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CN108779094B - 金属酶抑制剂化合物 - Google Patents

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CN108779094B
CN108779094B CN201680076973.0A CN201680076973A CN108779094B CN 108779094 B CN108779094 B CN 108779094B CN 201680076973 A CN201680076973 A CN 201680076973A CN 108779094 B CN108779094 B CN 108779094B
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Abstract

本发明描述了具有金属酶调节活性的化合物，以及治疗由这些金属酶介导的疾病、病症或症状的方法。

Description

金属酶抑制剂化合物
背景技术
活生物体已经形成了特异性地摄入金属、并将金属运输到细胞内的储存部位、以及最终将它们运输到使用部位的严格调节过程。在生物系统中的金属如锌和铁，其最重要的功能之一是实现金属酶的活性。金属酶是将金属离子并入至酶活性位点并利用金属作为催化过程的一部分的酶。所有已表征的酶中超过三分之一是金属酶。
金属酶的功能高度依赖于酶活性位点中金属离子的存在。众所周知，与活性位点处的金属离子结合并使其失活的试剂会显著降低酶的活性。自然界采用这种相同的策略来在不期望一些金属酶有活性时降低其活性。例如，蛋白质TIMP(金属蛋白酶的组织抑制剂)与多种基质金属蛋白酶的活性位点处的锌离子结合，并由此抑制酶活性。制药工业在治疗剂的设计中使用了相同的策略。例如，含有1-(1,2,4-三唑)基团的唑类抗真菌剂氟喹唑和伏立康唑与存在于靶酶羊毛甾醇脱甲基酶的活性位点处的血红素铁结合，并由此使酶失活。另一个实例包括锌结合的异羟肟酸基团，其已被并入到大多数已公开的基质金属蛋白酶和组蛋白脱乙酰酶的抑制剂中。另一个实例是锌结合的羧酸基团，其已被并入到大多数已公开的血管紧张素转换酶抑制剂中。
在临床上安全和有效的金属酶抑制剂的设计中，针对具体靶点和临床适应症使用最合适的金属结合基团是至关重要的。如果使用弱结合的金属结合基团，效力可能是不理想的。另一方面，如果使用非常紧密结合的金属结合基团，则相对于相关金属酶，靶酶的选择性可能是不理想的。缺乏最佳选择性可能是引起临床毒性的原因，这归因于这些非靶标金属酶的非计划中的抑制。这种临床毒性的一个实例是目前可用的唑类抗真菌剂如氟康唑和伏立康唑对人类药物代谢酶例如CYP2C9、CYP2C19和CYP3A4的非计划中的抑制。认为这种非靶标抑制主要是由目前使用的1-(1,2,4-三唑)与CYP2C9、CYP2C19和CYP3A4的活性位点处的铁不加选择地结合所引起的。这种情况的另一个实例是在基质金属蛋白酶抑制剂的许多临床试验中已经观察到的关节疼痛。这种毒性被认为与非靶标金属酶的抑制有关，非靶标金属酶的抑制归因于异羟肟酸基团与位于非靶标活性位点处的锌不加选择地结合。
因此，寻找能够实现效力和选择性之间更好平衡的金属结合基团仍然是重要目标，并且其在解决目前尚未满足需要的治疗和预防疾病、病症和症状的治疗剂和方法的实现中是重要的。
发明内容
本发明涉及化合物(例如，本文描述的那些中的任意一种)，调节金属酶活性的方法，以及治疗其疾病、病症或症状的方法。该方法可以包括本文所述的化合物。
应当理解，关于优选的变化方案选择，以下所讨论的本发明实施方案可以单独实施或者与本发明的一个或多于一个实施方案或优选变化方案选择组合实施，如同每个组合在本文具体列出一样。
式(I)的化合物或其盐、溶剂化物、水合物或前药：
Figure BDA0001712638650000021
其中，MBG是任选地经取代的四唑基、任选地经取代的三唑基、任选地经取代的
Figure BDA0001712638650000022
唑基、任选地经取代的嘧啶基、任选地经取代的噻唑基、或任选地经取代的吡唑基；
R1为卤素或烷基；
R2为卤素或烷基；
或者，R1、R2与它们所连接的碳原子形成任选地经取代的环烷基；
R4独立地为自被0、1、2或3个独立的R6取代的芳基、环烷基或芳烷基；
R5为H、烷基、磷酰基、亚磷酰基、烷氧基磷酰基、或任选地被1个或2个NH2取代的-C(O)烷基；
每个R6独立地为任选地经取代的烷基、氰基、卤代烷基、烷氧基、卤素、或卤代烷氧基；
R8为氢或卤素；
M为–(CH2)o-或-(C＝O)-；
o为0、1、2或3；
T为–(CH2)s-或-(C＝O)-；
s为0、1、2或3；
每个X和Y独立地为C或N；
A和B各自为氢；或A、B与它们所连接的碳形成羰基；
C和D各自为氢；或C、D与它们所连接的碳形成羰基；
Ar2是芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基各自独立地被0、1、2或3个独立的氰基、卤素、卤代烷基、NH2、烷氧基、卤代烷氧基、
Figure BDA0001712638650000031
Figure BDA0001712638650000032
取代；
每个p独立地为0、1、2或3；
每个R9为任选地经取代的烷基(例如任选地被1、2或3个独立的OH、卤素、NH2、烷氧基、CN、芳基、杂芳基、芳氧基或杂芳氧基取代的烷基)或氢；和
每个R10独立地为H、烷基、磷酰基、亚磷酰基、烷氧基磷酰基、或任选地被1个或2个NH2取代的-C(O)烷基。
式(I)的化合物或其盐、溶剂化物、水合物或前药：
Figure BDA0001712638650000041
其中MBG是任选地经取代的四唑基、任选地经取代的三唑基、任选地经取代的
Figure BDA0001712638650000042
唑基、任选地经取代的嘧啶基、任选地经取代的噻唑基、或任选地经取代的吡唑基；
R1为卤素或烷基；
R2为卤素或烷基；
或R1、R2与它们所连接的碳原子形成任选地经取代的环烷基；
R4独立地为各自被0、1、2或3个独立的R6取代的芳基、环烷基或芳烷基；
R5为H、烷基、磷酰基、亚磷酰基、烷氧基磷酰基、或任选地被1或2个NH2取代的-C(O)烷基；
每个R6独立地为任选地经取代的烷基、氰基、卤代烷基、烷氧基、卤素、或卤代烷氧基；
R8为氢或卤素；
M为–(CH2)o-或-(C＝O)-；
o为0、1、2或3；
T为–(CH2)s-或-(C＝O)-；
s为0、1、2或3；
每个X和Y独立地为CR9或N；
A和B各自为氢；或A、B与它们所连接的碳形成羰基；
C和D各自为氢；或C、D与它们所连接的碳形成羰基；
Ar2是芳基或杂芳基，各自独立地被0、1、2或3个独立的氰基、卤素、卤代烷基、NH2、烷氧基、卤代烷氧基、
Figure BDA0001712638650000051
Figure BDA0001712638650000052
取代；
每个p独立地为0、1、2或3；
每个R9为任选地经取代的烷基(例如任选地被1、2或3个独立的OH、卤素、NH2、烷氧基、CN、芳基、杂芳基、芳氧基或杂芳氧基取代的烷基)或氢；和
每个R10独立地为H、烷基、磷酰基、亚磷酰基、烷氧基磷酰基、或任选地被1个或2个NH2取代的-C(O)烷基。
另一方面是式(II)的化合物或其盐、溶剂化物、水合物或前药，其中：
Figure BDA0001712638650000053
MBG、R1、R2、R4、R5、R8、M、X、Y、T和Ar2为如前所定义的。
另一方面是式(III)的化合物或其盐、溶剂化物、水合物或前药，其中：
Figure BDA0001712638650000054
MBG、R1、R2、R4、R5、R8、X、Y、T和Ar2为如前所定义的。
另一方面是式(III)的化合物或其盐、溶剂化物、水合物或前药，其中R1为氟。
另一方面是式(III)的化合物或其盐、溶剂化物、水合物或前药，其中R2为氟。
另一方面是式(III)的化合物或其盐、溶剂化物、水合物或前药，其中R1和R2为氟。
另一方面是式(III)的化合物或其盐、溶剂化物、水合物或前药，其中R4为任选地被0、1、2或3个独立的R8取代的苯基。
另一方面是式(III)的化合物或其盐、溶剂化物、水合物或前药，其中R4为任选地被0、1、2或3个独立的R6取代的苯基。
另一方面是式(III)的化合物或其盐、溶剂化物、水合物或前药，其中R4为任选地被0、1、2或3个独立的卤素取代的苯基。
另一方面是式(III)的化合物或其盐、溶剂化物、水合物或前药，其中R4为任选地被0、1、2或3个独立的氟取代的苯基。
另一方面是式(III)的化合物或其盐、溶剂化物、水合物或前药，其中R4为
Figure BDA0001712638650000061
另一方面是式(III)的化合物或其盐、溶剂化物、水合物或前药，其中R4为2,4-二氟苯基
Figure BDA0001712638650000062
另一方面是式(III)的化合物或其盐、溶剂化物、水合物或前药，其中T为–(CH2)s-并且s为0。
另一方面是式(III)的化合物或其盐、溶剂化物、水合物或前药，其中X为N并且Y为C。
另一方面是式(III)的化合物或其盐、溶剂化物、水合物或前药，其中X为C并且Y为N。
另一方面是式(III)的化合物或其盐、溶剂化物、水合物或前药，其中X为N并且Y为CR9。
另一方面是式(III)的化合物或其盐、溶剂化物、水合物或前药，其中X为CR9并且Y为N。
另一方面是式(III)的化合物或其盐、溶剂化物、水合物或前药，其中X和Y均为N。
另一方面是式(III)的化合物或其盐、溶剂化物、水合物或前药，其中R1为氟；R2为氟；R4为
Figure BDA0001712638650000071
R5为氢；MBG为1-四唑基。
另一方面是式(III)的化合物或其盐、溶剂化物、水合物或前药，其中R1为氟；R2为氟；R4为
Figure BDA0001712638650000072
R5为氢；X和Y为N；MBG为1-四唑基。
另一方面是式(III)的化合物或其盐、溶剂化物、水合物或前药，其中R1为氟；R2为氟；R4为
Figure BDA0001712638650000073
R5为氢；T为–(CH2)s-；s为0；MBG为1-四唑基。
另一方面是式(III)的化合物或其盐、溶剂化物、水合物或前药，其中R1为氟；R2为氟；R4为
Figure BDA0001712638650000074
R5为氢；X和Y为N；T为–(CH2)s-；s为0；MBG为1-四唑基。
另一方面是式(III)的化合物或其盐、溶剂化物、水合物或前药，其中R5为经氨基取代的酰基。
另一方面是式(III)的化合物或其盐、溶剂化物、水合物或前药，其中R5是任选地被1个或2个NH2取代的-C(O)烷基。
另一方面是式(III)的化合物或其盐、溶剂化物、水合物或前药，其中R5为磷酰基。
另一方面是本文所述式的化合物，其中Ar2为：
Figure BDA0001712638650000081
其中每个R7独立地为氰基、卤素、卤代烷基、氨基、烷氧基、卤代烷氧基、
Figure BDA0001712638650000082
每个p独立地为0、1、2或3；
每个q独立地为0、1、2或3；
每个R9为任选地经取代的烷基(例如任选地被1、2或3个独立的OH、卤素、NH2、烷氧基、CN、芳基、杂芳基、芳氧基或杂芳氧基取代的烷基)或氢；和
每个R10独立地为H、烷基、磷酰基、亚磷酰基、烷氧基磷酰基、或任选地被1个或2个NH2取代的-C(O)烷基。
另一方面是本文所述式的化合物，其中Ar2为：
Figure BDA0001712638650000091
另一方面是本文所述式的化合物，其中Ar2为：
Figure BDA0001712638650000092
另一方面是本文所述式的化合物，其中R1为氟。
另一方面是本文所述式的化合物，其中R2为氟。
另一方面是本文所述式的化合物，其中R1和R2为氟。
另一方面是本文所述式的化合物，其中R4为任选地被0、1、2或3个独立的R8取代的苯基。
另一方面是本文所述式的化合物，其中R4为任选地被0、1、2或3个独立的卤素取代的苯基。
另一方面是本文所述式的化合物，其中R4为任选地被0、1、2或3个独立的氟取代的苯基。
另一方面是本文所述式的化合物，其中R4为
Figure BDA0001712638650000101
Figure BDA0001712638650000102
另一方面是本文所述式的化合物，其中R4为2,4-二氟苯基
Figure BDA0001712638650000103
另一方面是本文所述式的化合物，其中X为N并且Y为C。
另一方面是本文所述式的化合物，其中X为C并且Y为N。
另一方面是本文所述式的化合物，其中X为N并且Y为CR9。
另一方面是本文所述式的化合物，其中X为CR9并且Y为N。
另一方面是本文所述式的化合物，其中X和Y均为N。
另一方面是本文所述式的化合物，其中R1为氟；R2为氟；R4为
Figure BDA0001712638650000104
R5为氢；MBG为1-四唑基。
另一方面是本文所述式的化合物，其中R1为氟；R2为氟；R4为
Figure BDA0001712638650000105
R5为氢；X和Y为N；MBG为1-四唑基。
另一方面是本文所述式的化合物，其中R5为经氨基取代的酰基。
另一方面是本文所述式的化合物，其中R5为任选地被1或2个氨基取代的-C(O)烷基。
另一方面是本文所述式的化合物，其中R5为磷酰基。
另一方面，公开了式(I)的化合物或其盐、溶剂化物、水合物或前药，：
Figure BDA0001712638650000111
其中：
MBG是任选地经取代的四唑基、任选地经取代的三唑基、任选地经取代的
Figure BDA0001712638650000112
唑基、任选地经取代的嘧啶基、任选地经取代的噻唑基、或任选地经取代的吡唑基；
R1为卤素或烷基；
R2为卤素或烷基；
或者，R1、R2与它们所连接的碳原子形成任选地经取代的环烷基；
R4独立地为芳基、杂芳基、环烷基或芳基烷基，各自被0、1、2或3个独立的R6取代；
R5为H、烷基、磷酰基、亚磷酰基、烷氧基磷酰基、或任选地被1个或2个NH2取代的-C(O)烷基；
每个R6独立地为任选地经取代的烷基、氰基、卤代烷基、烷氧基、卤素或卤代烷氧基；
R8为氢或卤素；
M为–(CH2)o-或-(C＝O)-；
o为0、1、2或3；
T为–(CH2)s-或-(C＝O)-；
s为0、1、2或3；
每个X和Y独立地为CR9或N；
A和B各自为氢；或A、B与它们所连接的碳形成羰基；
C和D各自为氢；或C、D与它们所连接的碳形成羰基；
Ar2是芳基、杂芳基、或杂环烷基，其各自独立地被0、1、2或3个独立的R9、氰基、卤素、卤代烷基、NH2、烷氧基、卤代烷氧基、任选地经取代的芳基烷基、
Figure BDA0001712638650000121
Figure BDA0001712638650000122
Figure BDA0001712638650000123
取代；
每个p独立地为0、1、2或3；
每个R9独立地为任选地经取代的烷基(例如任选地被1、2、3、或4个独立的OH、卤素、NH2、NH(烷基)、N(烷基)2、烷氧基、CN、芳基、杂芳基、芳氧基、亚磷酰基、磷酰基、羧基、
Figure BDA0001712638650000124
或杂芳氧基取代的烷基)或氢；和
每个R10独立地为H、烷基、磷酰基、亚磷酰基、烷氧基磷酰基、或任选地被1个或2个NH2取代的-C(O)烷基。
另一方面是式(II)的化合物或其盐、溶剂化物、水合物或前药：
Figure BDA0001712638650000131
其中MBG、R1、R2、R4、R5、R8、M、X、Y、T和Ar2为如前所定义的。
另一方面是式(III)的化合物或其盐、溶剂化物、水合物或前药：
Figure BDA0001712638650000132
其中MBG、R1、R2、R4、R5、R8、X、Y、T和Ar2为如前所定义的。
另一方面是式(III)的化合物、或其盐、溶剂化物、水合物或前药，其中R1为氟。
另一方面是式(III)的化合物、或其盐、溶剂化物、水合物或前药，其中R2为氟。
另一方面是式(III)的化合物、或其盐、溶剂化物、水合物或前药，其中R1和R2为氟。
另一方面是式(III)的化合物、或其盐、溶剂化物、水合物或前药，其中R4为任选地被0、1、2或3个独立的R6取代的苯基。
另一方面是式(III)的化合物、或其盐、溶剂化物、水合物或前药，其中R4为任选地被0、1、2或3个独立的卤素取代的苯基。
另一方面是式(III)的化合物、或其盐、溶剂化物、水合物或前药，其中R4为任选地被0、1、2或3个独立的氟取代的苯基。
另一方面是式(III)的化合物、或其盐、溶剂化物、水合物或前药，其中R4为
Figure BDA0001712638650000141
Figure BDA0001712638650000142
另一方面是式(III)的化合物或其盐、溶剂化物、水合物或前药，其中R4为
Figure BDA0001712638650000143
另一方面是式(III)的化合物或其盐、溶剂化物、水合物或前药，其中R4为
Figure BDA0001712638650000144
另一方面是式(III)的化合物或其盐、溶剂化物、水合物或前药，其中R4为
Figure BDA0001712638650000145
另一方面是式(III)的化合物或其盐、溶剂化物、水合物或前药，其中R4为
Figure BDA0001712638650000146
另一方面是式(III)的化合物或其盐、溶剂化物、水合物或前药，其中R4为
Figure BDA0001712638650000151
另一方面是式(III)的化合物或其盐、溶剂化物、水合物或前药，其中T为–(CH2)s-并且s为0。
另一方面是式(III)的化合物或其盐、溶剂化物、水合物或前药，其中X为N并且Y为CH。
另一方面是式(III)的化合物或其盐、溶剂化物、水合物或前药，其中X为CH并且Y为N。
另一方面是式(III)的化合物或其盐、溶剂化物、水合物或前药，其中X和Y均为N。
另一方面是式(III)的化合物或其盐、溶剂化物、水合物或前药，其中R1为氟；R2为氟；R4为
Figure BDA0001712638650000152
R5为氢；MBG为1-四唑基。
另一方面是式(III)的化合物或其盐、溶剂化物、水合物或前药，其中R1为氟；R2为氟；R4为
Figure BDA0001712638650000153
R5为氢；X和Y为N；MBG为1-四唑基。
另一方面是式(III)的化合物或其盐、溶剂化物、水合物或前药，其中R1为氟；R2为氟；R4为
Figure BDA0001712638650000154
R5为氢；T为–(CH2)s-；s为0；MBG为1-四唑基。
另一方面是式(III)的化合物或其盐、溶剂化物、水合物或前药，其中R1为氟；R2为氟；R4为
Figure BDA0001712638650000155
R5为氢；X和Y为N；T为–(CH2)s-；s为0；MBG为1-四唑基。
另一方面是式(III)的化合物或其盐、溶剂化物、水合物或前药，其中R1为氟；R2为氟；R4为
Figure BDA0001712638650000161
R5为氢；MBG为1-四唑基。
另一方面是式(III)的化合物或其盐、溶剂化物、水合物或前药，其中R1为氟；R2为氟；R4为
Figure BDA0001712638650000162
R5为氢；X和Y为N；MBG为1-四唑基。
另一方面是式(III)的化合物或其盐、溶剂化物、水合物或前药，其中R1为氟；R2为氟；R4为
Figure BDA0001712638650000163
R5为氢；T为–(CH2)s-；s为0；MBG为1-四唑基。
另一方面是式(III)的化合物或其盐、溶剂化物、水合物或前药，其中R1为氟；R2为氟；R4为
Figure BDA0001712638650000164
R5为氢；X和Y为N；T为–(CH2)s-；s为0；MBG为1-四唑基。
另一方面是式(III)的化合物或其盐、溶剂化物、水合物或前药，其中R1为氟；R2为氟；R4为
Figure BDA0001712638650000165
R5为氢；MBG为1-四唑基。
另一方面是式(III)的化合物或其盐、溶剂化物、水合物或前药，其中R1为氟；R2为氟；R4为
Figure BDA0001712638650000166
R5为氢；X和Y为N；MBG为1-四唑基。
另一方面是式(III)的化合物或其盐、溶剂化物、水合物或前药，其中R1为氟；R2为氟；R4为
Figure BDA0001712638650000171
R5为氢；T为–(CH2)s-；s为0；MBG为1-四唑基。
另一方面是式(III)的化合物或其盐、溶剂化物、水合物或前药，其中R1为氟；R2为氟；R4为
Figure BDA0001712638650000172
R5为氢；X和Y为N；T为–(CH2)s-；s为0；MBG为1-四唑基。
另一方面是式(III)的化合物或其盐、溶剂化物、水合物或前药，其中R1为氟；R2为氟；R4为
Figure BDA0001712638650000173
R5为氢；MBG为1-四唑基。
另一方面是式(III)的化合物或其盐、溶剂化物、水合物或前药，其中R1为氟；R2为氟；R4为
Figure BDA0001712638650000174
R5为氢；X和Y为N；MBG为1-四唑基。
另一方面是式(III)的化合物或其盐、溶剂化物、水合物或前药，其中R1为氟；R2为氟；R4为
Figure BDA0001712638650000175
R5为氢；T为–(CH2)s-；s为0；MBG为1-四唑基。
另一方面是式(III)的化合物或其盐、溶剂化物、水合物或前药，其中R1为氟；R2为氟；R4为
Figure BDA0001712638650000176
R5为氢；X和Y为N；T为–(CH2)s-；s为0；MBG为1-四唑基。
另一方面是式(III)的化合物或其盐、溶剂化物、水合物或前药，其中R5为氢。
另一方面是式(III)的化合物或其盐、溶剂化物、水合物或前药，其中R5为经氨基取代的酰基。
另一方面是式(III)的化合物或其盐、溶剂化物、水合物或前药，其中R5是任选地被1个或2个NH2取代的-C(O)烷基。
另一方面是式(III)的化合物或其盐、溶剂化物、水合物或前药，其中R5为磷酰基。
另一方面是本文所述式的化合物，其中Ar2为单环杂芳基、双环杂芳基、单环芳基、或双环芳基。
另一方面是本文所述式的化合物，其中Ar2为单环杂芳基、双环杂芳基、或单环芳基。
另一方面是本文所述式的化合物，其中Ar2为单环芳基。
另一方面是本文所述式的化合物，其中Ar2为苯基或吡啶基。
另一方面是本文所述式的化合物，其中Ar2为：
Figure BDA0001712638650000181
其中每个R7独立地为R9、氰基、卤素、卤代烷基、NH2、烷氧基、卤代烷氧基、任选地经取代的芳基烷基、
Figure BDA0001712638650000182
Figure BDA0001712638650000191
每个p独立地为0、1、2或3；
每个q独立地为0、1、2或3；
每个R9独立地为任选地经取代的烷基(例如任选地被1、2、3或4个独立的OH、卤素、NH2、NH(烷基)、N(烷基)2、烷氧基、CN、芳基、杂芳基、芳氧基、亚磷酰基、磷酰基、羧基、
Figure BDA0001712638650000192
或杂芳氧基取代的烷基)或氢；和
每个R10独立地为H、烷基、磷酰基、亚磷酰基、烷氧基磷酰基或任选地被1个或2个NH2取代的-C(O)烷基。
在一些实施方案中，每个R9独立地为任选地经取代的烷基(例如任选地被1、2、3或4个独立的OH、卤素、NH2、NH(Me)、N(Me)2、烷氧基、CN、亚磷酰基、磷酰基、
Figure BDA0001712638650000193
或羧基取代的烷基)或氢。
在一些实施方案中，每个R9独立地为任选地经取代的C1-6烷基(例如任选地被1、2、3、或4个独立的OH、卤素、NH2、NH(Me)、N(Me)2、烷氧基、CN、亚磷酰基、磷酰基、
Figure BDA0001712638650000201
或羧基取代的C1-6烷基)或氢。
另一方面是本文所述式的化合物，其中Ar2为：
Figure BDA0001712638650000202
Figure BDA0001712638650000211
Figure BDA0001712638650000221
Figure BDA0001712638650000231
另一方面是本文所述式的化合物，其中Ar2为：
Figure BDA0001712638650000232
Figure BDA0001712638650000241
另一方面是本文化学式的化合物，其中Ar2为：
Figure BDA0001712638650000242
Figure BDA0001712638650000251
另一方面是本文所述式的化合物，其中Ar2为：
Figure BDA0001712638650000252
Figure BDA0001712638650000261
Figure BDA0001712638650000271
Figure BDA0001712638650000281
另一方面是本文所述式的化合物，其中Ar2为：
Figure BDA0001712638650000282
Figure BDA0001712638650000291
另一方面是本文所述式的化合物，其中Ar2为：
Figure BDA0001712638650000292
另一方面是本文所述式的化合物，其中R1为氟。
另一方面是本文所述式的化合物，其中R2为氟。
另一方面是本文所述式的化合物，其中R1和R2为氟。
另一方面是本文所述式的化合物，其中R4为任选地被0、1、2或3个独立的R6取代的苯基。
另一方面是本文所述式的化合物，其中R4为任选地被0、1、2或3个独立的卤素取代的苯基。
另一方面是本文所述式的化合物，其中R4为任选地被0、1、2或3个独立的氟取代的苯基。
另一方面是本文所述式的化合物，其中R4为任选地被0、1、2或3个独立的氯取代的苯基。
另一方面是本文所述式的化合物，其中R4为
Figure BDA0001712638650000301
Figure BDA0001712638650000302
另一方面是本文所述式的化合物，其中R4为
Figure BDA0001712638650000303
另一方面是本文所述式的化合物，其中R4为
Figure BDA0001712638650000304
另一方面是本文所述式的化合物，其中R4为
Figure BDA0001712638650000311
另一方面是本文所述式的化合物，其中X为N并且Y为CH。
另一方面是本文所述式的化合物，其中X为CH并且Y为N。
另一方面是本文所述式的化合物，其中X和Y均为N。
另一方面是本文所述式的化合物，其中R1为氟；R2为氟；R4为
Figure BDA0001712638650000312
R5为氢；MBG为1-四唑基。
另一方面是本文所述式的化合物，其中R1为氟；R2为氟；R4为
Figure BDA0001712638650000313
R5为氢；X和Y为N；MBG为1-四唑基。
另一方面是本文所述式的化合物，其中R1为氟；R2为氟；R4为
Figure BDA0001712638650000314
R5为氢；MBG为1-四唑基。
另一方面是本文所述式的化合物，其中R1为氟；R2为氟；R4为
Figure BDA0001712638650000315
R5为氢；X和Y为N；MBG为1-四唑基。
另一方面是本文所述式的化合物，其中R1为氟；R2为氟；R4为
Figure BDA0001712638650000316
R5为氢；MBG为1-四唑基或2-四唑基。
另一方面是本文所述式的化合物，其中R1为氟；R2为氟；R4为
Figure BDA0001712638650000321
R5为氢；X和Y为N；MBG为1-四唑基或2-四唑基。
另一方面是本文所述式的化合物，其中R5为氢。
另一方面是本文所述式的化合物，其中R5为经氨基取代的酰基。
另一方面是本文所述式的化合物，其中R5为任选地被1个或2个氨基取代的-C(O)烷基。
另一方面是本文所述式的化合物，其中R5为磷酰基。
另一方面是式(IV)的化合物或其盐、溶剂化物、水合物或前药：
Figure BDA0001712638650000322
在一些实施方案中，每个R6独立地是氢、氟或氯。
另一方面是化学式(V)的化合物或其盐、溶剂化物、水合物或前药：
Figure BDA0001712638650000323
在一些实施方案中，每个R6独立地是氢、氟、或氯。
另一方面是式(VI)的化合物或其盐、溶剂化物、水合物或前药：
Figure BDA0001712638650000331
在一些实施方案中，每个R6独立地是氢、氟或氯；且Ar2为苯基或吡啶基。
另一方面是式(VII)的化合物或其盐、溶剂化物、水合物或前药：
Figure BDA0001712638650000334
在一些实施方案中，每个R6独立地是氢、氟或氯；且Ar2为苯基或吡啶基。
另一方面是化学式(VIII)的化合物或其盐、溶剂化物、水合物或前药：
Figure BDA0001712638650000332
在一些实施方案中，每个R6独立地是氢、氟或氯；且Ar2为苯基或吡啶基。
另一方面是式(IX)的化合物或其盐、溶剂化物、水合物或前药：
Figure BDA0001712638650000333
在一些实施方案中，Ar2为苯基或吡啶基。
另一方面是化学式(X)的化合物或其盐、溶剂化物、水合物或前药：
Figure BDA0001712638650000341
在一些实施方案中，Ar2为苯基或吡啶基。
另一方面是式(XI)的化合物或其盐、溶剂化物、水合物或前药：
Figure BDA0001712638650000342
在一些实施方案中，Ar2为苯基或吡啶基。
在一方面，本文中任意式的化合物(例如式I-XI)是指其中抑制(或被确定为抑制)羊毛甾醇脱甲基酶(CYP51)的化合物。
在一方面，本文中任意式的化合物(例如式I-XI)是指，其中被确定为在体外和/或体内具有针对靶酶的活性范围(例如，白色念珠菌MIC<1.0μg/mL和烟曲霉真菌MIC≤64μg/mL)的化合物。
本文中的化合物包括其中化合物被确定为通过与金属形成以下类型的化学相互作用或键中的一种或多于一种来至少部分地获得对金属酶的亲和性的那些：σ键、共价键、配位共价键、离子键、π键、δ键、或反键相互作用。化合物还可以通过与金属的较弱相互作用如范德华相互作用、π-阳离子相互作用、π-阴离子相互作用、偶极-偶极相互作用、离子-偶极相互作用来获得亲和性。在一方面，化合物被确定为经由1-四唑基基团与金属具有键合相互作用；在另一方面，化合物被确定为经由1-四唑基基团的N2与金属具有键合相互作用；在另一方面，化合物被确定为经由1-四唑基基团的N3与金属具有键合相互作用；在另一方面，化合物被确定为经由1-四唑基基团的N4与金属具有键合相互作用。在一方面，化合物被确定为经由2-四唑基基团与金属具有键合相互作用；在另一方面，化合物被确定为经由2-四唑基基团的N1与金属具有键合相互作用；在另一方面，化合物被确定为经由2-四唑基基团的N3与金属具有键合相互作用；在另一方面，化合物被确定为经由2-四唑基基团的N4与金属具有键合相互作用。
用于评估金属-配体结合相互作用的方法在本领域中是已知的，如参考文献中例证的，所述参考文献包括例如Lippard和Berg的“Principles of BioinorganicChemistry”，University Science Books,(1994)；Basolo and Pearson John Wiley&SonsInc的“Mechanisms of Inorganic Reactions”，第2版(1967年9月)；Ivano Bertini、HarryGray、Ed Stiefel、Joan Valentine的“Biological Inorganic Chemistry”，UniversityScience Books(2007)；Xue等人，“Nature Chemical Biology”，第4卷，第2期，107-109(2008)。
在一些情况下，本发明的化合物选自本文中任意式(例如，式I至XI)的化合物(及其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物)。
(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苄腈(1)；
(R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-(4-(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙烷-2-醇(2)；
(2R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(4-(4-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)丙烷-2-醇(3)；
(2R)-1-(5-(4-(4-(4-(1-氨基-2,2,2-三氟乙基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙烷-2-醇(4)；
(2R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-(4-(4-(3-氟-4-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙烷-2-醇(5)；
(2R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(4-(6-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)丙烷-2-醇(6)；
(R)-5-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-2-氰基吡啶(7)；
(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-2-氟苄腈(8)；
(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)哌嗪-1-基)-3-氟苄腈(9)；
(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)哌嗪-1-基)苄腈(10)；
(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-3-氟苄腈(11)；
(R)-6-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-3-氰基吡啶(12)；
1-5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-3,3,3-三氟丙烷-1-醇(13)；
(R)-1-(5-(4-(4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙烷-2-醇(14)；
(-)-2-(2,5-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(4-(4-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)丙烷-2-醇(15(-))；
(+)-2-(2,5-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(4-(4-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)丙烷-2-醇(15(+))；
(2R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(4H-1,2,4-三唑-4-基)-1-(5-(4-(4-(4-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)丙烷-2-醇(16)；
(R)-4-((4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)苄腈(17)；
(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苄基)哌嗪-1-基)苄腈(18)；
(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)苄腈(19)；
4-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-((2S,3S)-2-羟基戊烷-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(20)；
1-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-3-((2S,3S)-2-羟基戊烷-3-基)脲(21)；
(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌啶-1-基)苄腈(22)；
(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-羰基)苄腈(23)；
(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)-3-氧代哌嗪-1-基)苄腈(24)；
(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)-2-氧代哌嗪-1-基)苄腈(25)；
(R)-4-(1-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌啶-4-基)苄腈(26)；
(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苄基)-3-氧代哌嗪-1-基)苄腈(27)；
(R)-4-((4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)苄腈(28)；
(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯甲醛(29)；
(R)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(5-(4-(4-(4-((二甲氨基)甲基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙烷-2-醇(30)；
1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基二氢磷酸酯(31)；
(R)-5-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-甲醛(32)；
(R)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(5-(4-(4-(6-((二甲氨基)甲基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙烷-2-醇(33)；
(2R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(4-(5-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)丙烷-2-醇(34)；
(R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(4-(2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)丙烷-2-醇(35)；
4-(4-(4-(6-(2-环丙基-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苄腈(36)；
4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-1-(2-羟基戊烷-3-基)吡啶-2(1H)-酮(37)；
4-(4-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-((2S,3S)-2-羟基戊烷-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(38)；
(-)-4-(4-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-((2S,3S)-2-羟基戊烷-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(38(-))；
(+)-4-(4-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-((2S,3S)-2-羟基戊烷-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(38(+))；
1-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)丙烷-1-醇(39)；
1-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2-甲基丙烷-1-醇(40)；
1-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-3-甲基丁烷-1-醇(41)；
(2R)-1-(5-(4-(4-(4-(环丙基(羟基)甲基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙烷-2-醇(42)；
1-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2,2-二甲基丙烷-1-醇(43)；
(2R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-(4-(4-(6-(1-羟乙基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙烷-2-醇(44)；
1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-甲基丙烷-1-醇(45)；
(2R)-1-(5-(4-(4-(6-(环丙基(羟基)甲基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙烷-2-醇(46)；
(R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-(4-(4-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙烷-2-醇(47)；
1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)丙烷-1-醇(48)；
1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-3-甲基丁烷-1-醇(49)；
1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2,2-二甲基丙烷-1-醇(50)；
1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)-3,3,3-三氟丙烷-1-醇(51)；
(R)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-异丙基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(52)；
(R)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(53)；
(R)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-乙基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(54)；
1-(仲丁基)-4-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(55)；
(2R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-(4-(4-(4-(1-羟乙基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙烷-2-醇(56)；
4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-N-((2S,3S)-2-羟基戊烷-3-基)苯甲酰胺(57)；
(R)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(58)；
1-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2-甲基丁烷-1-醇(59)；
(R)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(60)；
(R)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-(2-(二甲氨基)乙基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(61)；
(2R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(4-(5-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)噻吩-2-基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)丙烷-2-醇(62)；
(+)-4-(4-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(4-氟苯基)-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-((2S,3S)-2-羟基戊烷-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(63(+))；
(+)-4-(4-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(3-氟苯基)-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-((2S,3S)-2-羟基戊烷-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(64(+))；
1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-甲基丁烷-1-醇(65)；
(R)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-(戊烷-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(66)；
(R)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(67)；
1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2,3-二甲基丁烷-1-醇(68)；
(R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-(4-(4-(2-异丙基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙烷-2-醇(69)；
1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-3-氟吡啶-2-基)-3,3,3-三氟丙烷-1-醇(70)；
3-(6-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)戊烷-2-醇(71)；
(R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-(4-(4-(4-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙烷-2-醇(72)；
(R)-2-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲腈(73)；
(R)-2-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(74)；
4-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-(3-羟基丁烷-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(75)；
(R)-2-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-5-甲腈(76)；
(R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(4-(2-(2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)丙烷-2-醇(77)；
(R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-(4-(4-(2-异丁基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙烷-2-醇(78)；
(R)-2-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(79)；
(R)-2-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(80)；
(R)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-新戊基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(81)；
4-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-1-((2S,3S)-2-羟基戊烷-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(82)；
4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-N-((2S,3S)-2-羟基戊烷-3-基)-N-甲基苯甲酰胺(83)；
(+)-4-(4-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(3-氟苯基)-2-羟基-3-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-((2S,3S)-2-羟基戊烷-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(84(+))；
(+)-4-(4-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(3-氟苯基)-2-羟基-3-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-((2S,3S)-2-羟基戊烷-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(85(+))；
(2R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(4-(3-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)丙烷-2-醇(86)；
(R)-4-(5-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(87)；
2-氨基-N-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-4,4,4-三氟丁酰胺(88)；
N-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2-乙基-3-羟基丁酰胺(89)；
(R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-(4-(4-(2-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙烷-2-醇(90)；
(R)-1-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-3-异丙基-1H-咪唑-2(3H)-酮(91)；
(2S,3S)-3-(3-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)戊烷-2-醇(92)；
4-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-(2-羟基戊烷-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(93)；
(2R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(4-(4-(4-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)丙烷-2-醇(94)；
(2S,3S)-3-(4-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)戊烷-2-醇(95)；
(R)-1-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-2(3H)-酮(96)；
1-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-3-(2-羟基戊烷-3-基)-1H-咪唑-2(3H)-酮(97)；
(R)-1-(5-(4-(4-(1-苄基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙烷-2-醇(98)；
(2R)-1-(5-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-羟丙基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙烷-2-醇(99)；
(2R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-(4-(4-(3-氟-5-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙烷-2-醇(100)；
4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-吡唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-((2S,3S)-2-羟基戊烷-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(101)；
(-)-4-(5-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-1-((2S,3S)-2-羟基戊烷-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(102(-))；
(+)-4-(5-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-1-((2S,3S)-2-羟基戊烷-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(102(+))；
4-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-(2-羟基-4-甲基戊烷-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(103)；
