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CN108794358A - 取代苯磺酰基类化合物及其制备药物的用途 - Google Patents

取代苯磺酰基类化合物及其制备药物的用途 Download PDF

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CN108794358A
CN108794358A CN201710287968.0A CN201710287968A CN108794358A CN 108794358 A CN108794358 A CN 108794358A CN 201710287968 A CN201710287968 A CN 201710287968A CN 108794358 A CN108794358 A CN 108794358A
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hydroxyl
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Second Military Medical University SMMU
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Abstract

本发明涉及一类取代苯磺酰基类化合物，其晶型、药学上可接受的盐类、水合物、溶剂合物或前药，及其制备方法和制药用途。所述化合物的结构通式如式(Ⅰ)所示。试验表明其对HDAC具有较高的抑制活性，特别是部分化合物对HDAC6显示了很好的选择性抑制活性，同时该类化合物对人血液肿瘤(骨髓瘤、白血病)和实体瘤(卵巢癌、乳腺癌、黑色素瘤、肺癌)显示了广谱抗肿瘤活性。提示该类化合物具有制备与HDAC特别是HDAC6活性相关的疾病的治疗药物，制备抗肿瘤药物，以及制备增效剂与其它抗肿瘤药物或放射治疗合用以治疗肿瘤的潜在用途。

Description

取代苯磺酰基类化合物及其制备药物的用途
技术领域
本发明涉及医药技术领域，更具体而言，本发明涉及一类取代苯磺酰基类化合物，还涉及该类化合物的组合物、制备方法及其在制备治疗与组蛋白乙酰化酶(HDAC)活性相关的疾病或症状的药物、抗肿瘤药和增效剂中的用途。
背景技术
HDAC和组蛋白乙酰化酶是体内两组具有相反功能的酶，可以调节包括组蛋白在内的多种核内外蛋白乙酰化状态，从而发挥调节基因转录、细胞分化、细胞周期和细胞凋亡等多种功能。HDAC包括四个亚家族，Zn2+依赖的I型(HDAC1-3，8)、IIA(HDAC4，5，7，9)、IIB(HDAC6，10)和IV(HDAC11)，及NAD+依赖的III型(sirtuins 1-7)。HDAC被证实与肿瘤、神经系统疾病及炎症和感染等疾病的发生和发展有密切关系。因而HDAC广谱和选择性小分子抑制剂被用于肿瘤、神经系统疾病、炎症和病毒感染等疾病的治疗和研究(Nat Rev DrugDiscov 2014,13,673-91；Pharmacol Ther 2014,143,323-36.)。
HDAC高表达或活性提高而导致的蛋白去乙酰化增加是很多肿瘤的典型特征之一，在多种血液系统肿瘤中都可观察到HDAC表达增加(Cancer Lett 2009,280,168-76)。多发性骨髓瘤也被明确证实I型HDAC(特别是HDAC1)常见高表达，并与不良预后密切相关(Epigenetics 2014,9,1511-20)。因此，靶向HDAC逐渐成为肿瘤治疗的研究热点之一(Lancet Oncol 2013,14,1038-9.)。近年来，HDAC小分子抑制剂发展非常迅速，主要包括异羟肟酸类、苯甲酰胺类、环肽类和短链脂肪酸类等。它们在体内外表现出针对血液系统肿瘤、肺癌和前列腺癌等的广泛抗肿瘤效果(Nat Rev Drug Discov 2014,13,673-91；J MedChem 2008,51,1505-29.)。目前国外已批准上市三个该类药物伏立诺他(vorinostat,SAHA)、罗米地辛(romidepsin)(J Clin Invest 2014,124,30-9.)和贝利司他(belinostat，2014.07批)(Br J Haematol 2015,168,811-9.)，国内刚批准上市一个药物西达本胺(chidamide，2015.01批准)(Cancer Chemother Pharmacol 2012,69,1413-22.)，被批准用于皮肤或外周T细胞淋巴瘤的治疗。而多个HDAC抑制剂已在临床试验中显示出很好的抗多发性骨髓瘤效果，且与其他抗肿瘤药物合用可起到显著增效作用，2015.02帕比司他(panobinostat)被FDA批准与硼替佐米和地塞米松合用用于多发性骨髓瘤治疗(LancetOncol 2014,15,1195-206.)。
另外，由于亚型选择性抑制剂可能具有更好的疗效和更低的副作用，逐渐成为近年研究热点(Nat Rev Drug Discov 2014,13,673-91；Curr Pharm Des 2015,21,1472-502.)。研究证实新近发现的HDAC6选择性抑制剂(如Rocilinostat,ACY-1215)能通过影响聚集小体形成参与到蛋白质降解系统，从而与该系统另一蛋白酶体通路的抑制剂硼替佐米起到协同增效治疗多发性骨髓瘤的作用，目前已经进入临床试验中(Blood 2012,119,2579-89；Br J Haematol.2015,169,423-34)。HDAC6选择性抑制剂还被用于神经系统疾病(神经退行性疾病、阿尔兹海默症等)和炎症等疾病治疗的研究(Nat Rev Drug Discov2014,13,673-91.)。
