CN108794378A - 一种吲哚-2,3-二酮类化合物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种吲哚‑2,3‑二酮类化合物的合成方法，所述方法包括如下步骤：在Schlenk反应器中加入式I所示的原料，然后加入催化剂二氯二乙腈钯(PdCl2(CH3CN)2)、氧化剂醋酸银(AgOAc)，和溶剂甲苯，在氧气气氛下，在120‑150℃条件下反应8‑36h，用TLC板监测反应，反应完全后经后处理得到式II的吲哚‑2,3‑二酮类化合物。
Description
技术领域
本申请属于有机合成技术领域，具体涉及一种吲哚-2,3-二酮类化合物的合成方法。
背景技术
吲哚-2,3-二酮类化合物是具有生物活性物质的重要构成部分和一些医学药品的主要成分，在天然产物、医药、染料等方面有着广泛的应用。自从1841年Erdmann和Laurent通过氧化靛蓝(indigo)，分别独立地得到了一种分子为C8H6NO2的有机化合物，并将它命名为吲哚二酮(isatin)，再到Kolbe最终确定它的结构，吲哚二酮的化学性质和用途逐渐被人们所认知。今天，人们发现吲哚二酮骨架的化合物在染料、抗生素、抗癌类药物中有着广泛的用途。因此，合成含有这类骨架的化合物也越来越受到有机合成化学家们的重视。
过渡金属催化的碳-碳双键氧化断裂一直是有机合成反应中的重要方法之一。在过去十多年中，许多化学工作者都在致力于实现这一过程。经典的双键氧化断裂方法多是臭氧分解或高价金属氧化，比如RuO4,OsO4,KMnO4以及VO3等。近年来，例如Ochiai等报道了高价碘催化的碳-碳双键氧化断裂反应，以及其它的一些文献也报道了在其催化体系下，如Au(I),KMnO4,Ru(Ⅲ)等，实现了双键氧化断裂过程。据我们所知，目前还没有人报道经过芳基C-H键氧化环化过程的C-C双键断裂反应。
对于烯酰胺类化合物的C-H氧化环化反应，Hideko Nagasawa课题组报道了N-芳基烯酰胺的钯催化芳基C-H官能团化/分子内烯基化反应，为合成3-亚甲基吲哚酮提供了一种简单、快捷的方法。在5mol％二氯二乙腈钯(PdCl2(CH3CN)2)和三氟醋酸银条件下，各种不同的苯丙烯酰胺以中等到良好的产率转化为目标产物3-亚甲基吲哚酮。
然而，上述方法只能得到2-吲哚酮类化合物，生成的双键并不会在所述反应条件下断裂并由此获得吲哚-2,3-二酮类化合物。发明人经过潜心研究，在本发明中，提出一种以N-芳基烯酰胺类化合物为起始原料合成吲哚-2,3-二酮类化合物的新方法。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足，提出一种以N-芳基烯酰胺类化合物为起始原料合成吲哚-2,3-二酮类化合物的新方法。
本发明提供的一种吲哚-2,3-二酮类化合物的合成方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
在Schlenk反应器中加入式I所示的原料，然后加入催化剂二氯二乙腈钯(PdCl2(CH3CN)2)、氧化剂醋酸银(AgOAc)，和溶剂甲苯，在氧气气氛下，在120-150℃条件下反应8-36h，用TLC板监测反应，反应完全后经后处理得到式II的吲哚-2,3-二酮类化合物。
上述反应式中，R1表示所连接苯环上的一个或多个取代基，选自H、卤素原子、C1-6的烷基、C1-6的烷氧基、C6-20的芳基、-CN、-CF3、C1-6的烷基-C(＝O)-、-NO2；
R2选自H、C1-6的烷基、C6-20的芳基、C6-20的芳基-C1-6的烷基、C1-6的烷基-C(＝O)-、C1-6的烷基-O-C(＝O)-；
R3选自氢、C1-6的烷基、取代或未取代的C6-20的芳基；其中所述“取代或未取代的”这一表述中的取代基选自卤素原子、C1-6的烷基、C1-6的烷氧基、C6-20的芳基、-CN、-CF3、C1-6的烷基-C(＝O)-,-NO2；
R4选自C1-6的烷基、取代或未取代的C6-20的芳基；所述“取代或未取代的”这一表述中的取代基选自卤素原子、C1-6的烷基、C1-6的烷氧基、C6-20的芳基、-CN、-CF3、C1-6的烷基-C(＝O)-,-NO2。
优选地，R1表示所连接苯环上的一个或多个取代基，选自H、卤素原子、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、苯基、-CN、-CF3、乙酰基,-NO2；
R2选自甲基、乙基、丙基、苯基、苄基、乙酰基、叔丁氧羰基；
R3选自氢；
R4选自取代或未取代的苯基或萘基；其中所述“取代或未取代的”这一表述中的取代基选自卤素原子、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、苯基、-CN、-CF3、乙酰基、-NO2。