(2R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(4-(2-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)吡啶-4-基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)丙烷-2-醇(104)；
N-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-4,4,4-三氟-2-羟基丁酰胺(105)；
(+)-4-(4-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-2-羟基-3-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-((2S,3S)-2-羟基戊烷-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(106(+))；
4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-((2S,3S)-2-羟基戊烷-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(107)；
(-)-1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(4-(4-(4-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)丙烷-2-醇(108(-))；
(+)-1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(4-(4-(4-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)丙烷-2-醇(108(+))；
(-)-4-(5-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(4-氟苯基)-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-1-((2S,3S)-2-羟基戊烷-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(109(-))；
(+)-4-(5-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(4-氟苯基)-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-1-((2S,3S)-2-羟基戊烷-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(109(+))；
(-)-1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(4-(6-(4-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)丙烷-2-醇(110(-))；
(+)-1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(4-(6-(4-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)丙烷-2-醇(110(+))；
(2R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(4-(6-(4-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)丙烷-2-醇(111)；
(2S,3S)-3-(4-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)戊烷-2-基二氢磷酸酯(112)；
(2S,3S)-3-(4-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)戊烷-2-基二氢磷酸酯(113)；
(+)-(2S,3S)-3-(4-(4-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)戊烷-2-基二氢磷酸酯(114)；
4-(4-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-2-羟基-3-(1H-四唑-5-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-((2S,3S)-2-羟基戊烷-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(115)；
4-(4-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-2-羟基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-((2S,3S)-2-羟基戊烷-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(116)；
4-(4-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-2-羟基-3-(1H-吡唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-((2S,3S)-2-羟基戊烷-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(117)；
1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-3,3-二甲基丁烷-1-醇(118)；
(-)-1-(5-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(3-氟苯基)-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-3,3,3-三氟丙烷-1-醇(119(-))；
(+)-1-(5-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(3-氟苯基)-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-3,3,3-三氟丙烷-1-醇(119(+))；
(-)-1-(5-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-3,3,3-三氟丙烷-1-醇(120(-))；
(+)-1-(5-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-3,3,3-三氟丙烷-1-醇(120(+))；
(-)-1-(5-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(4-氟苯基)-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-3,3,3-三氟丙烷-1-醇(121(-))；
(+)-1-(5-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(4-氟苯基)-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-3,3,3-三氟丙烷-1-醇(121(+))；
(-)-1-(5-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-3,3,3-三氟丙烷-1-醇(122(-))；
(+)-1-(5-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-3,3,3-三氟丙烷-1-醇(122(+))；
(-)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-((2S,3S)-2-羟基戊烷-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(123(-))；
(+)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-((2S,3S)-2-羟基戊烷-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(123(+))；
4-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-3-氟吡啶-2-基)-1-((2S,3S)-2-羟基戊烷-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(124)；
4-(4-(4-(4-(6-(2-(3-氯苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-((2S,3S)-2-羟基戊烷-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(125)；
4-(4-(4-(4-(6-(2-(3-氯苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-吡唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-((2S,3S)-2-羟基戊烷-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(126)；
4-(4-(4-(4-(6-(2-(3-氯苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-((2S,3S)-2-羟基戊烷-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(127)；
(-)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(3-氯苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-((2S,3S)-2-羟基戊烷-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(127(-))；
(+)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(3-氯苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-((2S,3S)-2-羟基戊烷-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(127(+))；
(+)-(2S,3S)-3-(4-(5-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)戊烷-2-基二氢磷酸酯(128)；
1-(1-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2,2,2-三氟乙基二氢磷酸酯(129)；或
(2S,3S)-3-(4-(5-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)戊烷-2-基-2-(二甲氨基)乙酸酯(130)。
在一些情况下，本发明的化合物选自本文中任意式(例如，式I至XI)的化合物(及其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物)。
(2R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(4-(6-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)丙烷-2-醇(6)；
1-5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-3,3,3-三氟丙烷-1-醇(13)；
1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基二氢磷酸酯(31)；
4-(4-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-((2S,3S)-2-羟基戊烷-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(38)；
(-)-4-(4-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-((2S,3S)-2-羟基戊烷-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(38(-))；
(+)-4-(4-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-((2S,3S)-2-羟基戊烷-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(38(+))；
(+)-4-(4-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(4-氟苯基)-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-((2S,3S)-2-羟基戊烷-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(63(+))；
(+)-4-(4-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(3-氟苯基)-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-((2S,3S)-2-羟基戊烷-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(64(+))；
1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-3-氟吡啶-2-基)-3,3,3-三氟丙烷-1-醇(70)；
4-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-1-((2S,3S)-2-羟基戊烷-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(82)；
(2R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(4-(4-(4-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)丙烷-2-醇(94)；
(2S,3S)-3-(4-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)戊烷-2-醇(95)；
(-)-4-(5-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-1-((2S,3S)-2-羟基戊烷-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(102(-))；
(+)-4-(5-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-1-((2S,3S)-2-羟基戊烷-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(102(+))；
(-)-1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(4-(4-(4-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)丙烷-2-醇(108(-))；
(+)-1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(4-(4-(4-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)丙烷-2-醇(108(+))；
(-)-4-(5-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(4-氟苯基)-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-1-((2S,3S)-2-羟基戊烷-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(109(-))；
(+)-4-(5-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(4-氟苯基)-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-1-((2S,3S)-2-羟基戊烷-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(109(+))；
(-)-1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(4-(6-(4-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)丙烷-2-醇(110(-))；
(+)-1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(4-(6-(4-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)丙烷-2-醇(110(+))；
(2R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(4-(6-(4-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)丙烷-2-醇(111)；
(2S,3S)-3-(4-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)戊烷-2-基二氢磷酸酯(112)；
(2S,3S)-3-(4-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)戊烷-2-基二氢磷酸酯(113)；
(+)-(2S,3S)-3-(4-(4-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)戊烷-2-基二氢磷酸酯(114)；
(-)-1-(5-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(3-氟苯基)-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-3,3,3-三氟丙烷-1-醇(119(-))；
(+)-1-(5-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(3-氟苯基)-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-3,3,3-三氟丙烷-1-醇(119(+))；
(-)-1-(5-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(4-氟苯基)-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-3,3,3-三氟丙烷-1-醇(121(-))；
(+)-1-(5-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(4-氟苯基)-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-3,3,3-三氟丙烷-1-醇(121(+))；
(-)-1-(5-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-3,3,3-三氟丙烷-1-醇(122(-))；
(+)-1-(5-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-3,3,3-三氟丙烷-1-醇(122(+))；
4-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-3-氟吡啶-2-基)-1-((2S,3S)-2-羟基戊烷-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(124)；
4-(4-(4-(4-(6-(2-(3-氯苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-((2S,3S)-2-羟基戊烷-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(127)；
(-)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(3-氯苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-((2S,3S)-2-羟基戊烷-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(127(-))；
(+)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(3-氯苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-((2S,3S)-2-羟基戊烷-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(127(+))；
(+)-(2S,3S)-3-(4-(5-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)戊烷-2-基二氢磷酸酯(128)；
1-(1-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2,2,2-三氟乙基二氢磷酸酯(129)；或
(2S,3S)-3-(4-(5-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)戊烷-2-基-2-(二甲氨基)乙酸酯(130)。
在一些情况下，本发明的化合物选自本文任意所述式(例如式I至式XI)的化合物(及其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物)。
(2R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(4-(6-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)丙烷-2-醇(6)；
1-5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-3,3,3-三氟丙烷-1-醇(13)；
1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基二氢磷酸酯(31)；
4-(4-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-((2S,3S)-2-羟基戊烷-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(38)；
(+)-4-(4-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-((2S,3S)-2-羟基戊烷-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(38(+))；
(+)-4-(4-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(4-氟苯基)-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-((2S,3S)-2-羟基戊烷-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(63(+))；
(+)-4-(4-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(3-氟苯基)-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-((2S,3S)-2-羟基戊烷-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(64(+))；
1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-3-氟吡啶-2-基)-3,3,3-三氟丙烷-1-醇(70)；
4-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-1-((2S,3S)-2-羟基戊烷-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(82)；
(2R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(4-(4-(4-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)丙烷-2-醇(94)；
(2S,3S)-3-(4-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)戊烷-2-醇(95)；
(+)-4-(5-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-1-((2S,3S)-2-羟基戊烷-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(102(+))；
(+)-1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(4-(4-(4-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)丙烷-2-醇(108(+))；
(+)-4-(5-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(4-氟苯基)-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-1-((2S,3S)-2-羟基戊烷-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(109(+))；
(+)-1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(4-(6-(4-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)丙烷-2-醇(110(+))；
(2R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(4-(6-(4-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)丙烷-2-醇(111)；
(2S,3S)-3-(4-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)戊烷-2-基二氢磷酸酯(112)；
(2S,3S)-3-(4-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)戊烷-2-基二氢磷酸酯(113)；
(+)-(2S,3S)-3-(4-(4-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)戊烷-2-基二氢磷酸酯(114)；
(+)-1-(5-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(3-氟苯基)-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-3,3,3-三氟丙烷-1-醇(119(+))；
(+)-1-(5-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(4-氟苯基)-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-3,3,3-三氟丙烷-1-醇(121(+))；
(+)-1-(5-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-3,3,3-三氟丙烷-1-醇(122(+))；
4-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-3-氟吡啶-2-基)-1-((2S,3S)-2-羟基戊烷-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(124)；
(+)-(2S,3S)-3-(4-(5-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)戊烷-2-基二氢磷酸酯(128)；
1-(1-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2,2,2-三氟乙基二氢磷酸酯(129)；或
(2S,3S)-3-(4-(5-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)戊烷-2-基-2-(二甲氨基)乙酸酯(130)。
在一些情况下，本发明的化合物选自本文中任意式(例如，式I至式XI)的化合物(及其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物)。
4-(4-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-((2S,3S)-2-羟基戊烷-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(38)；
(-)-4-(4-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-((2S,3S)-2-羟基戊烷-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(38(-))；
(+)-4-(4-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-((2S,3S)-2-羟基戊烷-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(38(+))；
4-(4-(4-(4-(6-(2-(3-氯苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-((2S,3S)-2-羟基戊烷-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(127)；
(-)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(3-氯苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-((2S,3S)-2-羟基戊烷-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(127(-))；或
(+)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(3-氯苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-((2S,3S)-2-羟基戊烷-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(127(+))。
在另一方面，本发明提供一种药物组合物，其包含本文中任意式(例如，式I至式XI)的化合物和药学上可接受的载体。
在其它方面，本发明提供一种调节对象中金属酶活性的方法，包括以足以调节金属酶活性的量和条件使对象与本文中任意式(例如，式I至XI)的化合物接触。
另一方面，本发明提供一种治疗患有或易感病症或疾病的对象的方法,其中该对象已被确定为需要治疗病症或疾病，方法包括向有其需要的对象施用有效量的本文中任意式(例如，式I至XI)的化合物或药物组合物，从而治疗所述对象的所述病症。
在另一方面，对象是除了人类以外的动物。
本文的方法包括其中病症或疾病与下列致病真菌中的一种或多于一种有关的那些：伞枝犁头霉(Absidia corymbifera)、皮炎阿耶罗菌(Ajellornyces dermatitidis)、苯黑末节皮真菌(Arthroderma benhamiae)、粉节皮菌(Arthroderma fulvum)、石膏样节皮菌(Arthroderma gypseum)、内弯节皮菌(Arthroderma incurvatum)、太田节皮菌(Arthroderma otae)、万博节皮菌(Arthroderma vanbreuseghemii)、黄曲霉菌(Aspergillus flavus)、烟曲霉(Aspergillus fumigates)、黑曲霉(Aspergillus niger)、皮炎芽生菌(Blastomyces dermatitidis)、白色念珠菌(Candida albicans)、光滑念珠菌(Candida glabrata)、季也蒙假丝酵母(Candida guilliermondii)、克鲁斯假丝酵母(Candida krusei)、近平滑假丝酵母(Candida parapsilosis)、热带假丝酵母(Candidatropicalis)、菌膜假丝酵母(Candida pelliculosa)、卡氏枝孢瓶霉(Cladophialophoracarrionii)、粗球孢子菌(Coccidioides immitis)、新型隐球酵母(Cryptococcusneoformans)、小克银汉霉属(Cunninghamella sp.)、絮状麦皮癣菌(Epidermophytonfloccosum)、皮炎外瓶霉(Exophiala dermatitidis)、新型线黑粉菌(Filobasidiellaneoformans)、裴氏着色霉(Fonsecaea pedrosoi)、腐皮镰刀菌(Fusarium solani)、白地霉(Geotrichum candidum)、荚膜组织胞浆菌(Histoplasma capsulaturn)、威尼克外瓶霉(Hortaea werneckii)、东方伊萨酵母(Issatschenkia orientalis)、灰马杜拉分支菌(Madurella grisae)、糠秕马拉色菌(Malassezia fur fur)、球形马拉色菌(Malasseziaglobosa)、钝形马拉色菌(Malassezia obtusa)、厚皮马拉色菌(Malasseziapachydermatis)、限制马拉色菌(Malassezia restricta)、斯洛菲马拉色菌(Malasseziaslooffiae)、合轴马拉色菌(Malassezia sympodialis)、犬小孢子菌(Microsporumcanis)、粉小孢子菌(Microsporum fulvum)、石膏样小孢子菌(Microsporum gypseum)、卷枝毛霉菌(Mucor circinelloides)、红球丛赤壳菌(Nectria haematococca)、宛氏拟青霉(Paecilomyces variotii)、巴西副球孢子菌(Paracoccidioides brasiliensis)、马尔尼菲青霉菌(Penicillium marneffei)、异常毕赤酵母(Pichia anomala)、季也蒙毕赤酵母(Pichia guilliermondii)、卡氏肺孢菌(Pneumocystis carinii)、波氏假阿利什霉(Pseudallescheria boydii)、稻根霉菌(Rhizopus oryzae)、深红酵母(Rhodotorularubra)、尖端赛多孢子菌(Scedosporium apiospernium)、裂褶菌(Schizophyllumcommune)、申克孢子丝菌(Sporothrix schenckii)、须发癣菌(Trichophytonmentagrophytes)、红色毛癣菌(Trichophyton rubrum)、疣状毛癣菌(Trichophytonverrucosum)、紫色毛癣菌(Trichophyton violaceum)、阿萨希丝孢酵母(Trichosporonasahii)、皮状丝孢酵母(Trichosporon cutaneum)、皮瘤丝孢酵母(Trichosporoninkin)、粘性丝孢酵母(Trichosporon mucoides)。
本文的方法包括其中病症或疾病为以下的那些：曲霉病、芽生菌病、念珠菌病、嗜铬菌病、着色真菌病、球孢子菌病、隐球菌病、皮肤癣菌病、组织胞浆菌病、角膜真菌病、瘢痕疙瘩性芽生菌病、马拉色菌感染、毛霉病、副球孢子菌病、马尔尼菲青霉感染、暗色丝孢霉病、卡式肺囊虫肺炎、或鼻孢子菌病。
本文的方法包括的病症或疾病为美洲锥虫病(锥虫属)、非洲锥虫病(锥虫属)、利什曼病(利什曼虫属)、肺结核(分枝杆菌属)、麻风病(分枝杆菌属)、疟疾(疟原虫属)、或癣(头癣、体癣、脚癣、毛癣、花斑癣)。
本文的方法包括与异常Hedgehog信号传导有关的病症或疾病。
在一些实施方案中，与异常Hedgehog信号传导有关的病症或疾病为癌症。在一些实施方案中，所述癌症为脑癌、肺癌、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、血液癌症、或皮肤癌。在一些实施方案中，所述皮肤癌为基底细胞癌。在一些实施方案中，所述脑癌为髓母细胞瘤或神经胶质瘤。在一些实施方案中，所述血液癌症为白血病(例如AML、CML、CLL或ALL)。
在一方面，本发明提供一种治疗患有或易感与金属酶相关的病症或疾病的对象的方法，其包括对对象施用有效量的本文中任意式(例如，式I至XI)的化合物或药物组合物。
另一方面，本发明提供一种治疗患有或易感与金属酶相关的病症或疾病的对象的方法，其中对象已被确定为需要治疗与金属酶相关的病症或疾病，方法包括向有其需要的对象施用有效量的本文中任意式(例如，式I至XI)的化合物或药物组合物，从而治疗对象的所述病症。
另一方面，本发明提供一种治疗患有或易感金属酶介导的病症或疾病的对象的方法，其中对象已被确定为需要治疗金属酶介导的病症或疾病，方法包括向有其需要的对象施用有效量的本文中任意式(例如，式I至XI)的化合物或药物组合物，从而使所述对象中的金属酶活性得到调节(例如下调、抑制)。
本文的方法包括其中疾病或病症是由4-羟基苯基丙酮酸加双氧酶、5-脂氧合酶、腺苷脱氨酶、醇脱氢酶、氨肽酶N、血管紧张素转换酶、芳香化酶(CYP19)、钙调磷酸酶、氨甲酰磷酸合成酶、碳酸酐酶家族、儿茶酚-O-甲基转移酶、环氧合酶家族、二氢嘧啶脱氢酶-1、DNA聚合酶、法尼基二磷酸合酶、法尼基转移酶、富马酸还原酶、GABA氨基转移酶、HIF脯氨酰羟化酶、组蛋白脱乙酰酶家族、HIV整合酶、HIV-1逆转录酶、异亮氨酸tRNA连接酶、羊毛甾醇脱甲基酶(CYP51)、基质金属蛋白酶家族、甲硫氨酸氨基肽酶、中性肽链内切酶、一氧化氮合酶家族、磷酸二酯酶Ⅲ、磷酸二酯酶Ⅳ、磷酸二酯酶V、丙酮酸铁氧还蛋白氧化还原酶、肾肽酶、核糖核苷二磷酸还原酶、血栓素合成酶(CYP5a)、甲状腺过氧化物酶、酪氨酸酶、脲酶或黄嘌呤氧化酶中的任意所介导的那些。
本文的方法包括其中疾病或病症是由1-脱氧-d-木酮糖-5-磷酸还原异构酶(DXR)、17α-羟化酶(CYP17)、醛固酮合成酶(CYP11B2)、氨肽酶P、炭疽致死因子、精氨酸酶、β-内酰胺酶、细胞色素P450 2A6、d-ala d-ala连接酶、多巴胺β-羟化酶、内皮素转化酶-1、谷氨酸羧肽酶II、谷氨酰胺酰环化酶、乙二醛酶、血红素加氧酶、HPV/HSVE1解旋酶、吲哚胺2,3-双加氧酶、白三烯A4水解酶、甲硫氨酸氨基肽酶2、肽脱甲酰基酶、磷酸二酯酶Ⅶ、释放酶、视黄酸羟化酶(CYP26)、TNF-α转化酶(TACE)、UDP-(3-O-(R-3-羟基肉豆蔻酰基))-N-乙酰葡糖胺脱乙酰酶(LpxC)、血管黏附蛋白-1(VAP-1)、或维生素D羟化酶(CYP24)中的任意所介导的那些。
本文的方法包括其中疾病或病症为癌症、心血管疾病、炎性疾病、感染性疾病、代谢性疾病、眼科疾病、中枢神经系统(CNS)疾病、泌尿系统疾病、或胃肠疾病的那些。
本文的方法包括其中疾病或病症为前列腺癌、乳腺癌、炎性肠病、银屑病、全身性真菌感染、皮肤结构真菌感染、黏膜真菌感染、或甲癣的那些。
本文描述的方法包括其中对象被确定为需要特殊规定治疗的那些。确定需要进行这种治疗的对象可以是对象或健康保健专业人员的判断，并且可以是主观(例如意见)或客观的(例如通过测试或诊断方法可测量的)。
本发明的另一方面是包含本文中式(例如，式I至XI)的化合物和农业上可接受的载体的组合物。
本发明的另一方面是处理或预防植物内或植物上金属酶介导的疾病或病症的方法，该方法包括将本文的化合物与植物接触。
本发明的另一方面是抑制植物内或植物上金属酶活性的方法，该方法包括将本文的化合物与植物接触。
具体实施方式
定义
为了更容易地理解本发明，方便起见，在此首先定义了一些术语。
如本文所使用的，术语“治疗”病症包括预防、改善、缓和、和/或管理可能引起疾病的病症和/或病情。术语“治疗”是指缓解或减轻疾病和/或其伴随症状的方法。根据本发明，“治疗”包括预防、阻止、抑制、减弱、防止、调节、逆转例如病症的有害作用的影响和减少其发生。
如本文所使用的，“抑制”包括预防进展、减少进展和停止进展。注意在下文中区分和描述“酶抑制”(例如，金属酶抑制)。
术语“调节”指暴露于本发明化合物作出响应的酶活性的增加或减少。
术语“分离的”、“纯化的”或“生物纯的”指的是实质上或基本上不含如在其天然状态下存在的通常伴随它的成分的物质。纯度和均一性通常使用分析化学技术，如聚丙烯酰胺凝胶电泳或高效液相色谱法来确定。特别地，在实施方案中，化合物为至少85％纯，更优选至少90％纯，更优选至少95％纯，最优选至少99％纯。
术语“施用”包括将化合物对象引入到对象以发挥其预期功能的途径。可使用的施用途径实例包括注射(皮下注射、静脉注射、非肠道注射、腹腔内注射、鞘内注射)、局部施用、经口施用、吸入施用、直肠施用和透皮施用。
术语“有效量”包括实现期望的结果在剂量上和必要的时间段内有效的量。化合物的有效量可以根据对象的病情、年龄和体重等因素以及化合物在对象中引起期望的反应的能力而变化。可以调整施用方案以提供最佳的治疗反应。有效量也是其中抑制剂化合物的治疗的有益效果胜过其任何毒性或有害作用(例如副作用)的量。
如本文所使用的短语“系统施用”、“系统地施用”、“外周施用”和“外周地施用”，指的是施用化合物、药物或其他物质使得其进入患者的身体系统，并由此经过代谢和其他类似过程。
术语“治疗有效量”指的是足以预防所治疗的病情或病症的一个或多于一个症状的进展或在一定程度上使其减轻的所施用的化合物的量。
化合物的治疗有效量(即有效剂量)可以是约0.005μg/kg体重至约200mg/kg体重，优选约0.01mg/kg体重至约200mg/kg体重，更优选约0.015mg/kg体重至约30mg/kg体重。在其他实施方案中，治疗有效量可以是约1.0pM至约10μM。本领域技术人员会理解，一些因素可能影响有效地治疗对象所需的剂量，这些因素包括但不限于疾病或病症的严重程度、以往治疗、一般健康状况、和/或对象的年龄、以及存在的其他疾病。此外，用治疗有效量的化合物的对象治疗可以包括单一治疗，或优选地可以包括一系列治疗。在一个实例中，对象用约0.005μg/kg体重至约200mg/kg体重的化合物治疗每天一次，持续约1周至10周、优选2周至8周、更优选约3周至7周、甚至更优选约4周、5周、6周。在另一个实例中，在慢性病情或疾病的情况下，可以持续几年每天治疗对象。还应理解，用于治疗的化合物的有效剂量可以在具体的治疗过程期间增加或减少。
术语“手性”指具有与镜像配偶体不重叠性质的分子，而术语“非手性”指与其镜像配偶体可重叠的分子。
术语“非对映异构体”指具有两个或多于两个不对称中心且其分子彼此不互为镜像的立体异构体。
术语“对映异构体”指彼此为不重叠镜像的化合物的两个立体异构体。两个对映异构体的等摩尔混合物称为“外消旋混合物”或“外消旋体”。
术语“异构体”或“立体异构体”指化学组成相同但是在原子或基团的空间排布上不同的化合物。
术语“前药”包括具有可以在体内代谢的部分的化合物。通常，前药通过酯酶或其他机制在体内代谢成活性药物。前药及其用途的实例是本领域众所周知的(参见，例如，Berge等人(1977)"Pharmaceutical Salts"，J.Pharm.Sci.66：1-19)。可以在化合物的最终分离和纯化期间原位地制备前药，或通过单独使经纯化的化合物以其游离酸形式或以羟基与适当的酯化剂进行反应来制备前药。羟基基团可以经由羧酸处理而转化为酯。前药部分的实例包括经取代的和未经取代的、带支链的和不带支链的低级烷基酯部分(例如，丙酸酯)、低级烯基酯、二-低级烷基-氨基低级-烷基酯(例如，二甲基氨基乙酯)、酰胺基低级烷基酯(例如，乙酰氧基甲酯)、酰氧基低级烷基酯(例如，特戊酸甲酯)、芳基酯(苯基酯)、芳基-低级烷基酯(例如苄酯)、取代的(例如，用甲基、卤素或甲氧基取代基)芳基和芳基低级烷基酯、酰胺、低级-烷基酰胺、二-低级烷基酰胺、以及羟基酰胺。优选的前药部分为丙酸酯和酰基酯。还包括通过其他机制在体内转化为活性形式的前药。在各个方面中，本发明的化合物为本文中任意式的前药。
术语“对象”指动物，例如哺乳动物，包括但不限于灵长类(例如，人)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠等。在一些实施方案中，对象是人。
在本申请包括权利要求中，要素前不加量词时是指“一个或多于一个”。因此，除非上下文明确作出相反说明(例如多于一个样品)，例如提及“样品”包括多于一个样品等。
除了上下文另有要求，贯穿本说明书和权利要求，词语“包括”以非排他性含义使用。
如本文使用的，当术语“约”涉及数值时，旨在包含指定值在一些实施方案中±20％的变化量，在一些实施方案中±10％的变化量，在一些实施方案中±5％的变化量，在一些实施方案中±1％的变化量，在一些实施方案中±0.5％的变化量，和在一些实施方案中±0.1％的变化量，这样这些变化量适合于实施公开的方法或采用公开的组合物。
本文使用的词语“抑制剂”意为表现出抑制金属酶活性的分子。本文的“抑制”意为相比于不存在抑制剂时的金属酶活性，金属酶的活性降低。在一些实施方案中，术语“抑制”意为金属酶活性降低至少约5％、至少约10％、至少约20％，至少约25％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、或至少约95％。在其他实施方案，抑制意为金属酶活性降低约5％至约25％、约25％至约50％、约50％至约75％、或约75％至100％。在一些实施方案中，抑制意为金属酶活性降低约95％至100％，例如活性降低95％、96％、97％、98％、99％、或100％。可以使用本领域技术人员熟知的多种技术测定这种降低。以下描述用于测定个体活性的具体检测。
另外，本发明的化合物包括具有以下任一几何结构的烯烃：“Z”指被称为“顺式”(同侧)的构型，而“E”指被称为“反式”(相反侧)的构型。关于手性中心的命名，术语“d”“l”构型为如由IUPAC推荐规范的定义。对于术语非对映体、外消旋体、差向异构体和对映体的使用，这些术语以其常规含义使用以描述制剂的立体化学。
如本文使用的，术语“烷基”指含有1至12个碳原子的直链的或带支链的烃基。术语“低级烷基”指C1至C6烷基链。烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基和正戊基。烷基可以任选地被一个或多于一个取代基取代。
术语“卤代烷基”指被一个或多于一个卤代基取代的烷基。卤代烷基的实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、溴甲基、氯甲基和2,2,2-三氟乙基。
术语“烯基”指可以是直链或带支链的不饱和烃链，其含有2至12个碳原子和至少一个碳-碳双键。烯基可以任选地被一个或多于一个取代基取代。
术语“芳基烯基”指可以是直链或支链的不饱和烃链，其含有2至12个碳原子和至少一个碳-碳双键，其中烯基单元的一个或多于一个sp2杂化碳与芳基部分连接。烯基基团可以任选地被一个或多于一个取代基取代。
术语“炔基”指可以为直链或带支链的不饱和烃链，其含有2至12个碳原子和至少一个碳-碳三键。炔基基团可以任选地被一个或多于一个取代基取代。
术语“芳基炔基”指可以是直链或支链的不饱和烃链，其含有2至12个碳原子和至少一个碳-碳三键，其中所述炔基单元的一个或多于一个sp杂化碳与芳基部分连接。炔基基团可以任选地被一个或多于一个取代基取代。
烯基和炔基的sp2或sp碳可以分别任选地为烯基和炔基的连接点。
术语“烷氧基”指-O-烷基取代基。
如本文使用的，术语“卤素”、“卤代”或“卤化”指-F、-Cl、-Br或-I。
术语“烷硫基”指-S-烷基取代基。
术语“烷氧基烷基”指-烷基-O-烷基取代基。
术语“卤代烷氧基”指被一个或多于一个卤代基取代的-O-烷基。卤代烷氧基的实例包括三氟甲氧基和2,2,2-三氟乙氧基。
术语“卤代烷氧基烷基”指其中烷基被一个或多于一个卤代基取代的-烷基-O-烷基。
术语“卤代烷基氨基羰基”指烷基被一个或多于一个卤代基取代的-C(O)-氨基-烷基。
术语“卤代烷硫基”指被一个或多于一个卤代基取代的-S-烷基。卤代烷硫基的实例包括三氟甲硫基和2,2,2-三氟乙硫基。
术语“卤代烷基羰基”指被一个或多于一个卤代基取代的–C(O)-烷基。卤代烷基羰基的实例包括三氟乙酰基。
术语“环烷基”指具有至少一个饱和环或具有至少一个非芳香族环的3至8元单环烃或7至14元双环环体系的烃，其中非芳香族环可以具有一定的不饱和度。环烷基可以任选地被一个或多于一个取代基取代。在一个实施方案中，环烷基的每个环的0个、1个、2个、3个、或4个原子可以被取代基取代。环烷基代表性的实例包括环丙基、环戊基、环己基、环丁基、环庚基、环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基、环己二烯基等。
术语“环烷氧基”是指-O-环烷基取代基。
术语“环烷氧烷基”指-烷基-O-环烷基取代基。
术语“环烷基烷氧基”指-O-烷基-环烷基取代基。
术语“环烷基氨基羰基”是指–C(O)-NH-环烷基取代基。
术语“芳基”指烃类单环、双环、或三环的芳香族环体系。芳基可以任选地被一个或多于一个取代基取代。在一个实施方案中，芳基的每个环的0个、1个、2个、3个、4个、5个、或6个原子可以被取代基取代。芳基的实例包括苯基、萘基、蒽基、芴基、茚基、薁基等。
术语“芳氧基”指-O-芳基取代基。
术语“芳基烷氧基”指-O-烷基-芳基取代基。
术语“芳基烷基硫基”指-S-烷基-芳基取代基。
术语“芳基硫基烷基”指-烷基-S-芳基取代基。
术语“芳基烷基氨基羰基”是指–C(O)-氨基-烷基-芳基取代基。
术语“芳基烷基磺酰基”是指–S(O)2-烷基-芳基取代基。
术语“芳基烷基亚磺酰基”是指–S(O)-烷基-芳基取代基。
术语“芳氧基烷基”指-烷基-O-芳基取代基。
术语“烷基芳基”指-芳基-烷基取代基。
术语“芳基烷基”指-烷基-芳基取代基。
术语“杂芳基”指芳香族的5至8元单环、8至12元双环、或11至14元三环的环体系，该体系若为单环则有1至4个环杂原子，若为双环则有1至6个杂原子，或者若为三环则有1至9个杂原子，所述杂原子选自O、N或S，其余的环原子为碳(具有适当的氢原子，除非另外指出)。杂芳基基团可以任选地被一个或多于一个取代基取代。在一个实施方案中，杂芳基基团的每个环中的0个、1个、2个、3个、或4个原子可以被取代基取代。杂芳基基团的实例包括吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、
Figure BDA0001712638650000631
唑基、二唑基、咪唑噻唑基、异
Figure BDA0001712638650000632
唑基、喹啉基、吡唑基、异噻唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、异喹啉基、吲唑基等。
术语“杂芳氧基”指-O-杂芳基取代基。
术语“杂芳基烷氧基”指-O-烷基-杂芳基取代基。
术语“杂芳氧基烷基”指-烷基-O-杂芳基取代基。
术语“含氮杂芳基”指若为单环则有1至4个环氮杂原子的杂芳基、若为双环则有1至6个环氮杂原子的杂芳基、若为三环则有1至9个环氮杂原子的杂芳基。
术语“杂环烷基”指非芳香族的3至8元单环、7至12元双环或10至14元三环的环体系，该体系若为单环则有1至3个环杂原子，若为双环则有1至6个杂原子，或者若为三环则有1至9个杂原子，所述杂原子选自O、N、S、B、P或Si，其中非芳香族环体系是完全饱和的。杂环烷基基团可以任选地被一个或多于一个取代基取代。在一个实施方案中，杂环烷基基团的每个环中的0个、1个、2个、3个、或4个原子可以被取代基取代。代表性的杂环烷基包括哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、1,3-二氧六环基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、硫杂环丙烯基(thiirenyl)、吡啶-2(1H)-酮等。
术语“烷基氨基”指进一步被一个或两个烷基基团取代的氨基取代基。术语“氨基烷基”指进一步被一个或多于一个氨基基团取代的烷基取代基。术语“羟烷基”或“羟基烷基”指进一步被一个或多于一个羟基取代的烷基取代基。烷基氨基、氨基烷基、巯基烷基、羟烷基、巯基烷氧基、磺酰基烷基、磺酰基芳基、烷基羰基和烷基羰基烷基的烷基或芳基部分可以任选地被一个或多于一个取代基取代。
用于本文方法中的酸和碱为本领域已知的。酸催化剂为任何的酸性化学品，其性质上可以为无机的(如盐酸、硫酸、硝酸、三氯化铝)或有机的(如樟脑磺酸、对-甲苯磺酸、乙酸、三氟甲磺酸镱)。酸以催化量或化学计量的量使用以促进促成化学反应。碱为任何的碱性化学品，其性质上可以为无机的(如碳酸氢钠、氢氧化钾)或有机的(如三乙胺、吡啶)。碱以催化量或化学计量的量使用以促进化学反应。
烷化剂为任何能够实现所讨论的官能团(如醇的氧原子、氨基的氮原子)的烷基化的试剂。烷化剂在本领域中包括在本文引用的参考文献中是已知的，其包括烷基卤化物(如甲基碘化物、苄基溴化物或苄基氯化物)、硫酸烷醇酯(如硫酸甲酯)、或本领域中已知的其他烷基-离去基团的组合。离去基团是在反应(如消除反应、取代反应)期间可以从分子中脱离的任意稳定种类，并在本领域中包括在本文引用的参考文献中是已知的，且包括卤化物(如I-、Cl-、Br-、F-)、羟基、烷氧基(如-OMe、-O-t-Bu)、酰氧基阴离子(如-OAc、-OC(O)CF3)、磺酸类(如甲磺酰基、甲苯磺酰基)、乙酰胺(如-NHC(O)Me)、氨基甲酸酯(如N(Me)C(O)Ot-Bu)、磷酸酯(如-OP(O)(OEt)2))、水或醇(质子状态)等。
在一些实施方案中，任意基团(如烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基、杂环烷基)上的取代基可以在该基团上的任意原子上，其中可以被取代的任意基团(如烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基、杂环烷基)可以任选地被一个或多于一个取代基(其可以相同或不同的)取代，每个取代一个氢原子。合适的取代基的实例包括但不限于烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳烷基、芳基、杂芳基、卤素、卤代烷基、氰基、硝基、烷氧基、芳氧基、羟基、羟基烷基、氧(即羰基)、羧基、甲酰基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、芳基氧基羰基、杂芳基氧基、杂芳基羰氧基、硫基、巯基、巯基烷基、芳基磺酰基、氨基、氨基烷基、二烷基氨基、烷基羰基氨基、烷基氨基羰基、烷氧基羰基氨基、烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、烷基羰基、或芳基氨基取代的芳基；芳基烷基氨基、芳烷基氨基羰基、酰氨基、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、亚氨基、氨基甲酰氨基、脲基、氨基甲酰基、硫脲基、硫氰基、磺酰氨基、磺酰基烷基、磺酰基芳基、巯基烷氧基、N-羟基脒基、或N'-芳基、N”-羟基脒基。