综上所述，研发HDAC的抑制剂，尤其亚型选择性抑制剂，对于肿瘤等疾病的治疗具有重要意义。
发明内容
本发明的目的是提供一类新型的取代苯磺酰基类化合物以及该类化合物的制备方法、用途和组合物。
在本发明的第一方面，提供了一种取代苯磺酰基类化合物，其结构通式如式(Ⅰ)所示：
其中：
R1基团是氨基，羟基，未取代或取代芳香单环；其中，取代基是单取代或多取代，为C1～C5直链、支链或环状烷烃基，卤素；
或R1基团是R4是氢原子，未取代或取代C1～C7直链、支链或环状烷烃基，未取代或取代C1～C7直链、支链或环状烯烃基；其中，取代基是单取代或多取代，为未取代或取代芳香单环，卤素；
或R4基团是其中，R5是氢原子，-XR7(Ⅴ)；其中，X是 R7是氢原子，未取代或取代芳香单环，未取代或取代氢化芳香稠环，未取代或取代芳香稠环，其中，取代基是单取代或多取代，为C1～C5直链、支链或环状烷烃基，卤素；
或R7基团是-VR8(Ⅵ)，其中，V是氮，氧，R8是氢原子，C1～C7直链、支链或环状烷烃氧基；
或R7基团是-WR9(Ⅶ)，其中，W是C1～C7直链、支链或环状烷烃基，C1～C7直链、支链或环状烯烃基，R9是氢原子，未取代或取代芳香单环，其中，取代基是单取代或多取代，为直链、支链或环状烷烃基，卤素；
R6取代位置位于2位或3位，为氢原子，羟基，氨基，卤素，C1～C5直链、支链或环状烷烃基，
或R6基团是-UR10(Ⅷ)，其中，U是O，N，S，R10是氢原子，芳香单环，芳香稠环，C1～C7直链、支链或环状烷烃基；
R2基团是其中，R8为C1～C5直链、支链或环状烷烃基，
或R2基团是-ZYR11(Ⅸ)，其中Z是N，O，S，Y是C1～C10直链、支链或环状烷烃基，C1～C10直链、支链或环状烯烃基，芳香单环，芳香稠环，R11是
或Y是-QT-(Ⅹ)，其中Q是C1～C10直链、支链或环状烷烃基，C1～C10直链、支链或环状烯烃基，T是芳香单环或芳香稠环；
R3取代位置位于2位或3位，为氢原子，硝基，三氟甲基，氰基，磺酸基，羧基，C1～C5直链或支链烷烃基，卤素，羟基，氨基。
作为本发明的一个优选例，
R1基团是氨基，羟基，未取代芳香单环，
R2基团是-ZYR11(Ⅸ)，其中Z是N，O，S，Y是C1～C10直链、支链或环状烷烃基，C1～C10直链、支链或环状烯烃基，芳香单环，芳香稠环，R11是
或Y是-QT-(Ⅹ)，其中Q是C1～C10直链、支链或环状烷烃基，C1～C10直链、支链或环状烯烃基，T是芳香单环或芳香稠环；
R3取代位置位于2位或3位，为氢原子，硝基，三氟甲基，氰基，磺酸基，羧基，C1～C5直链或支链烷烃基，卤素，羟基，氨基。
作为本发明的一个优选例，
R1基团是氨基，羟基，未取代芳香单环，
R2基团是-ZYR11(Ⅸ)，其中Z是N，O，S，Y是C1～C7直链、支链或环状烷烃基，C1～C7直链、支链或环状烯烃基，芳香单环，R11是
或Y是-QT-(Ⅹ)，其中Q是C1～C4直链、支链或环状烷烃基，T是芳香单环；
R3取代位置位于2位或3位，为氢原子，硝基，三氟甲基，氰基，磺酸基，羧基，卤素，羟基，氨基。
作为本发明的一个优选例，
R1基团是氨基，羟基，
R2基团是-ZYR11(Ⅸ)，其中Z是N，O，S，Y是C1～C7直链烷烃基，R11是
或Y是-QT-(Ⅹ)，其中Q是C1～C4直链烷烃基，T是芳香单环；
R3取代位置位于2位或3位，为硝基。
作为本发明的一个优选例，
R1基团是R4基团是
其中，R5是-XR7(Ⅴ)；其中，X是R7基团是-WR9(Ⅶ)，其中，W是C1～C7直链、支链或环状烷烃基，C1～C7直链、支链或环状烯烃基，R9是取代芳香单环，其中，取代基是单取代或多取代，为直链、支链或环状烷烃基，卤素；
R6取代位置位于2位或3位，R6基团是-UR10(Ⅷ)，其中，U是O，N，S，R10是氢原子，芳香单环，芳香稠环，C1～C7直链、支链或环状烷烃基；
R2基团是
R3取代位置位于2位或3位，为氢原子，硝基，三氟甲基，氰基，磺酸基，羧基，C1～C5直链或支链烷烃基，卤素，羟基，氨基。
作为本发明的一个优选例，
R1基团是R4基团是
其中，R5是-XR7(Ⅴ)；其中，X是R7基团是-WR9(Ⅶ)，其中，W是C1～C4直链、支链或环状烯烃基，R9是取代芳香单环，其中，取代基是单取代或多取代，为直链、支链或环状烷烃基，卤素；
R6取代位置位于2位或3位，R6基团是-UR10(Ⅷ)，其中，U是O，N，S，R10是芳香单环；
R2基团是
R3取代位置位于2位或3位，为氢原子。
作为本发明的一个优选例，
R1基团是R4基团是
其中，R5是-XR7(Ⅴ)；其中，X是R7基团是-WR9(Ⅶ)，其中，W是C1～C4直链烯烃基，R9是取代芳香单环，其中，取代基是单取代或多取代，为直链、支链或环状烷烃基，卤素；
R6取代位置位于2位或3位，R6基团是-UR10(Ⅷ)，其中，U是O，R10是芳香单环；
R2基团是
R3取代位置位于2位或3位，为氢原子。
作为本发明的一个优选例，
R1基团是R4基团是
其中，R5是氢原子，-XR7(Ⅴ)；其中，X是 R7是未取代或取代芳香稠环，其中，取代基是单取代或多取代，为C1～C5直链、支链或环状烷烃基，卤素；
或R7基团是-WR9(Ⅶ)，其中，W是C1～C7直链、支链或环状烷烃基，C1～C7直链、支链或环状烯烃基，R9是取代芳香单环，其中，取代基是单取代或多取代，为直链、支链或环状烷烃基，卤素；
R6取代位置位于2位或3位，为氢原子，羟基，氨基，卤素，
或R6基团是-UR10(Ⅷ)，其中，U是O，N，S，R10是芳香单环；
R2基团是-ZYR11(Ⅸ)，其中Z是N，O，S，Y是C1～C10直链、支链或环状烷烃基，C1～C10直链、支链或环状烯烃基，芳香单环，芳香稠环，R11是