根据本发明前述的合成方法，其中式I所示的化合物，二氯二乙腈钯(PdCl2(CH3CN)2)和醋酸银(AgOAc)的投料摩尔比为1:(5％～20％):(1～3)。优选地，式I所示的化合物，二氯二乙腈钯(PdCl2(CH3CN)2)和醋酸银(AgOAc)的投料摩尔比为1:10％:3。
根据本发明前述的合成方法，其中，反应温度为120-150℃。反应温度过低时，例如100℃时，反应无法顺利进行，不能获得预期的目标产物，而温度过高时，目标产物分解，因此优选的反应温度为130-140℃。
根据本发明前述的合成方法，其中，所述的反应时间优选为12～24小时。
根据本发明前述的合成方法，其中，所述的氧气气氛是反应顺利进行的必需因素，发明人经过对比试验发现，本发明的反应在惰性气氛例如氮气、氩气等条件下是无法进行的，而经由反应机理控制试验的18O2试验结果表明，新生成的羰基氧原子完全来源于氧气。氧气气氛可以通过本领域常规的方法，例如反应开始前使用氧气多次置换反应器内的空气，或者通过氧气球来提供。
根据本发明前述的合成方法，其特征在于，所述的后处理操作如下，反应完全后的混合液过滤，乙酸乙酯冲洗，将滤液旋转蒸发除去溶剂，再将所得粗产品用正已烷/乙酸乙酯为洗脱液进行柱层析分离，得到式II的目标产物。
本发明的有益效果如下：
1.本发明的方法使用N-芳基烯酰胺类化合物为反应起始原料，经由一步法制备获得吲哚-2,3-二酮类化合物，该方法未见现有技术报道。
2.本发明的方法底物适应范围广，目标产物收率高。
具体实施方式
以下结合具体实施例，对本发明进行进一步详细的描述。
实施例1
在Schlenk反应器中加入式I-1所示的原料(0.3mmol)，然后加入催化剂二氯二乙腈钯(PdCl2(CH3CN)2)(10mol％)、氧化剂醋酸银(AgOAc)(3当量)，和溶剂甲苯2mL，在氧气气氛下，在140℃条件下反应24h，将反应完全后的混合液过滤，乙酸乙酯冲洗，将滤液旋转蒸发除去溶剂，再将所得粗产品用正已烷/乙酸乙酯为洗脱液(5:1)进行柱层析分离，得到式II的吲哚-2,3-二酮类化合物，产率85％。红色固体，1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.54(t,J＝7.5Hz,2H),7.06(t,J＝7.5Hz,1H),6.83(d,J＝7.5Hz,1H),3.19(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ:183.3,158.2,151.4,138.4,125.2,123.8,117.4,109.9,26.2。
实施例2
以式I-2的化合物为反应原料，其余条件同实施例1，得到目标产物II-2，产率89％。红色固体；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.34(d,J＝6.0Hz,2H),6.72(d,J＝9.0Hz,1H),3.16(s,3H),2.27(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ:183.6,158.3,149.3,138.7,133.6,125.6,117.4,109.7,26.2,20.6。
实施例3
以式I-3的化合物为反应原料，其余条件同实施例1，得到目标产物II-3，产率82％。红色固体，1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.51(d,J＝8.0Hz,1H),7.47(s,1H),6.81(d,J＝8.0Hz,1H),3.18(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ:182.3,157.6,149.6,137.7,129.6,125.1,118.1,111.2,26.3。
实施例4
以式I-4的化合物为反应原料，其余条件同实施例1，得到目标产物II-4，产率92％。红色固体，1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.62(d,J＝7.5Hz,1H),7.50-7.45(m,3H),7.40-7.34(m,3H),7.10(t,J＝7.5Hz,1H),6.83(d,J＝8.0Hz,1H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ:182.9,157.3,151.6,138.3,132.8,129.9,128.8,126.0,125.6,124.3,117.4,111.3。