本发明的化合物可以通过有机合成领域已知的方法制备。优化反应条件的方法、必要时使竞争副产物最小化的方法是本领域已知的。反应优化和反应放大可以有利地采用高速平行合成设备和计算机控制的微型反应器(例如，Design And OptimizationinOrganic Synthesis，第二版，Carlson R编著，2005；Elsevier Science Ltd.；
Figure BDA0001712638650000651
K等人，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.2004 43：406；以及其中的参考文献)。技术人员可以通过使用商购的可搜索结构的数据库软件例如
Figure BDA0001712638650000652
(美国化学学会的CAS部)和CrossFire
Figure BDA0001712638650000653
(Elsevier MDL)，或通过使用互联网搜索引擎如
Figure BDA0001712638650000654
或关键词数据库如美国专利商标局文本数据库进行合适的关键词搜索来确定其他的反应方案和流程。
如本领域技术人员可以理解的，包括在本文的方案和实施例中的合成本文化学式的化合物的方法对于本领域普通技术人员而言将是显而易见的。另外，各种合成步骤可以以交替顺序或次序进行以得到期望的化合物。此外，本文描述的溶剂、温度、反应时间等仅用于举例说明的目的，并且本领域普通技术人员应理解反应条件的变化可以产生本发明期望的化合物。
本文的化合物还可以含有键合(例如碳-碳键)，其中键的旋转被限制于该具体的键附近，例如由环或双键的存在所引起的限制。因此，所有的顺式/反式和E/Z异构体明确地包括于本发明中。本文的化合物还可以以多个互变异构的形式表示，在这些情况下，尽管可能仅示出了一种互变异构形式，然而本发明明确地包括本文所描述的化合物的所有互变异构形式。本文这些化合物的所有这些异构体明确地包括于本发明中。本文描述的化合物的所有的晶型和同质多形体明确地包括于本发明中。还呈现了含有本发明化合物的提取物和馏分。术语异构体旨在包括非对映异构体、对映异构体、区域异构体、结构异构体、旋转异构体、互变异构体等。对于含有一个或多于一个立体中心的化合物，例如手性化合物，可以使用对映异构体富集的化合物、外消旋体或非对映异构体的混合物来实施本发明的方法。
优选的对映异构体富集的化合物具有50％或更多的对映异构体过量，更优选地化合物具有60％、70％、80％、90％、95％、98％、或99％或更多的对映异构体过量。在优选的实施方案中，本发明的手性化合物的仅一个对映异构体或非对映异构体被施用到细胞或者对象。
治疗方法
在一方面，本发明提供一种治疗患有或易感病症或疾病的对象的方法,包括对所述对象施用有效量的本文中任意式(例如，式I至XI)的化合物或药物组合物。
在另一方面，本发明提供一种治疗患有或易感病症或疾病的对象的方法，其中该对象已被确定为需要治疗金属酶介导的病症或疾病，所述方法包括对有其需要的对象施用有效量的本文中任意式(例如，式I至XI)的化合物或药物组合物，从而使所述对象的所述病症得到治疗。
在一方面，本发明提供一种调节对象中细胞的金属酶活性的方法，包括以足以调节金属酶活性的量和条件，使所述对象与本文中任意式(例如，式I至XI)的化合物接触。
在一个实施方案中，调节是抑制。
在另一方面，本发明提供一种治疗患有或易感金属酶介导的病症或疾病的对象的方法，包括对所述对象施用有效量的本文中任意式(例如，式I至XI)的化合物或药物组合物。
在另一方面，本发明提供一种治疗患有或易感金属酶介导的病症或疾病的对象的方法，其中该对象已被确定为需要治疗金属酶介导的病症或疾病，所述方法包括对有其需要的对象施用有效量的本文中任意式(例如，式I至XI)的化合物或药物组合物，从而使所述对象的所述病症得到治疗。
在另一方面，本发明提供一种治疗患有或易感与异常Hedgehog信号传导相关的病症或疾病的对象的方法，其中该对象已被确定为需要治疗异常Hedgehog信号传导相关的病症或疾病，所述方法包括对有其需要的对象施用有效量的本文中任意式(例如，式I至XI)的化合物或药物组合物，从而使所述对象的所述病症得到治疗。
在一些实施方案中，本发明提供了治疗疾病、病症或其症状的方法，其中所述病症是癌症、心血管疾病、炎性疾病或传染病。在其他实施方案中，疾病、病症或其症状为代谢性疾病、眼科疾病、中枢神经系统(CNS)疾病、泌尿系统疾病或胃肠疾病。在一些实施方案中，所述疾病为脑癌(例如髓细胞瘤、神经胶质瘤)、肺癌、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、血液癌症(例如白血病(例如急性髓性白血病(AML)、慢性粒细胞白血病(CML)，急性淋巴细胞白血病(ALL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)))、皮肤癌(例如基底细胞癌)、炎性肠病、银屑病、全身性真菌感染、皮肤结构真菌感染、黏膜真菌感染、或甲癣。
在一些实施方案中，对象是哺乳动物，优选灵长类动物或人类。
在另一个实施方案中，本发明提供了如上所述的方法，其中本文中任意式(例如，式I至XI)的化合物的有效量如上所述。
在另一个实施方案中，本发明提供了如上所述的方法，其中本文中任意式(例如，式I至XI)的化合物通过静脉内施用、肌内施用、皮下施用、脑室内施用、经口施用或局部施用。
在另一个实施方案中，本发明提供了如本文所述的方法，其中本文中任意式(例如，式I至XI)的化合物证明了针对靶酶的活性范围的选择性(例如，白色念珠菌MIC<1.0μg/mL和烟曲霉MIC≤64μg/mL)。
在其它实施方案中，本发明提供了如上所述的方法，其中本文中任意式(例如，式I至XI)的化合物单独施用或与一种或多于一种其他治疗剂组合施用。在另一实施方案中，另外的治疗剂为抗癌剂、抗真菌剂、心血管药物、抗炎剂、化学治疗剂、抗血管生成剂、细胞毒剂、抗增生剂、代谢性疾病药物、眼科疾病药物、中枢神经系统(CNS)疾病药物、泌尿系统疾病药物、或胃肠疾病药物。
本发明的另一个目的是本文所述化合物(例如本文中任意式的化合物)在制备用于治疗金属酶介导的病症或疾病的药物中的用途。本发明的另一个目的是本文所述化合物(例如本文中任意式的化合物)用于治疗金属酶介导的病症或疾病的用途。本发明的另一个目的是本文所述化合物(例如本文中任意式的化合物)在制备用于治疗或预防农业环境或土地环境中金属酶介导病症或疾病的农业组合物中的用途。
药物组合物
一方面，本发明提供一种药物组合物，其包含本文中任意式(例如，式I至XI)的化合物和药学上可接受的载体。
在另一实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其还包含另外的治疗剂。在另一实施方案中，另外的治疗剂为抗癌剂、抗真菌剂、心血管药物、抗炎剂、化学治疗剂、抗血管生成剂、细胞毒剂、抗增生剂、代谢性疾病药物、眼科疾病药物、中枢神经系统(CNS)疾病药物、泌尿系统疾病药物、或胃肠疾病药物。
在一个方面，本发明提供了一种试剂盒，该试剂盒包括以单位剂型形式的、有效量的、本文中任意式(例如，式I-IX)的化合物，以及用于向患有或易感金属酶介导疾病或病症的对象施用化合物的说明书，金属酶介导疾病或病症包括癌症、实体瘤、心血管疾病、炎性疾病、传染病。在其他实施方案中的疾病、病症或症状为代谢疾病、眼科疾病、中枢神经系统(CNS)疾病、泌尿系统疾病、或胃肠疾病。
术语“药学上可接受的盐”或“药学上可接受的载体”意为包括根据本文所述化合物上存在的具体取代基而以相对无毒的酸或碱制得的活性化合物的盐。当本发明的化合物含有相对酸性的官能团时，可以通过将中性形式的这种化合物与足够量的所需碱接触来获得碱加成盐，该碱或是纯的或是在适当的惰性溶剂中。药学上可接受的碱加成盐的实例包括钠盐、钾盐、钙盐、铵盐、有机氨基盐、或镁盐、或类似的盐。当本发明化合物含有相对碱性的官能团时，可以通过将中性形式的这种化合物与足够量的所需酸接触获得酸加成盐，该酸或是纯的或是在适当的惰性溶剂中。药学上可接受的酸加成盐的实例包括衍生自无机酸例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、一氢碳酸、磷酸、一氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、一氢硫酸、氢碘酸、或亚磷酸等的盐，以及衍生自相对无毒的有机酸例如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸等的盐。还包括氨基酸例如精氨酸等的盐，和有机酸例如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸等的盐(参见例如Berge等人，Journal of Pharmaceutical Science 66：1-19(1977))。本发明的一些具体化合物含有允许化合物被转变成碱加成盐或酸加成盐的碱性官能团和酸性官能团二者。本领域技术人员已知的其他药学上可接受的载体适用于本发明。
化合物的中性形式可以通过将该盐与碱或酸接触并用常规方法分离母体化合物而再生。化合物的母体形式在一些物理性质上不同于各种盐的形式，例如在极性溶剂中的溶解性，但是对于本发明的目的，该盐和化合物的母体形式是相当的。
除了盐的形式，本发明提供了前药形式的化合物。本文描述的化合物的前药为在生理学条件下容易进行化学变化以提供本发明的化合物的那些化合物。另外，前药可以通过体外环境下的化学或生物化学方法转化成本发明的化合物。例如，当将前药与适当的酶或化学试剂置于透皮贴剂贮库中时，前药可以缓慢地转化为本发明的化合物。
本发明的一些化合物可以以非溶剂化形式以及溶剂化形式存在，所述溶剂化形式包括水合形式。一般来说，溶剂化形式与非溶剂化形式是等同的，并旨在包括于本发明的范围之内。本发明的一些化合物可以以多晶形式或非晶形式存在。一般来说，所有物理形式对于本发明所预期的用途是等同的，并旨在包括于本发明的范围之内。
本发明还提供了一种药物组合物，其包含有效量的本文描述的化合物和药学上可接受的载体。在一个实施方案中，通过使用药学上可接受的制剂将化合物施用于对象，所述药学上可接受的制剂例如是，在将药学上可接受的制剂施用于对象之后，可以向对象持续释放化合物至少12小时、24小时、36小时、48小时、一周、两周、三周、或四周的制剂。
本发明的药物组合物中活性成分的实际剂量水平和施用时序可以变化，以获得对于具体患者、组合物和施用方式能够有效实现期望疗效、而不对患者产生毒性(或不可接受的毒性)的活性成分的量。
在使用时，根据本发明的至少一种化合物在药学载体中以药学上有效量经静脉注射、肌内注射、皮下注射、或侧脑室注射，或通过经口施用或局部施用来施用到有其需要的对象。根据本发明，本发明的化合物可以单独施用或与第二不同的治疗剂联合施用。“与……联合”是指一起、基本上同时或按顺序。在一个实施方案，本发明的化合物被急性施用。因此，可以施用本发明的化合物用于短期治疗，例如持续约1天至约1周。在另一实施方案，可以在较长时间段内施用本发明的化合物以改善慢性病症，例如根据待治疗病情持续约一周至几个月。
本文使用的“药学上有效量”指在合理的医学判断范围内，本发明的化合物的量足够高以明显积极地改善治疗情况，并且足够低以避免严重的副作用(以合理的效益/风险比)。本发明化合物的药学上有效量会根据要达到的具体目标、待治疗患者的年龄和身体情况、潜在疾病的严重程度、治疗持续时间、同期疗法的性质、以及具体使用的化合物而不同。例如，本发明的化合物施用于儿童或婴儿的治疗有效量会根据合理的医疗判断成比例地减少。因此，本发明的化合物的有效量是会提供所需效果的最小量。
本发明确定的实践优势为该化合物可以以方便的方式例如经静脉、肌内、皮下、经口或侧脑室注射途径，或通过局部施用，例如乳膏或凝胶剂来施用。根据施用途径，含有本发明化合物的活性成分会需要被包衣在材料中以使该化合物免受酶、酸和其他使化合物失活的自然条件的作用。为了使本发明的化合物通过非肠胃外施用的方式而施用，该化合物可以用材料包衣或与材料一起施用以避免失活。
该化合物可以不经肠道或腹腔内而施用。还可以例如在甘油、液体聚乙二醇及其混合物、以及油中制备分散剂。
可以作为药学载体使用的物质的一些实例为糖类，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；粉状黄芪胶；麦芽；明胶；滑石；硬脂酸；硬脂酸镁；硫酸钙；植物油，如花生油、棉籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油和可可油；多元醇，如丙二醇、甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；琼脂；海藻酸；无热原的水；等渗盐水；和磷酸盐缓冲溶液；脱脂奶粉；以及其它用于药物制剂的非毒性的相容物质，如维生素C、雌激素和紫锥花(echinacea)。还可以存在润湿剂和润滑剂如月桂基磺酸钠，以及着色剂、调味剂、润滑剂、赋形剂、压片剂、稳定剂、抗氧化剂和防腐剂。本文的药物组合物中也可以使用增溶剂，包括例如Cremaphore和β-环糊精。
含有当前公开的主题的活性化合物(或其前药)的药物组合物可以通过常规的混合、溶解、造粒、糖衣丸制备研磨、乳化、胶囊化、包封(entrapping)、或冻干工艺而制造。可以通过常规方法使用一种或多于一种生理学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂、或促进活性化合物加工成药学上可用的制剂的助剂来配制该组合物。
当前所公开的主题的药物组合物可以采取适用于几乎任何施用方式的形式，包括例如局部、眼部、口部、口腔、全身、鼻部、注射、经皮肤、直肠、阴道等，或适于通过吸入或吹入施用的形式。
对于局部施用，活性化合物或前药可以被配制为溶液、凝胶剂、软膏剂、乳膏、混悬剂等。
全身制剂包括设计用于通过注射例如皮下注射、静脉注射、肌内注射、鞘内注射、或腹膜内注射施用的那些，以及设计为经皮、经黏膜、经口、或肺部施用的那些制剂。
有用的可注射制剂包括在水相或油相载剂中活性化合物的无菌混悬剂、溶液或乳剂。该组合物还可以含有配制剂，例如助悬剂、稳定剂和/或分散剂。注射用制剂可以以单位剂量的形式(例如以安瓿或以多剂量容器的形式)呈现，并可以含有额外的防腐剂。
或者，可注射制剂可以以粉末形式提供，以在使用前利用适当的介质重建，适当的介质包括但不限于无菌无热原的水、缓冲液、葡萄糖溶液等。为此，活性化合物可通过任何本领域已知技术如冻干法而干燥，并在使用前重建。
对于经黏膜施用，在制剂中使用适合于待渗透的屏障的渗透剂。这些渗透剂在本领域中是已知的。
对于经口施用，药物组合物可以采用例如锭剂、片剂、或胶囊的形式，其通过常规方法使用药学上可接受的赋形剂，例如黏结剂(例如，预凝胶化玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、或羟丙基甲基纤维素)；填充剂(例如，乳糖、微晶纤维素、或磷酸氢钙)；润滑剂(例如，硬脂酸镁、滑石、或二氧化硅)；崩解剂(例如，马铃薯淀粉或羟乙酸淀粉钠)；或润湿剂(例如，十二烷基硫酸钠)来制备。可以使用通过本领域熟知的方法例如糖类或肠溶衣来包衣片剂。
用于经口施用的液体制剂可以采用例如酏剂、溶液、糖浆剂或混悬液的形式，或者在使用之前它们可以呈现为适合与水或其他适当的介质构建的干燥产品。这种液体制剂可以通过常规方法使用如下药学上可接受的添加剂制备：例如助悬剂(例如山梨醇糖浆、纤维素衍生物或氢化食用脂肪)；乳化剂(例如卵磷脂或阿拉伯胶)；非水载剂(例如杏仁油、油酯、乙醇或分馏植物油)；防腐剂(例如甲基对羟基苯甲酸酯、或丙基对羟基苯甲酸酯、或山梨酸)。制剂还可以根据需要包含缓冲盐、防腐剂、调味剂、着色剂和甜味剂。
众所周知，用于经口施用的制剂可以适当地配制为对活性化合物或前药提供控释。
对于口腔含服施用，该组合物可以是以常规方法配制的片剂或锭剂的形式。
对于直肠和阴道的施用途径，活性化合物可以被配制为含有常规栓剂基质例如可可油或其他甘油酯的溶液(用于保留灌肠)、栓剂或软膏剂。
对于鼻腔施用或通过吸入或吹入施用，使用适当的推进剂例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、碳氟化合物、二氧化碳或其它合适气体，活性化合物或前药可以方便地以气雾喷雾的形式从加压包或喷雾器中释放。在加压气雾剂的情况下，剂量单位可以通过设置阀以释放计量的量来确定。在吸入器或吹入器中使用的胶囊和药筒(例如由明胶组成的胶囊和药筒)可以被配制为含有该化合物和适当的粉末基质如乳糖或淀粉的粉末混合物。
适用于使用商购的喷鼻剂装置进行鼻腔施用的水性混悬制剂的具体实例包括以下成分：活性化合物或前药(0.5mg/ml至20mg/ml)；苯扎氯铵(0.1mg/ml至0.2mg/mL)；聚山梨醇酯80(
Figure BDA0001712638650000721
0.5mg/ml至5mg/ml)；羧甲基纤维素钠或微晶纤维素(1mg/ml至15mg/ml)；苯乙醇(1mg/ml至4mg/ml)；右旋糖(20mg/ml至50mg/ml)。最终的混悬剂的pH可以调整至约pH5至pH7，通常的pH为约pH5.5。
对于眼部施用，可以将活性化合物或前药配制成适用于眼部施用的溶液、乳剂、悬浮剂等。适用于向眼睛施用的化合物的各种载体是本领域已知的。在美国专利第6261547号、美国专利第6197934号、美国专利第6056950号、美国专利第5800807号、美国专利第5776445号、美国专利第5698219号、美国专利第5521222号、美国专利第5403841号、美国专利第5077033号、美国专利第4882150号、以及美国专利第4738851中描述了具体的非限制性的实施例，其各自以其整体通过引用并入本文。
为了延长的递送，活性化合物或前药可以被配制为储库型(depot)制剂，用于通过植入或肌肉内注射施用。活性成分可以与适当的聚合物材料或疏水性材料(例如在可接受的油中作为乳剂)或离子交换树脂一起配制，或配制为微溶的衍生物例如微溶的盐。或者，可以使用透皮递送体系，其制造为缓慢释放用于经皮吸收的活性化合物的黏附片或贴剂。为此，可以使用渗透促进剂来促进活性化合物的透皮渗透。例如在美国专利第5407713号、美国专利第5352456号、美国专利第5332213号、美国专利第5336168号、美国专利第5290561号、美国专利第5254346号、美国专利第5164189号、美国专利第5163899号、美国专利第5088977号、美国专利第5087240号、美国专利第5008110号、美国专利第4921475中描述了适当的透皮贴剂，其各自以其整体通过引用并入本文。
或者，可以采用其他的药物递送体系。脂质体和乳剂是已知可以用于递送活性化合物或前药的递送介质的实例。还可以采用一些有机溶剂例如二甲基亚砜(DMSO)。
如果需要，药物组合物可以存在于可以包含含有活性化合物的一个或多于一个单位剂型的包装或分配器装置中。例如，包装可以包括金属或塑料箔，例如泡罩包装。包装或分配器装置可以附带施用说明书。
目前本发明公开的主题的活性化合物或前药、或其组合物一般会以有效量使用以达到预期效果，例如以治疗或预防被治疗的具体疾病的有效量使用。化合物可以被治疗性地施用以实现治疗效果，或预防性地施用以实现预防效果。治疗效果是指被治疗的潜在疾病的消除或改善，和/或与潜在疾病相关的一种或多种症状的消除或改善，以使得患者报告了在感觉或病情上的改善，尽管该患者可能仍然患有该潜在疾病。例如，化合物施用于患有过敏症的患者，不仅在潜在的过敏反应被消除或改善时，而且在患者暴露于过敏原之后报告的与过敏症相关的症状的严重程度或持续时间降低时，都提供了治疗效果。在另一实例中，在哮喘情况下的治疗效果包括哮喘发作之后呼吸的改善，或者在哮喘发作的频率或严重程度的降低。治疗效果还包括停止或减缓疾病进展，不论是否实现改善。
对于预防性施用，该化合物可以被施用于具有发展为患有前述疾病之一风险的患者。如适当的医疗专业人员或团体所定义的，具有发展为患有疾病风险的患者可以是具有使患者被分配到风险患者指定群体的特征的患者。具有风险的患者还可以为通常或经常处于潜在疾病会发展的状态，该潜在疾病可以通过施用根据本发明的金属酶抑制剂进行治疗。换言之，具有风险的患者为通常或经常暴露于引起疾病或病症的条件下，或者可能在有限时间内严重地暴露的患者。或者，可以应用预防性施用以避免确定为具有潜在疾病的患者的症状发作。
施用的化合物的量将取决于多种因素，包括例如正在治疗的具体适应症、施用方式、所期望的效果是预防性的还是治疗性的、正在治疗适应症的严重程度以及患者的年龄和体重、具体化合物的生物利用度等。有效剂量的确定完全在本领域技术人员的能力范围之内。
有效剂量可以由体外试验初步评估。例如，用于动物的初始剂量可以配制成实现在体外试验中测量的活性化合物的循环血液或血清浓度达到或高于具体化合物的IC50，体外试验例如体外真菌MIC或MFC和实施例部分描述的其他体外试验。考虑到具体化合物的生物利用度来计算以达到这种循环血液或血清浓度的剂量在本领域技术人员的能力范围之内。作为指导，参见Fingl&Woodbury，在“Goodman and Gilman’s The PharmaceuticalBasis of Therapeutics”中的“General Principles”，第1章，第1-46页，最新版，Pagamonon Press，以及其中引用的参考文献，其通过引用并入本文。
初始剂量还可以由体内数据如动物模型来评估。用于测试化合物治疗或预防上述各种疾病的效果的动物模型是本领域内是众所周知的。
剂量一般为约0.0001mg/kg/天、或0.001mg/kg/天、或0.01mg/kg/天至约100mg/kg/天，也可以为更高或更低，除其他因素之外，这取决于化合物的活性、其生物利用度、施用方式和以上讨论的各种因素。可以单独调整剂量和间隔以提供足以维持治疗效果或预防效果的该化合物的血浆水平。在局部施用或选择性摄取，例如局部表面施用的情况下，活性化合物的有效局部浓度不会与血浆浓度相关。技术人员将能够优化有效局部剂量，而无需过度试验。
除其他方面之外，根据被治疗的适应症和处方医师的判断，化合物可以每天施用一次，每天几次或若干次，或者甚至每天多次。
优选地，化合物会提供治疗性的或预防性的效果而不引起实质性的毒性。可以使用标准药学过程测定化合物的毒性。毒性和治疗效果(或预防效果)的剂量比为治疗指数。表现出高治疗指数的化合物是优选的。
本文任意变化方案的定义中的化学基团列表的列举包括作为任意单个基团或者所列基团的组合的变体的定义。对于本文变化方案的实施方案的列举包括作为任意单个实施方案或与任意其他实施方案或其中一部分的组合的实施方案。本文实施方案的列举包括作为任意单个实施方案或与任意其他实施方案或其中一部分的组合的实施方案。
农业应用
本文的化合物和组合物可以用于调节植物上的微生物中金属酶活性的方法，包括将本文的化合物与植物(例如种子、秧苗、草、杂草、谷物)接触。通过将本文的化合物和组合物施用(例如接触、涂敷、喷洒、雾化、撒粉等)于受试植物、土地或其他农用领域，其可以用于治疗植物、土地或其他农用领域(例如作为除草剂、杀虫剂、生长调节剂等)。该施用可以在出苗前或出苗后。该施用可以作为治疗方案或预防方案。
一方面是治疗或预防植物内或植物上真菌的疾病或病症的方法，该方法包括将本文中任意式的化合物与植物接触。另一方面是治疗或预防植物内或植物上的真菌生长的方法，该方法包括将本文中任意式的化合物与植物接触。另一方面是抑制植物内或植物上的微生物的方法，该方法包括将本文中任意式的化合物与植物接触。
包含本文化合物的组合物可以例如以可直接喷雾的水溶液、粉末、悬浮液，还有高浓度水性、油性或其他悬浮液或分散体、乳液、油分散液、糊剂、粉剂、用于散布的材料或颗粒的形式，通过喷雾、雾化、喷撒、散布或倾倒的方式使用。
可以通过从乳液浓缩物、悬浮液、糊剂、可湿性粉剂或水分散性颗粒加入水来制备含水使用形式。为制备乳液、糊剂或油分散体，溶解在油或溶剂中的物质可以通过润湿剂、增黏剂、分散剂或乳化剂在水中均质化。然而，也可以制备由活性物质、润湿剂、增黏剂、分散剂或乳化剂、以及在适当的情况下的溶剂或油组成的浓缩物，并且这些浓缩物适合用水稀释。
颗粒，例如包衣颗粒、浸渍颗粒和均质颗粒，可以通过将活性成分(例如本文的化合物)与固体载体结合来制备。固体载体为矿物土，例如二氧化硅、硅胶、硅酸盐、滑石、高岭土、石灰石、石灰、白垩、红玄武土、黄土、粘土、白云石、硅藻土、硫酸钙、硫酸镁、氧化镁、磨碎的合成材料；肥料如硫酸铵、磷酸铵、硝酸铵、尿素；和植物来源的产物如谷物粉、树皮粉、木粉和坚果壳粉、纤维素粉；或其它固体载体。
本文中的化合物可以配制成适于施用于植物、田地或其他农业区域的普通片剂、胶囊、固体、液体、乳剂、浆剂、油剂、细粒剂或粉剂。在优选的实施方案中，制剂在载体或稀释剂中包含1％至95％(例如1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、25％、75％、80％、90％、95％)的本文的化合物。本文描述的组合物以控制(例如，调节、抑制)金属酶介导的农业疾病或病症的有效量包含本文所述化学式的化合物，以及其它农业试剂(如果存在的话)。
在一种方法中，本文的化合物以包封制剂(液体或粉末)提供。适用于包封材料的具体材料包括但不限于多孔颗粒或基材、如二氧化硅、珍珠岩、滑石、粘土、叶蜡石、硅藻土、明胶和凝胶，聚合物(例如聚脲、聚氨酯、聚酰胺、聚酯等)，聚合物颗粒，或纤维素。这些包括，例如中空纤维；通过壁释放本文说明的化合物的中空管或中空管道；将化合物从管道的开口释放出来的毛细管；将化合物从聚合物基质中释放出来的不同形状如条状、块状、片状、圆盘状的聚合物块；将化合物保持在不可渗透容器内并使其通过测量的可渗透膜释放的膜系统，以及前述的组合。这些分配组合物的实例为聚合物层压制品、聚氯乙烯小球和微毛细管。
包封方法通常分为化学方法或机械方法。用于包封的化学方法实例包括但不限于复合凝聚法、聚合物-聚合物不相容性、液体介质中的界面聚合、原位聚合、液中干燥法、液体介质中的热凝胶化和离子凝胶化、液体介质中的去溶剂化、淀粉基化学法、包埋于环糊精中、以及形成脂质体。用于包封的机械方法的实例包括但不限于喷雾干燥、喷雾冷冻、流化床、静电沉积、离心挤出、旋转盘或旋转悬浮分离、环形射流包封，液-气或固-气界面的聚合、溶剂蒸发、压力挤出、或喷入溶剂萃取浴。
微胶囊也适用于本文活性化合物的长期释放。微胶囊为包含被包衣或由壳包围的核心材料或活性成分的小颗粒。微胶囊的大小通常在1微米至1000微米之间变化，小于1微米的胶囊归类为纳米胶囊，大于1000微米的胶囊归类为大胶囊。核心有效载荷通常为0.1重量％至98重量％。微胶囊可以具有多种结构(连续的核/壳结构、多核结构、或整料结构)，并且具有不规则形状或几何形状。
在另一种方法中，本文的化合物在油基递送系统中提供。油类释放基质包括植物油和/或矿物油。在一个实施方案中，基材还含有使组合物易于分散于水中的表面活性剂；这样的试剂包括润湿剂、乳化剂、分散剂等。
本发明的化合物也可以作为乳剂提供。乳剂制剂可以以油包水(w/o)或水包油(o/w)存在。液滴的大小可以为纳米级(胶态分散体)至几百微米。通常在制剂中加入各种表面活性剂和增稠剂以改变液滴的尺寸，稳定乳剂并改良释放。
或者，本发明化合物也可以配制成固体片剂，包含(和优选基本由其组成)油、蛋白质/碳水化合物(优选基于植物的)、甜味剂、以及用于预防或治疗金属酶介导的农业疾病或病症的活性成分。在一个实施方案中，本发明提供一种固体片剂，包含(和优选基本由其组成)油、蛋白质/碳水化合物(优选基于植物的)、甜味剂、用于预防或治疗金属酶介导的农业疾病或病症的活性成分(例如本文的化合物、或其组合、或其衍生物)。片剂通常含有约4重量％至40重量％(例如5％、10％、20％、30％、40％)的油(例如植物油，如玉米油、葵花油、花生油、橄榄油、葡萄籽油、桐油、萝卜油、大豆油、棉籽油、核桃油、棕榈油、蓖麻油、地栗油、榛子油、鳄梨油、芝麻油、巴豆油、可可油、亚麻籽油、油菜籽油和芥花油、及其氢化衍生物；石油来源的油(例如石蜡和凡士林)以及其他与水不混溶的烃(例如石蜡)。片剂还含有约5重量％至40重量％(例如5％、10％、20％、30％、40％)的基于植物的蛋白质/碳水化合物物质。该物质包含碳水化合物部分(例如来源于谷物，如小麦、黑麦、大麦、燕麦、玉米、稻、小米、高粱、干谷、荞麦、苜蓿、mielga、玉米粉、大豆粉、谷物粉、小麦麸、麦麸、玉米面筋粉、藻粉、干酵母、豆类、大米)和蛋白质部分。
任选地，可以使用各种赋形剂和黏结剂来辅助递送活性成分或为片剂提供适当的结构。优选的赋形剂和黏结剂包括无水乳糖、微晶纤维素、玉米淀粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、及其混合物。
本发明提供了用于治疗或预防农业或植物疾病或病症的试剂盒。在一个实施方案中，试剂盒包括含有有效量的本文化合物的组合物，其形式适于递送至现场植物。在一些实施方案中，所述试剂盒包含容纳本文中任意式(例如式I至式XI)的化合物的容器；这样的容器可以是盒、安瓿、瓶、小瓶、管、袋、小袋、泡罩包装、或本领域已知的其他合适的容器形式。这样的容器可以由塑料、玻璃、层压纸、金属箔、或其他适于保持化合物的材料制成。
如果需要，本发明的化合物与将其施用于植物、田地或其他农业区域的说明书一起提供。所述说明书通常会包括用于治疗或预防金属酶介导的农业疾病或病症的组合物的使用信息。在其他实施方案中，说明书包括以下至少一项：化合物的描述；用于治疗或预防金属酶介导的农业疾病或病症的剂量方案和施用；注意事项；警告；研究说明；和/或参考文献。说明书可以直接打印在容器(如果有的话)上，或者作为标签贴在容器上，或作为单独的页、小册、卡片或文件夹在容器中或与容器一起提供。
实施例
现在将使用具体实施例说明本发明，该具体实施例不应理解为限定性的。
一般实验程序
本文方案中，结构中变量的定义与本文描述的式中相应位置的那些变量的定义相当。
唑类的合成
中间体-1(Int-1)
(R)-1-(5-溴吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙烷-2-醇(Int-1)
2-(5-溴吡啶-2-基)-2,2-二氟乙酸乙酯(B)的制备
Figure BDA0001712638650000781
在洁净的多口圆底烧瓶中，在20℃至35℃下将铜粉(274.7g，2.05当量)悬浮于二甲基亚砜(DMSO；3.5L，7倍体积)中。在20℃至25℃下，将溴二氟乙酸乙酯(449g，1.05当量)缓慢加入到反应混合物中，并搅拌1小时至2小时。然后，将2,5-二溴吡啶A(500g，1当量)加入到反应混合物中，并将温度升高至35℃至40℃。将反应混合物维持在该温度18小时至24小时，通过气相色谱分析(GC)监测反应进程。
反应完成后，在20℃至35℃下，将乙酸乙酯(EtOAC；7L，14倍体积)加入到反应混合物，持续搅拌60分钟至90分钟。通过硅藻土床(100g；0.2倍重量/重量的硅藻土和1L，2倍体积乙酸乙酯)过滤反应混合物。使用乙酸乙酯(6L，12倍体积)洗涤反应器，通过硅藻土床过滤洗液。最后用乙酸乙酯(1L，2倍体积)洗涤硅藻土床，合并所有的过滤母液。将合并的乙酸乙酯溶液冷却至8℃至10℃，在15℃以下用缓冲溶液(5L，10倍体积)洗涤(注意：缓冲溶液的加入是自然放热的。需要可控地加入缓冲溶液以维持反应混合物的温度低于15℃)。用缓冲溶液(7.5L；3×5倍体积)再次洗涤乙酸乙酯层直至水层保持无色。用1:1的10重量/重量％的氯化钠水溶液和缓冲溶液(2.5L；5倍体积)洗涤有机层。然后，将有机层转移至干燥的反应器中，减压蒸馏乙酸乙酯以获得粗物质。通过高真空分馏纯化粗物质，合并含有纯度大于93％的蒸馏馏分。通过再蒸馏不纯的馏分获得额外的物质，得到总收率约55％至60％的作为淡黄色液体的B。
Figure BDA0001712638650000791
2-(5-溴吡啶-2-基)-1-(2,4-二氟苯基)-2,2-二氟乙酮(C)的制备
A.一步法
Figure BDA0001712638650000792
在20℃至35℃下，将1-溴-2,4-二氟苯(268.7g；1.3当量)溶于甲基叔丁基醚(MTBE，3.78L，12.6倍体积)，使用丙酮/干冰浴将反应混合物冷却至-70℃至-65℃。然后，将正丁基锂(689mL，1.3当量；2.5M)加入到反应混合物中，使反应温度维持在低于-65℃(注意：需要将正丁基锂可控地加入到反应混合物中以维持反应温度低于-65℃)。将反应混合物维持在该温度下30至45分钟后，在低于-65℃下，将溶于MTBE(900mL，3倍体积)的B(300g，1当量)加入到反应混合物中。在该温度下继续搅拌反应混合物60分钟至90分钟，通过GC监测反应进程。
在低于-65℃下，通过缓慢加入20％重量/重量的氯化铵溶液(750mL，2.5倍体积)终止反应。将反应混合物逐渐升温到20℃至35℃，加入额外量的20％重量/重量的氯化铵溶液(750mL，2.5倍体积)。分离水层，用10％重量/重量碳酸氢钠溶液(600mL，2倍体积)洗涤有机层，并随后用5％氯化钠(600mL，2倍体积)洗涤。用硫酸钠(Na2SO4；60g；0.2倍重量/重量)干燥有机层，过滤并用MTBE(300mL，1倍体积)洗涤硫酸钠。有机层连同洗液一起在低于45℃下减压蒸馏，直至接收器中不再收集到溶剂。将蒸馏温度升高至55℃至60℃，维持真空3小时至4小时，冷却至20℃至35℃以提供275g(收率73.6％，由HPLC分析的纯度为72.71％)作为淡黄色液体的C。
Figure BDA0001712638650000801
B.经由D的两步法
Figure BDA0001712638650000802
将B(147.0g)溶于正庚烷(1.21L)中，并转移至5L的配置有顶置搅拌器、热电偶、冷凝器和加料漏斗的反应器中。加入吗啉(202ml)。将溶液加热至60℃并搅拌过夜。通过HPLC分析完成反应。将反应冷却至室温，并加入1.21L的MTBE。将溶液冷却至约4℃，并通过缓慢加入30％的柠檬酸(563ml)来终止反应以维持内部温度<15℃。搅拌1小时后，分层，并将各层分离(水相pH＝5)。用30％的柠檬酸(322ml)和9％的NaHCO3(322ml)洗涤有机层(分离之后水相pH为7+)。有机层在旋转蒸发仪中浓缩至454g(一些沉淀物立即出现并在浓缩期间增加)。在室温下搅拌之后，过滤悬浮液并使用正庚烷(200ml)洗涤滤饼。室温下在真空烘箱中干燥固体以得到129.2g(77％)作为致密粉末的D。由HPLC分析的纯度为96.5％。
向配置有置顶搅拌器、热电偶、冷凝器和加料漏斗的1L烧瓶中加入镁屑(14.65g)，四氢呋喃(THF，580ml)和1-溴-2,4-二氟苯(30.2g，0.39当量)。搅拌混合物直至反应开始，自发热使得反应温度达到44℃。在内部温度为35℃至40℃下，将剩余的1-溴-2,4-二氟苯(86.1g，1.11当量)在约30分钟内加入，同时使用冷水浴控制温度。将反应搅拌2小时缓慢降至室温。将深黄色溶液进一步冷却至12℃。
在格氏试剂形成期间，将吗啉酰胺D(129.0g)和THF(645ml)进料至配置有置顶搅拌器、热电偶和加料漏斗的具有夹套的2L烧瓶中。在室温下搅拌混合物直至固体溶解，然后将溶液冷却至-8.7℃。在-5℃至0℃的温度下，用约30分钟通过加料漏斗加入格氏试剂溶液。在0℃下搅拌反应1小时，通过HPLC分析终点。将反应混合物冷却至-5℃，并在≤10℃下在1小时内缓慢加入2N的HCl来终止反应。搅拌混合物0.5小时，然后使其分层，并将各层分离。用MTBE(280ml)萃取水层。用9％的NaHCO3(263g)和20％的NaCl(258ml)洗涤合并的有机层。在旋转蒸发仪中浓缩有机层，用THF冲洗以将所有溶液转移至蒸馏烧瓶。加入另外的THF(100ml)和甲苯(3×100ml)，蒸馏以去除产品中残留的水。在真空下干燥之后，残留物为159.8g作为深棕色蜡状固体的C(＞理论值)。由HPLC分析的纯度为约93％。
5-溴-2-((2-(2,4-二氟苯基)环氧乙烷-2-基)二氟甲基)吡啶(E)的制备
Figure BDA0001712638650000811
在20℃至35℃下，将碘代三甲基氧化硫(TMSI，37.93g；1.2当量)加入二甲基亚砜(300mL，5倍体积)和四氢呋喃(500mL，10倍体积)的混合物中(观察到淡黄色悬浮液)。然后将叔丁醇钾的THF溶液(172.5mL，1.2当量)加入到反应混合物中，在20℃至35℃下搅拌60分钟至90分钟获得澄清溶液。然后将反应混合物冷却至0℃至5℃，加入C(50g，1当量)的四氢呋喃(150mL，3倍体积)溶液，维持反应混合物的温度低于15℃。通过GC监测反应进程。在0℃至15℃下，通过加入1M盐酸(500mL，10倍体积)终止反应，以使反应混合物的pH小于3。将反应混合物维持在该温度下10分钟至15分钟，然后加入10％的碳酸氢钠溶液(300mL，6倍体积)使溶液的pH大于7。将反应混合物维持在10℃至15℃下15分钟之后，用MTBE(770mL，13.5倍体积)稀释反应混合物，并使反应混合物升至20℃至30℃。分离有机层，用水(100mL，2倍体积)和随后用10％氯化钠(200mL，4倍体积)洗涤两次。用无水硫酸钠(12.5g；0.25重量/重量)干燥有机层，过滤并用MTBE(100mL，2倍体积)洗涤硫酸钠。将滤液和洗液合并，在低于45℃下减压蒸馏溶剂以提供35g(收率88％，由GC测定的纯度为>60％)的粗产物。
将粗产物溶于MTBE，吸附在硅胶上，使用含5％至10％乙酸乙酯的庚烷溶液作为流动相，通过硅胶柱层析纯化。得到的固体在室温下通过在5％乙酸乙酯的庚烷溶液(4倍体积)中打浆而进一步纯化。过滤固体，并在低于40℃下，减压蒸馏干燥，得到15g(收率37％，>95％)的作为浅棕色固体的E。
Figure BDA0001712638650000821
3-氨基-1-(5-溴吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟丙烷-2-醇(±F)的制备
Figure BDA0001712638650000822
在10℃至20℃下，将E(200g，1当量)加入到高压釜中的甲醇氨(8.0L；40倍体积；氨含量：15至20重量/体积％)中。在密封条件下，将反应混合物逐渐加热到60℃至65℃以及在3kg/cm2至4kg/cm2 10至12小时。通过GC监测反应进程。反应完成之后，将反应混合物冷却至20℃至30℃并逐渐释放压力。在低于50℃下减压蒸馏溶剂，获得的粗产物与甲醇(2×600mL，6倍体积)共沸，随后与异丙醇(600mL，2倍体积)共沸，得到203g的±F(收率96.98％，由HPLC分析的纯度：94.04％)。
3-氨基-1-(5-溴吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟丙烷-2-醇(F)的制备
Figure BDA0001712638650000823
将氨基醇±F(150g，1当量)溶于异丙醇/乙腈混合物(1.5L，比例8:2，10倍体积)，在20℃至30℃下，将二对甲苯酰基-L-酒石酸(L-DPTTA)(84.05g，0.55当量)加入反应器。将反应混合物加热至45℃至50℃1至1.5小时(注意：反应混合物变得澄清，然后变为多相的)。将反应混合物逐渐冷却至20℃至30℃并搅拌16至18小时。通过手性HPLC分析监测拆分过程。
拆分完成之后，将反应混合物缓慢冷却至20℃至35℃。过滤反应混合物，用乙腈和异丙醇的混合物(8：2的混合物，300mL，2倍体积)洗涤滤渣，干燥得到75g的L-DPTTA盐(光学纯度为95.37％)。通过在45℃至50℃下将该盐悬浮于异丙醇/乙腈(8：2的混合物，750mL，5倍体积)24至48小时而手性富集获得L-DPTTA盐。通过手性HPLC监测手性富集；将溶液逐渐冷却至20℃至25℃，用异丙醇/乙腈的混合物(8：2的混合物；1倍体积)过滤并洗涤。重复该纯化过程，过滤之后获得的盐的光学纯度大于96％ee。在35℃至40℃下减压干燥经过滤的化合物，得到62g对映体富集的灰白色固体L-DPPTA盐，光学纯度为97.12％。
在20℃至30℃下，将对映体富集的L-DPTTA盐(50g，1当量)溶于甲醇(150mL，3倍体积)中，在20℃至30℃下，在搅拌下缓慢加入碳酸钾溶液(18.05g的K2CO3于150mL水中)。将反应混合物维持该温度2至3小时(溶液的pH维持在9)。通过加料漏斗将水(600mL，12倍体积)加入到反应混合物，并在20℃至30℃下搅拌反应混合物2至3小时。过滤固体，用水(150mL，3倍体积)洗涤，并在40℃至45℃下真空干燥，得到化学纯度为99.54％，光学纯度为99.28％ee的26.5g灰白色固体氨基醇F。(手性氨基醇的水含量低于0.10％重量/重量)。
Figure BDA0001712638650000831
(R)-1-(5-溴吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙烷-2-醇(Int-1)
Figure BDA0001712638650000832
在25℃至35℃下，将F(20.0g，1当量)加入到乙酸(50mL，2.5倍体积)中，然后加入无水乙酸钠(4.32g，1当量)、原甲酸三甲酯(15.08g，2.7当量)。在该温度下搅拌反应混合物15至20分钟，将叠氮基三甲基硅烷(12.74g，2.1当量)加入到反应混合物中(冷却水通过冷凝器循环以使叠氮基三甲基硅烷通过蒸发从反应混合物的损失最小化)。然后，将反应混合物加热至70℃至75℃并维持在该温度2至3小时。由HPLC监测反应进程。反应完成后，立即将反应混合物冷却至25℃至35℃并加入水(200mL，10倍体积)。用乙酸乙酯(400mL，20倍体积)萃取反应混合物，水层使用乙酸乙酯(100mL，5倍体积)再次萃取。用10％的碳酸钾溶液(3×200mL；3×10倍体积)洗涤合并的有机层，接着用10％的NaCl(1×200mL，10倍体积)洗涤。在低于45℃下减压蒸馏有机层。获得的粗产物和庚烷(3×200mL)共沸以获得21.5g(收率94％，纯度99.265)作为浅棕色固体(低熔点固体)的Int-1。
Figure BDA0001712638650000841
实施例1
(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苄腈(1)
4-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)苄腈(I)的制备
Figure BDA0001712638650000842
在室温(RT)、氩气气氛下，向搅拌的1-(4-溴苯基)哌嗪G(1.09g，4.54mmol)的DMSO(10mL)溶液中加入碳酸钾(1.14g，8.26mmol)和4-氟苄腈H(500mg，4.13mmol)。将反应混合物在120℃下搅拌6小时。将反应冷却至室温，用水(20mL)稀释，产物用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：50％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为灰白色固体的化合物I(700mg，2.04mmol，50％)。
Figure BDA0001712638650000851
4-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)哌嗪-1-基)苄腈(J)的制备
Figure BDA0001712638650000852
在室温、氩气气氛下，向搅拌的化合物I(400mg，1.16mmol)的1,4-二氧六环(30mL)溶液中加入双联频哪醇基二硼(473mg，1.87mmol)和乙酸钾(343mg，3.50mmol)。将反应混合物用氩气吹扫20分钟，然后加入Pd(dppf)Cl2(85mg，0.11mmol)，并在室温下将反应混合物用氩气吹扫5分钟。将反应混合物在90℃下搅拌4小时。将反应混合物冷却至室温，用水(20mL)稀释，产物用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：20％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为灰白色固体的化合物J(300mg，0.77mmol，66％)。
Figure BDA0001712638650000853
(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苄腈(1)的制备
Figure BDA0001712638650000854
在氩气气氛下，向搅拌的Int-1(150mg，0.34mmol)的THF:H2O(20mL)溶液中加入化合物J(162mg，0.41mmol)和碳酸钠(110mg，1.04mmol)。在室温下，将反应混合物用氩气吹扫20分钟，然后加入Pd(dppf)Cl2(25mg，0.03mmol)并在室温下将反应混合物用氩气吹扫10分钟。将反应混合物搅拌回流2小时。将反应混合物用水(20mL)稀释，产物用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：50％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为灰白色固体的化合物1(80mg，0.13mmol，37％)。
Figure BDA0001712638650000861
实施例2
(R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-(4-(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙烷-2-醇(2)
1-(4-溴苯基)-4-(4-氟苯基)哌啶(L)的制备
Figure BDA0001712638650000862
在室温、氩气气氛下，向搅拌的乙酸铜II(900mg，4.97mmol)的二甲基甲酰胺(DMF；20mL)溶液中加入吡啶(1.6mL，20.74mmol)和4A°分子筛(2g)。将反应搅拌30分钟，然后将化合物G(1g，4.14mmol)和(4-氟苯基)硼酸L(580mg，4.14mmol)加入到反应混合物中。将反应混合物在70℃下搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温并过滤。滤液用水(100mL)稀释，产物用EtOAc(2×100mL)萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：5％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为白色固体的化合物L(200mg，0.60mmol，15％)。
Figure BDA0001712638650000871
1-(4-氟苯基)-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)哌嗪(M)的制备
Figure BDA0001712638650000872
在氩气气氛下，向搅拌的化合物L(150mg，0.44mmol)的1,4-二氧六环(10mL)溶液中加入双联频哪醇基二硼(225mg，0.90mmol)和乙酸钾(175mg，1.78mmol)。在室温下，将反应混合物用氩气吹扫10分钟，然后加入Pd(dppf)Cl2(30mg，0.04mmol)，并在室温下将反应混合物用氩气吹扫10分钟。反应在90℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，用水(20mL)稀释，产物用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：50％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为白色固体的化合物M(60mg，0.16mmol，27％)。
Figure BDA0001712638650000873
(R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-(4-(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙烷-2-醇(2)的制备
Figure BDA0001712638650000874
在氩气气氛下，向搅拌的Int-1(100mg，0.23mmol)的THF:H2O(9:1，10mL)溶液中加入化合物M(111mg，0.23mmol)和碳酸钠(73mg，0.70mmol)。将反应混合物在室温下用氩气吹扫10分钟，然后加入Pd(dppf)Cl2(16mg，0.02mmol)并将反应在90℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，用水(20mL)稀释，产物用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：40％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为黄色固体的化合物2(60mg，0.01mmol，42％)。
Figure BDA0001712638650000881
实施例3
(2R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(4-(4-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)丙烷-2-醇(3)
4-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)苯甲醛(N)的制备
Figure BDA0001712638650000882
在0℃、氩气气氛下，向搅拌的化合物I(1.2g，3.50mmol)的CH2Cl2(50mL)溶液中加入二异丁基氢化铝(DIBAL-H，7mL，7.01mmol，1M于甲苯中)。将反应混合物温热至室温并搅拌3小时。用饱和氯化铵溶液(100mL)终止反应，并将产物用CH2Cl2(2×50mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：50％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为黄色固体的化合物N(1.0g，2.89mmol，74％)。
Figure BDA0001712638650000883
1-(4-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙烷-1-醇(O)的制备
Figure BDA0001712638650000884
在0℃、氩气气氛下，向搅拌的化合物N(200mg，0.57mmol)的二甲氧基乙烷(DME；10mL)溶液中加入氟化铯(44mg，0.28mmol)和CF3TMS(0.09mL，0.63mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌3小时。用1.0N的HCl溶液(20mL)终止反应，并将产物用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机层用水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：40％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为灰白色固体的化合物O(200mg，0.5mmol，83％)。
Figure BDA0001712638650000891
2,2,2-三氟-1-(4-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)乙烷-1-醇(P)的制备
Figure BDA0001712638650000892
在室温、氩气气氛下，向搅拌的化合物O(200mg，0.48mmol)的1,4-二氧六环(30mL)溶液中加入双联频哪醇基二硼(195mg，0.77mmol)和乙酸钾(141mg，1.44mmol)。将反应混合物用氩气吹扫20分钟，然后加入Pd(dppf)Cl2(35mg，0.05mmol)，并在室温下将反应混合物用氩气吹扫10分钟。将反应混合物在90℃下搅拌16小时。将反应冷却至室温，用水(10mL)稀释，产物用EtOAc(2×10mL)萃取。将合并的有机层用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：20％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为灰白色固体的化合物P(100mg，0.21mmol，45％)。
Figure BDA0001712638650000893
(2R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(4-(4-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)丙烷-2-醇(3)
Figure BDA0001712638650000901
在氩气气氛下，向搅拌的Int-1(80mg，0.18mmol)的THF:H2O(4:1，20mL)溶液中加入化合物P(102mg，0.22mmol)和碳酸钠(58mg，0.55mmol)。在室温下，将反应混合物用氩气吹扫10分钟，然后加入Pd(dppf)Cl2(13.5mg，0.02mmol)，并将反应在90℃下搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温，用水(20mL)稀释，产物用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：50％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为白色固体的化合物3(50mg，0.07mmol，39％)。
Figure BDA0001712638650000902
实施例4
(2R)-1-(5-(4-(4-(4-(1-氨基-2,2,2-三氟乙基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙烷-2-醇(4)
1-(4-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙烷-1-酮(Q)的制备
Figure BDA0001712638650000903
在0℃、氩气气氛下，向搅拌的化合物O(700mg，1.68mmol)的CH2Cl2(50mL)溶液中加入戴斯-马丁氧化剂(1.07g，2.53mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌16小时。反应混合物用饱和碳酸氢钠和硫代硫酸钠溶液(1:1,100mL)终止，并将产物用EtOAc(2×100mL)萃取。将合并的有机层用水(100mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：25％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为白色固体的化合物Q(380mg，0.92mmol，54％)。
Figure BDA0001712638650000911
1-(4-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙烷-1-胺(R)的制备
Figure BDA0001712638650000912
在0℃、氩气气氛下，向搅拌的化合物Q(800mg，1.93mmol)的甲苯(20mL)溶液中加入双(三甲硅基)氨基锂(LiHMDS，1M于THF中，4.8mL，4.84mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌1小时。然后在0℃下加入硼烷-二甲基硫醚络合物(BH3DMS，1.9mL，1.93mmol，1M于THF中)，并将反应温热至室温并搅拌4小时。将反应混合物用2N的NaOH溶液(30mL)终止，并将产物用EtOAc(2×30mL)萃取。将合并的有机层用水(30mL)、盐水(30mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：40％至50％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为无色液体的化合物R(350mg，0.84mmol，43％)。
Figure BDA0001712638650000913
2,2,2-三氟-1-(4-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)乙烷-1-胺(S)的制备
Figure BDA0001712638650000914