或Y是-QT-(Ⅹ)，其中Q是C1～C10直链、支链或环状烷烃基，C1～C10直链、支链或环状烯烃基，T是芳香单环或芳香稠环；
R3取代位置位于2位或3位，为氢原子，硝基，三氟甲基，氰基，磺酸基，羧基，卤素，羟基，氨基。
作为本发明的一个优选例，
R1基团是R4基团是
其中，R5是氢原子，-XR7(Ⅴ)；其中，X是 R7是未取代或取代芳香稠环，其中，取代基是单取代或多取代，为C1～C5直链烷烃基；
或R7基团是-WR9(Ⅶ)，其中，W是C1～C4直链烯烃基，R9是取代芳香单环，其中，取代基是单取代或多取代，为直链、支链或环状烷烃基，卤素；
R6取代位置位于2位或3位，为氢原子，羟基，氨基，卤素，
或R6基团是-UR10(Ⅷ)，其中，U是O，N，S，R10是芳香单环；
R2基团是-ZYR11(Ⅸ)，其中Z是N，O，S，Y是C1～C7直链、支链或环状烷烃基，R11是
或Y是-QT-(Ⅹ)，其中Q是C1～C4直链、支链或环状烷烃基，T是芳香单环；
R3取代位置位于2位或3位，为氢原子，硝基，三氟甲基，氰基，磺酸基，羧基，卤素，羟基，氨基。
作为本发明的一个优选例，
R1基团是R4基团是
其中，R5是氢原子，-XR7(Ⅴ)；其中，X是
R7基团是-WR9(Ⅶ)，其中，W是C1～C4直链烯烃基，R9是取代芳香单环，其中，取代基是单取代，为直链烷烃基；
R6取代位置位于2位或3位，为氢原子，
或R6基团是-UR10(Ⅷ)，其中，U是O，N，S，R10是芳香单环；
R2基团是-ZYR11(Ⅸ)，其中Z是N，O，S，Y是C1～C7直链烷烃基，R11是
或Y是-QT-(Ⅹ)，其中Q是C1～C4直链烷烃基，T是芳香单环；
R3取代位置位于2位或3位，为氢原子，硝基。
作为本发明的一个优选例，
R1基团是R4基团是
其中，R5是氢原子，-XR7(Ⅴ)；其中，X是
R7基团是-WR9(Ⅶ)，其中，W是C1～C4直链烯烃基，R9是取代芳香单环，其中，取代基是单取代，为直链烷烃基；
R6取代位置位于2位或3位，为氢原子，
或R6基团是-UR10(Ⅷ)，其中，U是O，R10是芳香单环；
R2基团是-ZYR11(Ⅸ)，其中Z是N，Y是C1～C7直链烷烃基，R11是
或Y是-QT-(Ⅹ)，其中Q是C1～C4直链烷烃基，T是芳香单环；
R3取代位置位于2位或3位，为氢原子，硝基。
作为本发明的一个优选例，
R1基团是R4基团是
其中，R5是氢原子，
R6取代位置位于2位或3位，为氢原子，羟基，氨基，卤素，
或R6基团是-UR10(Ⅷ)，其中，U是O，N，S，R10是芳香单环；
R2基团是-ZYR11(Ⅸ)，其中Z是N，O，S，Y是C1～C7直链烷烃基，R11是
或Y是-QT-(Ⅹ)，其中Q是C1～C4直链烷烃基，T是芳香单环；
R3取代位置位于2位或3位，为硝基。
作为本发明的一个优选例，
R1基团是R4基团是
其中，R5是氢原子，
R6取代位置位于2位或3位，为氢原子，
或R6基团是-UR10(Ⅷ)，其中，U是O，R10是芳香单环；
R2基团是-ZYR11(Ⅸ)，其中Z是N，Y是C1～C7直链烷烃基，R11是
或Y是-QT-(Ⅹ)，其中Q是C1～C4直链烷烃基，T是芳香单环；
R3取代位置位于2位或3位，为硝基。
作为本发明的一个优选例，
R1基团是R4基团是
其中，R5是-XR7(Ⅴ)；其中，X是R7是未取代或取代芳香稠环，其中，取代基是单取代或多取代，为C1～C5直链烷烃基；
R6取代位置位于2位或3位，为氢原子，羟基，氨基，卤素，
R2基团是-ZYR11(Ⅸ)，其中Z是N，O，S，Y是C1～C7直链、支链或环状烷烃基，R11是
R3取代位置位于2位或3位，为氢原子，硝基。
作为本发明的一个优选例，
R1基团是R4基团是
其中，R5是-XR7(Ⅴ)；其中，X是R7是未取代或取代芳香稠环，其中，取代基是单取代或多取代，为C1～C5直链烷烃基；
R6取代位置位于2位或3位，为氢原子，
R2基团是-ZYR11(Ⅸ)，其中Z是N，Y是C1～C7直链烷烃基，R11是
R3取代位置位于2位或3位，为氢原子，硝基。
作为本发明的一种优选的实施方式，所述的取代苯磺酰基类化合物选自：
1)N-羟基-2-(2-硝基-4-氨基磺酰基苯基氨基)乙酰胺
2)N-羟基-3-(2-硝基-4-氨基磺酰基苯基氨基)丙酰胺
3)N-羟基-4-(2-硝基-4-氨基磺酰基苯基氨基)丁酰胺
4)N-羟基-5-(2-硝基-4-氨基磺酰基苯基氨基)戊酰胺
5)N-羟基-6-(2-硝基-4-氨基磺酰基苯基氨基)己酰胺
6)N-羟基-7-(2-硝基-4-氨基磺酰基苯基氨基)庚酰胺
7)N-羟基-8-(2-硝基-4-氨基磺酰基苯基氨基)辛酰胺
8)N-羟基-4-((2-硝基-4-氨基磺酰基苯基氨基)甲基)苯甲酰胺
9)N-(4-(羟基氨基甲酰基)苯磺酰基)-2-苯氧基-4-(3-(2-甲基苯基)丙烯酰基氨基)苯甲酰胺
10)N-(4-(2-(羟基氨基)-2-氧代乙氨基)-3-硝基苯磺酰基)-2-苯氧基-4-(3-(2-甲基苯基)丙烯酰基氨基)苯甲酰胺
11)N-(4-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙氨基)-3-硝基苯磺酰基)-2-苯氧基-4-(3-(2-甲基苯基)丙烯酰基氨基)苯甲酰胺
12)N-(4-(4-(羟基氨基)-4-氧代丁氨基)-3-硝基苯磺酰基)-2-苯氧基-4-(3-(2-甲基苯基)丙烯酰基氨基)苯甲酰胺
13)N-(4-(5-(羟基氨基)-5-氧代戊氨基)-3-硝基苯磺酰基)-2-苯氧基-4-(3-(2-甲基苯基)丙烯酰基氨基)苯甲酰胺
14)N-(4-(6-(羟基氨基)-6-氧代己氨基)-3-硝基苯磺酰基)-2-苯氧基-4-(3-(2-甲基苯基)丙烯酰基氨基)苯甲酰胺
15)N-(4-(7-(羟基氨基)-7-氧代庚氨基)-3-硝基苯磺酰基)-2-苯氧基-4-(3-(2-甲基苯基)丙烯酰基氨基)苯甲酰胺
