～20℃，结晶时间为3～8小时。
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