在氩气气氛下，向搅拌的化合物R(300mg，0.72mmol)的1,4-二氧六环(30mL)溶液中加入双联频哪醇基二硼(293mg，1.15mmol)和乙酸钾(212mg，2.17mmol)。在室温下，将反应混合物用氩气吹扫20分钟，然后加入Pd(dppf)Cl2(53mg，0.07mmol)，并将反应混合物用氩气吹扫20分钟。将反应混合物在90℃下搅拌3小时。将反应冷却至室温，用水(20mL)稀释，产物用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：50％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为白色固体的化合物S(171mg，0.37mmol，51％)。
Figure BDA0001712638650000921
(2R)-1-(5-(4-(4-(4-(1-氨基-2,2,2-三氟乙基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙烷-2-醇(4)
Figure BDA0001712638650000922
在氩气气氛下，向搅拌的Int-1(150mg，0.34mmol)的THF:H2O(20mL)溶液中加入化合物S(192mg，0.41mmol)和碳酸钠(110mg，1.04mmol)。在室温下，将反应混合物用氩气吹扫20分钟，然后加入Pd(dppf)Cl2(25mg，0.03mmol)并将反应混合物用氩气吹扫20分钟。将反应在90℃下搅拌3小时，冷却至室温，用水(20mL)稀释，产物用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：4％甲醇/CH2Cl2)纯化粗物质，得到作为灰白色固体的化合物4(60mg，0.08mmol，25％)
Figure BDA0001712638650000923
实施例5
(2R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-(4-(4-(3-氟-4-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙烷-2-醇(5)
4-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)-2-氟苄腈(U)的制备
Figure BDA0001712638650000931
在室温、氩气气氛下，向搅拌的化合物G(1g，4.14mmol)的DMSO(10mL)溶液中加入二异丙基乙胺(1.5mL，8.29mmol)。5分钟后，在室温下将2,4-二氟苯甲腈T(576mg，4.14mmol)加入到反应混合物中。将反应混合物在90℃下搅拌8小时。将反应冷却至室温，用冰水(50mL)稀释，产物用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机层用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：20％至50％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为灰白色固体的化合物U(1g，2.77mmol，67％)。
Figure BDA0001712638650000932
4-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)-2-氟苯甲醛(V)的制备
Figure BDA0001712638650000933
在0℃、氩气气氛下，向搅拌的化合物U(400mg，1.11mmol)的CH2Cl2(15mL)溶液中加入DIBAL-H(1.0M于甲苯中，2.2mL，2.22mmol)。将反应搅拌6小时，然后在0℃下用1.0N的HCl溶液(20mL)终止。产物用CH2Cl2(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：25％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为黄色固体的化合物V(300mg，0.82mmol，75％)。
Figure BDA0001712638650000941
1-(4-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)-2-氟苯基)-2,2,2-三氟乙烷-1-醇(W)的制备
Figure BDA0001712638650000942
在0℃、氩气气氛下，向搅拌的化合物V(300mg，0.82mmol)的DME(5mL)溶液中加入氟化铯(62mg，0.41mmol)和CF3TMS(0.17mL，1.23mmol)。将反应搅拌16小时，然后用1.0N的HCl溶液终止。在0℃下搅拌2小时之后，将反应温热至室温，用水(20mL)稀释，产物用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机层用水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：20％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为无色稠浆的化合物W(300mg，0.7mmol，84％)。
Figure BDA0001712638650000943
2,2,2-三氟-1-(2-氟-4-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)乙烷-1-醇(X)的制备
Figure BDA0001712638650000944
在室温、氩气气氛下，向搅拌的化合物W(220mg，0.51mmol)的1,4-二氧六环(10mL)溶液中加入双联频哪醇基二硼(260mg，1.02mmol)和乙酸钾(150mg，1.53mmol)。将反应混合物用氩气吹扫15分钟，然后加入Pd(dppf)Cl2(37mg，0.05mmol)，并在室温下将反应混合物用氩气吹扫5分钟。将反应混合物在90℃下搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温，用水(10mL)稀释，产物用EtOAc(2×10mL)萃取。将合并的有机层用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：30％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为灰白色固体的化合物X(150mg，0.37mmol，72％)。
Figure BDA0001712638650000951
(2R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-(4-(4-(3-氟-4-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙烷-2-醇(5)
Figure BDA0001712638650000952
在氩气气氛下，向搅拌的Int-1(150mg，0.35mmol)的THF:Et3N(9:1，10mL)溶液中加入化合物X(141mg，0.35mmol)和碳酸钠(110mg，1.04mmol)。在室温下，将反应混合物用氩气吹扫10分钟，然后加入Pd(dppf)Cl2(25mg，0.03mmol)并将反应在60℃下搅拌8小时。将反应冷却至室温，用水(20mL)稀释，产物用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：40％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为黄色固体的化合物5(90mg，0.01mmol，36％)。
Figure BDA0001712638650000953
实施例6、6-Fr-I和6-Fr-II
(2R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(4-(6-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)丙烷-2-醇(6)
5-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)氰基吡啶(Z)的制备
Figure BDA0001712638650000961
在室温、氩气气氛下，向密封管中搅拌的1-(4-溴苯基)-哌嗪G(2g，8.29mmol)的1,4-二氧六环(20mL)溶液中加入碳酸铯(4.32g，13.27mmol)、4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(Xantphos，575mg，0.99mmol)和5-溴-2-甲腈吡啶(Y，2.27g，12.49mmol)。将反应混合物用氩气吹扫20分钟，然后加入Pd(OAc)2(223mg，0.33mmol)，并将反应混合物在120℃下搅拌6小时。将反应冷却至室温，用水(100mL)稀释，产物用EtOAc(2×100mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：20％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为黄色固体的化合物Z((1.9g，5.55mmol，67％)。
Figure BDA0001712638650000962
5-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)-2-甲醛吡啶(AA)的制备
Figure BDA0001712638650000963
在-78℃、氩气气氛下，向搅拌的化合物Z(1.5g，4.38mmol)的THF(30mL)溶液中加入DIBAL-H(8.7mL，8.77mmol，1M于甲苯中)。将反应在-78℃下搅拌2小时。将反应混合物用1N的HCl溶液(100mL)终止并过滤。滤液用水(50mL)稀释，产物用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：40％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为黄色固体的化合物AA(320mg，0.92mmol，21％)。
Figure BDA0001712638650000971
1-(5-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙烷-1-醇(AB)的制备
Figure BDA0001712638650000972
在0℃、氩气气氛下，向搅拌的化合物AA(320mg，0.92mmol)的DME(10mL)溶液中加入氟化铯(140mg，0.92mmol)和CF3TMS(197mg，1.39mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌6小时。在0℃下用1.0N的HCl溶液(20mL)终止反应混合物，搅拌2小时，用水(20mL)稀释，并将产物用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机层用水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：40％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为灰白色固体的化合物AB(180mg，0.43mmol，47％)。
Figure BDA0001712638650000973
2,2,2-三氟-1-(5-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)乙烷-1-醇(AC)的制备
Figure BDA0001712638650000974
在室温、氩气气氛下，向搅拌的化合物AB(180mg，0.43mmol)的1,4-二氧六环(5mL)溶液中加入双联频哪醇基二硼(175mg，0.69mmol)和乙酸钾(127mg，1.30mmol)。将反应混合物用氩气吹扫10分钟，然后加入Pd(dppf)Cl2(32mg，0.04mmol)，并在室温下将反应混合物用氩气吹扫10分钟。将反应混合物在90℃下搅拌12小时。将反应冷却至室温，用水(10mL)稀释，产物用EtOAc(2×10mL)萃取。将合并的有机层用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：20％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为灰白色固体的化合物AC(120mg，0.25mmol，60％)。
Figure BDA0001712638650000981
(2R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(4-(6-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)丙烷-2-醇(6)
Figure BDA0001712638650000982
在室温、氩气气氛下，向搅拌的Int-1(100mg，0.23mmol)的THF:H2O(4:1，5mL)溶液中加入化合物AC(117mg，0.25mmol)和碳酸钠(74mg，0.70mmol)。将反应混合物用氩气吹扫10分钟，然后加入Pd(dppf)Cl2(17mg，0.02mmol)并在室温下将反应混合物用氩气吹扫5分钟。将反应混合物在80℃下搅拌3小时。将反应冷却至室温，用水(10mL)稀释，产物用EtOAc(2×10mL)萃取。将合并的有机层用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：1％MeOH/CH2Cl2)纯化粗物质，得到作为灰白色固体的化合物6(29mg，0.06mmol，18％)。
Figure BDA0001712638650000983
AB-Fr-I和AB-Fr-II手性制备型HPLC的详细说明：
Figure BDA0001712638650000991
通过正相制备型高效液相色谱(
Figure BDA0001712638650000992
250×20mm，5μ；使用0.1％DEA MeOH:(B)CH2Cl2:MeOH(10:90)(70:30)作为流动相；流速：20mL/分钟)分离对映异构体(600mg的AB，1.44mmol)得到AB-Fr-1(220mg)和AB-Fr-II(220mg)。
Figure BDA0001712638650000993
Figure BDA0001712638650000994
2,2,2-三氟-1-(5-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)乙烷-1-醇(AC-Fr-I)
Figure BDA0001712638650001001
在室温、氩气气氛下，向搅拌的化合物AB-Fr-I(220mg，0.53mmol)的1,4-二氧六环(20mL)溶液中加入双联频哪醇基二硼(214mg，0.84mmol)和KOAc(155mg，1.59mmol)。将反应混合物用氩气吹扫20分钟，然后加入Pd(dppf)Cl2(38mg，0.053mmol)，并在室温下将反应混合物用氩气吹扫10分钟。将反应混合物在100℃下搅拌5小时。将反应混合物用水(20mL)终止，并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：30％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为灰白色固体的化合物AC-Fr-I(200mg，0.43mmol，81％)，无需进一步纯化即可用于下一步。
2,2,2-三氟-1-(5-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)乙烷-1-醇(AC-Fr-II)
Figure BDA0001712638650001002
在室温、氩气气氛下，向搅拌的化合物AB-Fr-II(220mg，0.528mmol)的1,4-二氧六环(30mL)溶液中加入双联频哪醇基二硼(214mg，0.846mmol)和KOAc(155mg，1.58mmol)。将反应混合物用氩气吹扫20分钟，然后加入Pd(dppf)Cl2(38mg，0.052mmol)，并在室温下将反应混合物用氩气吹扫10分钟。将反应混合物在90℃下搅拌5小时。将反应混合物用水(20mL)终止，并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：50％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为灰白色固体的化合物AC-Fr-II(200mg，0.475mmol，81％)，无需进一步纯化即可用于下一步。
(2R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(4-(6-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)丙烷-2-醇(6-Fr-I)
Figure BDA0001712638650001011
在室温、氩气气氛下，向搅拌的Int-1(120mg，0.27mmol)的THF:H2O(4:1，10mL)溶液中加入化合物AC-Fr-I(154mg，0.33mmol)和碳酸钠(88mg，0.83mmol)。将反应混合物用氩气吹扫20分钟，然后加入Pd(dppf)Cl2(20mg，0.02mmol)并在室温下将反应混合物用氩气吹扫10分钟。将反应混合物在80℃下搅拌3小时。将反应混合物用水(20mL)终止，并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：40％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为灰白色固体的化合物6-Fr-I(42mg，0.06mmol，24％)。
Figure BDA0001712638650001012
(2R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(4-(6-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)丙烷-2-醇(6-Fr-II)
Figure BDA0001712638650001013
在室温、氩气气氛下，向搅拌的Int-1(120mg，0.27mmol)的THF:H2O(4:1，20mL)溶液中加入化合物AC-Fr-II(154mg，0.33mmol)和碳酸钠(88mg，0.83mmol)。将反应混合物用氩气吹扫20分钟，然后加入Pd(dppf)Cl2(20mg，0.02mmol)，并在室温下将反应混合物用氩气吹扫10分钟。将反应混合物在80℃下搅拌6小时。将反应混合物用水(20mL)终止，并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：2％MeOH/CH2Cl2)纯化粗物质，得到作为灰白色固体的化合物6-Fr-II(45mg，0.06mmol，23％)。
Figure BDA0001712638650001021
实施例7
(R)-5-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-2-氰基吡啶(7)
5-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)哌嗪-1-基)-2-氰基吡啶(AD)的制备
Figure BDA0001712638650001022
在室温、氩气气氛下，向在密闭管中搅拌的化合物Z(400mg，1.16mmol)的1,4-二氧六环(10mL)溶液中加入双联频哪醇基二硼(473mg，1.87mmol)和乙酸钾(343mg，3.50mmol)。将反应混合物用氩气吹扫15分钟，然后加入Pd(dppf)Cl2(85mg，0.11mmol)并将反应混合物在90℃下搅拌5小时。将反应冷却至室温，用水(30mL)稀释，产物用EtOAc(2×30mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(30mL)、盐水(30mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：10％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为黄色固体的化合物AD((220mg，0.56mmol，48.3％)。
Figure BDA0001712638650001031
(R)-5-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-2-氰基吡啶(7)的制备
Figure BDA0001712638650001032
在室温、氩气气氛下，向在密闭管中搅拌的Int-1(150mg，0.34mmol)的THF:H2O(4:1，5mL)溶液中加入化合物AD(162mg，0.41mmol)和碳酸钠(110mg，1.04mmol)。将反应混合物用氩气吹扫10分钟，然后加入Pd(dppf)Cl2(25.3mg，0.03mmol)并将反应混合物在90℃下搅拌2小时。将反应冷却至室温，用水(10mL)稀释，产物用EtOAc(2×10mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：60％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为黄色固体的化合物7(80mg，0.13mmol，37.5％)。
Figure BDA0001712638650001033
实施例8
(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-2-氟苄腈(8)
2-氟-4-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)哌嗪-1-基)苄腈(AE)的制备
Figure BDA0001712638650001041
在室温、氩气气氛下，向搅拌的化合物U(400mg，0.11mmol)的1,4-二氧六环(10mL)溶液中加入双联频哪醇基二硼(560mg，2.22mmol)和乙酸钾(435mg，4.44mmol)。将反应混合物用氩气吹扫15分钟，然后加入Pd(dppf)Cl2(81mg，0.11mmol)，并在室温下将反应混合物用氩气吹扫5分钟。将反应混合物在90℃下搅拌2小时。将反应冷却至室温，用水(20mL)稀释，产物用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：30％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为灰白色固体的化合物AE(300mg，0.73mmol，67％)。
Figure BDA0001712638650001042
(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-2-氟苄腈(8)的制备
Figure BDA0001712638650001043
在氩气的气氛下向搅拌的Int-1(150mg，0.35mmol)的THF:H2O(9:1，10mL)溶液中加入化合物AE(141mg，0.35mmol)和碳酸钠(110mg，1.04mmol)。在室温下，将反应用氩气吹扫10分钟，然后加入Pd(dppf)Cl2(0.025mg，0.03mmol)并将反应混合物在90℃下搅拌2小时。将反应冷却至室温，用水(20mL)稀释，产物用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：40％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为黄色固体的化合物8(85mg，0.13mmol，38％)。
Figure BDA0001712638650001051
实施例9
(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)哌嗪-1-基)-3-氟苄腈(9)
4-(4-溴-2-氟苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(AH)的制备
Figure BDA0001712638650001052
在氩气气氛下，向搅拌的4-溴-2-氟-1-碘苯AF(2.5g，8.30mmol)的1,4-二氧六环(50mL)溶液中加入哌嗪-1-甲酸叔丁酯(AG，1.8g，9.96mmol)、4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(240mg，0.41mmol)和碳酸铯(4g，12.45mmol)。在室温下，将反应用氩气吹扫10分钟，然后加入Pd(dba)3(379mg，0.41mmol)并将反应在100℃下搅拌16小时。将反应冷却至室温，用水(20mL)稀释，产物用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：3％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为淡黄色固体的化合物AH(1.3g，3.63mmol，44％)。
Figure BDA0001712638650001053
1-(4-溴-2-氟苯基)哌嗪盐酸盐(AI)的制备
Figure BDA0001712638650001054
在0℃、氩气气氛下，向搅拌的化合物AH(1.3g，3.62mmol)的乙醚(20mL)溶液中加入于乙醚中的1.0M HCl(7.2mL，7.29mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌4小时。过滤沉淀的固体，用乙醚(3×10mL)洗涤并减压干燥，得到作为灰白色固体状的化合物AI(700mg，2.38mmol，70％)。
Figure BDA0001712638650001061
4-(4-(4-溴-2-氟苯基)哌嗪-1-基)-3-氟苄腈(AK)的制备
Figure BDA0001712638650001062
在室温、氩气气氛下，向搅拌的3,4-二氟苄腈AJ(300mg，2.15mmol)的DMSO(10mL)溶液中加入化合物AI(612mg，237mmol)和二异丙基乙胺(1.1mL，6.47mmol)。将反应混合物在90℃下搅拌5小时。将反应冷却至室温，用水(20mL)稀释，产物用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：10％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为灰白色固体的化合物AK(350mg，0.92mmol，43％)。
Figure BDA0001712638650001063
3-氟-4-(4-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)哌嗪-1-基)苄腈(AL)的制备
Figure BDA0001712638650001064
在室温、氩气气氛下，向搅拌的化合物AK(300mg，0.80mmol)的1,4-二氧六环(20mL)溶液中加入双联频哪醇基二硼(322mg，1.26mmol)和乙酸钾(233mg，2.38mmol)。将反应混合物用氩气吹扫10分钟，然后加入Pd(dppf)Cl2(58mg，0.08mmol)，并将反应混合物在90℃下搅拌5小时。将反应冷却至室温，用水(20mL)稀释，产物用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：5％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为灰白色固体的化合物AL(250mg，0.58mmol，63％)。
Figure BDA0001712638650001071
(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)哌嗪-1-基)-3-氟苄腈(9)的制备
Figure BDA0001712638650001072
在室温、氩气气氛下，向搅拌的Int-1(150mg，0.34mmol)的THF:H2O(4:1，25mL)溶液中加入化合物AL(177mg，0.41mmol)和碳酸钠(110mg，1.04mmol)。将反应混合物用氩气吹扫10分钟，然后加入Pd(dppf)Cl2(25mg，0.03mmol)，并将反应混合物搅拌回流16小时。将反应冷却至室温，用水(20mL)稀释，产物用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：50％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为灰白色固体的化合物9(120mg，0.18mmol，53％)。
Figure BDA0001712638650001073
实施例10
(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)哌嗪-1-基)苄腈(10)
4-(4-(4-溴-2-氟苯基)哌嗪-1-基)苄腈(AM)的制备
Figure BDA0001712638650001081
在0℃、氩气气氛下，向搅拌的化合物AI(700mg，2.71mmol)的DMSO(5mL)溶液中加入二异丙基乙胺(1.4mL，8.13mmol)和4-氟苄腈H(360mg，2.98mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌16小时。反应用水(20mL)稀释，并将产物用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：40％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为灰白色固体的化合物AM(380mg，1.05mmol，39％)。
Figure BDA0001712638650001082
4-(4-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)哌嗪-1-基)苄腈(AN)的制备
Figure BDA0001712638650001083
在室温、氩气气氛下，向搅拌的化合物AM(380mg，1.05mmol)的1,4-二氧六环(15mL)溶液中加入双联频哪醇基二硼(535mg，2.11mmol)和乙酸钾(415mg，4.23mmol)。将反应混合物用氩气吹扫15分钟，然后加入Pd(dppf)Cl2(77mg，0.10mmol)，并在室温下将反应混合物用氩气吹扫5分钟。将反应混合物在110℃下搅拌6小时。将反应冷却至室温，用水(20mL)稀释，产物用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：30％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为灰白色固体的化合物AN(200mg，0.50mmol，47％)。
Figure BDA0001712638650001091
(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)2-氟苯基)哌嗪-1-基)氟苄腈(10)的制备
Figure BDA0001712638650001092
在室温、氩气气氛下，向搅拌的Int-1(150mg，0.34mmol)的THF:H2O(8:2，20mL)溶液中加入化合物AN(169mg，0.41mmol)和碳酸钠(110mg，1.04mmol)。将反应混合物用氩气吹扫20分钟，然后加入Pd(dppf)Cl2(25mg，0.03mmol)并在室温下将反应混合物用氩气吹扫5分钟。将反应混合物在90℃下搅拌6小时。将反应冷却至室温，用水(20mL)稀释，产物用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：40％丙酮/己烷)纯化粗物质，得到作为灰白色固体的化合物10(100mg，0.15mmol，47.6％)。
Figure BDA0001712638650001093
实施例11
(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-3-氟苄腈(11)
4-(4-溴-苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(AO)的制备
Figure BDA0001712638650001101
在室温、氩气气氛下，向搅拌的1-溴-4-碘苯AN(1g，3.53mmol)的1,4-二氧六环(15mL)溶液中加入哌嗪-1-甲酸叔丁酯AG(750mg，4.02mmol)、碳酸铯(1.65g，5.06mmol)和4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(160mg，0.27mmol)。将反应混合物用氩气吹扫20分钟，然后加入Pd2(dba)3(87.5mg，0.09mmol)并将反应在110℃下搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温并过滤。将滤液减压浓缩。将残留物用水(50mL)稀释，产物用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：5％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为棕色固体的化合物AO(700mg，2.05mmol，58％)。
Figure BDA0001712638650001102
1-(4-(4-溴苯基)-1l4-哌嗪-1-基)-2,2,2-三氟乙烷-1-酮(AP)的制备
Figure BDA0001712638650001103
在0℃、氩气气氛下，向搅拌的化合物AO(700mg，2.05mmol)的CH2Cl2(20mL)溶液中加入三氟乙酸(10mL)。将反应混合物温热至室温并搅拌3小时。将挥发物减压浓缩。将残余物用乙醚(2×20mL)洗涤，得到作为棕色固体的化合物AP(500mg，1.41mmol)。
Figure BDA0001712638650001104
4-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)-3-氟苄腈(AQ)的制备
Figure BDA0001712638650001111
在室温、氩气气氛下，向搅拌的化合物AP(100mg，0.71mmol)的DMSO(1mL)溶液中加入二异丙基乙胺(0.39mL)。将反应混合物在90℃下搅拌6小时。将反应物冷却至室温，用水(10mL)稀释，产物用EtOAc(2×10mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：10％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为棕色固体的化合物AQ(200mg，0.55mmol，77％)。
Figure BDA0001712638650001112
3-氟-4-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)哌嗪-1-基)苄腈(AR)的制备
Figure BDA0001712638650001113
在室温、氩气气氛下，向搅拌的化合物AQ(200mg，0.55mmol)的1,4-二氧六环(20mL)溶液中加入双联频哪醇基二硼(225mg，0.88mmol)和乙酸钾(163mg，1.66mmol)。将反应混合物用氩气吹扫20分钟，然后加入Pd(dppf)Cl2(40.5mg，0.05mmol)并将反应混合物在90℃下搅拌14小时。将反应冷却至室温，并通过硅藻土垫过滤。滤液用水(50mL)稀释，产物用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：10％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为白色固体的化合物AR(180mg，0.44mmol，80％)。
Figure BDA0001712638650001114
(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-3-氟苄腈(11)的制备
Figure BDA0001712638650001121
在室温、氩气气氛下，向搅拌的Int-1(150mg，0.34mmol)的THF:H2O(4:1，20mL)溶液中加入化合物AR(170mg，0.41mmol)和碳酸钠(110mg，1.0mmol)。将反应混合物用氩气吹扫20分钟，然后加入Pd(dppf)Cl2(25.4mg，0.03mmol)并将反应混合物在70℃下搅拌4小时。将反应混合物冷却至室温，用水(10mL)稀释，产物用EtOAc(2×10mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：40％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为灰白色固体的化合物11(60mg，0.09mmol，27％)。
Figure BDA0001712638650001122
实施例12
(R)-6-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-3-氰基吡啶(12)
6-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)氰基吡啶(AT)的制备
Figure BDA0001712638650001123
在室温、氩气气氛下，向搅拌的化合物G(1.0g，4.14mmol)的1,4-二氧六环(25mL)溶液中加入6-溴-3-氰基吡啶AS(1.1g，6.22mmol)、4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(647mg，1.12mmol)和碳酸铯(4.0g，12.44mmol)。将反应混合物用氩气吹扫20分钟，然后加入Pd2(dba)3(38mg，0.04mmol)并在室温下将反应混合物用氩气吹扫5分钟。将反应混合物在90℃下搅拌16小时。将反应冷却至室温并过滤。滤液用水(20mL)稀释，产物用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：10％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为灰白色固体的化合物AT(700mg，2.04mmol，38％)。
Figure BDA0001712638650001131
6-氟-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)哌嗪-1-基)-3-氰基吡啶(AU)的制备
Figure BDA0001712638650001132
在室温、氩气气氛下，向搅拌的化合物AT(700mg，2.04mmol)的1,4-二氧六环(70mL)溶液中加入双联频哪醇基二硼(826mg，3.26mmol)和乙酸钾(600mg，6.12mmol)。将反应混合物用氩气吹扫20分钟，然后加入Pd(dppf)Cl2(150mg，0.20mmol)，并在室温下将反应混合物用氩气吹扫5分钟。将反应混合物在90℃下搅拌16小时。将反应冷却至室温并过滤。滤液用水(20mL)稀释，产物用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：10％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为灰白色固体的化合物AU(700mg，1.79mmol，88％)。
Figure BDA0001712638650001133
(R)-6-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-3-氰基吡啶(12)的制备
Figure BDA0001712638650001141
在室温、氩气气氛下，向搅拌的Int-1(150mg，0.34mmol)的THF:H2O(20mL)溶液中加入化合物AU(162.5mg，0.41mmol)和碳酸钠(110mg，1.04mmol)。将反应混合物用氩气吹扫20分钟，然后加入Pd(dppf)Cl2(25.3mg，0.03mmol)，并在室温下将反应混合物用氩气吹扫5分钟。将反应混合物在70℃下搅拌6小时。将反应冷却至室温，用水(20mL)稀释，产物用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：50％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为棕色固体的化合物12(80mg，0.13mmol，37％)。
Figure BDA0001712638650001142
实施例13、13-Fr-I和13-Fr-II
1-5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-3,3,3-三氟丙烷-1-醇(13)
1-(5-溴吡啶-2-基)-3,3,3-三氟丙烷-1-醇(AV)
Figure BDA0001712638650001143
在-78℃、氩气气氛下，向搅拌的A(7.5g，3.16mmol)的甲苯(150mL)溶液中加入正丁基锂(17.8mL，2.84mmol，1.6M于己烷中)并搅拌45分钟。然后，在-78℃下将3,3,3-三氟丙醛(3.27mL，3.79mmol)溶液加入到反应混合物中并再搅拌1.5小时。用氯化铵水溶液(1L)终止反应并用乙酸乙酯(2×1.0L)萃取。将合并的有机层用水(2×1.0L)、盐水(2×1.0L)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(SiO2，100目至200目；洗脱液：8％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为淡黄色浆的化合物AV(4.6g，17.03mmol，27％)。
Figure BDA0001712638650001151
5-溴-2-(3,3,3-三氟-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙基)吡啶(AW)
Figure BDA0001712638650001152
在0℃、氩气气氛下，向搅拌的化合物AV(4.6g，17.03mmol)的CH2Cl2(100mL)溶液中加入对甲苯磺酸(80mg，0.42mmol)和3,4-二氢-2H-吡喃(2.5mL，20.44mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌16小时。反应物用水(500mL)稀释，并用CH2Cl2(2×500mL)萃取。将合并的有机层用水(2×500mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(SiO2,100目至200目；洗脱液：5％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为无色浆的化合物AW(4.6g，12.99mmol，76％)。
Figure BDA0001712638650001153
1-(4-溴苯基)-4-(6-(3,3,3-三氟-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙基)吡啶-3-基)哌嗪(AX)
Figure BDA0001712638650001161
在氩气气氛下，向搅拌的化合物AW(4.6g，12.99mmol)的1,4-二氧六环(100mL)溶液中加入G(3.7g，15.59mmol)、(±)BINAP(484mg，0.77mmol)和叔丁醇钠(1.8g，19.49mmol)，在室温下用氩气吹扫10分钟。然后加入Pd2(dba)3(237mg，0.25mmol)并在室温下将反应混合物用氩气吹扫10分钟。将反应混合物在80℃下搅拌16小时。将反应物用水(500mL)终止并用EtOAc(2×500mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：15％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为淡黄色固体的化合物AX(2.8g，5.44mmol，42％)。
Figure BDA0001712638650001162
1-(5-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-3,3,3-三氟丙烷-1-醇(AY)
Figure BDA0001712638650001163
在0℃、氩气气氛下，向搅拌的化合物AX(2.8g，5.44mmol)的MeOH(80mL)溶液中加入对甲苯磺酸(2g，10.89mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌48小时。反应过程用TLC监测；反应物用10％碳酸氢钠溶液(500mL)稀释，并用CH2Cl2(2×500mL)萃取。将合并的有机层用水(2×500mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(SiO2,100目至200目；洗脱液：30％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为灰白色固体的化合物AY(1.8g，4.18mmol，77％)。
Figure BDA0001712638650001171
3,3,3-三氟-1-(5-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)丙烷-1-醇(AZ)的制备
Figure BDA0001712638650001172
在室温、氩气气氛下，向搅拌的化合物AY(100mg，粗品)的1,4-二氧六环(5mL)溶液中加入双联频哪醇基二硼(95mg，0.37mmol)和乙酸钾(68.5mg，0.70mmol)。将反应混合物用氩气吹扫20分钟，然后加入Pd(dppf)Cl2(17mg，0.02mmol)并在室温下将反应混合物用氩气吹扫5分钟。将反应混合物在90℃下搅拌3小时。将反应冷却至室温，用水(20mL)稀释，产物用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：40％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为灰白色固体的化合物AZ(55mg，0.11mmol，49％)。LC-MS:478.2[M+H]+于3.64RT处(80.8％纯度)。
1-5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-3,3,3-三氟丙烷-1-醇(13)
Figure BDA0001712638650001173
在室温、氩气气氛下，向搅拌的Int-1(55mg，0.11mmol)的THF:H2O(4:1，10mL)溶液中加入化合物AZ(50mg，0.11mmol)和碳酸钠(36.6mg，0.34mmol)。将反应混合物用氩气吹扫15分钟，然后加入Pd(dppf)Cl2(8.4mg，0.01mmol)，并在室温下将反应混合物用氩气吹扫10分钟。将反应混合物在75℃下搅拌6小时。将反应冷却至室温，用水(20mL)稀释，产物用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：3％MeOH/CH2Cl2)纯化粗物质，接着通过制备型HPLC得到作为灰白色固体的化合物13(20mg，0.03mmol，24％)。
Figure BDA0001712638650001181
13-Fr-I和13-Fr-II手性制备型HPLC的详细说明
Figure BDA0001712638650001182
通过正相制备型高效液相色谱(
Figure BDA0001712638650001183
250×20mm，5μ；使用(A)CH2Cl2:(B)IPA:DEA(50:50:0.1)作为流动相；流速：20mL/分钟)分离13(300mg，0.42mmol)，得到13-Fr-I(40mg)和13-Fr-II(50mg)。
13-Fr-I:
Figure BDA0001712638650001184
13-Fr-II:
Figure BDA0001712638650001191
实施例14
(R)-1-(5-(4-(4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙烷-2-醇(14)
1-(4-溴苯基)-4-(4-硝基苯基)哌嗪(BB)的制备
Figure BDA0001712638650001192
在室温、氩气气氛下，向搅拌的1-(4-溴苯基)哌嗪G(5.0g，20.74mmol)的DMSO(50mL)溶液中加入碳酸钾(5.72g，41.48mmol)和1-氟-4-硝基苯BA(2.42mL，22.82mmol)。将反应混合物在120℃下搅拌6小时。将反应冷却至室温，用水(100mL)稀释，过滤得固体，用水(50mL)洗涤并在减压下干燥。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：50％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为棕色固体的化合物BB(4.0g，11.05mmol，53％)。
Figure BDA0001712638650001193
4-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)苯胺(BC)的制备
Figure BDA0001712638650001194
在室温、氩气气氛下，向搅拌的化合物BB(4.0g，11.05mmol)的EtOH:AcOH(1:1，80mL)溶液中加入Fe粉(4.4g，78.67mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌4小时。将反应混合物过滤，滤液用饱和碳酸氢钠溶液(100mL)稀释，产物用EtOAc(2×100mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：40％丙酮/己烷)纯化粗物质，得到作为灰白色固体的化合物BC(2.5g，7.53mmol，69％)。
Figure BDA0001712638650001201
4-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)哌嗪-1-基)苯胺(BD)的制备
Figure BDA0001712638650001202
在室温、氩气气氛下，向搅拌的化合物BC(300mg，0.90mmol)的1,4-二氧六环(30mL)溶液中加入双联频哪醇基二硼(365mg，1.44mmol)和乙酸钾(265mg，2.71mmol)。将反应混合物用氩气吹扫20分钟，然后加入Pd(dppf)Cl2(66mg，0.09mmol)，并在室温下将反应混合物用氩气吹扫5分钟。将反应混合物在90℃下搅拌6小时。将反应冷却至室温，用水(20mL)稀释，产物用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：20％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为棕色固体的化合物BD(210mg，0.55mmol，61％)。
Figure BDA0001712638650001203
(R)-1-(5-(4-(4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙烷-2-醇(14)的制备
Figure BDA0001712638650001211
在室温、氩气气氛下，向搅拌的Int-1(150mg，0.34mmol)的THF:H2O(4:1，20mL)溶液中加入化合物BD(158mg，0.41mmol)和碳酸钠(110mg，1.04mmol)。将反应混合物用氩气吹扫15分钟，然后加入Pd(dppf)Cl2(25.4mg，0.03mmol),并在室温下将反应混合物用氩气吹扫10分钟。将反应混合物在70℃下搅拌6小时。将反应冷却至室温，用水(20mL)稀释，产物用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：2％MeOH/CH2Cl2)纯化粗物质，得到作为灰白色固体的化合物14(80mg，0.13mmol，38％)。
Figure BDA0001712638650001212
实施例15(-)和15(+)
(+)和(-)-2-(2,5-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(4-(4-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)丙烷-2-醇(15)
2-(5-溴吡啶-2-基)-1-(2,5-二氟苯基)-2,2-二氟乙烷-1-酮(BF)的制备
Figure BDA0001712638650001213
在-78℃、氩气气氛下，向搅拌的2-溴-1,4-二氟苯BE(15.2g，80.35mmol)的乙醚(150mL)溶液中加入正丁基锂(n-BuLi，50.22mL，80.35mmol，1.6M于己烷中)，并搅拌反应1小时。然后在-78℃下将化合物B(15g，53.57mmol)的乙醚溶液加入到反应混合物中，将反应再搅拌90分钟。用氯化铵水溶液(500mL)终止反应并用乙酸乙酯(3×500L)萃取。将合并的有机层用水(300mL)、盐水(300mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：10％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为淡黄色浆的化合物BF(20g，粗品)。
Figure BDA0001712638650001221
5-溴-2-((2-(2,5-二氟苯基)环氧乙烷-2-基)二氟甲基)吡啶(BG)的制备
Figure BDA0001712638650001222
在氩气气氛下，向搅拌的叔丁醇钾(7.0g，粗品)的THF:DMSO(2:1，200mL)溶液中加入碘化三甲基氧化锍(13.9g，63.21mmol)，并将反应在室温下搅拌1小时。然后在0℃下将化合物BF(20g，57.47mmol)的THF(20mL)溶液加入到反应混合物中，并将反应搅拌1小时。用冰水(150mL)终止反应，并将产物用EtOAc(2×150mL)萃取。将合并的有机层用10％硫代硫酸钠溶液(150mL)、饱和碳酸氢钠溶液(150mL)、水(150mL)、盐水(150mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：10％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为淡黄色固体的化合物BG(10g，27.62mmol)。
Figure BDA0001712638650001223
3-氨基-1-(5-溴吡啶-2-基)-2-(2,5-二氟苯基)-1,1-二氟丙烷-2-醇(BH)的制备
Figure BDA0001712638650001224
在-78℃向在高压釜中的化合物BG(5.0g，138.12mmol)的MeOH(5mL)溶液中加入甲醇氨(30mL)。将反应混合物缓慢升温至50℃并搅拌反应12小时。减压下除去挥发物。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：30％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为淡黄色固体的化合物BH(5.0g，13.22mmol，47％)。
Figure BDA0001712638650001231
1-(5-溴吡啶-2-基)-2-(2,5-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙烷-2-醇(BI-Fr-I和BI-Fr-II)的制备
Figure BDA0001712638650001232