16)N-(4-(8-(羟基氨基)-8-氧代辛氨基)-3-硝基苯磺酰基)-2-苯氧基-4-(3-(2-甲基苯基)丙烯酰基氨基)苯甲酰胺
17)N-(4-(8-(羟基氨基)-8-氧代辛氨基)苯磺酰基)-2-苯氧基-4-(3-(2-甲基苯基)丙烯酰基氨基)苯甲酰胺
18)N-(4-((4-羟基氨基甲酰基)苄基氨基)-3-硝基苯磺酰基)-2-苯氧基-4-(3-(2-甲基苯基)丙烯酰基氨基)苯甲酰胺
19)N-(4-(8-(羟基氨基)-8-氧代辛氨基)-3-硝基苯磺酰基)-4-(3-(2-甲基苯基)丙烯酰基氨基)苯甲酰胺
20)N-(4-(6-(羟基氨基)-6-氧代己氨基)-3-硝基苯磺酰基)-2-苯氧基苯甲酰胺
21)N-(4-(7-(羟基氨基)-7-氧代庚氨基)-3-硝基苯磺酰基)-2-苯氧基苯甲酰胺
22)N-(4-(8-(羟基氨基)-8-氧代辛氨基)-3-硝基苯磺酰基)-2-苯氧基苯甲酰胺
23)N-(4-((4-羟基氨基甲酰基)苄基氨基)-3-硝基苯磺酰基)-2-苯氧基苯甲酰胺
24)2-(4-氯苯氧基)-N-(4-(6-(羟基氨基)-6-氧代己氨基)-3-硝基苯磺酰基)苯甲酰胺
25)2-(4-氯苯氧基)-N-(4-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基氨基)-3-硝基苯磺酰基)苯甲酰胺
26)N-(4-(8-(羟基氨基)-8-氧代辛氨基)-3-硝基苯磺酰基)苯甲酰胺
27)N-(4-(8-(羟基氨基)-8-氧代辛氨基)-3-硝基苯磺酰基)-4-(1-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)乙烯基)苯甲酰胺
28)N-(4-(8-(羟基氨基)-8-氧代辛氨基)苯磺酰基)-4-(1-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)乙烯基)苯甲酰胺
在本发明的第二方面，提供了所述的取代苯磺酰基类化合物的晶型、药学上可接受的无机酸盐或有机酸盐、水合物、溶剂合物或前药。
在本发明的第三方面，提供了一种药物组合物，所述的药物组合物含有药学上可接受的赋形剂或载体，以及所述的取代苯磺酰基类化合物或所述的取代苯磺酰基类化合物的晶型、药学上可接受的无机酸盐或有机酸盐、水合物、溶剂合物或前药。
作为本发明的一种具体实施方式，所述的药物组合物还含有其他药物活性成分。
作为本发明的一个优选例，所述的其他药物活性成分为硼替佐米。
更优选地，该药物组合物中所述的取代苯磺酰基类化合物与硼替佐米的摩尔比例为187.5-3000。
在本发明的第四方面，提供了所述的取代苯磺酰基类化合物，或所述的取代苯磺酰基类化合物的晶型、药学上可接受的无机酸盐或有机酸盐、水合物、溶剂合物或前药在制备治疗与组蛋白乙酰化酶(HDAC)活性相关的疾病或症状的药物中的用途。
作为本发明的一种具体实施方式，所述的组蛋白乙酰化酶为组蛋白乙酰化酶6(HDAC6)。
在本发明的第四方面，提供了所述的取代苯磺酰基类化合物，或所述的取代苯磺酰基类化合物的晶型、药学上可接受的无机酸盐或有机酸盐、水合物、溶剂合物或前药在制备抗肿瘤药和增效剂中的用途。
作为本发明的一种具体实施方式，所述的肿瘤选自骨髓瘤、白血病、卵巢癌、乳腺癌、黑色素瘤或肺癌。但不仅限于此。
在本发明的第五方面，提供了所述的取代苯磺酰基类化合物的制备方法，其特征在于，包括下列步骤：在碱性条件下，具有不同取代苯磺酰基的羧酸酯类化合物与羟胺发生反应生成具有不同取代苯磺酰基的异羟肟酸类化合物。
本文中，“前药”是指一个试剂在体内转化为原型药。前药通常是有用的，因为在某种情况下，它们可能比原型药容易给药。前药通常是药的前体，接下来的给药和吸收被转化为活性物质，或通过一些过程变为活性更强的种类，如通过代谢途径转化。一些前药具有的化学基团使其活性较低和/或对比原型药的溶解性或一些其它性质。一旦前药的化学基团被去除和/或对其修饰，得到活性药。
所述的药学上可接受的无机酸盐可选自盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、二磷酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐，所述的药学上可接受的有机酸盐可选自乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、对甲苯磺酸盐、水杨酸盐、草酸盐。
所述药物组合物可以是固体形式或是液体形式，其剂型可以是片剂、分散片、含片、口崩片、缓释片、胶囊剂、软胶囊剂、滴丸、颗粒剂、注射剂、粉针剂或气雾剂等。当本发明化合物用于上述用途时，可与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂混合，如溶剂、稀释剂等，而且可以用如下形式口服给药：片剂、丸剂、胶囊、可分散的粉末、颗粒或悬浮液(含有如约0.05-5％悬浮剂)、糖浆(含有如约10-50％糖)、和酏剂(含有约20-50％乙醇)，或以外用方式给药：软膏剂、凝胶、含药胶布等，或者以无菌可注射溶液或悬浮液形式(在等渗介质中含有约0.05-5％悬浮剂)进行非肠胃给药。例如，这些药物制剂可含有与载体混合的约0.01-99％，更佳地约为0.1-90％(重量)的活性成分。适合的给药途径包括但不限于，口服、静脉注射、直肠、气雾剂、非肠道给药、眼部给药、肺部给药、经皮给药、阴道给药、耳道给药、鼻腔给药及局部给药。
