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CN108785244B - 一种担载疏水药物的可溶性微针及其制备方法 - Google Patents

一种担载疏水药物的可溶性微针及其制备方法 Download PDF

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CN108785244B CN201810638343.9A CN201810638343A CN108785244B CN 108785244 B CN108785244 B CN 108785244B CN 201810638343 A CN201810638343 A CN 201810638343A CN 108785244 B CN108785244 B CN 108785244B
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Abstract

本发明公开了一种担载疏水药物的可溶性微针及其制备方法，该制备方法包括以下步骤：(1)取疏水药物和具有生物相容性的增溶物质，共同溶解于水中，获得疏水药物水溶液；(2)制备聚合物水溶液；(3)将疏水药物水溶液加入到微针模具中，使该疏水药物水溶液填入至微针模具的尖端部分；(4)将聚合物水溶液加入尖端已载有疏水药物的微针模具中，使该聚合物水溶液填满该微针模具，干燥后脱模，得到尖端担载疏水药物的可溶性微针。本发明可利用生物相容性好的增溶物质增加疏水药物在水中的溶解度，使疏水药物在水中的含量满足给药需求，制备过程完全不使用任何有机溶剂，减少了对环境的污染，得到的担载疏水药物可溶性微针可提高给药的安全性。

Description

一种担载疏水药物的可溶性微针及其制备方法
技术领域
本发明属于药物递送领域，更具体地，涉及一种担载疏水药物的可溶性微针及其制备方法。
背景技术
人体皮肤从内到外分为真皮层和表皮层两层，其中控制药物透皮吸收的角质层位于表皮层，无任何神经和血管，厚度一般仅为十几微米，但是却是药物透皮吸收的主要屏障，所以绝大多数药物的透皮吸收速率和剂量都难以满足给药要求。通过微针给药在很大程度上可以解决这个问题。微针刺穿皮肤的角质层后，会形成微小的药物通道，药物便可借助该药物通道进入皮肤，这就极大地提高了药物的利用率。而且微针细而尖，穿刺深度一般仅为几百微米，不会触及神经和血管，因此不会产生明显的疼痛和出血现象，是一种微创的给药方式。
可溶性聚合物微针，是指有效药物成分随着可溶性聚合物基底材料直接溶解在皮肤中并释放的一类微针，与其他类型微针相比，具有给药效率高、安全性好、制备简单等优点。但是制备担载药物的可溶性微针的前提条件是药物能够配成一定质量分数的药物水溶液或药物能溶解在聚合物水溶液中，这就要求药物具有很好的水溶性，所以在水中溶解度低的疏水药物制成的可溶性微针中药物含量极低，不能满足实际应用的需求。
此前，中国发明专利(CN106074360A)公开了一种面向水难溶性药物的可溶性微针制备方法，该方法先将水难溶性药物和聚乙烯吡咯烷酮溶于有机溶剂中，制成针体溶液，通过真空法或正气压法注入微针模具的微孔中制成微针的针体部分；再将水溶性聚合物水溶液注入模具制成背称部分，得到水难溶性药物的可溶性微针。但是这种方法本质还是利用有机溶剂对药物的溶解性，并不能保证有机溶剂能够完全去除，微针中易残留有机溶剂，存在很大的安全风险。
发明内容
针对现有技术的以上缺陷或改进需求，本发明的目的在于提供一种担载疏水药物的可溶性微针及其制备方法，其中通过对制备方法关键的整体流程工艺设置、各个步骤所采用的参数条件(尤其是所采用的反应原料的具体种类)进行改进，利用生物相容性好的增溶物质增加疏水药物在水中的溶解度，使疏水药物在水中的含量满足给药需求，该制备过程完全不使用任何有机溶剂，减少了对环境的污染，得到的担载疏水药物可溶性微针可提高给药的安全性；并且，本发明还通过对微针聚合物材料及其浓度进行优化，使相应得到的担载疏水药物可溶性微针机械强度高。