实施例5
以式I-5的化合物为反应原料，其余条件同实施例1，得到目标产物II-5，产率94％。红色固体，1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.52(d,J＝7.0Hz,1H),7.40(t,J＝8.0Hz,1H),7.27-7.22(m,5H),7.00(t,J＝7.5Hz,1H),6.70(d,J＝8.0Hz,1H),4.85(s,2H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ:183.2,158.2,150.6,138.3,134.4,129.0,128.1,127.4,125.3,123.8,117.6,111.0,44.0。
对比实施例1
在氩气气氛下进行反应，其余条件同实施例1，仅GC检测到痕量的目标产物生成。
对比实施例2
不加入醋酸银，其余条件同实施例1，反应不能发生。
对比实施例3
以氯化钯代替二氯二乙腈钯(PdCl2(CH3CN)2)，其余条件同实施例1，目标产物收率约15％。
对比实施例4
以醋酸铜代替醋酸银，其余条件同实施例1，目标产物收率约46％。
以上所述实施例仅为本发明的优选实施例，而并非本发明可行实施的穷举。对于本领域技术人员而言，在不背离本发明原理和精神的前提下，对其所作出的任何显而易见的改动，都应当被认为包含在本发明的权利要求保护范围之内。
Claims (7)
1.一种吲哚-2,3-二酮类化合物的合成方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
在Schlenk反应器中加入式I所示的原料，然后加入催化剂二氯二乙腈钯(PdCl2(CH3CN)2)、氧化剂醋酸银(AgOAc)，和溶剂甲苯，在氧气气氛下，在120-150℃条件下反应8-36h，用TLC板监测反应，反应完全后经后处理得到式II的吲哚-2,3-二酮类化合物；
上述反应式中，R1表示所连接苯环上的一个或多个取代基，选自H、卤素原子、C1-6的烷基、C1-6的烷氧基、C6-20的芳基、-CN、-CF3、C1-6的烷基-C(＝O)-、-NO2；
R2选自H、C1-6的烷基、C6-20的芳基、C6-20的芳基-C1-6的烷基、C1-6的烷基-C(＝O)-、C1-6的烷基-O-C(＝O)-；
R3选自氢、C1-6的烷基、取代或未取代的C6-20的芳基；其中所述“取代或未取代的”这一表述中的取代基选自卤素原子、C1-6的烷基、C1-6的烷氧基、C6-20的芳基、-CN、-CF3、C1-6的烷基-C(＝O)-,-NO2；
R4选自C1-6的烷基、取代或未取代的C6-20的芳基；所述“取代或未取代的”这一表述中的取代基选自卤素原子、C1-6的烷基、C1-6的烷氧基、C6-20的芳基、-CN、-CF3、C1-6的烷基-C(＝O)-,-NO2。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，R1表示所连接苯环上的一个或多个取代基，选自H、卤素原子、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、苯基、-CN、-CF3、乙酰基,-NO2；
R2选自甲基、乙基、丙基、苯基、苄基、乙酰基、叔丁氧羰基；
R3选自氢；
R4选自取代或未取代的苯基或萘基；其中所述“取代或未取代的”这一表述中的取代基选自卤素原子、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、苯基、-CN、-CF3、乙酰基、-NO2。
3.根据权利要求1或2任意一项所述的合成方法，其特征在于，式I所示的化合物，二氯二乙腈钯(PdCl2(CH3CN)2)和醋酸银(AgOAc)的投料摩尔比为1:(5％～20％):(1～3)。
4.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于，式I所示的化合物，二氯二乙腈钯(PdCl2(CH3CN)2)和醋酸银(AgOAc)的投料摩尔比为1:10％:3。
5.根据权利要求1-4任意一项所述的合成方法，其特征在于，反应的温度优选为130-140℃。
6.根据权利要求1-5任意一项所述的合成方法，其特征在于，反应的时间优选为12～24小时。
7.根据权利要求1-6任意一项所述的合成方法，其特征在于，所述的后处理操作如下，反应完全后的混合液过滤，乙酸乙酯冲洗，将滤液旋转蒸发除去溶剂，再将所得粗产品用正已烷/乙酸乙酯为洗脱液进行柱层析分离，得到式II的目标产物。
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