“药学上可接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指代是组合物中各组份能和本发明的化合物以及它们之间相互掺和，而不明显降低化合物的疗效。药学上可接受的载体部分例子有糖(如葡萄糖、蔗糖、乳糖等)，淀粉(如玉米淀粉、马铃薯淀粉等)，纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)，明胶，滑石粉，固体润滑剂(如硬脂酸钠、硬脂酸镁)，硫酸钙，植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)，多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)，乳化剂(如吐温类)、润湿剂(如十二烷基磺酸钠)，着色剂，调味剂，稳定剂，抗氧化剂，防腐剂，无热原水等。
所述的“增效剂”是指一类与某类药物配伍使用时，以特定的机制增强该类药物活性的药物，发挥协同作用。作为增效剂，可以与其他药物联合用药，所述“联合给药”指将几种所选的治疗药物给一个病人用药，以相同或不同的给药方式在相同或不同的时间给药。术语“协同”、“协同作用”或“增效”，如本文所用，指指对原本存在抑制HDAC或抗肿瘤的药物在合用另一种药物时能够增强原来药物抑制HDAC或抗肿瘤效果的作用。
本发明优点在于：
1、本发明的取代苯磺酰基类化合物显示了对HDAC较高的抑制活性，特别是部分化合物对HDAC6显示了很好的选择性抑制活性。因此这些化合物具有制备与HDAC特别是HDAC6活性相关的疾病的治疗药物，制备抗肿瘤药物，以及制备增效剂与其它抗肿瘤药物或放射治疗合用以治疗肿瘤的潜在用途。
2、本发明的取代苯磺酰基类化合物对人血液肿瘤(骨髓瘤、白血病)和实体瘤(卵巢癌、乳腺癌、黑色素瘤、肺癌)显示了广谱抗肿瘤活性。并且与现有药物联用表现出较好的增效作用。因此，本发明的化合物可望有良好的开发前景。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案，即本发明的各取代基团之间可以互相组合，构成的新的具体化合物均为本发明的一部分。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。
实施例1
N-羟基-8-(2-硝基-4-氨基磺酰基苯基氨基)辛酰胺(表1中化合物7)的制备：
1、8-(2-硝基-4-磺酰氨基苯氨基)辛酸乙酯的制备
将4-氟-3-硝基苯磺酰胺0.5g(2.27mmol)溶于20ml的DMSO中，向其中加入8-氨基辛酸乙酯0.636g(3.4mmol)，并滴入DIEA 15滴，80℃加热下搅拌反应8h后，将溶液倒入冰水中，过滤得到黄色固体，产率90％。
2、N-羟基-8-(2-硝基-4-氨基磺酰基苯基氨基)辛酰胺的制备
将8-(2-硝基-4-磺酰氨基苯氨基)辛酸乙酯386mg(1mmol)溶于10ml的现制的1.12mol/L用氢氧化钾游离的盐酸羟胺甲醇溶液中，室温搅拌12h后，用稀酸调pH，过滤得到粗品，柱层析得到黄色固体，产率70％。
实施例2-8
重复实施例1，不同点在于：使用不同的原料，从而制得表1中化合物1-6和8。具体如下：使用甘氨酸乙酯、3-氨基丙酸乙酯、4-氨基丁酸乙酯、5-氨基戊酸乙酯、6-氨基己酸乙酯、7-氨基庚酸乙酯和4-氨基甲基苯甲酸乙酯代替实施例1中原料8-氨基辛酸乙酯，分别制得化合物1-6和8。
实施例9
N-(4-(羟基氨基甲酰基)苯磺酰基)-2-苯氧基-4-(3-(2-甲基苯基)丙烯酰基氨基)苯甲酰胺(表1中化合物9)的制备：
1、N-((2-苯氧基-4-(3-(2-甲基苯基)丙烯酰基氨基)苯甲酰基)氨基磺酰基)苯甲酸乙酯的制备
将4-氨基磺酰基苯甲酸乙酯500mg(2.1mmol)，2-苯氧基-4-(3-(2-甲基苯基)丙烯酰基氨基)苯甲酸815mg(2.1mmol)，1-乙基-3-(3-二甲氨丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)2.034g(10.5mmol)，4-二甲氨基吡啶260.4mg(2.1mmol)，以无水DCM为溶剂，常温反应24h后，依次用1M的盐酸，饱和碳酸氢钠，饱和食盐水洗，有机相浓缩得到固体0.429g，产率72.1％。
2、N-(4-(羟基氨基甲酰基)苯磺酰基)-2-苯氧基-4-(3-(2-甲基苯基)丙烯酰基氨基)苯甲酰胺的制备
将N-((2-苯氧基-4-(3-(2-甲基苯基)丙烯酰基氨基)苯甲酰基)氨基磺酰基)苯甲酸乙酯292mg(0.5mmol)溶于6ml现制的1.12mol/L用氢氧化钾游离的盐酸羟胺甲醇溶液中，室温搅拌12h后，用稀酸调pH，过滤得到粗品，柱层析得到黄色固体，产率70％。
实施例10
N-(4-(8-(羟基氨基)-8-氧代辛氨基)-3-硝基苯磺酰基)-2-苯氧基-4-(3-(2-甲基苯基)丙烯酰基氨基)苯甲酰胺(表1中化合物16)的制备：
1、8-(2-硝基-4-(N-(2-苯氧基-4-(3-(2-甲基苯基)丙烯酰基氨基)苯甲酰基)磺酰氨基)苯氨基)辛酸乙酯
将8-(2-硝基-4-磺酰氨基苯氨基)辛酸乙酯500mg(1.30mmol)，2-苯氧基-4-(3-(2-甲基苯基)丙烯酰基氨基)苯甲酸485mg(1.30mmol)，1-乙基-3-(3-二甲氨丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)1.25g(6.5mmol)，4-二甲氨基吡啶160mg(0.4mmol)，以无水DCM为溶剂，常温反应24h后，依次用1M的盐酸，饱和碳酸氢钠，饱和食盐水洗，有机相浓缩得到固体，产率60％。
2、N-(4-(8-(羟基氨基)-8-氧代辛氨基)-3-硝基苯磺酰基)-2-苯氧基-4-(3-(2-甲基苯基)丙烯酰基氨基)苯甲酰胺的制备
将8-(2-硝基-4-(N-(2-苯氧基-4-(3-(2-甲基苯基)丙烯酰基氨基)苯甲酰基)磺酰氨基)苯氨基)辛酸乙酯300mg(0.4mmol)溶于8ml现制的1.12mol/L用氢氧化钾游离的盐酸羟胺甲醇溶液中，室温搅拌12h后，用稀酸调pH，过滤得到粗品，柱层析得到黄色固体，产率70％。