在氩气气氛下，向搅拌的化合物BH(4.0g，10.58mmol)的乙酸(10mL)溶液中加入原甲酸三甲酯(2.96g，28.57mmol)和乙酸钠(820mg，10.58mmol)。在室温下搅拌15分钟后，将叠氮基三甲基硅烷(TMS-叠氮化物，2.77mL，22.22mmol)加入到反应混合物中。反应在60℃下搅拌3小时。将反应混合物用10％碳酸氢钠溶液(200mL)稀释，产物用EtOAc(2×200mL)萃取。将分离的有机层用盐水(100mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：40％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为淡黄色固体的化合物BI((3g，6.94mmol，69％)。
Figure BDA0001712638650001233
BI-Fr-I和BI-Fr-II手性制备型HPLC的详细说明：
通过正相制备型高效液相色谱(
Figure BDA0001712638650001234
250×20mm，5μ；使用(A)于正己烷中的0.1％DEA:(B)CH2Cl2:MeOH(80:20)(A:B＝75:25)作为流动相，流速：20mL/分钟)分离BI对映异构体(600mg，1.40mmol)，得到BI-Fr-I(200mg)和BI-Fr-II(200mg)。
BI-FR-I的分析数据：
Figure BDA0001712638650001241
BI-FR-II的分析数据：
Figure BDA0001712638650001242
2-(2,5-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(4-(4-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)丙烷-2-醇(15(-))
Figure BDA0001712638650001243
在室温、氩气气氛下，向搅拌的BI-Fr-I(150mg，0.34mmol)的THF:H2O(4:1，20mL)溶液中加入化合物P(160mg，0.34mmol)和碳酸钠(110mg，1.04mmol)。将反应混合物用氩气吹扫5分钟，然后加入Pd(dppf)Cl2(25.4mg，0.03mmol)并在室温下将反应混合物用氩气吹扫10分钟。将反应混合物在70℃下搅拌5小时。将反应冷却至室温，用水(30mL)稀释，产物用EtOAc(2×30mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(30mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：2％MeOH/CH2Cl2)纯化粗物质，得到作为淡黄色固体的化合物15(-)(80mg，0.11mmol，33％)。
Figure BDA0001712638650001251
2-(2,5-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(4-(4-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)丙烷-2-醇(15(+))
Figure BDA0001712638650001252
在室温、氩气气氛下，向搅拌的BI-Fr-II(150mg，0.34mmol)的THF:H2O(4:1，20mL)溶液中加入化合物P(160mg，0.34mmol)和碳酸钠(110mg，1.04mmol)。将反应混合物用氩气吹扫5分钟，然后加入Pd(dppf)Cl2(25.4mg，0.03mmol)，并在室温下将反应混合物用氩气吹扫10分钟。将反应混合物在80℃下搅拌6小时。将反应冷却至室温，用水(30mL)稀释，产物用EtOAc(2×30mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(30mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：2％MeOH/CH2Cl2)纯化粗物质，得到作为淡黄色固体的化合物15(+)(80mg，0.11mmol，33％)。
Figure BDA0001712638650001253
实施例16
(2R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(4H-1,2,4-三唑-4-基)-1-(5-(4-(4-(4-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)丙烷-2-醇(16)
(R)-1-(5-溴吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(4H-1,2,4-三唑-4-基)丙烷-2-醇(BJ)的制备
Figure BDA0001712638650001261
在室温、氩气气氛下，向搅拌的甲酰肼(1.2g，21.22mmol)的EtOH(80mL)溶液中加入原甲酸三乙酯(6.2g，42.44mmol)。将反应回流搅拌4小时。然后在0℃下将化合物F(4.0g，10.61mmol)加入到反应混合物中，并将反应混合物回流搅拌16小时。将挥发物减压浓缩。将残留物用水(200mL)稀释，产物用EtOAc(2×200mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(200mL)、盐水(100mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：2％MeOH/CH2Cl2)纯化粗物质，得到作为灰白色固体的化合物BJ(2.5g，5.80mmol，55％)。
Figure BDA0001712638650001262
(2R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(4H-1,2,4-三唑-4-基)-1-(5-(4-(4-(4-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)丙烷-2-醇(16)的制备
Figure BDA0001712638650001263
在室温、氩气的气氛下，向搅拌的BJ(150mg，0.34mmol)的THF:H2O(4:1，20mL)溶液中加入化合物P(192mg，0.41mmol)和碳酸钠(110mg，1.04mmol)。将反应混合物用氩气吹扫20分钟，然后加入Pd(dppf)Cl2(25mg，0.03mmol)，并将反应混合物在80℃下搅拌16小时。将反应冷却至室温，用水(10mL)稀释，产物用EtOAc(2×10mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：3％MeOH/CH2Cl2)纯化粗物质，得到作为灰白色固体的化合物16(100mg，0.14mmol，42％)。
Figure BDA0001712638650001271
实施例17
(R)-4-((4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)苄腈(17)
4-((4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)甲基)苄腈(BL)的制备
Figure BDA0001712638650001272
在室温、氩气气氛下，向搅拌的1-(4-溴苯基)哌嗪G(1.0g，4.14mmol)的DMF(10mL)溶液中加入碳酸钾(1.14g，8.29mmol)和4-(溴甲基)苄腈BK(890mg，4.56mmol)。将反应在室温搅拌12小时。将反应用水(50mL)稀释，产物用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机层用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：20％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为灰白色固体的化合物BL(1.1g，3.09mmol，75％)。
Figure BDA0001712638650001273
4-((4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)苄腈(BM)的制备
Figure BDA0001712638650001281
在室温、氩气气氛下，向搅拌的化合物BL(500mg，1.40mmol)的1,4-二氧六环(10mL)溶液中加入双联频哪醇基二硼(355mg，1.40mmol)和乙酸钾(412mg，4.21mmol)。将反应混合物用氩气吹扫20分钟，然后加入Pd(dppf)Cl2(103mg，0.14mmol)，并在室温下将反应混合物用氩气吹扫5分钟。将反应在100℃下搅拌16小时。将反应冷却至室温，用水(20mL)稀释，产物用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：20％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为灰白色固体的化合物BM(350mg，0.86mmol，62％)。
Figure BDA0001712638650001282
(R)-4-((4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)苄腈(17)的制备
Figure BDA0001712638650001283
在室温、氩气气氛下，向搅拌的Int-1(150mg，0.34mmol)的THF:H2O(20mL)溶液中加入化合物BM(167mg，0.41mmol)和碳酸钠(110mg，1.04mmol)。将反应混合物用氩气吹扫20分钟，然后加入Pd(dppf)Cl2(25mg，0.03mmol)，并在室温下将反应混合物用氩气吹扫10分钟。将反应在80℃下搅拌6小时。将反应冷却至室温，用水(20mL)稀释，产物用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：70％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为灰白色固体的化合物17(70mg，0.11mmol，24％)。
Figure BDA0001712638650001291
实施例18
(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苄基)哌嗪-1-基)苄腈(18)
4-(4-氰基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(BN)的制备
Figure BDA0001712638650001292
在室温、氩气气氛下，向搅拌的4-氟苄腈H(3.0g，24.79mmol)的DMSO(50mL)溶液中加入二异丙基乙胺(12.8mL，74.38mmol)和哌嗪-1-叔丁基羧酸酯AG(5.0g，27.27mmol)。将反应混合物在90℃下搅拌16小时。将反应冷却至室温，用水(100mL)稀释，产物用EtOAc(2×100mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(100mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：10％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为白色固体的化合物BN(45mg，16.60mmol，67％)。
Figure BDA0001712638650001293
4-(哌嗪-1-基)苄腈盐酸盐(BO)的制备
Figure BDA0001712638650001294
在0℃、氩气气氛下，向搅拌的化合物BN(2.0g，7.38mmol)的1,4-二氧六环(15mL)溶液中加入4.0M HCl的1,4-二氧六环中(3.7mL，14.76mmol)。将反应温热至室温并搅拌16小时。将挥发物减压浓缩。将残余物用乙醚(2×20mL)洗涤，减压干燥得到作为白色固体的化合物BO(1.2g，5.79mmol，86％)。
Figure BDA0001712638650001301
4-(4-(4-溴苄基)哌嗪-1-基)苄腈(BQ)的制备
Figure BDA0001712638650001302
在室温、氩气气氛下，向搅拌的化合物BO(500mg，2.24mmol)的DMF(25mL)溶液中加入碳酸钾(928mg，6.72mmol)，并将反应搅拌30分钟。然后加入1-溴-4-(溴甲基)苯BP(616mg，2.46mmol)，并将反应搅拌16小时。反应混合物用水(20mL)稀释，并将产物用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：15％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为白色固体的化合物BQ(550mg，1.54mmol，69％)。
Figure BDA0001712638650001303
4-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苄基)哌嗪-1-基)苄腈(BR)的制备
Figure BDA0001712638650001304
在室温、氩气气氛下，向搅拌的化合物BQ(500mg，1.40mmol)的1,4-二氧六环(50mL)溶液中加入乙酸钾(412mg，4.21mmol)和双联频哪醇基二硼(570mg，2.24mmol)。将反应混合物用氩气吹扫10分钟，然后在室温下将Pd(dppf)Cl2(102mg，0.14mmol)加入反应混合物。将反应在90℃下搅拌16小时。将反应冷却至室温，用水(20mL)稀释，产物用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：10％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为白色固体的化合物BR(375mg，0.93mmol，60％)。
Figure BDA0001712638650001311
(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苄基)哌嗪-1-基)苄腈(18)的制备
Figure BDA0001712638650001312
在室温、氩气气氛下，向搅拌的Int-1(150mg，0.34mmol)的THF:H2O(4:1，25mL)溶液中加入化合物BR(168mg，0.41mmol)和碳酸钠(110mg，1.04mmol)。将反应混合物用氩气吹扫5分钟，然后加入Pd(dppf)Cl2(25mg，0.03mmol)并将反应回流搅拌16小时。将反应冷却至室温，用水(20mL)稀释，产物用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：60％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为灰白色固体的化合物18(60mg，0.09mmol，27％)。
Figure BDA0001712638650001313
实施例19
(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)苄腈(19)
4-(4-(4-溴苯甲酰基)哌嗪-1-基)苄腈(BT)的制备
Figure BDA0001712638650001321
在0℃、氩气气氛下，向搅拌的化合物BO(122mg，0.54mmol)的DMF(4mL)溶液中加入4-溴苯甲酸(BS，100mg，0.50mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDCI.HCl，142mg，0.74mmol)、羟基苯并三唑(HOBt，114mg，0.74mmol)和二异丙基乙胺(0.27mL，1.49mmol)。将反应温热至室温并搅拌2小时。将反应用水(10mL)稀释得到固体，将固体过滤并减压干燥，得到灰白色固体状的化合物BT(120mg，0.32mmol，65％)。化合物BT不经进一步纯化而用于下一步。
Figure BDA0001712638650001322
4-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)苄腈(BU)的制备
Figure BDA0001712638650001323
在室温、氩气气氛下，向搅拌的化合物BT(120mg，0.32mmol)的1,4-二氧六环(5mL)溶液中加入双联频哪醇基二硼(132mg，0.52mmol)和乙酸钾(95.6mg，0.97mmol)。将反应混合物用氩气吹扫20分钟，然后加入Pd(dppf)Cl2(23.7mg，0.03mmol)，并在室温下将反应混合物用氩气吹扫5分钟。将反应在90℃下搅拌4小时。将反应冷却至室温，用水(20mL)稀释，产物用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：50％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为灰白色固体的化合物BU(60mg，0.14mmol，44％)。
Figure BDA0001712638650001324
(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)苄腈(19)的制备
Figure BDA0001712638650001331
在室温、氩气气氛下，向搅拌的Int-1(120mg，0.27mmol)的THF:H2O(4:1，20mL)溶液中加入化合物BU(139mg，0.33mmol)和碳酸钠(88.3mg，0.83mmol)。将反应混合物用氩气吹扫20分钟，然后加入Pd(dppf)Cl2(20mg，0.03mmol)，并在室温下将反应混合物用氩气吹扫5分钟。将反应在80℃下搅拌4小时。将反应冷却至室温，用水(20mL)稀释，产物用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：60％丙酮/己烷)纯化粗物质，得到作为灰白色固体的化合物19(80mg，0.12mmol，46％)。
Figure BDA0001712638650001332
实施例20
4-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2-((2S,3S)-2-羟基戊烷-3-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(20)
苯基(4-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)苯基)氨基甲酸酯(BC)的制备
Figure BDA0001712638650001333
在室温、氩气气氛下，向搅拌的化合物BC(100mg，0.30mmol)的DMF(1mL)溶液中加入二异丙基乙胺(0.05mL，0.30mmol)和苯基氯甲酸酯(BV，0.04mL，0.36mmol)。将反应在室温下搅拌4小时。用冰水(20mL)终止反应以获得固体。过滤固体，用水(20mL)洗涤，减压干燥。然后将固体溶于异丙醇中，加热至60℃1小时，冷却至室温，过滤，用异丙醇(2×5mL)洗涤并减压干燥，得到作为灰白色固体的化合物BW(50mg，0.11mmol，37％)。
Figure BDA0001712638650001341
2-((2S,3S)-2-(苄氧基)戊烷-3-基)-4-(4-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(BY)的制备
Figure BDA0001712638650001342
在室温、氩气气氛下，向搅拌的N'-((2S,3S)-2-(苄氧基)戊烷-3-基)甲酰肼BX(198mg，0.60mmol)的1,4-二氧六环(2.5mL)溶液中加入三乙胺(0.15mL，1.06mmol)和化合物BW(250mg，0.55mmol)。反应在90℃下搅拌16小时。将反应冷却至室温，用水(20mL)稀释，产物用CH2Cl2(2×10mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：40％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为棕色固体的化合物BY(210mg，0.36mmol，66％)。
Figure BDA0001712638650001343
2-((2S,3S)-2-(苄氧基)戊烷-3-基)-4-(4-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(BZ)的制备
Figure BDA0001712638650001351
在室温、氩气气氛下，向搅拌的化合物BY(210mg，0.36mmol)的1,4-二氧六环(20mL)溶液中加入双联频哪醇基二硼(148mg，0.58mmol)和乙酸钾(107mg，1.09mmol)。将反应混合物用氩气吹扫15分钟，然后加入Pd(dppf)Cl2(26.6mg，0.03mmol)，并在室温下将反应混合物用氩气吹扫10分钟。将反应在90℃下搅拌6小时。将反应冷却至室温，过滤。滤液用水(20mL)稀释，产物用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机层用水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：30％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为棕色固体的化合物BZ(200mg，0.32mmol，88％)。
Figure BDA0001712638650001352
2-((2S,3S)-2-(苄氧基)戊烷-3-基)-4-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(CA)的制备
Figure BDA0001712638650001353
在室温、氩气气氛下，向搅拌的Int-1(130mg，0.30mmol)的THF:H2O(4:1，20mL)溶液中加入化合物BZ(225mg，0.36mmol)和碳酸钠(96mg，0.90mmol)。将反应混合物用氩气吹扫20分钟，然后加入Pd(dppf)Cl2(22mg，0.03mmol)，并在室温下将反应混合物用氩气吹扫10分钟。将反应在70℃下搅拌6小时。将反应冷却至室温，过滤。滤液用水(20mL)稀释，产物用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：2％MeOH/CH2Cl2)纯化粗物质，得到作为棕色固体的化合物CA(115mg，0.13mmol，45％)。
Figure BDA0001712638650001361
4-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2-((2S,3S)-2-羟基戊烷-3-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(20)的制备
Figure BDA0001712638650001362
在室温、氩气气氛下，向搅拌的化合物CA(115mg，0.13mmol)的MeOH(1.5mL)溶液中加入10％Pd/C(27mg)和5.0N的HCl(0.2mL)。在氢气气氛下(50psi)，将反应混合物在50℃下搅拌12小时。将反应冷却至室温，并通过硅藻土过滤。将滤液减压浓缩。残余物用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)中和，产物用CH2Cl2(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：2％MeOH/CH2Cl2)随后通过制备型TLC(洗脱液：3％MeOH/CH2Cl2)纯化粗物质，得到作为灰白色固体的化合物20(55mg，0.07mmol，54％)。
Figure BDA0001712638650001371
实施例21
1-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-3-((2S,3S)-2-羟基戊烷-3-基)脲(21)
1-(4-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)苯基)-3-((2S,3S)-2-羟基戊烷-3-基)脲(CC)的制备
Figure BDA0001712638650001372
在氩气气氛下，向搅拌的三光气(156mg，0.52mmol)的CH2Cl2(25mL)溶液中用不少于5分钟的时间缓慢加入化合物BC(500mg，1.50mmol)的CH2Cl2(25mL)和二异丙基乙胺(0.83mL，4.51mmol)。然后加入(2S,3S)-3-氨基戊烷-2-醇盐酸盐(CB，523mg，3.76mmol)并将反应物搅拌1小时。用柠檬酸溶液(20mL)终止反应，并将产物用CH2Cl2(20mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：5％MeOH/CH2Cl2)纯化粗物质，得到作为灰白色固体的化合物CC(320mg，0.70mmol，46％)。
Figure BDA0001712638650001373
1-((2S,3S)-2-羟基戊烷-3-基)-3-(4-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)脲(CD)的制备
Figure BDA0001712638650001381
在室温、氩气气氛下，向搅拌的化合物CC(320mg，0.69mmol)的1,4-二氧六环(30mL)溶液中加入双联频哪醇基二硼(282mg，1.11mmol)和乙酸钾(204mg，2.08mmol)。将反应混合物用氩气吹扫15分钟，然后加入Pd2(dppf)2(50.7mg，0.70mmol)并将反应混合物用氩气吹扫10分钟。将反应在90℃下搅拌6小时。将反应混合物冷却至室温并过滤。滤液用水(20mL)稀释，产物用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机层用水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：3％MeOH/CH2Cl2)纯化粗物质，得到作为棕色固体的化合物CD(220mg，0.43mmol，62％)。
Figure BDA0001712638650001382
1-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-3-((2S,3S)-2-羟基戊烷-3-基)脲(21)的制备
Figure BDA0001712638650001383
在室温、氩气气氛下，向搅拌的Int-1(150mg，0.34mmol)的THF:H2O(4:1，20mL)溶液中加入化合物CD(212mg，0.41mmol)和碳酸钠(110mg，1.04mmol)。将反应混合物用氩气吹扫20分钟，然后加入Pd(dppf)Cl2(25.3mg，0.03mmol)并将反应混合物用氩气吹扫10分钟。将反应在70℃下搅拌6小时。将反应冷却至室温并过滤。滤液用水(20mL)稀释，产物用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：2％MeOH/CH2Cl2)随后通过制备型HPLC纯化粗物质，得到作为灰白色固体的化合物21(90mg，0.12mmol，35％)。
Figure BDA0001712638650001391
实施例22
(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌啶-1-基)苄腈(22)
4-(4-(4-溴苯基)哌啶-1-基)苄腈(CF)的制备
Figure BDA0001712638650001392
在室温、氩气气氛下，向搅拌的4-(4-溴苯基)哌啶CE(500mg，2.08mmol)的DMSO(5mL)溶液中加入二异丙基乙胺(1.1mL，6.24mmol)和4-氟苄腈H(302mg，2.50mmol)。将反应物在50℃下搅拌16小时。将反应冷却至室温，用冰水(20mL)稀释，产物用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：20％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为灰白色固体的化合物CF(400mg，1.17mmol，43％)。
Figure BDA0001712638650001393
4-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)哌啶-1-基)苄腈(CG)的制备
Figure BDA0001712638650001401
在室温、氩气气氛下，向搅拌的化合物CF(400mg，1.17mmol)的1,4-二氧六环(10mL)溶液中加入双联频哪醇基二硼(595mg，2.35mmol)、乙酸钾(460mg，4.70mmol)和Pd(dppf)Cl2(85mg，0.11mmol)。将反应混合物用氩气吹扫10分钟，在90℃下搅拌2小时。将反应物冷却至室温，用水(30mL)稀释，产物用EtOAc(2×30mL)萃取。将合并的有机层用水(30mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：40％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为灰白色固体的化合物CG(380mg，0.97mmol，84％)。
Figure BDA0001712638650001402
(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌啶-1-基)苄腈(22)的制备
Figure BDA0001712638650001403
在室温、氩气气氛下，向搅拌的Int-1(150mg，0.34mmol)的THF:H2O(3:1，20mL)溶液中加入化合物CG(161mg，0.41mmol)和碳酸钠(110mg，1.04mmol)。将反应混合物用氩气吹扫20分钟，然后加入Pd(dppf)Cl2(25mg，0.03mmol)并将反应混合物用氩气吹扫10分钟。将反应混合物在70℃下搅拌5小时。将反应混合物冷却至室温，用水(20mL)稀释，产物用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：50％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为灰白色固体的化合物22(100mg，0.16mmol，47％)。
Figure BDA0001712638650001411
实施例23
(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-羰基)苄腈(23)
4-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-羰基)苄腈(CI)的制备
Figure BDA0001712638650001412
在0℃、氩气气氛下，向搅拌的4-氰基苯甲酸CH(300mg，2.04mmol)的DMF(10mL)溶液中加入1-(4-溴苯基)哌嗪G(541mg，2.24mmol)、EDCI.HCl(584mg，3.06mmol)、HOBt(468mg，3.06mmol)和二异丙基乙胺(1.12mL，6.12mmol)。将反应温热至室温并搅拌12小时。反应物用水(20mL)稀释，并将产物用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机层用水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：20％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为灰白色固体的化合物CI(400mg，1.08mmol，53％)。
Figure BDA0001712638650001413
4-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)哌嗪-1-羰基)苄腈(CJ)的制备
Figure BDA0001712638650001421
在室温、氩气气氛下，向搅拌的化合物CI(400mg，1.08mmol)的1,4-二氧六环(10mL)溶液中加入双联频哪醇基二硼(273mg，1.08mmol)和乙酸钾(317mg，3.24mmol)。将反应混合物用氩气吹扫15分钟，然后加入Pd(dppf)Cl2(79mg，0.10mmol)并将反应在混合物用氩气吹扫10分钟。将反应在100℃下搅拌12小时。将反应冷却至室温，用水(20mL)稀释，产物用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：40％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为灰白色固体的化合物CJ(320mg，0.76mmol，71％)。
Figure BDA0001712638650001422
(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-羰基)苄腈(23)的制备
Figure BDA0001712638650001423
在室温、氩气气氛下，向搅拌的Int-1(200mg，0.46mmol)的THF:H2O(4:1，20mL)溶液中加入化合物CJ(231mg，0.55mmol)和碳酸钠(147mg，1.38mmol)。将反应混合物用氩气吹扫20分钟，然后加入Pd(dppf)Cl2(34mg，0.04mmol)并将反应混合物用氩气吹扫10分钟。将反应在80℃下搅拌6小时。将反应冷却至室温，用水(20mL)稀释，产物用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：70％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为灰白色固体的化合物23(100mg，0.15mmol，34％)。
Figure BDA0001712638650001431
实施例24
(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)-3-氧代哌嗪-1-基)苄腈(24)
4-(3-氧代哌嗪-1-基)苄腈(CL)的制备
Figure BDA0001712638650001432
在室温、氩气气氛下，向搅拌的哌嗪-2-酮CK(3.0g，30mmol)的DMF(15mL)溶液中加入三乙胺(15mL)和4-氟苄腈H(3.63g，30mmol)。将反应物在120℃下搅拌16小时。将反应冷却至室温，用冰水(100mL)稀释，产物用EtOAc(2×100mL)萃取。将合并的有机层用水(100mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：40％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为灰白色固体的化合物CL(1.0g，4.97mmol，16％)。
Figure BDA0001712638650001433
4-(4-(4-溴苯基)-3-氧代哌嗪-1-基)苄腈(CM)的制备
Figure BDA0001712638650001434
在室温、氩气气氛下，向搅拌的化合物CL(1.4g，4.94mmol)的1,4-二氧六环(20mL)溶液中加入1-溴-4-碘苯AN(990mg，4.94mmol)、乙酸铯(3.21g，9.89mmol)和4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(200mg，0.34mmol)。将反应混合物用氩气吹扫20分钟，然后加入Pd2(dba)3(226mg，0.29mmol)并在室温下将反应混合物用氩气吹扫10分钟。将反应混合物在110℃下搅拌1小时。将反应物冷却至室温，用水(20mL)稀释，产物用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：40％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为灰白色固体的化合物CM(450mg，1.26mmol，25％)。
Figure BDA0001712638650001441
4-(3-氧代-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)哌嗪-1-基)苄腈(CN)的制备
Figure BDA0001712638650001442
在室温、氩气气氛下，向搅拌的化合物CM(450mg，1.26mmol)的1,4-二氧六环(10mL)溶液中加入双联频哪醇基二硼(513mg，2.02mmol)和乙酸钾(370mg，3.78mmol)。将反应混合物用氩气吹扫15分钟，然后加入Pd(dppf)Cl2(92mg，0.12mmol)并在室温下将反应混合物用氩气吹扫10分钟。将反应物在100℃下搅拌8小时。将反应冷却至室温，用冰水(30mL)稀释，产物用EtOAc(2×30mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：30％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为浅棕色固体的化合物CN(250mg，0.62mmol，49％)。
Figure BDA0001712638650001443
(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)-3-氧代哌嗪-1-基)苄腈(24)的制备
Figure BDA0001712638650001451
在室温、氩气气氛下，向搅拌的Int-1(150mg，0.34mmol)的THF:H2O(4:1，25mL)溶液中加入化合物CN(140mg，0.34mmol)和碳酸钠(110mg，1.04mmol)。将反应混合物用氩气吹扫10分钟，然后加入Pd(dppf)Cl2(25mg，0.03mmol)并在室温下将反应混合物用氩气吹扫10分钟。将反应物在70℃下搅拌6小时。将反应冷却至室温，用冰水(10mL)稀释，产物用EtOAc(2×10mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：2％MeOH/CH2Cl2)纯化粗物质，得到作为淡黄色固体的化合物24(40mg，0.06mmol，18％)。
Figure BDA0001712638650001452
实施例25
(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)-2-氧代哌嗪-1-基)苄腈(25)
3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯(CO)的制备
Figure BDA0001712638650001453
在0℃、氩气的气氛下，向搅拌的哌嗪-2-酮CK(3g，30mmol)的CH2Cl2(50mL)溶液中加入三乙胺(8.65mL，60mmol)和二叔丁基二碳酸酯(Boc酸酐，8.2mL，36mmol)。将反应温热至室温并搅拌16小时。反应用水(100mL)稀释，产物用CH2Cl2(2×100mL)萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥并减压浓缩，得到作为白色固体的化合物CO(4g，20mmol，66％)，其不经进一步纯化即用于下一步。
Figure BDA0001712638650001461
4-(4-氰基苯基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯(CQ)的制备
Figure BDA0001712638650001462
在室温、氩气气氛下，向搅拌的化合物CO(500mg，2.50mmol)的1,4-二氧六环(15mL)溶液中加入4-碘苄腈CP(744mg，3.25mmol)、碳酸铯(1.3g，4mmol)和4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(173mg，0.30mmol)。将反应混合物用氩气吹扫20分钟，然后加入Pd(OAc)2(67mg，0.10mmol)并在室温下将反应混合物用氩气吹扫10分钟。将反应在90℃下搅拌16小时。将反应冷却至室温，用水(20mL)稀释，产物用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：40％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为棕色糖浆的化合物CQ(680mg，2.25mmol，90％)。
Figure BDA0001712638650001463
4-(2-氧代哌嗪-1-基)苄腈(CR)的制备
Figure BDA0001712638650001464
在0℃、氩气气氛下，向搅拌的化合物CQ(680mg，2.65mmol)的1,4-二氧六环(5mL)溶液中加入1,4-二氧六环中的HCl(6.6mL，26.57mmol)。将反应温热至室温并搅拌4小时。对挥发物减压蒸发。将残留物用冰水(20mL)稀释，产物用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机层用水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：50％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为灰白色固体的化合物CR(450mg)。
Figure BDA0001712638650001471
4-(4-(4-溴苯基)-2-氧代哌嗪-1-基)苄腈(CS)的制备
Figure BDA0001712638650001472
在室温、氩气气氛下，向搅拌的化合物CR(450mg，2.33mmol)的1,4-二氧六环(25mL)溶液中加入1-溴-4-碘苯(635mg，4.47mmol)、碳酸铯(2.1g，6.71mmol)和4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(129mg，0.22mmol)。将反应混合物用氩气吹扫20分钟，然后加入Pd2(dba)3(200mg，0.22mmol)并在室温下将反应混合物用氩气吹扫10分钟。将反应混合物在90℃下搅拌16小时。将反应混合物用水(20mL)稀释，产物用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：30％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为棕色浆状的化合物CS(200mg，0.56mmol，25％)。
Figure BDA0001712638650001473
4-(2-氧代-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)哌嗪-1-基)苄腈(CT)的制备
Figure BDA0001712638650001474
在室温、氩气气氛下，向搅拌的化合物CS(200mg，0.56mmol)的1,4-二氧六环(10mL)溶液中加入双联频哪醇基二硼(284mg，1.12mmol)和乙酸钾(220mg，2.24mmol)。将反应混合物用氩气吹扫20分钟，然后加入Pd(dppf)Cl2(41mg，0.05mmol)，并在室温下将反应混合物用氩气吹扫10分钟。将反应在100℃下搅拌8小时。将反应冷却至室温，用冰水(30mL)稀释，产物用EtOAc(2×30mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：20％至30％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为灰白色固体的化合物CT(110mg，0.27mmol，48％)。
Figure BDA0001712638650001481
R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)-2-氧代哌嗪-1-基)苄腈(25)的制备
Figure BDA0001712638650001482
在室温、氩气气氛下，向搅拌的Int-1(150mg，0.34mmol)的THF:H2O(4:1，25mL)溶液中加入化合物CT(140mg，0.34mmol)和碳酸钠(110mg，1.04mmol)。将反应混合物用氩气吹扫10分钟，然后加入Pd(dppf)Cl2(38mg，0.05mmol)并在室温下将反应混合物用氩气吹扫10分钟。将反应物在70℃下搅拌6小时。将反应物冷却至室温，用冰水(10mL)稀释，产物用EtOAc(2×10mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：30％EtOAc/己烷)纯化粗物质，随后用乙醚：戊烷(2×5mL)洗涤，得到作为淡黄色固体的化合物25(40mg，0.06mmol，18％)。
Figure BDA0001712638650001483
实施例26
(R)-4-(1-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌啶-4-基)苄腈(26)
4-(1-(4-溴苯基)哌啶-4-基)苄腈(CW)的制备
Figure BDA0001712638650001491
在室温、氧气气氛下，向搅拌的4-(哌啶-4-基)苄腈CV(1g，5.37mmol)的CH2Cl2(20mL)溶液中加入(4-溴苯基)硼酸CU(2.1g，10.75mmol)、乙酸铜(II)(1.16g，6.45mmol)、4A分子筛(2g)和吡啶(2.1mL，26.88mmol)。将反应在40℃下搅拌24小时。将反应冷却至室温，用水(50mL)稀释，产物用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机层用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：20％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为淡黄色固体的化合物CW(400mg，1.17mmol，21％)。
Figure BDA0001712638650001492
4-(1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)哌啶-4-基)苄腈(CX)的制备
Figure BDA0001712638650001493
在室温、氩气气氛下，向搅拌的化合物CW(300mg，0.88mmol)的1,4-二氧六环(15mL)溶液中加入双联频哪醇基二硼(356mg，1.41mmol)和乙酸钾(259.3mg，2.64mmol)。将反应混合物用氩气吹扫20分钟，然后加入Pd(dppf)Cl2(64.4mg,0.08mmol)，并在室温下将反应混合物用氩气吹扫10分钟。将反应在90℃下搅拌6小时。将反应冷却至室温，用冰水(20mL)稀释，产物用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：30％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为淡黄色固体的化合物CX(170mg，0.44mmol，50％)。
Figure BDA0001712638650001501
(R)-4-(1-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌啶-4-基)苄腈(26)的制备
Figure BDA0001712638650001502
在室温、氩气气氛下，向搅拌的Int-1(150mg，0.38mmol)的THF:H2O(4:1，25mL)溶液中加入化合物CX(166mg，0.38mmol)和碳酸钠(122mg，1.15mmol)。将反应混合物用氩气吹扫10分钟，然后加入Pd(dppf)Cl2(28mg,0.04mmol)，并在室温下将反应混合物用氩气吹扫10分钟。将反应在70℃下搅拌6小时。将反应冷却至室温，用冰水(10mL)稀释，产物用EtOAc(2×10mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：1％MeOH/CH2Cl2)纯化粗物质，得到作为淡黄色固体的化合物26(90mg，0.14mmol，38％)。
Figure BDA0001712638650001503
实施例27
(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苄基)-3-氧代哌嗪-1-基)苄腈(27)
4-(3-氧代哌嗪-1-基)苄腈(CY)的制备
Figure BDA0001712638650001511
在室温、氩气气氛下，向搅拌的哌嗪-2-酮CK(4.0g，40mmol)的DMF(50mL)溶液中加入三乙胺(17.31mL，120mmol)和H(4.84g，40mmol)。将反应混合物在100℃下搅拌16小时。将反应混合物用水(100mL)稀释并用EtOAc(2×100mL)萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥并减压浓缩，得到作为灰白色固体的化合物CY(700mg，粗品)。
Figure BDA0001712638650001512
4-(4-(4-溴苄基)-3-氧代哌嗪-1-基)苄腈-4-(4-(4-溴苄基)-3-氧代哌嗪-1-基)苄腈(CZ)
Figure BDA0001712638650001513
在0℃、氩气气氛下，向搅拌的化合物CY(300mg，1.50mmol)的DMF(10mL)溶液中加入碳酸铯(967mg，3mmol)和BP(410mg，1.64mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌16小时。反应混合物用水(20mL)稀释并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：30％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为灰白色固体的化合物CZ(180mg，0.48mmol，33％)。
Figure BDA0001712638650001514
4-(3-氧代-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苄基)哌嗪-1-基)苄腈(DA)
Figure BDA0001712638650001521
在室温、氩气气氛下，向搅拌的化合物CZ(200mg，0.54mmol)的1,4-二氧六环(10mL)溶液中加入双联频哪醇基二硼(218mg，0.86mmol)和KOAc(158mg，1.62mmol)。将反应混合物用氩气吹扫20分钟，然后加入Pd(dppf)Cl2(40mg，0.05mmol)，并在室温下将反应混合物用氩气吹扫10分钟。将反应混合物在100℃下搅拌6小时。将反应物用水(20mL)终止，并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：30％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为灰白色固体的化合物DA(120mg，0.28mmol，53％)。
Figure BDA0001712638650001522
(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)-3-氧代哌嗪-1-基)苄腈(27)
Figure BDA0001712638650001523
在室温、氩气气氛下，向搅拌的Int-1(100mg，0.23mmol)的THF:H2O(4:1，10mL)溶液中加入化合物DA(106mg，0.25mmol)和碳酸钠(74mg，0.70mmol)。将反应混合物用氩气吹扫20分钟，然后加入Pd(dppf)Cl2(17mg，0.02mmol)并在室温下将反应混合物用氩气吹扫10分钟。将反应混合物在80℃下搅拌3小时。将反应混合物用水(20mL)终止，并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：50％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为灰白色固体的化合物27(53mg，0.08mmol，36％)。
Figure BDA0001712638650001531
实施例28
(R)-4-((4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)苄腈(28)
4-(4-氰基苄基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯(DB)
Figure BDA0001712638650001532
在室温、氩气气氛下，向搅拌的化合物CO(2.0g，10mmol)的丙酮(30mL)溶液中加入碳酸钾(2.76g，20mmol)和BK(2.94g，15mmol)。将反应混合物在70℃下搅拌12小时。通过TLC监测反应进程。将反应混合物用水(100mL)稀释，产物用EtOAc(2×100mL)萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：30％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为白色固体的化合物DB(2.0g，6.34mmol，63％)。
Figure BDA0001712638650001533
4-((2-氧代哌嗪-1-基)甲基)苄腈盐酸盐(DC)
Figure BDA0001712638650001534
在室温、氩气气氛下，向搅拌的化合物DB(2.0g，6.34mmol)的1,4-二氧六环(20mL)溶液中加入于1,4-二氧六环中的4M HCl(7.93mL，31.74mmol)并搅拌12小时。通过TLC监测反应进程。将挥发物减压下蒸发。粗产物用乙醚(2×20mL)和戊烷(2×20mL)洗涤，得到作为白色固体的化合物DC(1.5g，粗品)，无需进一步纯化即可用于下一步。
Figure BDA0001712638650001541
4-((4-(4-溴苯基)-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)苄腈(DD)
Figure BDA0001712638650001542
在氩气气氛下，向搅拌的化合物DC(1.0g，2.84mmol)的1,4-二氧六环(50mL)溶液中加入AN(886mg,3.13mmol)、碳酸铯(1.3g，3.98mmol)和4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(115mg，0.20mmol)，并在室温下氩气吹扫20分钟。在室温下，向反应混合物中加入Pd2(dba)3(52mg，0.05mmol)并在100℃下搅拌16小时。将反应混合物用水(50mL)稀释并用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：50％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为灰白色固体的化合物DD(500mg，1.35mmol，47％)。
Figure BDA0001712638650001543
4-((2-氧代-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)苄腈(DE)
Figure BDA0001712638650001544
在室温、氩气的、气氛下，向搅拌的化合物DD(300mg，0.81mmol)的1,4-二氧六环(30mL)溶液中加入双联频哪醇基二硼(328mg，1.30mmol)和KOAc(238mg，2.43mmol)。将反应混合物用氩气吹扫20分钟，然后加入Pd(dppf)Cl2(59mg，0.08mmol)，并在室温下将反应混合物用氩气吹扫10分钟。将反应混合物在90℃下搅拌4小时。将反应混合物用水(20mL)终止，并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：50％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为灰白色固体的化合物DE(250mg，0.60mmol，73％)。