为实现上述目的，按照本发明的一个方面，提供了一种担载疏水药物可溶性微针的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)取疏水药物和具有生物相容性的增溶物质，共同溶解于水中，获得疏水药物水溶液；(2)取可溶性聚合物，溶于水中，得到聚合物水溶液；(3)将所述步骤(1)得到的所述疏水药物水溶液加入到微针模具中，通过真空处理或离心处理使该疏水药物水溶液填入至微针模具的尖端部分；(4)将所述步骤(2)得到的所述聚合物水溶液加入所述步骤(3)得到的尖端已载有疏水药物的微针模具中，通过真空处理或离心处理使该聚合物水溶液填满该微针模具，干燥后脱模，得到尖端担载疏水药物的可溶性微针。
作为本发明的进一步优选，所述疏水药物在20℃下水中的溶解度不超过1克/100克水；优选的，所述疏水药物包括曲安奈德、达卡巴嗪、维他利匹特、阿奇霉素、喜树碱类药物、甲氨蝶呤、阿霉素、盐酸阿柔比星、氟哌酸、左旋氧氟沙星、司帕沙星、维生素A棕榈酸脂、水杨酸以及紫杉醇中的至少一种。
作为本发明的进一步优选，所述增溶物质用于增加所述疏水药物在所述疏水药物水溶液中的溶解性；优选的，所述增溶物质包括磷脂、脂质体、嘌呤、皂树皂角碱、聚合物胶束、聚山梨酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、十二烷基硫酸钠、环糊精及它们的衍生物中的一种或多种。
作为本发明的进一步优选，所述可溶性聚合物包括透明质酸、明胶、丝素蛋白、蚕丝蛋白、糊精、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、软骨硫磺素、葡聚糖、玻尿酸、海藻酸钠、支链淀粉、麦芽糖、聚γ-谷氨酸以及聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种。
作为本发明的进一步优选，所述疏水药物水溶液中所含的疏水药物占该疏水药物水溶液总质量的0.1–30％，所述疏水药物水溶液中所含的增溶物质占该疏水药物水溶液总质量的0.01–40％。
作为本发明的进一步优选，所述聚合物水溶液中所含的可溶性聚合物占该聚合物水溶液总质量的5–60％。
作为本发明的进一步优选，所述微针的长度为50–2500μm。
作为本发明的进一步优选，担载疏水药物的尖端其长度与该微针总高度之比为(1～99)：100。
按照本发明的另一方面，本发明提供了利用上述制备方法制备得到的担载疏水药物的可溶性微针。
通过本发明所构思的以上技术方案，与现有技术相比，在不使用有机溶剂的前提下，可实现载药量满足给药需求的水难溶性药物可溶性微针的制备。本发明尤其利用增溶物质增加疏水药物在水中的溶解度，使疏水药物在水中的含量满足给药需求；本发明使用的疏水性药物为难溶或微溶的药物(20℃下水中的溶解度满足0.01-1g/100g水为微溶，0.01/100g水以下为难溶)，本发明通过增溶物质可以大幅提高疏水药物的水溶性，本发明所使用的增溶物质(如生物相容性良好的表面活性剂)，只需要少量添加即可大幅提高药物在水中的溶解性，并且通过提高增溶物质的含量，可以提高药物的溶解量。例如，可以根据载药量的目标要求，在确定疏水药物水溶液中所含疏水药物的目标质量百分浓度后，根据疏水药物的目标浓度，灵活调整疏水药物水溶液中的增溶物质的质量百分浓度，确保具有目标浓度的疏水药物能够完全溶解于水与增溶物质的混合体系中，形成疏水药物水溶液；疏水药物水溶液中疏水药物的质量百分浓度可以优选为0.1–30％，增溶物质的质量百分浓度可以优选为0.01–40％。本发明中与疏水药物配合使用的增溶物质具有良好的生物相容性。
本发明还通过对制备方法中的聚合物及其浓度进行优化，使相应得到的担载疏水药物可溶性微针机械强度高。本发明还通过优选控制用于形成微针尖端的疏水药物水溶液中疏水药物和增溶物质的配比，将两者的质量比优选控制为10:1–1:10，疏水药物和增溶物质的总质量浓度控制为0.11–70wt％，并控制用于形成微针针体的聚合物水溶液其浓度，将可溶性聚合物在该聚合物水溶液中的质量百分浓度优选控制为5–60％(浓度过高容易造成微针形貌缺陷和增加加工难度，浓度过低容易造成微针机械强度差)，能进一步提高最终得到的担载疏水药物可溶性微针机械强度。