实施例11-28
重复实施例10，不同点在于：使用不同的原料，从而制得表1中化合物10-15和17-28。具体如下：使用2-(2-硝基-4-氨基磺酰基苯基氨基)乙酸乙酯、3-(2-硝基-4-氨基磺酰基苯基氨基)丙酸乙酯、4-(2-硝基-4-氨基磺酰基苯基氨基)丁酸乙酯、5-(2-硝基-4-氨基磺酰基苯基氨基)戊酸乙酯、6-(2-硝基-4-氨基磺酰基苯基氨基)己酸乙酯、7-(2-硝基-4-氨基磺酰基苯基氨基)庚酸乙酯、8-(4-氨基磺酰基苯基氨基)辛酸乙酯和4-((2-硝基-4-氨基磺酰基苯基氨基)甲基)苯甲酸乙酯代替实施例10中原料8-(2-硝基-4-氨基磺酰基苯基氨基)辛酸乙酯，分别制得化合物10-15和17-18；使用4-(3-(2-甲基苯基)丙烯酰基氨基)苯甲酸、2-苯氧基苯甲酸、苯甲酸和4-(1-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)乙烯基)苯甲酸代替实施例10中原料2-苯氧基-4-(3-(2-甲基苯基)丙烯酰基氨基)苯甲酸，分别制得化合物19、22、26和27；使用2-苯氧基苯甲酸代替实施例10中原料2-苯氧基-4-(3-(2-甲基苯基)丙烯酰基氨基)苯甲酸，且6-(2-硝基-4-氨基磺酰基苯基氨基)己酸乙酯、7-(2-硝基-4-氨基磺酰基苯基氨基)庚酸乙酯和4-((2-硝基-4-氨基磺酰基苯基氨基)甲基)苯甲酸乙酯代替原料8-(2-硝基-4-氨基磺酰基苯基氨基)辛酸乙酯，分别制得化合物20-21和23；使用2-(4-氯苯基)氧基苯甲酸代替实施例10中原料2-苯氧基-4-(3-(2-甲基苯基)丙烯酰基氨基)苯甲酸，且6-(2-硝基-4-氨基磺酰基苯基氨基)己酸乙酯和4-((2-硝基-4-氨基磺酰基苯基氨基)甲基)苯甲酸乙酯代替原料8-(2-硝基-4-氨基磺酰基苯基氨基)辛酸乙酯，制得化合物24和25；使用4-(1-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)乙烯基)苯甲酸代替实施例10中原料2-苯氧基-4-(3-(2-甲基苯基)丙烯酰基氨基)苯甲酸，且8-(4-氨基磺酰基苯基氨基)辛酸乙酯代替原料8-(2-硝基-4-氨基磺酰基苯基氨基)辛酸乙酯，制得化合物28。
本发明合成的通式(Ⅰ)中目标产物的化学结构见表1-1、表1-2和表1-3。核磁氢谱和质谱系统表征了目标产物的化学结构，其具体数据见表2。
表1-1通式(Ⅰ)中目标化合物结构
表1-2通式(Ⅰ)中目标化合物结构
表1-3通式(Ⅰ)中目标化合物结构
表2通式(Ⅰ)中目标化合物的氢谱和质谱数据
实施例29HDAC抑制活性测试
采用荧光法考察目标化合物对HDAC家族的抑制作用，其基本原理是用HDAC催化含有乙酰化侧链的底物使其去乙酰化，然后用胰蛋白酶水解去乙酰化的底物生成具有荧光的水解产物。将系列浓度目标化合物与含有底物和胰蛋白酶的缓冲液，以及配制好的HDAC溶液混合在室温下孵育一段时间后检测荧光信号(激发光波长355nm、发射波长460nm)。荧光吸光值的变化能够反映HDAC的受抑制情况，利用其数值变化计算化合物的抑制IC50值。阳性对照药为Rocilinostat和SAHA。实验结果见表3。
表3目标化合物的HDAC抑制活性
结果表明，本发明的取代苯磺酰基类化合物显示了与HDAC较好的抑制活性，特别是部分化合物对HDAC6显示了很好的选择性抑制活性，对HDAC6选择性甚至优于正在临床试验的Rocilinostat(选择性指数7.7)。因此这些化合物具有制备与HDAC特别是HDAC6活性相关的疾病的治疗药物，制备抗肿瘤药物，以及制备增效剂与其它抗肿瘤药物或放射治疗合用以治疗肿瘤的潜在用途。
实施例30体外抗肿瘤活性测试
1、实验肿瘤株
本实验采用肿瘤细胞株系分别为：RPMI-8226(人骨髓瘤细胞)、HL-60(人白血病细胞)、U266(人骨髓瘤细胞)、SKOV3(人卵巢癌细胞)、MCF-7(人乳腺癌细胞)、A375(人黑色素瘤细胞)和NCI-H23(人肺癌细胞)(购自上海医药工业研究院)。
2、样品配制
用DMSO(Merck)溶解后，加入PBS(-)配成1000μg/mL的溶液或均匀的混悬液，然后用含DMSO的PBS(-)稀释。阳性对照药为Rocilinostat、雅培公司开发的ABT-737和4-benzamido-N-(3-nitro-4-(2-(phenylthio)ethylamino)phenylsulfonyl)benzamide(对照1)。3、试验方法
根据实验检测和相关文献(Bioorg Med Chem Lett 2012,22,39-44；Nature.2005,437,677-681)，采用MTT法。96孔板每孔加入浓度为4～5×104个/mL的细胞悬液100μL，置37℃，5％CO2培养箱内。24h后，加入样品液，10μL/孔，设双复孔，37℃，5％CO2作用72h。每孔加入5mg/mL的MTT溶液20μL，作用4h后加入溶解液，100μL/孔，置培养箱内，溶解后用MK-2全自动酶标仪测570nm OD值。测试结果见表4。
表4通式(Ⅰ)中部分目标化合物对人体肿瘤细胞的体外增殖抑制作用
从表4可知，本发明的取代苯磺酰基类化合物对人血液肿瘤和实体瘤显示了广谱抗肿瘤活性，未列出的化合物同样显示了较好的广谱抗肿瘤活性，预示着本发明的化合物可望有良好的开发前景。
实施例31对现有抗肿瘤药物增效活性测试