Figure BDA0001712638650001551
(R)-4-((4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)苄腈(28)
Figure BDA0001712638650001552
在室温、氩气气氛下，向搅拌的Int-1(120mg，0.27mmol)的THF:H2O(4:1，20mL)溶液中加入化合物DE(139mg，0.33mmol)和碳酸钠(88mg，0.83mmol)。将反应混合物用氩气吹扫20分钟，然后加入Pd(dppf)Cl2(20mg，0.02mmol)，并在室温下将反应混合物用氩气吹扫10分钟。将反应混合物在90℃下搅拌2小时。反应混合物用水(20mL)终止，并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：2％MeOH/CH2Cl2)纯化粗物质，得到作为灰白色固体的化合物28(80mg，0.12mmol，44％)。
Figure BDA0001712638650001561
实施例29
(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯甲醛(29)
4-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)哌嗪-1-基)苯甲醛(DG)
Figure BDA0001712638650001562
在氩气气氛下，向搅拌的化合物N(500mg，1.45mmol)的1,4-二氧六环(30mL)溶液中加入KOAc(426mg，4.34mmol)和双联频哪醇基二硼(588mg，2.31mmol)，并在室温下用氩气吹扫10分钟。然后，在室温下将Pd(dppf)Cl2(105mg，0.14mmol)加入反应混合物中。将反应混合物在100℃下搅拌6小时。反应混合物用水(30mL)终止，并用EtOAc(2×30mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：10％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为淡黄色固体的化合物DG(500mg，1.27mmol，88％)，无需进一步纯化即可用于下一步。
R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯甲醛(29)
Figure BDA0001712638650001563
在氩气气氛下，向搅拌的Int-1(200mg，0.46mmol)的THF:H2O(4:1，25mL)溶液中加入化合物DG(217mg，0.55mmol)和碳酸钠(147mg，1.38mmol)，并在室温下用氩气吹扫5分钟。在室温下，反应混合物中加入Pd(dppf)2Cl2(33.8mg，0.04mmol)并在75℃下搅拌6小时。将反应混合物用水(20mL)稀释并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：50％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为淡黄色固体的化合物29(180mg，0.32mmol，63％)。
Figure BDA0001712638650001571
实施例30
(R)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(5-(4-(4-(4-((二甲氨基)甲基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙烷-2-醇(30)
Figure BDA0001712638650001572
在0℃、氩气气氛下，向搅拌的化合物29(100mg，0.16mmol)的MeOH:THF(4:1，20mL)溶液中加入乙酸(催化量)和二甲胺溶液(0.4mL，0.81mmol，2.0M于THF中)。将反应物在50℃下搅拌2小时。然后在室温下将氰基硼氢化钠(50mg，0.81mmol)加入到反应混合物中，并搅拌16小时。将挥发物减压浓缩。残留物用水(20mL)稀释并用CH2Cl2(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：5％MeOH/CH2Cl2)纯化粗物质，得到作为灰白色固体的化合物30(60mg，0.09mmol，58％)。
Figure BDA0001712638650001581
实施例31
1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基二氢磷酸酯(31)
1-(5-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基二乙基磷酸酯(DH)
Figure BDA0001712638650001582
在0℃、氩气气氛下，向搅拌的化合物AB(600mg，1.43mmol)的CH2Cl2(15mL)溶液中加入三乙胺(1.03mL，7.19mmol)。将反应混合物在0℃搅拌30分钟。然后在室温下将氯磷酸二乙酯(1.3mL，7.19mmol)加入到反应混合物中。将反应混合物在室温下搅拌16小时。通过TLC监测反应进程。将反应混合物用水(100mL)稀释并用CH2Cl2(2×100mL)萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：0至2％MeOH/CH2Cl2)纯化粗物质，得到作为灰白色固体的化合物DH(700mg，1.27mmol，87％)。
Figure BDA0001712638650001583
(2,2,2-三氟-1-(5-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)乙基)磷酸二乙酯(DI)
Figure BDA0001712638650001591
在室温、氩气气氛下，向搅拌的化合物DH(700mg，1.25mmol)的1,4-二氧六环(30mL)溶液中加入双联频哪醇基二硼(510mg，2.01mmol)和乙酸钾(407mg，3.77mmol)。将反应混合物用氩气吹扫20分钟，然后加入Pd(dppf)Cl2(92mg，0.12mmol)并在室温下将反应混合物用氩气吹扫5分钟。将反应混合物在90℃下搅拌16小时。将挥发物减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：2％MeOH/CH2Cl2)纯化粗物质，得到作为灰白色固体的化合物DI(400mg，0.66mmol，53％)。
Figure BDA0001712638650001592
1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基磷酸二乙酯(DJ)
Figure BDA0001712638650001593
在氩气气氛下，向搅拌的Int-1(400mg，0.66mmol)的THF(20mL)溶液中加入化合物DI(288mg，0.66mmol)和碳酸钠(196mg，2.00mmol)，并在室温下用氩气吹扫15分钟。然后加入Pd(dppf)Cl2(49mg，0.06mmol)并在室温下将反应混合物用氩气吹扫10分钟。反应混合物在70℃下搅拌16小时。过滤反应混合物，滤液减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：5％MeOH/CH2Cl2)纯化粗物质，得到作为灰白色固体的化合物DJ(200mg，0.33mmol，36％)。
Figure BDA0001712638650001601
1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基二氢磷酸酯(31)
Figure BDA0001712638650001602
在0℃、氩气气氛下，向搅拌的化合物DJ(50mg，0.06mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液中加入TMS-Br(48mg，0.30mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌22小时。通过TLC监测反应进程。将挥发物减压下浓缩。通过制备型HPLC纯化粗物质，得到作为灰白色固体的31(8mg，0.01mmol，17％)。
Figure BDA0001712638650001603
实施例32
(R)-5-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-甲醛(32)
5-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶甲醛(DK)
Figure BDA0001712638650001611
在氩气气氛下，向搅拌的化合物AA(400mg，1.15mmol)的1,4-二氧六环(20mL)溶液中加入KOAc(341mg，3.47mmol)和双联频哪醇基二硼(469mg，1.85mmol)，并在室温下用氩气吹扫20分钟。然后在室温下向反应混合物中加入Pd(dppf)2Cl2(85mg，0.11mmol)，并在110℃下搅拌16小时。将反应混合物用水(20mL)稀释并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：50％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为灰白色固体的化合物DK(305mg，0.77mmol，67％)。
Figure BDA0001712638650001612
(R)-5-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶甲醛(32)
Figure BDA0001712638650001613
在氩气气氛下，向搅拌的Int-1(200mg，0.46mmol)的THF:H2O(4:1，15mL)溶液中加入碳酸钠(153mg，1.40mmol)和化合物DK(200mg，0.51mmol)，并在室温下用氩气吹扫20分钟。然后在室温下向反应混合物中加入Pd(dppf)2Cl2(34mg，0.04mmol)并在70℃下搅拌4小时。将反应混合物用水(20mL)稀释并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：80％至70％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为灰白色固体的化合物32(150mg，0.22mmol，52％)。
Figure BDA0001712638650001621
实施例33
(R)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(5-(4-(4-(6-((二甲氨基)甲基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙烷-2-醇(33)
Figure BDA0001712638650001622
在室温、氩气气氛下，向搅拌的化合物32(75mg，0.11mmol)的MeOH:THF(1:1，7mL)溶液中加入二甲胺溶液(0.2mL，0.46mmol)和乙酸(催化量)。将反应混合物在40℃下搅拌2小时。然后将反应物冷却至室温，加入氰基硼氢化钠(16mg，0.23mmol)并在40℃下搅拌24小时。反应混合物用冰水(20mL)稀释，并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：5％MeOH/CH2Cl2)纯化粗物质，得到作为无色稠浆的化合物33(45mg，0.07mmol，57％)。
Figure BDA0001712638650001623
实施例34
(2R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(4-(5-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)丙烷-2-醇(34)
6-溴吡啶甲醛(DL)
Figure BDA0001712638650001631
在-78℃、氩气气氛下，向搅拌的2,5-二溴吡啶A(99mL，105.53mmol)的二乙醚(250mL)溶液中加入n-BuLi(99mL，158.30mol，1.6M于己烷中)，并搅拌40分钟。然后在-78℃下将DMF(16mL，211.06mol)加入反应混合物中并再搅拌2小时。通过TLC监测反应进程。将反应用氯化铵水溶液(20mL)终止，并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机层用水(2×20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：20％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为淡黄色固体的化合物DL(11g，59.13mmol，56％)。
Figure BDA0001712638650001632
6-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)吡啶甲醛(DM)的制备
Figure BDA0001712638650001633
在室温、氩气气氛下，向搅拌的化合物DL(200mg，0.82mmol)的DMSO(5mL)溶液中加入碳酸钾(228mg，1.65mmol)和1-(4-溴苯基)哌嗪G(185mg，0.99mmol)。将反应混合物在120℃下搅拌12小时。通过TLC监测反应进程。将反应混合物用水(20mL)稀释，并用EtOAc(2×200mL)萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：40％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为白色固体的化合物DM(200mg，0.57mmol，70％)。
Figure BDA0001712638650001634
1-(6-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙烷-1-醇(DN)
Figure BDA0001712638650001641
在0℃、氩气气氛下，向搅拌的化合物DM(200mg，0.57mmol)的1,2-DME(20mL)溶液中加入氟化铯(44mg，0.29mmol)和CF3TMS(0.09mL，0.63mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌2小时。通过TLC监测反应进程。反应混合物用2N的HCl溶液(20mL)终止，搅拌2小时并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机层用水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：50％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为灰白色固体的化合物DN(180mg，0.43mmol，75％)。
Figure BDA0001712638650001642
2,2,2-三氟-1-(6-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙烷-1-醇(DO)
Figure BDA0001712638650001643
在室温、氩气气氛下，向搅拌的化合物DN(180mg，0.43mmol)的1,4-二氧六环(20mL)溶液中加入双联频哪醇基二硼(175mg，0.70mmol)和KOAc(127mg，1.30mmol)。将反应混合物用氩气吹扫20分钟，然后加入Pd(dppf)Cl2(31mg，0.04mmol)并在室温下将反应混合物用氩气吹扫10分钟。反应混合物在100℃下搅拌6小时。通过TLC监测反应进程。将反应混合物用水(20mL)终止，并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩，得到作为灰白色固体的化合物DO(100mg，粗品)，其不经进一步纯化即用于下一步。
(2R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(4-(5-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)丙烷-2-醇(34)
Figure BDA0001712638650001651
在氩气的气氛下，向搅拌的Int-1(150mg，0.34mmol)的THF:H2O(4:1，20mL)溶液中加入化合物DO(192mg，0.41mmol)和碳酸钠(110mg，1.04mmol)，并在室温下用氩气吹扫20分钟。然后加入Pd(dppf)Cl2(25mg，0.03mmol)并在室温下将反应混合物用氩气吹扫10分钟。将反应混合物在回流下搅拌2小时。通过TLC监测反应进程。将反应混合物用水(30mL)稀释，并用EtOAc(2×30mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：60％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为灰白色固体的化合物34(80mg，0.11mmol，两步总收率33％)。
Figure BDA0001712638650001652
实施例35
(R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(4-(2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)丙烷-2-醇(35)
5-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)-2-硝基苯胺(DQ)
Figure BDA0001712638650001661
在室温、氩气气氛下，向搅拌的5-氟-2-硝基苯胺DP(4.0g，25.6mmol)的DMSO(50mL)溶液中加入碳酸钾(7.0g，51.2mmol)和1-(4-溴苯基)哌嗪G(6.1g，23.6mmol)并搅拌20分钟。反应混合物在120℃下搅拌16小时。反应混合物用冰水(100mL)终止并用EtOAc(2×100mL)萃取。将合并的有机层用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：50％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为棕色固体的化合物DQ(3.0g，7.95mmol，31％)。
Figure BDA0001712638650001662
N-(5-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)-2-硝基苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺(DR)
Figure BDA0001712638650001663
在0℃、氩气气氛下，向搅拌的化合物DQ(2.0g，5.3mmol)的CH2Cl2(40mL)溶液中加入三乙胺(0.91mL，6.36mmol)和三氟乙酸酐(2.2g，10.6mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌4小时。通过TLC监测反应进程。将反应混合物用冰水(50mL)稀释并用CH2Cl2(2×30mL)萃取。将合并的有机层用冰水(30mL)、盐水(30mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩，得到作为棕色固体的化合物DR(2.0g，粗品)；该物质如此被用于下一步而无需进一步纯化。
Figure BDA0001712638650001664
5-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑(DS)
Figure BDA0001712638650001671
在室温、氩气气氛下，向搅拌的化合物DR(3.0g，6.30mmol)的EtOH(30mL)溶液中加入乙酸(30mL)和Fe粉(1.4g，25.30mmol)。将反应混合物回流搅拌4小时。通过TLC监测反应进程。反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液(50mL)终止，并用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机层用水(30mL)、盐水(30mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：40％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为棕色固体的化合物DS(1.1g，2.60mmol，41％)，其不经进一步纯化即可用于下一步。LC-MS:426.9[M+2H]+在2.69RT处(90.0％纯度)。
5-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑(DT)
Figure BDA0001712638650001672
在室温、氩气气氛下，向搅拌的化合物DS(600mg，1.41mmol)的1,4-二氧六环(50mL)溶液中加入双联频哪醇基二硼(574mg，2.26mmol)和乙酸钾(416mg，4.25mmol)。将反应混合物用氩气吹扫20分钟，然后加入Pd(dppf)Cl2(103.6mg，0.14mmol)并在室温下将反应混合物用氩气吹扫5分钟。将反应混合物在110℃下搅拌16小时。将反应混合物用冰水(20mL)终止并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：30％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为棕色固体的化合物DT(800mg，1.69mmol，59％)，其不经进一步纯化即可用于下一步。LC-MS:473.2[M+H]+在3.78RT处(75.3％纯度)。
(R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(4-(2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)丙烷-2-醇(35)
Figure BDA0001712638650001681
在氩气气氛下，向搅拌的Int-1(200mg，0.46mmol)的THF:H2O(4:1，30mL)溶液中加入化合物DT(273mg，0.46mmol)和碳酸钠(147mg，1.39mmol)，并在室温下用氩气吹扫20分钟。然后加入Pd(dppf)Cl2(33.9mg，0.04mmol)并在室温下将反应混合物用氩气吹扫10分钟。反应混合物在90℃下搅拌16小时。反应混合物用冰水(20mL)稀释并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：2％MeOH/CH2Cl2)纯化粗物质，得到作为棕色固体的化合物35(60mg，0.08mmol，18％)。
Figure BDA0001712638650001682
实施例36
4-(4-(4-(6-(2-环丙基-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苄腈(36)
2-(5-溴吡啶-2-基)-1-环丙基-2,2-二氟乙烷-1-酮(DU)
Figure BDA0001712638650001683
在-78℃下，向搅拌的2-(5-溴吡啶-2-基)-2,2-二氟乙酸乙酯(B；10g，35.7mmol)的乙醚(250mL)溶液中加入环丙基溴化镁(140mL，71.42mmol，0.5M于THF中)并搅拌5小时。将反应混合物用1N的HCl溶液(100mL)终止并用EtOAc(2×100mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(100mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩得到粗品。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：5％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为黄色油的化合物DU(8.6g，30.82mmol，87.7％)。
Figure BDA0001712638650001691
5-溴-2-((2-环丙基环氧乙烷-2-基)二氟甲基)吡啶(DV)
Figure BDA0001712638650001692
在室温下，将搅拌的TMSOI(7.5g，34.20mmol)和叔丁醇钾(3.6g，32.71mmol)的THF：DMSO(3:1,100mL)溶液并搅拌1小时。然后在0℃将化合物DU(8.6g，31.15mmol)的THF(20mL)溶液加入到反应混合物中。将反应混合物在-10℃下搅拌4小时。将反应混合物用1N的HCl溶液(100mL)终止并用EtOAc(2×100mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(100mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩得到粗品。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：10％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为无色油的化合物DV(5.5g，18.96mmol，61.1％)。
Figure BDA0001712638650001693
1-(5-溴吡啶-2-基)-2-环丙基-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙烷-2-醇(DW)
Figure BDA0001712638650001694
在室温、氩气气氛下，向搅拌的DV(2.5g，0.39mmol)的DMF(15mL)溶液中加入碳酸钾(1.19g，8.62mmol)和1H-四唑(905mg，12.9mmol)，并在60℃搅拌2小时。通过TLC监测反应进程，并将反应混合物用水(100mL)稀释并用EtOAc(2×100mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(100mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩得到粗品。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：40％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为淡黄色固体的化合物DW(2.1g，5.83mmol，67.74％)。
Figure BDA0001712638650001701
4-(4-(4-(6-(2-环丙基-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苄腈(36)
Figure BDA0001712638650001702
在室温、氩气气氛下，向搅拌的DX(500mg，1.16mmol)的THF:H2O(4:1，10mL)溶液中加入化合物J(676mg，1.74mmol)和碳酸钠(368mg，3.48mmol)。将反应混合物用氩气吹扫20分钟，然后加入Pd(dppf)Cl2(85mg，0.11mmol)并在室温下将反应混合物用氩气吹扫10分钟。将反应混合物在80℃下搅拌16小时。将反应混合物用水(20mL)终止，并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：2％MeOH/CH2Cl2)纯化粗物质，得到作为黄色固体的化合物36(250mg，0.46mmol，39％)。
Figure BDA0001712638650001703
实施例37
4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-1-(2-羟基戊烷-3-基)吡啶-2(1H)-酮(37)
3-溴戊烷-2-酮(DZ)
Figure BDA0001712638650001711
在0℃、氩气气氛下，将戊烷-2-酮(DY；1.0g，11.6mmol)的[BIMM]Br3(2.2g)混合物搅拌20分钟。将反应混合物温热至室温并搅拌1小时。将反应混合物用冰水(50mL)终止并用乙醚(2×50mL)萃取。将合并的有机层用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩，得到作为黄色浆的化合物DZ(2.0g，粗品)，其不经进一步纯化即用于下一步。
Figure BDA0001712638650001712
4-溴-1-(2-氧代戊烷-3-基)吡啶-2(1H)-酮(EB)
Figure BDA0001712638650001713
在室温、氩气气氛下，向搅拌的化合物EA(1.5g，9.14mmol)的THF(20mL)溶液中加入氢化钠(437.7mg，18.28mmol)，并将反应物搅拌30分钟。然后向反应混合物中加入化合物DZ(1.5g，9.14mmol)并搅拌16小时。反应混合物用饱和氯化铵溶液(50mL)稀释，并用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机层用水(50mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：2％MeOH/CH2Cl2)纯化粗物质，得到作为棕色固体的化合物EB(1.0g，3.89mmol，42％)。
Figure BDA0001712638650001714
4-溴-1-(2-羟基戊烷-3-基)吡啶-2(1H)-酮(EC)
Figure BDA0001712638650001715
在0℃、氩气气氛下，向搅拌的化合物EB(1.1g，4.28mmol)的MeOH(20mL)溶液中加入硼氢化钠(487mg，12.84mmol)并在室温下搅拌3小时。通过TLC监测反应进程。将反应混合物用冰水(30mL)终止并用CH2Cl2(2×30mL)萃取。将合并的有机层用水(30mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：5％MeOH/CH2Cl2)纯化粗物质，得到作为淡黄色浆的化合物EC(500mg，1.93mmol，45％)并且直接用于下一步。LC-MS:259.9[M+H]+在1.78RT处(97.6％纯度)。
4-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)-1-(2-羟基戊烷-3-基)吡啶-2(1H)-酮(ED)
Figure BDA0001712638650001721
在氩气气氛下，向搅拌的化合物EC(450mg，1.73mmol)的1,4-二氧六环(20mL)溶液中加入G(418mg,1.73mmol)和碳酸铯(1.13g，3.47mmol)，并在室温下氩气吹扫20分钟。然后加入Pd2(dba)3(79.1mg，0.08mmol)并在室温下将反应混合物用氩气吹扫15分钟。将反应混合物在110℃下搅拌16小时。将反应混合物用冰水(20mL)稀释并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：5％MeOH/CH2Cl2)纯化粗物质，得到作为淡黄色固体的化合物ED(300mg，0.71mmol，41％)。
Figure BDA0001712638650001722
1-(2-羟基戊烷-3-基)-4-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2(1H)-酮(EE)
Figure BDA0001712638650001731
在室温、氩气气氛下，向搅拌的化合物ED(300mg，0.71mmol)的1,4-二氧六环(10mL)溶液中加入双联频哪醇基二硼(290mg，1.14mmol)和乙酸钾(209mg，2.14mmol)。将反应混合物用氩气吹扫20分钟，然后加入Pd(dppf)Cl2(52.1mg，0.07mmol)并在室温下将反应混合物用氩气吹扫5分钟。将反应混合物在110℃下搅拌12小时。通过TLC监测反应进程。将反应混合物用水(20mL)终止，产物用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：2％MeOH/CH2Cl2)纯化粗物质，得到作为棕色固体的化合物EE(180mg，0.38mmol，53％)。LC-MS:468.3[M+H]+在3.22RT处(68.9％纯度)。
4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-1-(2-羟基戊烷-3-基)吡啶-2(1H)-酮(37)
Figure BDA0001712638650001732
在氩气气氛下，向搅拌的Int-1(180mg，0.38mmol)的THF:H2O(4:1，30mL)溶液中加入化合物EE(165mg，0.38mmol)和碳酸钠(122mg，1.15mmol)，并在室温下用氩气吹扫20分钟。在室温下加入Pd(dppf)Cl2(28mg，0.04mmol)并将反应混合物用氩气吹扫10分钟。反应混合物在90℃下搅拌12小时。通过TLC监测反应进程。将反应混合物用水(20mL)稀释并用CH2Cl2(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：3％MeOH/CH2Cl2)纯化粗物质，得到作为淡黄色固体的化合物37(30mg，0.04mmol，11％)。
Figure BDA0001712638650001741
实施例38、38(-)和38(+)
4-(4-(4-(4-(6-1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2-((2S,3S)-2-羟基戊烷-3-基)-2,4,-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(38)
2-(5-溴吡啶-2-基)-2,2-二氟-1-(2-氟苯基)乙烷-1-酮(EG)
Figure BDA0001712638650001742
在-78℃、氩气气氛下，向搅拌的1-溴-2-氟苯EF(3.43g，19.64mmol)的乙醚(25mL)溶液中加入n-BuLi(12.2mL，19.64mmol，1.6M于己烷中)并搅拌1小时。然后在-78℃下将化合物B(5g，17.85mmol)的乙醚(25mL)溶液加入到反应混合物中并搅拌1小时。通过TLC监测反应进程。将反应用饱和氯化铵溶液(200mL)终止，并用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：2％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为淡黄色液体的化合物EG(2.9g，8.84mmol，50％)并用于下一步反应。LC-MS:m/z329.8[M+H]+在2.29RT处(30.19％纯度)。
5-溴-2-(二氟(2-(2-氟苯基)环氧乙烷-2-基)甲基)吡啶(EH)
Figure BDA0001712638650001743
在室温下，将搅拌的TMSOI(2.1g,9.69mmol)和叔丁醇钾(1.1g，9.69mmol)的THF:DMSO(3:1,40mL)溶液并搅拌1小时。然后在0℃下将化合物EG(2.9g,8.81mmol)加入到反应混合物中。将反应混合物温热至室温并搅拌3小时。反应混合物用水(100mL)终止并用EtOAc(2×100mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：2％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为无色油的化合物EH(1.4g，4.09mmol，46％)。
Figure BDA0001712638650001751
1-(5-溴吡啶-2-基)-1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-3-(1H-四唑-1-基)丙烷-2-醇(EI)
Figure BDA0001712638650001752
在室温下，向搅拌的化合物EH(1.4g，4.06mmol)的DMF(15mL)溶液中加入碳酸钾(842mg，6.10mmol)和1H-四唑(570mg，8.13mmol)。将反应混合物在60℃下搅拌16小时。将反应混合物用水(50mL)稀释并用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(50mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩得到粗品。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：30％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为白色固体的化合物EI(600mg，1.44mmol，36％)。
Figure BDA0001712638650001753
2-((2S,3S)-2-(苄氧基)戊烷-3-基)-4-(4-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(EJ)
Figure BDA0001712638650001761
在氩气气氛下，向搅拌的EI(400mg，0.96mmol)的THF:H2O(4:1，10mL)溶液中加入化合物BZ(722mg，1.15mmol)和碳酸钠(307mg，2.89mmol)，并在室温下用氩气吹扫20分钟。然后在室温下加入Pd(dppf)Cl2(70.6mg，0.09mmol)并将反应混合物用氩气吹扫10分钟。将反应混合物回流搅拌16小时。将反应混合物用水(30mL)稀释并用EtOAc(2×30mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：2％MeOH/CH2Cl2)纯化粗物质，得到作为浅棕色固体的化合物EJ(500mg，0.60mmol，62％)。
Figure BDA0001712638650001762
4-(4-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2-((2S,3S)-2-羟基戊烷-3-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(38)
Figure BDA0001712638650001763
在室温、氩气气氛下，向搅拌的化合物EJ(2.05g，2.46mmol)的MeOH(35mL)溶液中加入10％Pd/C(495mg)和5N HCl(2.5mL)。在氢气气氛下(50psi)，将反应混合物在室温下搅拌16小时。通过TLC监测反应进程，过滤反应混合物，滤液用10％的碳酸氢钠溶液(20mL)稀释，并用10％MeOH/CH2Cl2(2×20mL)萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：3％MeOH/CH2Cl2)纯化粗物质，得到作为灰白色固体的化合物38(1.45g，0.19mmol，46％)。
Figure BDA0001712638650001771
手性制备型HPLC的详细说明
Figure BDA0001712638650001772
通过正相制备型高效液相色谱法(
Figure BDA0001712638650001773
250×20mm，5μ；使用在正己烷中的0.1％DEA:(B)CH2Cl2:MeOH(50:50)(35:65)；流速：20mL/分钟)分离38(700mg，0.94mmol)，得到38(-)(220mg)和38(+)(220mg)。
38(-)的分析数据：
Figure BDA0001712638650001781
38(+)的分析数据：
Figure BDA0001712638650001782
实施例39
1-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)丙烷-1-醇(39)
1-(4-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)苯基)丙烷-1-醇(EK)
Figure BDA0001712638650001783
在0℃、氩气气氛下，向搅拌的化合物N(300mg，0.86mmol)的THF(20mL)溶液中加入乙基溴化镁(1.3mL，1.30mmol，1.0M于THF中)。将反应混合物温热至室温并搅拌1小时。通过TLC监测反应进程。将反应混合物用饱和氯化铵溶液(20mL)终止，并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(20mL)、盐水(10mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：10％至20％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为黄色固体的化合物EK(230mg，0.61mmol，70.5％)。
Figure BDA0001712638650001791
1-(4-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)丙烷-1-醇(EL)
Figure BDA0001712638650001792
在室温、氩气气氛下，向搅拌的化合物EK(230mg，0.61mmol)的1,4-二氧六环(20mL)溶液中加入双联频哪醇基二硼(249mg，0.98mmol)和乙酸钾(174mg，1.83mmol)。将反应混合物用氩气吹扫20分钟，然后加入Pd(dppf)Cl2(44mg，0.06mmol)并在室温下将反应混合物用氩气吹扫5分钟。将反应混合物在100℃下搅拌12小时。通过TLC监测反应进程。将反应混合物用水(20mL)终止，并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：10％至40％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为灰白色固体的化合物EL(120mg，0.28mmol，35％)。
Figure BDA0001712638650001793
1-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)丙烷-1-醇(39)
Figure BDA0001712638650001801
在氩气气氛下，向搅拌的Int-1(120mg，0.27mmol)的THF:H2O(4:1，25mL)溶液中加入化合物EL(120mg，0.30mmol)和碳酸钠(88mg，0.83mmol)，并在室温下用氩气吹扫15分钟。然后加入Pd(dppf)Cl2(20mg，0.02mmol)并在室温下将反应混合物用氩气吹扫10分钟。将反应混合物在70℃下搅拌8小时。通过TLC监测反应进程。将反应混合物用水(20mL)稀释，并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：0至2％MeOH/CH2Cl2)、然后通过制备型HPLC纯化粗物质，得到作为灰白色固体的化合物39(55mg，0.08mmol，30％)。
Figure BDA0001712638650001802
实施例40
1-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2-甲基丙烷-1-醇(40)
1-(4-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2-甲基丙烷-1-醇(EM)
Figure BDA0001712638650001803
在0℃、氩气气氛下，向搅拌的化合物N(300mg，0.86mmol)的THF(20mL)溶液中加入异丙基氯化镁(0.65mL，1.30mmol，2.0M于THF中)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。通过TLC监测反应进程。将反应混合物用饱和氯化铵溶液(20mL)终止，并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(20mL)、盐水(10mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：30％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为白色固体的化合物EM(270mg，0.69mmol，80％)。
Figure BDA0001712638650001811
2-甲基-1-(4-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)丙烷-1-醇(EN)
Figure BDA0001712638650001812
在室温、氩气气氛下，向搅拌的化合物EM(270mg，0.69mmol)的1,4-二氧六环(30mL)溶液中加入双联频哪醇基二硼(281mg，1.11mmol)和乙酸钾(204mg，2.08mmol)。将反应混合物用氩气吹扫20分钟，然后加入Pd(dppf)Cl2(50mg，0.07mmol)并在室温下将反应混合物用氩气吹扫5分钟。将反应混合物在110℃下搅拌12小时。通过TLC监测反应进程。将反应混合物用水(20mL)终止，并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：30％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为灰白色固体的化合物EN(150mg，0.34mmol，50％)，其可直接用于下一步。LC-MS:437.3[M+H]+在2.97RT处(76.6％纯度)。
1-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2-甲基丙烷-1-醇(40)
Figure BDA0001712638650001813
在氩气气氛下，向搅拌的Int-1(120mg，0.27mmol)的THF:H2O(4:1，20mL)溶液中加入化合物EN(145mg，0.33mmol)和碳酸钠(88mg，0.83mmol)，并在室温下用氩气吹扫15分钟。然后加入Pd(dppf)Cl2(20mg，0.03mmol)并在室温下将反应混合物用氩气吹扫10分钟。将反应混合物在80℃下搅拌4小时。通过TLC监测反应进程。将反应混合物用水(20mL)稀释，并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：70％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为灰白色固体的化合物40(60mg，0.09mmol，32％)。
Figure BDA0001712638650001821
实施例41
1-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-3-甲基丁烷-1-醇(41)
1-(4-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)苯基)-3-甲基丁烷-1-醇(EO)
Figure BDA0001712638650001822
在0℃、氩气气氛下，向搅拌的化合物N(300mg，0.86mmol)的THF(0mL)溶液中加入异丁基氯化镁(0.65mL，1.30mmol，2.0M于乙醚中)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。通过TLC监测反应进程。将反应混合物用饱和氯化铵溶液(20mL)终止，并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(20mL)、盐水(10mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：30％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为黄色固体的化合物EO(250mg，0.62mmol，71％)。
Figure BDA0001712638650001831
3-甲基-1-(4-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)丁烷-1-醇(EP)
Figure BDA0001712638650001832
在室温、氩气气氛下，向搅拌的化合物EO(250mg，0.62mmol)的1,4-二氧六环(30mL)溶液中加入双联频哪醇基二硼(260mg，1.03mmol)和乙酸钾(189mg，1.93mmol)。将反应混合物用氩气吹扫20分钟，然后加入Pd(dppf)Cl2(47mg，0.06mmol)并在室温下将反应混合物用氩气吹扫5分钟。将反应混合物在110℃下搅拌12小时。通过TLC监测反应进程。将反应混合物用水(20mL)终止，并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：30％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为灰白色固体的化合物EP(180mg，0.40mmol，62％)，其可直接用于下一步。LC-MS:451.3[M+H]+在4.21RT处(94.6％纯度)。
1-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-3-甲基丁烷-1-醇(41)
Figure BDA0001712638650001833
在氩气气氛下，向搅拌的Int-1(120mg，0.27mmol)的THF:H2O(4:1，20mL)溶液中加入化合物EP(150mg，0.33mmol)和碳酸钠(88mg，0.83mmol)，并在室温下用氩气吹扫15分钟。然后在室温下加入Pd(dppf)Cl2(20mg，0.03mmol)并将反应混合物用氩气吹扫10分钟。反应混合物在80℃下搅拌4小时。通过TLC监测反应进程。将反应混合物用水(20mL)稀释，并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：70％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为灰白色固体的化合物41(80mg，0.11mmol，48％)。
Figure BDA0001712638650001841
实施例42
(2R)-1-(5-(4-(4-(4-(环丙基(羟基)甲基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙烷-2-醇(42)
环丙基(4-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)甲醇(EQ)
Figure BDA0001712638650001842
在0℃、氩气气氛下，向搅拌的化合物N(300mg，0.82mmol)的THF(15mL)溶液中加入环丙基溴化镁(2.46mL，1.23mmol，0.5M于THF中)并搅拌1小时。通过TLC监测反应进程。将反应混合物用饱和氯化铵溶液(20mL)终止，并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(20mL)、盐水(10mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩，得到作为灰白色固体的化合物EQ(175mg，0.45mmol，55％)，其不经进一步纯化即用于下一步。LC-MS:m/z409.2[M+H]+在3.55RT处(84.00％纯度)。
环丙基(4-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)甲醇(ER)
Figure BDA0001712638650001851
在室温、氩气气氛下，向搅拌的化合物EQ(170mg，0.42mmol)的1,4-二氧六环(20mL)溶液中加入双联频哪醇基二硼(178mg，0.70mmol)、KOAc(129mg，1.31mmol)并用氩气吹扫15分钟。然后在室温下将Pd(dppf)Cl2(32mg，0.04mmol)加入到反应混合物中，并且于密封管中在110℃下搅拌6小时。通过TLC监测反应进程，将反应混合物用水(30mL)稀释并用EtOAc(2×30mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(30mL)、盐水(30mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：40％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为灰白色固体的化合物ER(150mg，0.39mmol，78％)，其无需进一步纯化即可用于下一步。
(2R)-1-(5-(4-(4-(4-(环丙基(羟基)甲基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙烷-2-醇(42)
Figure BDA0001712638650001852
在室温、氩气气氛下，向搅拌的化合物Int-1(120mg，0.27mmol)的THF:H2O(4:2，10mL)溶液中加入ER(129mg，0.33mmol)、碳酸钠(88mg，0.83mmol)并用氩气吹扫10分钟。然后在室温下将Pd(dppf)Cl2(20mg，0.02mmol)加入到反应混合物中，并且于密封管中在80℃下搅拌5小时。通过TLC监测反应进程，将反应混合物用水(10mL)稀释并用EtOAc(2×10mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：60％EtOAc/己烷)纯化粗物质，随后进一步用制备型HPLC纯化，得到作为灰白色固体的化合物42(35mg，0.05mmol，19％)。
Figure BDA0001712638650001861
实施例43
1-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2,2-二甲基丙烷-1-醇(43)
1-(4-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2,2-二甲基丙烷-1-醇(ES)
Figure BDA0001712638650001862
在0℃、氩气气氛下，向搅拌的化合物N(300mg，0.87mmol)的THF(10mL)溶液中加入叔丁基氯化镁(0.65mL，1.30mmol，2.0M于THF中)。将反应混合物在0℃至室温下搅拌5小时。通过TLC监测反应进程。将反应混合物用饱和氯化铵溶液(20mL)终止，并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(20mL)、盐水(10mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：30％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为灰白色固体的化合物ES(170mg，0.42mmol，48％)。
Figure BDA0001712638650001863
2,2-二甲基-1-(4-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)丙烷-1-醇(ET)
Figure BDA0001712638650001871
在室温、氩气气氛下，向搅拌的化合物ES(170mg，0.42mmol)的1,4-二氧六环(20mL)溶液中加入双联频哪醇基二硼(171mg，0.67mmol)、KOAc(124mg，1.26mmol)并用氩气吹扫15分钟。然后在室温下将Pd(dppf)Cl2(31mg，0.04mmol)加入到反应混合物中，并且于密封管中在110℃下搅拌6小时。通过TLC监测反应进程，将反应混合物用水(30mL)稀释并用EtOAc(2×30mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(30mL)、盐水(30mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：40％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为灰白色固体的化合物ET(130mg，0.28mmol，68％)。