本发明所述的担载疏水药物的可溶性微针只有针尖包埋药物，针体部分几乎没有药物，提高了药物的利用率。与现有技术相比，本方法不使用任何有机溶剂(制备方法无需使用有机溶剂)，对环境友好，安全性高，无毒害作用。本发明得到的载有疏水药物的可溶性微针具有良好的机械强度，该微针在扎入皮肤后，可溶性聚合物在组织液的作用下，迅速溶解，释放出其中的疏水药物。
附图说明
图1为疏水药物的可溶性微针示意图。
图2为疏水药物的可溶性微针制备流程示意图。
图3为疏水药物的可溶性微针侧视图。
图4为疏水药物的可溶性微针顶视图。
图5为疏水药物的可溶性微针活鼠测试的鼠皮图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。此外，下面所描述的本发明各个实施方式中所涉及到的技术特征只要彼此之间未构成冲突就可以相互组合。
本发明中的担载疏水药物可溶性微针包括载有疏水药物的微针尖端和聚合物针体。可采用以下方法制备：首先将疏水药物用生物相容性好的增溶物质助溶，配成药物含量达到给药要求的药物水溶液；在真空或离心的辅助下将疏水药物水溶液填入微针模具的针尖部分；取水溶性聚合物溶于水，配制成聚合物水溶液，在真空或离心的辅助下将聚合物水溶液填入尖端已载有疏水药物的微针模具中，制成微针的针体和基底部分，干燥后脱模，得到担载疏水药物的可溶性微针。
该制备方法所采用的可溶性聚合物可以为水溶性聚合物，形成的聚合物水溶液中可溶性聚合物的质量百分浓度可以为5–60％。
本发明在将前驱液(如疏水药物水溶液、聚合物水溶液)加入微针模具中时，可通过真空或离心的辅助使前驱液使填入到微针模具的目标位置(如尖端部分或针体部分)。此外，在向微针模具填入疏水药物水溶液之后、填入聚合物水溶液之前，还可以回收模具表面多余的疏水药物水溶液，例如，可以刮去并回收多余的药物溶液。
以下为具体实施例：
实施例1
该实施例包括以下步骤：
1、将PDMS前体(Sylgard 184)和固化剂(质量比为10:1)搅拌混合均匀，待气泡消除后注入放有微针阳模(微针长度为50μm)的容器中，加热使其完全固化，固化后将微针阳模和PDMS分离，获得PDMS微针阴模板。
2、配制曲安奈德(一种疏水激素药物)水溶液，其中药物溶液中曲安奈德含量为0.1wt％，二油酰基卵磷脂含量为0.01wt％。取透明质酸粉末，溶于水中，磁力搅拌数小时，得到质量分数为60％的透明质酸水溶液。
3、将曲安奈德水溶液加入到PDMS模具中，在真空负压下使药物溶液进入模具尖端，回收模板表面多余的药物溶液。
4、在上述尖端已载有曲安奈德的PDMS模具上加入质量分数为60％的透明质酸水溶液，在真空负压下使透明质酸水溶液填满微针；将上述载有透明质酸水溶液的PDMS模具置于干燥器中，室温干燥过夜,将微针与模具分开，即可得到尖端载有曲安奈德的透明质酸微针。用皮肤镜表征，发现得到的微针尖端段占微针总高度的比例为1：100。
实施例2
该实施例包括以下步骤：
1、将PDMS前体(Sylgard 184)和固化剂(质量比为10:1)搅拌混合均匀，待气泡消除后注入放有微针阳模(微针长度为900μm)的容器中，加热使其完全固化，固化后将微针阳模和PDMS分离，获得PDMS微针阴模板。
2、配制甲氨蝶呤水溶液，其中药物溶液中甲氨蝶呤含量为15wt％，β-环糊精含量为20wt％。取软骨硫磺素粉末，溶于水中，磁力搅拌数小时，得到质量分数为30％的软骨硫磺素水溶液。
3、将甲氨蝶呤水溶液加入到PDMS模具中，在真空负压下使药物溶液进入模具尖端，回收模板表面多余的药物溶液。
4、在上述尖端已载有甲氨蝶呤的PDMS模具上加入质量分数为30％的软骨硫磺素水溶液，在真空负压下使软骨硫磺素水溶液填满微针；将上述载有软骨硫磺素水溶液的PDMS模具置于干燥器中，室温干燥过夜,将微针与模具分开，即可得到尖端载有甲氨蝶呤的软骨硫磺素微针。用皮肤镜表征，发现得到的微针尖端段占微针总高度的比例为50：100。
实施例3
该实施例包括以下步骤：