考察目标化合物在对现有治疗药物敏感或耐药的多发性骨髓瘤细胞上对现有抗肿瘤药物的增效活性。目标化合物对肿瘤细胞生长抑制活性采用MTT法进行。多发性骨髓瘤细胞株采用H929细胞。硼替佐米耐药的H929R细胞可通过在逐渐提高硼替佐米浓度(最初0.5nM，以0.2nM为梯度递增，最终增加到15nM)的培养基中连续培养来获得。将肿瘤细胞分入96孔板中，加入不同浓度的目标化合物或组合，用含血清的培养基培养72小时。之后加入MTT，在37℃下培养4小时后用酶标仪检测溶液的吸收度，通过与空白对照比较来评价其细胞增殖抑制情况。基于不同浓度下目标化合物和硼替佐米单独用药对肿瘤细胞的抑制率，和联合用药时对肿瘤细胞的抑制率，采用CalcuSyn 2.1计算目标化合物与硼替佐米的协同指数(combination index，CI)，CI<0.9表明具有增效作用。测试结果见表5。
表5通式(Ⅰ)中部分目标化合物在耐药和非耐药H929细胞上对硼替佐米的增效活性
从表5可知，本发明的取代苯磺酰基类化合物，不管是在非耐药还是在耐药细胞上，对现有抗肿瘤药物都具有增效作用，且在多种浓度比例下(如表1中化合物16与硼替佐米浓度比例为60μM:80nM、60μM:160nM、120μM:40nM、120μM:80nM、120μM:160nM)其增效作用非常显著，未列出的化合物同样显示了显著的增效作用，预示着本发明的化合物可望有良好的开发前景。
实施例32对正常细胞增殖抑制测试
本实验采用正常细胞株系WI-38(人二倍体成纤细胞)和HEK-293(人胚肾上皮细胞)。阳性对照药为ACY-1215，SAHA和Panobinostat。考察目标化合物对正常细胞的增殖抑制活性采用MTT法进行，96孔板每孔加入浓度为4～5×104个/mL的细胞悬液100μL，置37℃，5％CO2培养箱内。24h后，加入样品液，10μL/孔，设双复孔，37℃，5％CO2作用72h。每孔加入5mg/mL的MTT溶液20μL，作用4h后加入溶解液，100μL/孔，置培养箱内，溶解后用MK-2全自动酶标仪测570nm OD值。测试结果见表6。
表6通式(Ⅰ)中部分目标化合物对正常细胞的增殖抑制作用
从表6可知，本发明的取代苯磺酰基类化合物，与阳性对照药相比，对正常细胞的增殖抑制影响比较小，未列出的化合物同样显示了这种优势，预示着本发明的化合物可望有良好的开发前景。

Claims (10)

1.一种取代苯磺酰基类化合物，其特征在于，其结构通式如式(Ⅰ)所示：
其中：
R1基团是氨基，羟基，未取代或取代芳香单环；其中，取代基是单取代或多取代，为C1～C5直链、支链或环状烷烃基，卤素；
或R1基团是R4是氢原子，未取代或取代C1～C7直链、支链或环状烷烃基，未取代或取代C1～C7直链、支链或环状烯烃基；其中，取代基是单取代或多取代，为未取代或取代芳香单环，卤素；
或R4基团是其中，R5是氢原子，-XR7(Ⅴ)；其中，X是 R7是氢原子，未取代或取代芳香单环，未取代或取代氢化芳香稠环，未取代或取代芳香稠环，其中，取代基是单取代或多取代，为C1～C5直链、支链或环状烷烃基，卤素；
或R7基团是-VR8(Ⅵ)，其中，V是氮，氧，R8是氢原子，C1～C7直链、支链或环状烷烃氧基；
或R7基团是-WR9(Ⅶ)，其中，W是C1～C7直链、支链或环状烷烃基，C1～C7直链、支链或环状烯烃基，R9是氢原子，未取代或取代芳香单环，其中，取代基是单取代或多取代，为直链、支链或环状烷烃基，卤素；
R6取代位置位于2位或3位，为氢原子，羟基，氨基，卤素，C1～C5直链、支链或环状烷烃基，
或R6基团是-UR10(Ⅷ)，其中，U是O，N，S，R10是氢原子，芳香单环，芳香稠环，C1～C7直链、支链或环状烷烃基；
R2基团是其中，R8为C1～C5直链、支链或环状烷烃基，
或R2基团是-ZYR11(Ⅸ)，其中Z是N，O，S，Y是C1～C10直链、支链或环状烷烃基，C1～C10直链、支链或环状烯烃基，芳香单环，芳香稠环，R11是
或Y是-QT-(Ⅹ)，其中Q是C1～C10直链、支链或环状烷烃基，C1～C10直链、支链或环状烯烃基，T是芳香单环或芳香稠环；
R3取代位置位于2位或3位，为氢原子，硝基，三氟甲基，氰基，磺酸基，羧基，C1～C5直链或支链烷烃基，卤素，羟基，氨基。
2.根据权利要求1所述的取代苯磺酰基类化合物，其特征在于，R1基团是氨基，羟基，未取代芳香单环，
R2基团是-ZYR11(Ⅸ)，其中Z是N，O，S，Y是C1～C10直链、支链或环状烷烃基，C1～C10直链、支链或环状烯烃基，芳香单环，芳香稠环，R11是
或Y是-QT-(Ⅹ)，其中Q是C1～C10直链、支链或环状烷烃基，C1～C10直链、支链或环状烯烃基，T是芳香单环或芳香稠环；
R3取代位置位于2位或3位，为氢原子，硝基，三氟甲基，氰基，磺酸基，羧基，C1～C5直链或支链烷烃基，卤素，羟基，氨基。
3.根据权利要求1所述的取代苯磺酰基类化合物，其特征在于，
R1基团是R4基团是
其中，R5是-XR7(Ⅴ)；其中，X是R7基团是-WR9(Ⅶ)，其中，W是C1～C7直链、支链或环状烷烃基，C1～C7直链、支链或环状烯烃基，R9是取代芳香单环，其中，取代基是单取代或多取代，为直链、支链或环状烷烃基，卤素；
R6取代位置位于2位或3位，R6基团是-UR10(Ⅷ)，其中，U是O，N，S，R10是氢原子，芳香单环，芳香稠环，C1～C7直链、支链或环状烷烃基；
R2基团是
R3取代位置位于2位或3位，为氢原子，硝基，三氟甲基，氰基，磺酸基，羧基，C1～C5直链或支链烷烃基，卤素，羟基，氨基。
4.根据权利要求1所述的取代苯磺酰基类化合物，其特征在于，
R1基团是R4基团是
其中，R5是氢原子，-XR7(Ⅴ)；其中，X是 R7是未取代或取代芳香稠环，其中，取代基是单取代或多取代，为C1～C5直链、支链或环状烷烃基，卤素；
或R7基团是-WR9(Ⅶ)，其中，W是C1～C7直链、支链或环状烷烃基，C1～C7直链、支链或环状烯烃基，R9是取代芳香单环，其中，取代基是单取代或多取代，为直链、支链或环状烷烃基，卤素；