Figure BDA0001712638650001872
1-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2,2-二甲基丙烷-1-醇(43)
Figure BDA0001712638650001873
在室温、氩气气氛下，向搅拌的化合物Int-1(100mg，0.23mmol)的THF:H2O(4:1，10mL)溶液中加入ET(111mg，0.27mmol)、碳酸钠(74mg，0.70mmol)并用氩气吹扫10分钟。然后在室温下将Pd(dppf)Cl2(17mg，0.02mmol)加入到反应混合物中，并且于密封管中在80℃下搅拌5小时。通过TLC监测反应进程，将反应混合物用水(10mL)稀释并用EtOAc(2×10mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：50％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为灰白色固体的化合物43(40mg，0.06mmol，25.6％)。
Figure BDA0001712638650001881
实施例44
(2R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-(4-(4-(6-(1-羟乙基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙烷-2-醇(44)
1-(5-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)乙烷-1-醇(EU)
Figure BDA0001712638650001882
在0℃、氩气气氛下，向搅拌的化合物AA(300mg，0.87mmol)的THF(10mL)溶液中加入甲基碘化镁(0.87mL，2.61mmol，3.0M于乙醚中)。将反应混合物温热至室温并搅拌2小时。通过TLC监测反应进程。将反应混合物用冰水(20mL)终止并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(20mL)、盐水(10mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：30％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为淡黄色固体的化合物EU(240mg，0.66mmol，76％)。
Figure BDA0001712638650001883
1-(5-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)乙烷-1-醇(EV)
Figure BDA0001712638650001891
在室温、氩气气氛下，向搅拌的化合物EU(240mg，0.66mmol)的1,4-二氧六环(20mL)溶液中加入双联频哪醇基二硼(254mg，1.06mmol)和乙酸钾(195mg，1.99mmol)。将反应混合物用氩气吹扫20分钟，然后加入Pd(dppf)Cl2(48.5mg，0.06mmol)并在室温下将反应混合物用氩气吹扫10分钟。将反应混合物在110℃下搅拌12小时。通过TLC监测反应进程。将反应混合物用冰水(20mL)终止并用CH2Cl2(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：3％MeOH/CH2Cl2)纯化粗物质，得到作为淡黄色固体的化合物EV(200mg，0.48mmol，73％)。
Figure BDA0001712638650001892
(2R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-(4-(4-(6-(1-羟乙基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙烷-2-醇(44)
Figure BDA0001712638650001893
在室温、氩气气氛下，向搅拌的化合物Int-1(150mg，0.35mmol)的THF:H2O(4:1，20mL)溶液中加入化合物EV(142mg，0.35mmol)和碳酸钠(110mg，1.04mmol)并用氩气吹扫10分钟。然后在将Pd(dppf)Cl2(25.4mg，0.03mmol)加入到反应混合物中，并且在室温下用氩气吹扫10分钟。将反应混合物在90℃下搅拌8小时。通过TLC监测反应进程。将反应混合物用冰水(10mL)终止并用EtOAc(2×10mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：3％MeOH/CH2Cl2)纯化粗物质，得到作为淡黄色固体的化合物44(40mg，0.06mmol，18％)。
Figure BDA0001712638650001901
实施例45
1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-甲基丙烷-1-醇(45)
1-(5-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)2-甲基丙烷-1-醇(EW)
Figure BDA0001712638650001902
在0℃、氩气气氛下，向搅拌的化合物AA(300mg，0.86mmol)的THF(20mL)溶液中加入异丙基溴化镁(0.52mL，1.04mmol，2.0M于THF中)并搅拌5小时。通过TLC监测反应进程。将反应混合物用饱和氯化铵溶液(20mL)终止，并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(20mL)、盐水(10mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：30％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为灰白色固体的化合物EW(220mg，0.56mmol，66％)。
Figure BDA0001712638650001903
2-甲基-1-(5-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)丙烷-1-醇(EX)
Figure BDA0001712638650001911
在室温、氩气气氛下，向搅拌的化合物EW(220mg，0.56mmol)的1,4-二氧六环(20mL)溶液中加入双联频哪醇基二硼(286mg，1.13mmol)和乙酸钾(22.1mg，2.26mmol)。将反应混合物用氩气吹扫20分钟，然后加入Pd(dppf)Cl2(62mg，0.08mmol)并在室温下将反应混合物用氩气吹扫5分钟。将反应混合物在110℃下搅拌16小时。将反应物用水(20mL)终止并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：40％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为棕色固体的化合物EX(180mg，0.41mmol，73％)。
Figure BDA0001712638650001912
1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-甲基丙烷-1-醇(45)
Figure BDA0001712638650001913
在氩气的气氛下，向搅拌的Int-1(180mg，0.41mmol)的THF:H2O(4:1，20mL)溶液中加入化合物EX(178mg，0.41mmol)和碳酸钠(131mg，1.23mmol)，并在室温下用氩气吹扫15分钟。然后加入Pd(dppf)Cl2(45mg，0.06mmol)并在室温下将反应混合物用氩气吹扫10分钟。将反应混合物在80℃下搅拌6小时。通过TLC监测反应进程。将反应混合物用水(20mL)稀释并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：2％MeOH/EtOAc)纯化粗物质，得到作为灰白色固体的化合物45(40mg，0.06mmol，15％)。
Figure BDA0001712638650001921
实施例46
1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-甲基丙烷-1-醇(46)
1-(5-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-甲基丙烷-1-醇(EY)
Figure BDA0001712638650001922
在0℃、氩气气氛下，向搅拌的化合物AA(300mg，0.87mmol)的THF(20mL)溶液中加入环丙基溴化镁(5.2mL，2.62mmol，2.0M于THF中)并搅拌5小时至6小时。通过TLC监测反应进程。将反应混合物用饱和氯化铵溶液(20mL)终止，并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(20mL)、盐水(10mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：40％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为棕色固体的化合物EY(200mg，0.51mmol，60％)。
Figure BDA0001712638650001923
2-甲基-1-(5-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)丙烷-1-醇(EZ)
Figure BDA0001712638650001931
在室温、氩气气氛下，向搅拌的化合物EY(200mg，0.51mmol)的1,4-二氧六环(20mL)溶液中加入双联频哪醇基二硼(261mg，1.03mmol)和乙酸钾(202mg，2.06mmol)。将反应混合物用氩气吹扫20分钟，然后加入Pd(dppf)Cl2(56mg，0.07mmol)并在室温下将反应混合物用氩气吹扫5分钟。反应混合物在110℃下搅拌16小时。将反应混合物用水(20mL)终止并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：50％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为棕色固体的化合物EZ(150mg，0.34mmol，67％)。
Figure BDA0001712638650001932
1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-甲基丙烷-1-醇(46)
Figure BDA0001712638650001933
在氩气气氛下，向搅拌的Int-1(130mg，0.30mmol)的THF:H2O(4:1，20mL)溶液中加入化合物EZ(143mg，0.33mmol)和碳酸钠(95mg，0.90mmol)，并在室温下用氩气吹扫15分钟。然后加入Pd(dppf)Cl2(32mg，0.04mmol)并在室温下将反应混合物用氩气吹扫10分钟。反应混合物在80℃下搅拌16小时。将反应混合物用水(20mL)稀释并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：2％MeOH/CH2Cl2)纯化粗物质，得到作为灰白色固体的化合物46(38mg，0.06mmol，19％)。
Figure BDA0001712638650001941
实施例47
(R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-(4-(4-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙烷-2-醇(47)
2-(5-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)丙烷-2-醇(FA)
Figure BDA0001712638650001942
在0℃、氩气气氛下，向搅拌的化合物EU(300mg，0.83mmol)的THF(10mL)溶液中加入甲基碘化镁(0.83mL，2.50mmol，3.0M于乙醚中)。将反应混合物温热至室温并搅拌6小时。通过TLC监测反应进程。将反应混合物用冰水(50mL)终止并用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：5％MeOH/CH2Cl2)纯化粗物质，得到作为棕色浆状的化合物FA(110mg，0.29mmol，35％)。
Figure BDA0001712638650001943
2-(5-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)丙烷-2-醇(FB)
Figure BDA0001712638650001951
在室温、氩气气氛下，向搅拌的化合物FA(300mg，0.80mmol)的1,4-二氧六环(20mL)溶液中加入双联频哪醇基二硼(325mg，1.28mmol)和乙酸钾(235mg，2.40mmol)。反应混合物用氩气吹扫20分钟，然后加入Pd(dppf)Cl2(58.4mg，0.08mmol)，并在室温下将反应混合物用氩气吹扫5分钟。反应混合物在110℃下搅拌12小时。通过TLC监测反应进程。将反应混合物用水(20mL)终止，并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩，得到作为灰白色固体的化合物FB(200mg，0.47mmol，58％)。
Figure BDA0001712638650001952
(R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-(4-(4-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙烷-2-醇(47)
Figure BDA0001712638650001953
在氩气气氛下，向搅拌的Int-1(150mg，0.34mmol)的THF:H2O(4:1，20mL)溶液中加入化合物FB(200mg，0.34mmol)和碳酸钠(110mg，1.04mmol)，并在室温下用氩气吹扫20分钟。然后加入Pd(dppf)Cl2(25mg，0.03mmol)并在室温下将反应混合物用氩气吹扫10分钟。将反应混合物在90℃下搅拌8小时。通过TLC监测反应进程。将反应混合物用水(20mL)稀释，产物用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：3％MeOH/CH2Cl2)纯化粗物质，得到作为淡黄色固体的化合物47(25mg，0.03mmol，11％)。
Figure BDA0001712638650001961
实施例48
1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)丙烷-1-醇(48)
1-(5-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)丙烷-1-醇(FC)
Figure BDA0001712638650001962
在0℃、氩气气氛下，向搅拌的化合物AA(300mg，0.87mmol)的THF(20mL)溶液中加入环丙基溴化镁(2.6mL，2.62mmol，1.0M于THF中)并搅拌6小时。通过TLC监测反应进程。将反应混合物用饱和氯化铵溶液(20mL)终止，并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(20mL)、盐水(10mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：40％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为灰白色固体的化合物FC(180mg，0.50mmol，55％)。
Figure BDA0001712638650001963
1-(5-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)丙烷-1-醇(FD)
Figure BDA0001712638650001971
在室温、氩气气氛下，向搅拌的化合物FC(180mg，0.47mmol)的1,4-二氧六环(20mL)溶液中加入双联频哪醇基二硼(242mg，0.95mmol)和乙酸钾(187mg，1.91mmol)。将反应混合物用氩气吹扫20分钟，然后加入Pd(dppf)Cl2(52mg，0.07mmol)，并在室温下将反应混合物用氩气吹扫5分钟。反应混合物在110℃下搅拌16小时。将反应混合物用水(20mL)终止并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：5％MeOH/CH2Cl2)纯化粗物质，得到作为棕色固体的化合物FD(120mg，0.28mmol，59％)。
Figure BDA0001712638650001972
1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)丙烷-1-醇(48)
Figure BDA0001712638650001973
在氩气气氛下，向搅拌的Int-1(120mg，0.27mmol)的THF:H2O(4:1，20mL)溶液中加入化合物FD(128mg，0.30mmol)和碳酸钠(90mg，0.83mmol)，并在室温下用氩气吹扫15分钟。然后加入Pd(dppf)Cl2(30mg，0.04mmol)并在室温下将反应混合物用氩气吹扫10分钟。反应混合物在80℃下搅拌16小时。将反应混合物用水(20mL)稀释并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：2％MeOH/EtOAc)纯化粗物质，得到作为白色固体的化合物48(40mg，0.06mmol，22％)。
Figure BDA0001712638650001981
实施例49
1-5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-3-甲基丁烷-1-醇(49)
1-(5-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-3-甲基丁烷-1-醇(FE)
Figure BDA0001712638650001982
在0℃、氩气气氛下，向搅拌的化合物AA(500mg，1.46mmol)的THF(30mL)溶液中加入异丁基氯化镁(2.1mL，4.33mmol，2.0M于乙醚中)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。通过TLC监测反应进程。将反应混合物用饱和氯化铵溶液(20mL)稀释，并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机层用水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：3％MeOH/CH2Cl2)纯化粗物质，得到作为黄色固体的化合物FE(140mg，0.34mmol，24％)。
Figure BDA0001712638650001983
3-甲基-1-(5-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)丁烷-1-醇(FE)
Figure BDA0001712638650001991
在氩气气氛下，向搅拌的化合物FE(140mg，0.34mmol)的1,4-二氧六环(15mL)溶液中加入双联频哪醇基二硼(140mg，0.55mmol)和KOAc(101mg，1.03mmol)，并在室温下用氩气吹扫5分钟。在室温下，反应混合物中加入Pd(dppf)Cl2(25mg，0.03mmol)并将反应混合物在110℃下搅拌5小时。将反应混合物用水(20mL)稀释并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：30％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为棕色稠浆的化合物FF(250mg，粗品)，该粗品无需进一步纯化即可用于下一步。
1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-3-甲基丁烷-1-醇(49)
Figure BDA0001712638650001992
在氩气的气氛下，向搅拌的Int-1(100mg，0.23mmol)的THF:H2O(4:1，15mL)溶液中加入化合物FF(114mg，0.25mmol)和碳酸钠(73mg，0.69mmol)，并在室温下用氩气吹扫5分钟。然后加入Pd(dppf)Cl2(16.9mg，0.02mmol)，将反应混合物在室温下用氩气吹扫10分钟，并在75℃下搅拌6小时。将反应混合物用水(20mL)稀释并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：40％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为灰白色固体的化合物49(45mg，0.06mmol，29％)。
Figure BDA0001712638650002001
实施例50
1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2,2-二甲基丙烷-1-醇(50)
1-(5-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2,2-二甲基丙烷-1-醇(FG)
Figure BDA0001712638650002002
在0℃、氩气气氛下，向搅拌的化合物AA(500mg，1.44mmol)的THF(10mL)溶液中加入叔丁基氯化镁(1.08mL，2.16mmol，2.0M于THF中)。将反应混合物在0℃至室温下搅拌5小时。通过TLC监测反应进程。将反应混合物用饱和氯化铵溶液(20mL)终止，并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(20mL)、盐水(10mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：5％MeOH/CH2Cl2)纯化粗物质，得到作为灰白色固体的化合物FG(250mg，0.62mmol，42.8％)。
Figure BDA0001712638650002003
2,2-二甲基-1-(5-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)丙烷-1-醇(FH)
Figure BDA0001712638650002011
在室温、氩气气氛下，向搅拌的化合物FG(250mg，0.30mmol)的1,4-二氧六环(20mL)溶液中加入双联频哪醇基二硼(125mg，0.50mmol)、KOAc(182mg，1.85mmol)并用氩气吹扫15分钟。然后在室温下将Pd(dppf)Cl2(45mg，0.06mmol)加入到反应混合物中，并且于密封管中在110℃下搅拌6小时。通过TLC监测反应进程，将反应混合物用水(30mL)稀释并用EtOAc(2×30mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(30mL)、盐水(30mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩，得到作为灰白色固体的化合物FH(160mg，粗品)。
Figure BDA0001712638650002012
1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2,2-二甲基丙烷-1-醇(50)
Figure BDA0001712638650002013
在室温、氩气气氛下，向搅拌的化合物Int-1(120mg，0.27mmol)的THF:H2O(4:2，10mL)溶液中加入FH(134mg，粗品)、碳酸钠(88mg，0.83mmol)并用氩气吹扫10分钟。然后在室温下将Pd(dppf)Cl2(20mg，0.02mmol)加入到反应混合物中，并且于密封管中在80℃下搅拌5小时。通过TLC监测反应进程，将反应混合物用水(10mL)稀释并用EtOAc(2×10mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：40％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为灰白色固体的化合物50(70mg，0.10mmol，37.4％)。
Figure BDA0001712638650002021
实施例51
1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)-3,3,3-三氟丙烷-1-醇(51)
4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(FJ)
Figure BDA0001712638650002022
在室温、氩气气氛下，向搅拌的化合物FI(2.0g，5.86mmol)的1,4-二氧六环(40mL)溶液中加入双联频哪醇基二硼(2.3g，9.37mmol)、KOAc(1.7g，17.59mmol)，并用氩气吹扫15分钟。然后在室温下将Pd(dppf)Cl2(428mg，0.58mmol)加入到反应混合物中，并在密封管中在110℃下搅拌6小时。通过TLC监测反应进程，将反应混合物用水(50mL)稀释并用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩，得到作为白色固体的化合物FJ(2.0g，5.15mmol，87％)。
Figure BDA0001712638650002023
(R)-4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(FL)
Figure BDA0001712638650002031
在室温、氩气气氛下，向搅拌的化合物FK(1.0g，5.18mmol)的1,4-二氧六环:H2O(4:1,25mL)的溶液中加入4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧硼戊烷(877mg，5.69mmol)、碳酸钠(1.6g，15.54mmol)，并用氩气吹扫5分钟。然后，在室温下将Pd(PPh3)4(149mg，0.12mmol)加入到反应混合物中，并在80℃下搅拌16小时。反应混合物用水(50mL)稀释并用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：3％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为棕色稠浆的化合物FL(700mg，3.78mmol，73％)。
Figure BDA0001712638650002032
(R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-(4-(哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)异丙烷-2-醇(FM)
Figure BDA0001712638650002033
在室温、氩气气氛下，向搅拌的化合物FL(350mg，1.89mmol)的丙酮(30mL)溶液中加入三氟甲磺酸钠(1.1g，7.56mmol)和MnCl2·4H2O(149mg，0.75mmol)。反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用水(50mL)稀释并用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：15％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为灰白色固体的化合物FM(150mg，0.55mmol，15％)。
Figure BDA0001712638650002034
(R)-4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(FN)
Figure BDA0001712638650002041
在室温、氩气气氛下，向搅拌的Int-1(2.0g，4.62mmol)的THF:H2O(4:1，50mL)溶液中加入化合物FJ(1.97g,5.09mmol)、碳酸钠(1.47mL，13.88mmol)，并用氩气吹扫5分钟。然后，在室温下将Pd(dppf)Cl2(338mg，0.46mmol)加入到反应混合物中，并在80℃下搅拌16小时。反应混合物用水(50mL)稀释并用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：40％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为灰白色固体的化合物FN(2.0g，3.26mmol，7％)。
Figure BDA0001712638650002042
(R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-(4-(哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙烷-2-醇(FO)
Figure BDA0001712638650002043
在0℃、氩气气氛下，向搅拌的化合物FN(1.2g，1.95mmol)的1,4-二氧六环(20mL)溶液中加入4M HCl的1,4-二氧六环(1.2mL，4.89mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌4小时。用饱和碳酸氢钠溶液(50mL)终止反应混合物，并用5％MeOH:CH2Cl2(2×50mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。用正戊烷(2×10mL)洗涤粗物质，得到作为灰白色固体的化合物FO(600mg，1.16mmol，60％)。
Figure BDA0001712638650002051
1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)-3,3,3-三氟丙烷-1-醇(51)
Figure BDA0001712638650002052
在室温、氩气气氛下，向搅拌的化合物FM(200mg,0.38mmol)的1,4-二氧六环(20mL)溶液中加入化合物FO(113mg，0.42mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(27mg，0.04mmol)、Cs2CO3(380mg，1.16mmol)，并用氩气吹扫10分钟。然后，在室温下将Pd2(dba)3(8.9mg，0.09mmol)加入到反应混合物中，并在80℃下搅拌16小时。反应混合物用水(20mL)稀释并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：50％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为灰白色固体的51(15mg，0.02mmol，5％)。
Figure BDA0001712638650002053
实施例52
(R)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2-异丙基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(52)
N-(4-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)苯基)氨基甲酰肼(FP)
Figure BDA0001712638650002061
在室温、氩气气氛下，向搅拌的化合物BW(4.0g，8.84mmol)的1,4-二氧六环(80mL)溶液中加入水合肼(2.32mL，47.78mmol)。将反应混合物在110℃下搅拌4小时。通过TLC监测反应的进程。将反应混合物用水(50mL)稀释以获得固体。过滤固体，用水(50mL)、异丙醇(50mL)洗涤并减压干燥，得到作为灰白色固体的化合物FP(2.5g，粗品)，其可用于下一步而无需进一步纯化。
Figure BDA0001712638650002062
4-(4-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(FQ)
Figure BDA0001712638650002063
在室温、氩气气氛下，向搅拌的化合物FP(2.5g，6.41mmol)的DMF(30mL)溶液中加入醋酸甲脒(2.93mL，28.20mmol)。将反应混合物在120℃下搅拌4小时。通过TLC监测反应的进程。将反应混合物用水(50mL)稀释以获得固体。过滤固体并减压干燥。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：2％的MeOH/CH2Cl2)纯化粗物质，得到淡黄色固体的化合物FQ(1g，2.50mmol，40％)。
Figure BDA0001712638650002064
4-(4-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2-异丙基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(FR)
Figure BDA0001712638650002071
在0℃、氩气气氛下，向搅拌的化合物FQ(300mg，0.75mmol)的DMF(10mL)溶液中加入碳酸铯(611mg，0.87mmol)和2-碘丙烷(382mg，2.25mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌16小时。将反应混合物用冰水(20mL)终止并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(20mL)、盐水(10mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：1％至5％的MeOH/CH2Cl2)纯化粗物质，得到作为黄色固体的化合物FR(220mg，0.49mmol，66.6％)。
Figure BDA0001712638650002072
2-异丙基-4-(4-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(FS)
Figure BDA0001712638650002073
在室温、氩气气氛下，向搅拌的化合物FR(220mg，0.49mmol)的1,4-二氧六环(30mL)溶液中加入双联频哪醇基二硼(202mg，0.79mmol)和乙酸钾(141mg，1.49mmol)。在室温下,反应混合物用氩气吹扫20分钟，然后加入Pd(dppf)Cl2(36mg，0.05mmol)并将反应混合物用氩气吹扫5分钟。将反应混合物在110℃下搅拌12小时。通过TLC监测反应的进程。反应混合物用水(20mL)终止并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：40％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为灰白色固体的化合物FS(150mg，0.30mmol，62％)。
Figure BDA0001712638650002081
(R)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2-异丙基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(52)
Figure BDA0001712638650002082
在室温、氩气气氛下，向搅拌的Int-1(130mg，0.30mmol)的THF:H2O(4:1，25mL)溶液中加入化合物FS(147mg,0.30mmol)、碳酸钠(95mg，0.90mmol)，并用氩气吹扫15分钟。然后，在室温下加入Pd(dppf)Cl2(21mg，0.03mmol)并将反应混合物用氩气吹扫10分钟。反应混合物回流搅拌16小时。将反应混合物用水(20mL)稀释并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：10％至80％的EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为灰白色固体的52(53mg，0.07mmol，25％)。
Figure BDA0001712638650002083
实施例53
(R)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2-甲基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(53)
4-(4-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2-甲基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(FT)
Figure BDA0001712638650002091
在0℃、氩气气氛下，向搅拌的化合物FQ(250mg，0.62mmol)的DMF(20mL)溶液中加入碳酸铯(509mg，1.56mmol)和碘甲烷(0.11mL，1.87mmol)。将反应混合物在室温下搅拌5小时。通过TLC监测反应的进程。反应混合物用水(20mL)稀释并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：2％的MeOH/CH2Cl2)纯化粗物质，得到作为灰白色固体的化合物FT(250mg，0.60mmol，80％)。
Figure BDA0001712638650002092
2-甲基-4-(4-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(FU)
Figure BDA0001712638650002093
在室温、氩气气氛下，向搅拌的化合物FT(250mg，0.60mmol)的1,4-二氧六环(30mL)溶液中加入双联频哪醇基二硼(244mg，0.96mmol)和乙酸钾(177mg，1.80mmol)。在室温下,反应混合物用氩气吹扫20分钟，然后加入Pd(dppf)Cl2(44mg，0.06mmol)并将反应混合物用氩气吹扫5分钟。将反应混合物在110℃下搅拌12小时。通过TLC监测反应的进程。反应混合物用水(20mL)终止并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：3％的MeOH/己烷)纯化粗物质，得到作为灰白色固体的化合物FU(200mg，0.43mmol，71％)。
Figure BDA0001712638650002101
(R)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2-甲基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(53)
Figure BDA0001712638650002102
在室温、氩气气氛下，向搅拌的Int-1(150mg，0.34mmol)的THF:H2O(30mL)溶液中加入化合物FU(176mg，0.40mmol)、碳酸钠(110mg，1.04mmol)，并用氩气吹扫20分钟。然后，在室温下加入Pd(dppf)Cl2(25mg，0.03mmol)并将反应混合物用氩气吹扫10分钟。将反应混合物在80℃下搅拌8小时。通过TLC监测反应的进程。反应混合物用水(20mL)稀释并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：2％的MeOH/CH2Cl2)纯化粗物质，得到作为灰白色固体的53(60mg，0.09mmol，25％)。
Figure BDA0001712638650002103
实施例54
(R)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2-乙基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(54)
4-(4-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2-乙基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(FV)
Figure BDA0001712638650002111
在室温、氩气气氛下，向搅拌的化合物FQ(200mg，0.50mmol)的DMF(15mL)溶液中加入碳酸铯(407mg，1.27mmol)和碘乙烷(0.12mL，1.5mmol)并搅拌5小时。通过TLC监测反应的进程。反应混合物用水(20mL)终止并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：2％的MeOH/CH2Cl2)纯化粗物质，得到淡黄色固体的化合物FV(200mg，0.46mmol，75％)。
Figure BDA0001712638650002112
2-乙基-4-(4-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(FW)
Figure BDA0001712638650002113
在室温、氩气气氛下，向搅拌的化合物FV(200mg，0.46mmol)的1,4-二氧六环(200mL)溶液中加入双联频哪醇基二硼(189mg，0.80mmol)和乙酸钾(137mg，1.40mmol)。在室温下，反应混合物用氩气吹扫20分钟，然后加入Pd(dppf)Cl2(34mg，0.04mmol)并将反应混合物用氩气吹扫5分钟。反应混合物在110℃下搅拌16小时。将反应混合物用水(20mL)终止并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：20％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为淡黄色固体的化合物FW(180mg，0.37mmol，81％)。
Figure BDA0001712638650002121
(R)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2-乙基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(54)
Figure BDA0001712638650002122
在室温、氩气气氛下，向搅拌的Int-1(150mg，0.34mmol)的THF:H2O(4:1，20mL)溶液中加入化合物FW(181mg，0.35mmol)、碳酸钠(110mg，1.04mmol)，并用氩气吹扫20分钟。然后，在室温下加入Pd(dppf)Cl2(25mg，0.03mmol)并将反应混合物用氩气吹扫10分钟。将反应混合物在80℃下搅拌8小时。通过TLC监测反应的进程。反应混合物用水(20mL)稀释并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：50％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为灰白色固体的54(70mg，0.1mmol，25％)。
Figure BDA0001712638650002123
实施例55
2-(仲丁基)-4-(-4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(55)
4-(4-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2-(仲丁基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(FX)
Figure BDA0001712638650002131
在0℃、氩气气氛下，向搅拌的化合物FQ(300mg，0.75mmol)的DMF(20mL)溶液中加入碳酸铯(611mg，1.87mmol)和2-溴丁烷2(308mg，2.25mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌6小时。通过TLC监测反应的进程。反应混合物用水(50mL)稀释并用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：30％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为灰白色固体的化合物FX(220mg，0.48mmol，64.5％)。
Figure BDA0001712638650002132
2-仲丁基-4-(4-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(FY)
Figure BDA0001712638650002133
在室温、氩气气氛下，向搅拌的化合物FX(220mg，0.48mmol)的1,4-二氧六环(20mL)溶液中加入双联频哪醇基二硼(195mg，0.77mmol)、KOAc(142mg，1.48mmol)，并用氩气吹扫15分钟。然后在室温下将Pd(dppf)Cl2(35mg，0.04mmol)加入到反应混合物中，并在密封管中回流搅拌16小时。通过TLC监测反应进程，将反应混合物用水(30mL)稀释并用EtOAc(2×30mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(30mL)、盐水(30mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：30％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为灰白色固体的化合物FY(140mg，0.27mmol，57.6％)。
Figure BDA0001712638650002141
2-(仲丁基)-4-(-4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(55)
Figure BDA0001712638650002142
在室温、氩气气氛下，向搅拌的化合物Int-1(100mg，0.23mmol)的THF:H2O(4:1，10mL)溶液中加入FY(139mg，0.27mmol)、碳酸钠(74mg，0.70mmol)，并用氩气吹扫10分钟。然后在室温下将Pd(dppf)Cl2(17mg，0.02mmol)加入到反应混合物中，并在密封管中在80℃下搅拌12小时。通过TLC监测反应进程，将反应混合物用水(10mL)稀释并用EtOAc(2×10mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：80％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为黄色固体的55(35mg，0.05mmol，23.4％)。
Figure BDA0001712638650002143
实施例56
(2R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-(4-(4-(4-(1-羟乙基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙烷-2-醇(56)
1-(4-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)苯基)乙烷-1-醇(FZ)
用与化合物EK的相同步骤合成作为灰白色固体的FZ(350mg，0.96mmol，69.7％)。
Figure BDA0001712638650002151
1-(4-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-乙烷-1-醇(GA)
Figure BDA0001712638650002152
在室温、氩气气氛下，向搅拌的化合物FZ(350mg，0.96mmol)的1,4-二氧六环(20mL)溶液中加入双联频哪醇基二硼(392mg，1.55mmol)、KOAc(285mg，2.90mmol)，并用氩气吹扫15分钟。然后在室温下将Pd(dppf)Cl2(70mg，0.09mmol)加入到反应混合物中，并在密封管中在110℃下搅拌12小时。通过TLC监测反应进程，将反应混合物用水(30mL)稀释并用EtOAc(2×30mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(30mL)、盐水(30mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：30％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到灰白色固体的化合物GA(170mg，0.41mmol，43％)。LC-MS:m/z 409.2[M+H]+在3.55RT处(84％纯度)。
(2R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-(4-(4-(4-(1-羟乙基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙烷-2-醇(56)
Figure BDA0001712638650002153
在室温、氩气气氛下，向搅拌的化合物Int-1(130mg，0.30mmol)的THF:H2O(4:2，10mL)溶液中加入GA(151mg，0.36mmol)、碳酸钠(96mg，0.90mmol)，并用氩气吹扫10分钟。然后在室温下将Pd(dppf)Cl2(22mg，0.03mmol)加入到反应混合物中并再次用氩气吹扫5分钟，并在密封管中在80℃下搅拌5小时。通过TLC监测反应进程，将反应混合物用水(10mL)稀释并用EtOAc(2×10mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：50％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为灰白色固体的56(70mg，0.11mmol，33.6％)。
Figure BDA0001712638650002161
实施例57
4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-N-((2S,3S)-2-羟基戊烷-3-基)苯甲酰胺(57)
4-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯(GC)
Figure BDA0001712638650002162
在室温、氩气气氛下，向搅拌的化合物G(1g，4.14mmol)的DMSO(10mL)溶液中加入碳酸钾(1.1g，8.29mmol)并搅拌5分钟。然后在室温下将化合物GB(0.8mL，4.97mmol)加入到反应混合物中。将反应混合物在120℃下搅拌12小时。通过TLC监测反应的进程。反应混合物用冰水(50mL)终止并用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机层用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：20％至40％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为无色半固体的化合物GC(400mg，1.02mmol，25％)。
Figure BDA0001712638650002171
4-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)苯甲酸(GD)
Figure BDA0001712638650002172
在0℃、氩气气氛下，向搅拌的化合物GC(1.0g，2.57mmol)的THF:MeOH(5mL)溶液中加入4M NaOH溶液(10mL)并回流搅拌18小时。通过TLC监测反应的进程。将反应混合物浓缩以除去过量溶剂，并将剩余物用1.0N HCl溶液(20mL)酸化并用EtOAc(2×100mL)萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。粗物质用正戊烷洗脱，得到灰白色固体GD(500mg，1.38mmol，53％)。
Figure BDA0001712638650002173
4-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)-N-((2S，3S)-2-羟基戊烷-3-基)苯甲酰胺(GE)
Figure BDA0001712638650002174
在0℃、氩气气氛下，向搅拌的化合物GD(500mg，1.38mmol)的DMF(20mL)溶液中加入(2S,3S)-3-氨基戊烷-2-醇(143mg，1.38mmol)、HATU(633mg，1.66mmol)和乙基二异丙胺(0.48mL，2.77mmol)。在室温下将反应混合物搅拌回流16小时。将反应混合物用水(20mL)终止并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：40％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为灰白色固体的化合物GE(300mg，0.68mmol，49％)。
Figure BDA0001712638650002181
N-((2S,3S)-2-羟基戊烷-3-基)-4-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺(GF)
Figure BDA0001712638650002182
在室温、氩气气氛下，向搅拌的化合物GE(300mg，0.68mmol)的1,4-二氧六环(10mL)溶液中加入双联频哪醇基二硼(285mg，1.08mmol)和乙酸钾(200mg，2.04mmol)，并用氩气吹扫15分钟。然后在室温下将Pd(dppf)Cl2(49mg，0.068mmol)加入到反应混合物中，并用氩气吹扫反应混合物5分钟。将反应混合物在110℃下搅拌12小时。通过TLC监测反应的进程。反应混合物用水(10mL)终止并用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机层用水(25mL)、盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：60％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到无色半固体的化合物GF(300mg，77％LC-MS纯度)。
Figure BDA0001712638650002183
4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-N-((2S,3S)-2-羟基戊烷-3-基)苯甲酰胺(57)
Figure BDA0001712638650002191
在室温、氩气气氛下，向搅拌的Int-1(150mg，0.35mmol)的THF:H2O(4:1，10mL)溶液中加入化合物GF(201mg，0.408mmol)、碳酸钠(140mg，1.02mmol)，并用氩气吹扫10分钟。然后在室温下将Pd(dppf)Cl2(12.5mg，0.017mmol)加入到反应混合物中并在60℃下搅拌8小时。通过TLC监测反应的进程。反应混合物用水(20mL)稀释并用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：3％的MeOH/DCM)纯化粗物质，得到作为灰白色固体的57(44mg，0.061mmol，17.5％)。
Figure BDA0001712638650002192
实施例58