1、将PDMS前体(Sylgard 184)和固化剂(质量比为10:1)搅拌混合均匀，待气泡消除后注入放有微针阳模(微针长度为2500μm)的容器中，加热使其完全固化，固化后将微针阳模和PDMS分离，获得PDMS微针阴模板。
2、配制左旋氧氟沙星水溶液，其中药物溶液中左旋氧氟沙星含量为30wt％，聚山梨酯含量为40wt％。取聚乙烯吡咯烷酮粉末，溶于水中，磁力搅拌数小时，得到质量分数为5％的聚乙烯吡咯烷酮水溶液。
3、将左旋氧氟沙星水溶液加入到PDMS模具中，在离心作用下使药物溶液进入模具尖端，回收模板表面多余的药物溶液。
4、在上述尖端已载有左旋氧氟沙星的PDMS模具上加入质量分数为5％的聚乙烯吡咯烷酮水溶液，在离心作用下使聚乙烯吡咯烷酮水溶液填满微针；将上述载有聚乙烯吡咯烷酮水溶液的PDMS模具置于干燥器中，室温干燥过夜,将微针与模具分开，即可得到尖端载有左旋氧氟沙星的聚乙烯吡咯烷酮微针。用皮肤镜表征，发现得到的微针尖端段占微针总高度的比例为99：100。
效果验证
1、尖端包埋曲安奈德的透明质酸微针的活体透皮测试
将小鼠背部皮肤去毛并清洁，将实施例1所述的尖端包埋曲安奈德的透明质酸微针对准小鼠去毛部位垂直刺入，用食指按压4分钟，至透明质酸微针完全溶解。将施加微针后的小鼠皮肤置于皮肤镜下观察，如附图5所示，可看到施加微针的小鼠背部皮肤有明显的孔洞，穿透率为100％，证明透明质酸可溶性微针具有较好的机械强度，可有效刺穿小鼠表皮的角质层，提高药物透皮给药效率。
2、尖端包埋曲安奈德的透明质酸微针的治疗效果
将实施例1所述的尖端包埋曲安奈德的透明质酸微针施加于小鼠长有鳞屑的部位，隔天施加微针，连续施加四周。实验结果表明，四周后，小鼠长有鳞屑部位的皮肤与正常部位皮肤基本无异，而单纯涂抹曲安奈德益康唑乳膏的小鼠组长有鳞屑部位的皮肤基本没有好转。说明所述的尖端包埋曲安奈德的透明质酸微针能够大大增加曲安奈德的透皮给药效率，具有较好的治疗效果。
本领域的技术人员容易理解，以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (5)

1.一种担载疏水药物可溶性微针的制备方法，其特征在于，该制备方法完全不使用任何有机溶剂，包括以下步骤：（1）取疏水药物和具有生物相容性的增溶物质，共同溶解于水中，获得疏水药物水溶液；（2）取可溶性聚合物，溶于水中，得到聚合物水溶液；（3）将所述步骤（1）得到的所述疏水药物水溶液加入到微针模具中，通过真空处理或离心处理使该疏水药物水溶液填入至微针模具的尖端部分；（4）将所述步骤（2）得到的所述聚合物水溶液加入所述步骤（3）得到的尖端已载有疏水药物的微针模具中，通过真空处理或离心处理使该聚合物水溶液填满该微针模具，干燥后脱模，得到尖端担载疏水药物的可溶性微针；
其中，所述增溶物质用于增加所述疏水药物在所述疏水药物水溶液中的溶解性；所述增溶物质包括磷脂、聚山梨酯中的一种或多种；
所述疏水药物包括曲安奈德、左旋氧氟沙星中的至少一种；
所述疏水药物水溶液中所含的疏水药物占该疏水药物水溶液总质量的0.1–30%，所述疏水药物水溶液中所含的增溶物质占该疏水药物水溶液总质量的0.01–40%。
2.如权利要求1所述担载疏水药物可溶性微针的制备方法，其特征在于，所述可溶性聚合物包括透明质酸、明胶、丝素蛋白、蚕丝蛋白、糊精、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、软骨硫磺素、葡聚糖、玻尿酸、海藻酸钠、支链淀粉、麦芽糖、聚γ-谷氨酸以及聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种。
3.如权利要求1所述担载疏水药物可溶性微针的制备方法，其特征在于，所述聚合物水溶液中所含的可溶性聚合物占该聚合物水溶液总质量的5%–60%。
4.如权利要求1所述担载疏水药物可溶性微针的制备方法，其特征在于，所述微针的长度为50–2500 μm。
5.如权利要求1所述担载疏水药物可溶性微针的制备方法，其特征在于，对于所述微针，担载疏水药物的尖端其长度与该微针总高度之比为（1～99）：100。
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