R6取代位置位于2位或3位，为氢原子，羟基，氨基，卤素，
或R6基团是-UR10(Ⅷ)，其中，U是O，N，S，R10是芳香单环；
R2基团是-ZYR11(Ⅸ)，其中Z是N，O，S，Y是C1～C10直链、支链或环状烷烃基，C1～C10直链、支链或环状烯烃基，芳香单环，芳香稠环，R11是
或Y是-QT-(Ⅹ)，其中Q是C1～C10直链、支链或环状烷烃基，C1～C10直链、支链或环状烯烃基，T是芳香单环或芳香稠环；
R3取代位置位于2位或3位，为氢原子，硝基，三氟甲基，氰基，磺酸基，羧基，卤素，羟基，氨基。
5.根据权利要求1所述的取代苯磺酰基类化合物，其特征在于，所述的取代苯磺酰基类化合物选自：
1)N-羟基-2-(2-硝基-4-氨基磺酰基苯基氨基)乙酰胺
2)N-羟基-3-(2-硝基-4-氨基磺酰基苯基氨基)丙酰胺
3)N-羟基-4-(2-硝基-4-氨基磺酰基苯基氨基)丁酰胺
4)N-羟基-5-(2-硝基-4-氨基磺酰基苯基氨基)戊酰胺
5)N-羟基-6-(2-硝基-4-氨基磺酰基苯基氨基)己酰胺
6)N-羟基-7-(2-硝基-4-氨基磺酰基苯基氨基)庚酰胺
7)N-羟基-8-(2-硝基-4-氨基磺酰基苯基氨基)辛酰胺
8)N-羟基-4-((2-硝基-4-氨基磺酰基苯基氨基)甲基)苯甲酰胺
9)N-(4-(羟基氨基甲酰基)苯磺酰基)-2-苯氧基-4-(3-(2-甲基苯基)丙烯酰基氨基)苯甲酰胺
10)N-(4-(2-(羟基氨基)-2-氧代乙氨基)-3-硝基苯磺酰基)-2-苯氧基-4-(3-(2-甲基苯基)丙烯酰基氨基)苯甲酰胺
11)N-(4-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙氨基)-3-硝基苯磺酰基)-2-苯氧基-4-(3-(2-甲基苯基)丙烯酰基氨基)苯甲酰胺
12)N-(4-(4-(羟基氨基)-4-氧代丁氨基)-3-硝基苯磺酰基)-2-苯氧基-4-(3-(2-甲基苯基)丙烯酰基氨基)苯甲酰胺
13)N-(4-(5-(羟基氨基)-5-氧代戊氨基)-3-硝基苯磺酰基)-2-苯氧基-4-(3-(2-甲基苯基)丙烯酰基氨基)苯甲酰胺
14)N-(4-(6-(羟基氨基)-6-氧代己氨基)-3-硝基苯磺酰基)-2-苯氧基-4-(3-(2-甲基苯基)丙烯酰基氨基)苯甲酰胺
15)N-(4-(7-(羟基氨基)-7-氧代庚氨基)-3-硝基苯磺酰基)-2-苯氧基-4-(3-(2-甲基苯基)丙烯酰基氨基)苯甲酰胺
16)N-(4-(8-(羟基氨基)-8-氧代辛氨基)-3-硝基苯磺酰基)-2-苯氧基-4-(3-(2-甲基苯基)丙烯酰基氨基)苯甲酰胺
17)N-(4-(8-(羟基氨基)-8-氧代辛氨基)苯磺酰基)-2-苯氧基-4-(3-(2-甲基苯基)丙烯酰基氨基)苯甲酰胺
18)N-(4-((4-羟基氨基甲酰基)苄基氨基)-3-硝基苯磺酰基)-2-苯氧基-4-(3-(2-甲基苯基)丙烯酰基氨基)苯甲酰胺
19)N-(4-(8-(羟基氨基)-8-氧代辛氨基)-3-硝基苯磺酰基)-4-(3-(2-甲基苯基)丙烯酰基氨基)苯甲酰胺
20)N-(4-(6-(羟基氨基)-6-氧代己氨基)-3-硝基苯磺酰基)-2-苯氧基苯甲酰胺
21)N-(4-(7-(羟基氨基)-7-氧代庚氨基)-3-硝基苯磺酰基)-2-苯氧基苯甲酰胺
22)N-(4-(8-(羟基氨基)-8-氧代辛氨基)-3-硝基苯磺酰基)-2-苯氧基苯甲酰胺
23)N-(4-((4-羟基氨基甲酰基)苄基氨基)-3-硝基苯磺酰基)-2-苯氧基苯甲酰胺
24)2-(4-氯苯氧基)-N-(4-(6-(羟基氨基)-6-氧代己氨基)-3-硝基苯磺酰基)苯甲酰胺
25)2-(4-氯苯氧基)-N-(4-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基氨基)-3-硝基苯磺酰基)苯甲酰胺
26)N-(4-(8-(羟基氨基)-8-氧代辛氨基)-3-硝基苯磺酰基)苯甲酰胺
27)N-(4-(8-(羟基氨基)-8-氧代辛氨基)-3-硝基苯磺酰基)-4-(1-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)乙烯基)苯甲酰胺
28)N-(4-(8-(羟基氨基)-8-氧代辛氨基)苯磺酰基)-4-(1-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)乙烯基)苯甲酰胺。
6.权利要求1所述的取代苯磺酰基类化合物的晶型、药学上可接受的无机酸盐或有机酸盐、水合物、溶剂合物或前药。
7.一种药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物含有药学上可接受的赋形剂或载体，以及权利要求1所述的取代苯磺酰基类化合物或权利要求6所述的取代苯磺酰基类化合物的晶型、药学上可接受的无机酸盐或有机酸盐、水合物、溶剂合物或前药。
8.权利要求1所述的取代苯磺酰基类化合物，或权利要求6所述的取代苯磺酰基类化合物的晶型、药学上可接受的无机酸盐或有机酸盐、水合物、溶剂合物或前药在制备药物中的用途，所述的药物用于：
a)治疗与组蛋白乙酰化酶活性相关的疾病或症状；
b)治疗与组蛋白乙酰化酶6活性相关的疾病或症状；
c)抗肿瘤；或
d)作为抗肿瘤增效剂。
9.根据权利要求8所述的用途，其特征在于，所述的肿瘤为骨髓瘤、白血病、卵巢癌、乳腺癌、黑色素瘤或肺癌。
10.权利要求1所述的取代苯磺酰基类化合物的制备方法，其特征在于，包括下列步骤：在碱性条件下，具有不同取代苯磺酰基的羧酸酯类化合物与羟胺发生反应生成具有不同取代苯磺酰基的异羟肟酸类化合物。
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