(R)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(58)
4-(4-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(GG)
Figure BDA0001712638650002201
在室温、氩气气氛下，向搅拌的化合物FQ(200mg，0.50mmol)的DMF(15mL)溶液中加入碳酸铯(489mg，1.5mmol)和2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸酯(0.18mL，1.25mmol)并搅拌5小时。通过TLC监测反应的进程。反应混合物用水(20mL)终止并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：2％的MeOH/CH2Cl2)纯化粗物质，得到淡黄色固体的化合物GG(220mg，0.45mmol，73％)。
Figure BDA0001712638650002202
4-(4-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(GH)
Figure BDA0001712638650002203
在室温、氩气气氛下，向搅拌的化合物GG(220mg，0.45mmol)的1,4-二氧六环(20mL)溶液中加入双联频哪醇基二硼(185mg，0.73mmol)和乙酸钾(134mg，1.36mmol)。在室温下，反应混合物用氩气吹扫20分钟，然后加入Pd(dppf)Cl2(33mg，0.04mmol)并将反应混合物用氩气吹扫5分钟。反应混合物在110℃下搅拌16小时。将反应混合物用水(20mL)终止并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：2％MeOH/CH2Cl2)纯化粗物质，得到作为灰白色固体的化合物GH(200mg，0.37mmol，83％)。
Figure BDA0001712638650002211
(R)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(58)
Figure BDA0001712638650002212
在室温、氩气气氛下，向搅拌Int-1(150mg，0.34mmol)的THF:H2O(4:1，20mL)溶液中加入化合物GH(200mg，0.38mmol)、碳酸钠(110mg，1.04mmol)，并用氩气吹扫20分钟。然后，在室温下加入Pd(dppf)Cl2(25mg，0.03mmol)并将反应混合物用氩气吹扫10分钟。将反应混合物在80℃下搅拌8小时。通过TLC监测反应的进程。反应混合物用水(20mL)稀释并用EtOAc(2×20mL)萃取。将1343合并的有机萃取物用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：60％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到淡黄色固体58(55mg，0.07mmol，21％)。
Figure BDA0001712638650002213
实施例59
1-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2-甲基丁烷-1-醇(59)
1-(4-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2-甲基丁烷-1-醇(GI)
Figure BDA0001712638650002221
在0℃、氩气气氛下，向搅拌的化合物N(500mg，1.14mmol)的THF(50mL)溶液中加入仲丁基氯化镁(2.1mL，4.34mmol，2.0M于乙醚中)。将反应混合物温热至室温并搅拌16小时。将反应混合物用氯化铵溶液(20mL)终止并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机层用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：20％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为灰白色固体的化合物GI(400mg，0.99mmol，68％)。
Figure BDA0001712638650002222
2-甲基-1-(4-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-丁烷-1-醇(GJ)
Figure BDA0001712638650002223
在室温、氩气气氛下，向搅拌的化合物GI(400mg，0.99mmol)的1,4-二氧六环(25mL)溶液中加入双联频哪醇基二硼(403mg，1.58mmol)和乙酸钾(291mg，2.97mmol)。在室温下,反应混合物用氩气吹扫20分钟，然后加入Pd(dppf)Cl2(72mg，0.09mmol)并将反应混合物用氩气吹扫5分钟。反应混合物在110℃下搅拌16小时。将反应混合物用水(20mL)终止并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：20％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到淡黄色固体的化合物GJ(250mg，0.55mmol，56％)。
Figure BDA0001712638650002231
1-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2-甲基丁烷-1-醇(59)
Figure BDA0001712638650002232
在室温、氩气气氛下，向搅拌的Int-1(150mg，0.34mmol)的THF:H2O(4:1，25mL)溶液中加入化合物GJ(187mg，0.41mmol)、碳酸钠(110mg，1.04mmol)，并用氩气吹扫20分钟。然后，在室温下加入Pd(dppf)Cl2(25mg，0.03mmol)并将反应混合物用氩气吹扫10分钟。将反应混合物在80℃下搅拌8小时。通过TLC监测反应的进程。反应混合物用水(20mL)稀释并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：60％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为灰白色固体的59(60mg，0.08mmol，25％)。
Figure BDA0001712638650002233
实施例60
(R)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(60)
4-(4-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(GK)
Figure BDA0001712638650002241
在室温、氩气气氛下，向搅拌的化合物FQ(400mg，1.00mmol)的1,4-二氧六环(30mL)溶液中加入双联频哪醇基二硼(404mg，1.60mmol)和乙酸钾(294mg，3.00mmol)。在室温下,反应混合物用氩气吹扫20分钟，然后加入Pd(dppf)Cl2(73.1mg，0.10mmol)并将反应混合物用氩气吹扫5分钟。将反应混合物在110℃下搅拌12小时。通过TLC监测反应的进程。反应混合物用水(20mL)终止并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：4％的MeOH/己烷)纯化粗物质，得到作为灰白色固体的化合物GK(200mg，0.44mmol，44％)。
Figure BDA0001712638650002242
(R)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(60)
Figure BDA0001712638650002243
在室温、氩气气氛下，向搅拌的Int-1(150mg，0.34mmol)的THF:H2O(30mL)溶液中加入化合物GK(170mg，0.38mmol)、碳酸钠(110mg，1.04mmol)，并用氩气吹扫20分钟。然后，在室温下加入Pd(dppf)Cl2(25mg，0.03mmol)并将反应混合物用氩气吹扫10分钟。将反应混合物在80℃下搅拌8小时。通过TLC监测反应的进程。反应混合物用水(20mL)稀释并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：3％的MeOH/CH2Cl2)纯化粗物质，得到作为灰白色固体的60(70mg，0.10mmol，30％)。
Figure BDA0001712638650002251
实施例61
(R)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2-(2-(二甲氨基)乙基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(61)
4-(4-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2-(2-(二甲氨基)乙基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(GL)
Figure BDA0001712638650002252
在0℃、氩气气氛下，向搅拌的化合物FQ(400mg，1.0mmol)的DMF(20mL)溶液中加入碳酸铯(1.3g，4mmol)和2-氯-N,N-二甲基乙烷-1-胺盐酸盐(432mg，3.0mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌16小时。用水(30mL)稀释反应混合物，过滤所得固体并在减压下干燥，得到作为灰白色固体的化合物GL(300mg，0.63mmol，63.6％)。
Figure BDA0001712638650002261
2-(2-(二甲氨基)乙基)-4-(4-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(GM)
Figure BDA0001712638650002262
在室温、氩气气氛下，向搅拌的化合物GL(300mg，0.63mmol)的1,4-二氧六环(20mL)溶液中加入双联频哪醇基二硼(258mg，1.01mmol)、KOAc(187mg，1.91mmol)，并用氩气吹扫15分钟。然后在室温下将Pd(dppf)Cl2(46mg，0.06mmol)加入到反应混合物中，在室温下再用氩气吹扫10分钟，并在密封管中在110℃下搅拌16小时。通过TLC监测反应进程，将反应混合物用水(30mL)稀释并用EtOAc(2×30mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(30mL)、盐水(30mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：7％的MeOH/CH2Cl2)纯化粗物质，得到作为灰白色固体的化合物GM(220mg，0.42mmol，66.8％)。
Figure BDA0001712638650002263
(R)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2-(2-(二甲氨基)乙基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(61)
Figure BDA0001712638650002271
在室温、氩气气氛下，向搅拌的化合物Int-1(130mg，0.30mmol)的THF:H2O(4:2，10mL)溶液中加入GM(187mg，0.36mmol)、碳酸钠(96mg，0.90mmol)，并用氩气吹扫10分钟。然后在室温下将Pd(dppf)Cl2(22mg，0.03mmol)加入到反应混合物中，并在密封管中在80℃下搅拌16小时。通过TLC监测反应进程，将反应混合物用水(10mL)稀释并用EtOAc(2×10mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：8％的MeOH/CH2Cl2)纯化粗物质，得到作为黄色固体的61(50mg，0.06mmol，22.4％)。
Figure BDA0001712638650002272
实施例62
(2R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(4-(5-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)噻吩-2-基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)丙烷-2-醇(62)
5-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)噻吩-2-甲醛(GO)
Figure BDA0001712638650002273
在室温、氩气气氛下，向搅拌的1-(4-溴苯基)哌嗪G(2g，8.29mmol)的DMSO(20mL)溶液中加入二异丙基乙胺(3mL，16.59mmol)和5-溴噻吩-2-甲醛GN(1.7g，9.12mmol)。将反应混合物在130℃下搅拌6小时。通过TLC监测反应的进程。反应混合物用水(20mL)终止并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机层用水(20mL)，盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，并减压浓缩，得到黄色固体的化合物GO(700mg，粗品)，其可用于下一步而无需进一步纯化。
Figure BDA0001712638650002281
1-(5-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)噻吩-2-基)-2,2,2-三氟乙烷-1-醇(GP)
Figure BDA0001712638650002282
在0℃、氩气气氛下，向搅拌的化合物GO(1.5g，4.27mmol)的1,2-DME(50mL)溶液中加入氟化铯(1.0g，6.41mmol)和CF3TMS(1.8mL，12.82mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌32小时。通过TLC监测反应的进程。反应混合物用1N HCl(20mL)终止，搅拌2小时，并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机层用水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：10％至30％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为灰白色固体的化合物GP(600mg，1.42mmol，33％)。
Figure BDA0001712638650002283
2,2,2-三氟-1-(5-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)哌嗪-1-基)噻吩-2-基)-乙烷-1-醇(GQ)
Figure BDA0001712638650002291
在室温、氩气气氛下，向搅拌的化合物GP(300mg，0.71mmol)的1,4-二氧六环(10mL)溶液中加入双联频哪醇基二硼(358mg，1.42mmol)和乙酸钾(280mg，2.85mmol)。在室温下,反应混合物用氩气吹扫20分钟，然后加入Pd(dppf)Cl2(80mg，0.10mmol)并将反应混合物用氩气吹扫10分钟。反应混合物在110℃下搅拌16小时。将反应混合物用水(20mL)终止并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机层用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：30％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为灰白色固体的化合物GQ(200mg，0.42mmol，60％)。
Figure BDA0001712638650002292
(2R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(4-(5-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)噻吩-2-基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)丙烷-2-醇(62)
Figure BDA0001712638650002293
在室温、氩气气氛下，向搅拌的Int-1(150mg，0.34mmol)的THF:H2O(9:1，20mL)溶液中加入化合物GQ(178mg，0.38mmol)、碳酸钠(110mg，1.04mmol)，并用氩气吹扫15分钟。然后，在室温下加入Pd(dppf)Cl2(38mg，0.05mmol)并将反应混合物用氩气吹扫10分钟。将反应混合物在80℃下搅拌8小时。通过TLC监测反应的进程。反应混合物用水(20mL)稀释并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：40％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为灰白色固体的62(75mg，0.10mmol，31％)。
Figure BDA0001712638650002301
实施例63(+)：
(+)-4-(4-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(4-氟苯基)-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2-((2S,3S)-2-羟基戊烷-3-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(63(+))
2-(5-溴吡啶-2-基)-2,2-二氟-1-(4-氟苯基)乙烷-1-酮(GR)
Figure BDA0001712638650002302
在-78℃、氩气气氛下，向搅拌的1-溴-4-氟苯(6.24g，35.7mmol)的乙醚(25mL)溶液中加入n-BuLi(30mL，44.62mmol，1.6M于己烷中)，并搅拌1小时。然后，在-78℃下将化合物B(5g，17.85mmol)的乙醚(25mL)溶液加入到反应混合物中并搅拌2小时。将反应混合物在室温下搅拌1小时。通过TLC监测反应的进程。反应混合物用饱和氯化铵溶液(200mL)终止并用乙酸乙酯(2×200mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：4％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为棕色液体的化合物GR(2.8g，8.51mmol，48％)。
Figure BDA0001712638650002303
5-溴-2-(二氟(2-(4-氟苯基)环氧乙烷-2-基)甲基)吡啶(GS)
Figure BDA0001712638650002311
在室温、氩气气氛下，向搅拌的叔丁醇钾(1g，8.93mmol)的THF:DMSO(2:1，22mL)溶液中加入三甲基碘化亚砜(2.05g，9.36mmol)并搅拌1小时。然后，在0℃将化合物GR(2.8g，8.51mmol)的THF(10mL)溶液加入到反应混合物中并再搅拌1小时。通过TLC监测反应的进程。反应混合物用饱和氯化铵溶液(200mL)终止并用EtOAc(2×200mL)萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：4％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为灰白色固体的化合物GS(1.6g，4.67mmol，49％)。
Figure BDA0001712638650002312
1-(5-溴吡啶-2-基)-1,1-二氟-2-(4-氟苯基)-3-(1H-四唑-1-基)丙烷-2-醇(GT)
Figure BDA0001712638650002313
在室温、氩气气氛下，向搅拌的化合物GS(1.6mg，4.66mmol)的DMF(20mL)溶液中加入碳酸钾(960mg，6.99mmol)和1H-四唑(650mg，9.32mmol)。反应混合物在80℃下搅拌16小时。将反应混合物用水(50mL)稀释并用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：40％的EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为白色固体的化合物GT(600mg，0.57mmol，31％)。LC-MS：415.9[M+2H]+在2.38RT处(96.22％纯度)。
2-((2S,3S)-2-(苄氧基)戊烷-3-基)-4-(4-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(4-氟苯基)-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(GU)
Figure BDA0001712638650002321
在室温、氩气气氛下，向搅拌的GT(300mg，0.22mmol)的THF:H2O(4:1，10mL)溶液中加入化合物BZ(540mg，0.86mmol)、碳酸钠(229mg，2.16mmol)，并用氩气吹扫10分钟。然后,在室温下将Pd(dppf)Cl2(53mg，0.07mmol)加入到反应混合物中并搅拌回流4小时。通过TLC监测反应的进程。反应混合物用水(20mL)稀释并用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：2％MeOH/DCM)纯化粗物质，得到作为灰白色固体的化合物GU(500mg，0.60mmol，83％)。
Figure BDA0001712638650002322
(+)-4-(4-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(4-氟苯基)-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2-((2S,3S)-2-羟基戊烷-3-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(63(+))
Figure BDA0001712638650002323
在室温、氩气气氛下，向搅拌的化合物GU(450mg，0.54mmol)的MeOH(10mL)溶液中加入10％Pd/C(200mg)和浓HCl(0.1mL)。反应混合物在室温、氢气气氛(50psi)下搅拌3小时。通过TLC监测反应的进程。反应混合物用饱和碳酸钠溶液(20mL)碱化并用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：2％的MeOH/DCM)纯化粗物质，得到作为灰白色固体的63(250mg，0.30mmol，62％)。
手性制备型HPLC详情
通过正相制备型高效液相色谱法(
Figure BDA0001712638650002331
250×20mm，5μ；使用(A)0.1％DEA的正己烷溶液：(B)CH2Cl2:MeOH(50:50)(35:65)作为流动相；流速：20mL/分钟)分离化合物63(250mg，0.33mmol)得到63(+)(76mg)。手性HPLC纯度：100％,Rt＝16.32分钟(
Figure BDA0001712638650002332
250×4.6mm,5μ；流动相(A)0.1％DEA的正己烷溶液:(B)CH2Cl2:MeOH(50:50)(35:65)；流速:1.0mL/分钟)。
Figure BDA0001712638650002333
实施例64(+)：
(+)-4-(4-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(3-氟苯基)-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2-((2S,3S)-2-羟基戊烷-3-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(64(+))
2-(5-溴吡啶-2-基)-2,2-二氟-1-(3-氟苯基)乙烷-1-酮(GV)
Figure BDA0001712638650002334
在-78℃、氩气气氛下，向搅拌的1-溴-3-氟苯(6.9g，39.27mmol)的乙醚(50mL)溶液中加入n-BuLi(25mL，39.27mmol，1.6M于己烷中)，并搅拌1小时。然后，在-78℃下将化合物B(10g，35.71mmol)的乙醚(50mL)溶液加入到反应混合物中并搅拌1小时。通过TLC监测反应的进程。反应混合物用饱和氯化铵溶液(200mL)终止并用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：4％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为灰白色固体的化合物GV(6.9g，20.90mmol，59％)。
Figure BDA0001712638650002341
5-溴-2-(二氟(2-(3-氟苯基)环氧乙烷-2-基)甲基)吡啶(GX)
Figure BDA0001712638650002342
在室温下，向搅拌的TMSOI(5.05g，22.99mmol)和叔丁醇钾(2.56g，22.99mmol)的THF：DMSO(3:1，60mL)溶液，搅拌1小时。然后在0℃将化合物GV(6.9g，20.90mmol)加入到反应混合物中。将反应混合物温热至室温并搅拌3小时。通过TLC监测反应的进程。反应混合物用氯化铵溶液(200mL)终止并用EtOAc(2×200mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：4％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为灰白色固体的化合物GX(2.7g，7.84mmol，38％)。
Figure BDA0001712638650002343
1-(5-溴吡啶-2-基)-1,1-二氟-2-(3-氟苯基)-3-(1H-四唑-1-基)丙烷-2-醇(GY)
Figure BDA0001712638650002344
在室温、氩气气氛下，向搅拌的化合物GX(2.7g，7.84mmol)的DMF(27mL)溶液中加入碳酸钾(2.16g，15.69mmol)和1H-四唑(824mg，11.77mmol)。反应混合物在80℃下搅拌16小时。将反应混合物用水(50mL)稀释并用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：50％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为黄色固体的化合物GY(1.6g，3.86mmol，49％)。
Figure BDA0001712638650002351
2-((2S,3S)-2-(苄氧基)戊烷-3-基)-4-(4-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(3-氟苯基)-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(GZ)
Figure BDA0001712638650002352
在室温、氩气气氛下，向搅拌的GY(500mg，1.20mmol)的THF:H2O(4:1，10mL)溶液中加入化合物BZ(902mg，1.44mmol)、碳酸钠(384mg，3.62mmol)，并用氩气吹扫20分钟。然后，在室温下加入Pd(dppf)Cl2(88mg，0.12mmol)并将反应混合物用氩气吹扫10分钟。反应混合物搅拌回流16小时。将反应混合物用水(20mL)稀释并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：2％的MeOH/CH2Cl2)纯化粗物质，得到作为淡黄色固体的化合物GZ(750mg，0.90mmol，75％)。
Figure BDA0001712638650002361
(+)-4-(4-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(3-氟苯基)-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2-((2S,3S)-2-羟基戊烷-3-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(64(+))
Figure BDA0001712638650002362
在室温、氩气气氛下，向搅拌的化合物GZ(600mg，0.72mmol)的MeOH(12mL)溶液中加入10％Pd/C(200mg)和浓盐酸(0.1mL)。反应混合物在室温、氢气气氛下搅拌6小时。通过TLC监测反应进程，过滤反应混合物并将滤液减压浓缩。剩余物用饱和碳酸钠溶液(20mL)稀释并用EtOAc(20mL)萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。粗物质用正戊烷(2×20mL)洗涤，得到作为灰白色固体的64(400mg，0.54mmol，75％)。
手性制备型HPLC详情
通过正相制备型高效液相色谱法(
Figure BDA0001712638650002363
250×20mm，5μ；使用(A)0.1％DEA的正己烷溶液：(B)CH2Cl2:MeOH(80:20)(50:50)；流速：20mL/分钟)分离化合物64(400mg，0.54mmol)得到64(+)(110mg)。手性HPLC纯度:100％,Rt＝6.19分钟(
Figure BDA0001712638650002364
250×4.6mm,5μ；流动相(A)0.1％DEA的正己烷溶液：(B)CH2Cl2:MeOH(80:20)(50:50)；流速:1.0mL/分钟)。
Figure BDA0001712638650002371
实施例65
1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-甲基丁烷-1-醇(65)
1-(5-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-甲基丁烷-1-醇(HA)
Figure BDA0001712638650002372
在0℃、氩气气氛下，向搅拌的化合物AA(300mg，0.86mmol)的THF(10mL)溶液中加入仲丁基碘化镁(2.6mL，5.20mmol，2.0M于THF中)并搅拌1小时。将反应混合物温热至室温并搅拌3小时。通过TLC监测反应的进程。反应混合物用饱和氯化铵溶液(20mL)终止并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(20mL)、盐水(10mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：20％至30％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为黄色固体的化合物HA(200mg，0.49mmol，57％)。
Figure BDA0001712638650002373
2-甲基-1-(5-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-丁烷-1-醇(HB)
Figure BDA0001712638650002381
在室温、氩气气氛下，向搅拌的化合物HA(200mg，0.50)的1,4-二氧六环(10mL)溶液中加入双联频哪醇基二硼(201mg，0.80mmol)和乙酸钾(145mg，1.50mmol)。在室温下,反应混合物用氩气吹扫20分钟，然后加入Pd(dppf)Cl2(36mg，0.05mmol)并将反应混合物用氩气吹扫5分钟。将反应混合物在90℃下搅拌12小时。通过TLC监测反应的进程。过滤反应混合物，将反应混合物用水(20mL)终止并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：40％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为棕色固体的化合物HB(165mg，0.36mmol，74％)，该不纯物质直接用于下一步而无需进一步纯化。LC-MS：452.3[M+H]+在3.79T、3.82RT处(28.53％,49.15％纯度)。
1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-甲基丁烷-1-醇(65)
Figure BDA0001712638650002382
在室温、氩气气氛下，向搅拌的Int-1(130mg，0.30mmol)的THF:H2O(4:1，15mL)溶液中加入化合物HB(162mg，0.36mmol)、碳酸钠(95.4mg，0.90mmol)，并用氩气吹扫15分钟。然后，在室温下加入Pd(dppf)Cl2(65.8mg，0.09mmol)并将反应混合物用氩气吹扫10分钟。将反应混合物在70℃下搅拌12小时。通过TLC监测反应的进程。过滤反应混合物，将反应混合物用水(20mL)稀释并用CH2Cl2(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：3％MeOH/CH2Cl2)、然后通过制备型HPLC纯化粗物质，得到作为灰白色固体的65(20mg，0.03mmol，10％)。
Figure BDA0001712638650002391
实施例66
(R)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2-(戊烷-3-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(66)
4-(4-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2-(戊烷-3-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(HB)
Figure BDA0001712638650002392
在0℃、氩气气氛下，向搅拌的化合物FQ(300mg，0.75mmol)的DMF(10mL)溶液中加入碳酸铯(733mg，2.25mmol)和3-溴戊烷(340mg，2.25mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌16小时。将反应混合物用水(10mL)稀释并用EtOAc(2×10mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(10mL)、盐水(30mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：30％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为灰白色固体的化合物HB(220mg，0.46mmol，62.6％)。
Figure BDA0001712638650002393
2-(戊烷-3-基)-4-(4-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(HC)
Figure BDA0001712638650002401
在室温、氩气气氛下，向搅拌的化合物HB(220mg，0.46mmol)的1,4-二氧六环(15mL)溶液中加入双联频哪醇基二硼(190mg，0.75mmol)、KOAc(137mg，1.40mmol)，并用氩气吹扫15分钟。然后在室温下将Pd(dppf)Cl2(34mg，0.04mmol)加入到反应混合物中，并在密封管中在110℃下搅拌16小时。通过TLC监测反应进程，将反应混合物用水(30mL)稀释并用EtOAc(2×30mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(30mL)、盐水(30mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：30％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为灰白色固体的化合物HC(170mg，0.32mmol，70.2％)。
Figure BDA0001712638650002402
(R)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-2-(戊烷-3-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(66)
Figure BDA0001712638650002403
在室温、氩气气氛下，向搅拌的化合物Int-1(120mg，0.27mmol)的THF:H2O(4:2，10mL)溶液中加入HC(172mg，0.33mmol)、碳酸钠(88mg，0.83mmol)，并用氩气吹扫10分钟。然后，在室温下将Pd(dppf)Cl2(20mg，0.02mmol)加入到反应混合物中并再次用氩气吹扫10分钟，并在密封管中在80℃下搅拌16小时。通过TLC监测反应进程，将反应混合物用水(10mL)稀释并用EtOAc(2×10mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：70％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为灰白色固体的66(45mg，0.06mmol，22％)。
Figure BDA0001712638650002411
实施例67
(R)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2-(2-羟基-2-甲基丙基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(67)
4-(4-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2-(2-羟基-2-甲基丙基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(HD)
Figure BDA0001712638650002412
在0℃、氩气气氛下，向搅拌的化合物FQ(200mg，0.50mmol)的DMF(5mL)溶液中加入2,2-二甲基环氧乙烷(324mg，4.50mmol)和碳酸铯(244mg，0.75mmol)。在密封管中将反应混合物加热至60℃，保持48小时。通过TLC监测反应的进程。反应混合物用冰水(20mL)稀释并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：2％的MeOH/CH2Cl2)纯化粗物质，得到作为棕色固体的化合物HD(90mg，0.20mmol，38％)。
Figure BDA0001712638650002413
2-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-(4-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(HE)
Figure BDA0001712638650002421
在室温、氩气气氛下，向搅拌的化合物HD(300mg，0.63mmol)的1,4-二氧六环(20mL)溶液中加入双联频哪醇基二硼(257mg，1.01mmol)和KOAc(186mg，1.90mmol)，并用氩气吹扫20分钟。然后，在室温下将Pd(dppf)Cl2(46.4mg，0.06mmol)加入到反应混合物中，并在110℃下搅拌12小时。过滤反应混合物，将滤液用水(50mL)稀释并用CH2Cl2(2×50mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：2％的MeOH/CH2Cl2)纯化粗物质，得到作为棕色固体的化合物HE(150mg，0.28mmol，45％)。
Figure BDA0001712638650002422
(R)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2-(2-羟基-2-甲基丙基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(67)
Figure BDA0001712638650002423
在室温、氩气气氛下，向搅拌的Int-1(130mg，0.25mmol)的THF:H2O(4:1，20mL)溶液中加入化合物HE(107mg，0.25mmol)、碳酸钠(79.5mg，0.75mmol)，并用氩气吹扫15分钟。然后，在室温下加入Pd(dppf)Cl2(18.2mg，0.02mmol)并将反应混合物用氩气吹扫10分钟。将反应混合物在90℃下搅拌12小时。通过TLC监测反应的进程。反应混合物用水(20mL)稀释并用CH2Cl2(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：2％的MeOH/CH2Cl2)纯化粗物质，得到作为淡黄色固体的67(50mg，0.07mmol，26％)。
Figure BDA0001712638650002431
实施例68
1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2,3-二甲基丁烷-1-醇(68)
1-(5-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-3-甲基丁烷-1-酮(HF)
Figure BDA0001712638650002432
在0℃、氩气气氛下，向搅拌的化合物Z(2.0g，5.83mmol)的THF(20mL)溶液中加入异丁基氯化镁(8.74mL，17.49mmol，2.0M于乙醚中)。将反应混合物温热至室温并搅拌3小时。通过TLC监测反应的进程。反应混合物用饱和氯化铵溶液(100mL)终止并用EtOAc(2×100mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：20％的EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为黄色固体的化合物HF(1.3g，3.24mmol，56％)。
Figure BDA0001712638650002433
1-(5-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2,3-二甲基丁烷-1-酮(HG)
Figure BDA0001712638650002441
在0℃、氩气气氛下，向搅拌的化合物HF(800mg，1.99mmol)的THF(25mL)溶液中加入氢化钠(71mg，2.99mmol)并搅拌30分钟。然后在0℃下将碘甲烷(0.191mL，2.99mmol)加入到反应混合物中。将反应混合物温热至室温并搅拌36小时。通过TLC监测反应的进程。反应混合物用冰水(50mL)稀释并用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机层用水(50mL)、盐水(30mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：10％至20％的EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为黄色固体的化合物HG(550mg，1.32mmol，66％)。
Figure BDA0001712638650002442
1-(5-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2,3-二甲基丁烷-1-醇(HH)
Figure BDA0001712638650002443
在0℃、氩气气氛下，向搅拌的化合物HG(500mg，1.20mmol)的THF:EtOH(1:1，55mL)溶液中加入硼氢化钠(136mg，3.60mmol)，并在室温下搅拌2小时。通过TLC监测反应的进程。反应混合物用冰水(30mL)终止并用EtOAc(2×30mL)萃取。将合并的有机层用水(30mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：40％的EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为灰白色固体的化合物HH(300mg，0.71mmol，54％)。
Figure BDA0001712638650002444
Figure BDA0001712638650002451
2,3-二甲基-1-(5-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)丁烷-1-醇(HI)
Figure BDA0001712638650002452
在室温、氩气气氛下，向搅拌的化合物HH(300mg，0.71mmol)的1,4-二氧六环(30mL)溶液中加入双联频哪醇基二硼(291mg，1.14mmol)和乙酸钾(204mg，2.15mmol)。在室温下,反应混合物用氩气吹扫20分钟，然后加入Pd(dppf)Cl2(52mg，0.07mmol)并将反应混合物用氩气吹扫5分钟。将反应混合物在110℃下搅拌12小时。通过TLC监测反应的进程。反应混合物用水(20mL)终止并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：0至3％的MeOH/CH2Cl2)纯化粗物质，得到作为棕色固体的化合物HI(200mg，0.43mmol，60％)。
Figure BDA0001712638650002453
1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2,3-二甲基丁烷-1-醇(68)
Figure BDA0001712638650002454
在室温、氩气气氛下，向搅拌的Int-1(110mg，0.40mmol)的THF:H2O(4:1，35mL)溶液中加入化合物HI(200mg，0.43mmol)、碳酸钠(117mg，1.11mmol)，并用氩气吹扫15分钟。然后，在室温下加入Pd(dppf)Cl2(27mg，0.04mmol)并将反应混合物用氩气吹扫10分钟。将反应混合物在70℃下搅拌12小时。通过TLC监测反应的进程。反应混合物用水(20mL)稀释并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：50％至90％的MeOH/CH2Cl2)纯化粗物质，得到作为灰白色固体的68(74mg，0.10mmol，27％)。
Figure BDA0001712638650002461
实施例69
(R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-(4-(4-(2-异丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙烷-2-醇(69)
4-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)苯-1,2-二胺(HJ)
Figure BDA0001712638650002462
在室温、氩气气氛下，向搅拌的化合物DQ(5g，13.26mmol)的EtOH:水(4:2，150mL)溶液中加入铁粉(3.7g，66.31mmol)和氯化铵(7.09g，132.62mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌4小时。通过TLC监测反应的进程。在减压下蒸发挥发物。将剩余物用水(100mL)稀释，用氨水溶液(50mL)碱化并用10％MeOH:CH2Cl2(2×100mL)萃取。将合并的有机层用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：0至3％的MeOH/CH2Cl2)纯化粗物质，得到作为浅棕色固体的化合物HJ(3g，8.64mmol，65％)。
Figure BDA0001712638650002471
5-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)-2-异丙基-1H-苯并[d]咪唑(HK)
Figure BDA0001712638650002472
在室温、氩气气氛下，在密封管中，向搅拌的化合物HJ(300mg，0.86mmol)的EtOAc(5mL)溶液中加入异丁酸(0.1mL，1.29mmol)，T3P(0.5mL，1.72mmol，50％于EtOAc中)和DIPEA(0.2mL，1.29mmol)。将反应混合物在100℃下搅拌2小时。通过TLC监测反应的进程。反应混合物用氯化铵溶液(20mL)终止并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机层用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩以获得淡棕色固体的化合物HK(120mg，0.30mmol，35％)。
Figure BDA0001712638650002473
2-异丙基-5-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)哌嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪唑(HL)
Figure BDA0001712638650002474
在室温、氩气气氛下，向搅拌的化合物HK(120mg，0.30mmol)的1,4-二氧六环(15mL)溶液中加入双联频哪醇基二硼(122mg，0.48mmol)和乙酸钾(88.6mg，0.90mmol)。在室温下,反应混合物用氩气吹扫20分钟，然后加入Pd(dppf)Cl2(22mg，0.03mmol)并将反应混合物用氩气吹扫5分钟。反应混合物在110℃下搅拌16小时。将反应混合物用水(20mL)终止并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：2％的MeOH/CH2Cl2)纯化粗物质，得到淡棕色固体的化合物HL(120mg，0.26mmol，60％)。
Figure BDA0001712638650002481
(R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-(4-(4-(2-异丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙烷-2-醇(69)
Figure BDA0001712638650002482
在室温、氩气气氛下，向搅拌的Int-1(100mg，0.23mmol)的THF:H2O(4:1，25mL)溶液中加入化合物HL(123mg，0.27mmol)、碳酸钠(73.6mg，0.69mmol)，并用氩气吹扫20分钟。然后，在室温下加入Pd(dppf)Cl2(17mg，0.02mmol)并将反应混合物用氩气吹扫5分钟。将反应混合物在80℃下搅拌8小时。通过TLC监测反应的进程。反应混合物用水(20mL)稀释并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：2％至3％的MeOH/CH2Cl2)纯化粗物质，得到灰白色固体69(35mg，0.05mmol，27％)。
Figure BDA0001712638650002491
实施例70
1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-3-氟吡啶-2-基)-3,3,3-三氟丙烷-1-醇(70)
5-溴-3-氟-2-乙烯基吡啶(HN)
Figure BDA0001712638650002492
在室温、氩气气氛下，向搅拌的2,5-二溴-3-氟吡啶(HM，2.0g，7.87mmol)的1,4-二氧六环:H2O(4:1，50mL)溶液中加入4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧硼戊烷(1.2g，7.87mmol)、碳酸钠(2.5g，23.62mmol)，并用氩气吹扫20分钟。然后，在室温下加入Pd(PPh3)4(227mg，0.19mmol)并将反应混合物用氩气吹扫10分钟。将反应混合物在80℃下搅拌8小时。通过TLC监测反应的进程。反应混合物用水(20mL)稀释并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：2％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为无色浆状的化合物HN(1.0g，4.97mmol，63％)。
Figure BDA0001712638650002493
1-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)-3,3,3-三氟丙烷-1-醇(HO)
Figure BDA0001712638650002494
在室温、氩气气氛下，向搅拌的化合物HN(1.0g，4.97mmol)的丙酮(25mL)溶液中加入三氟甲烷亚磺酸钠(3.1g，19.90mmol)，MnCl2·4H2O(392mg，1.99mmol)并搅拌16小时。减压蒸发挥发物。剩余物用水(50mL)稀释并用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：10％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为淡棕色固体的化合物HO(500mg，1.73mmol，35％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.51(s,1H),7.66(dd,J＝8.7,1.8Hz,1H),5.32-5.27(m,1H),3.95(d,J＝7.5Hz,1H),2.70-2.49(m,2H).
1-(5-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)-3-氟吡啶-2-基)-3,3,3-三氟丙烷-1-醇(HP)
Figure BDA0001712638650002501
在室温、氩气气氛下，向搅拌的化合物HO(300mg,1.24mmol)的1,4-二氧六环(15mL)溶液中加入G(394mg,1.36mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(87mg，0.14mmol)、Cs2CO3(1.2g，3.73mmol)，并用氩气吹扫10分钟。然后，在室温下将Pd2(dba)3(57mg，0.06mmol)加入到反应混合物中，并在80℃下搅拌16小时。反应混合物用水(20mL)稀释并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：25％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为淡黄色固体的化合物HP(250mg，0.55mmol，49％)。
Figure BDA0001712638650002502
3,3,3-三氟-1-(3-氟-5-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)丙烷-1-醇(HQ)
Figure BDA0001712638650002511
在室温、氩气气氛下，向搅拌的化合物HP(250mg，0.55mmol)的1,4-二氧六环(15mL)溶液中加入双联频哪醇基二硼(226mg，0.89mmol)和乙酸钾(164mg，1.67mmol)。在室温下,反应混合物用氩气吹扫20分钟，然后加入Pd(dppf)Cl2(168mg，0.22mmol)并将反应混合物用氩气吹扫5分钟。反应混合物在110℃下搅拌16小时。将反应混合物用水(20mL)终止并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：20％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为淡黄色固体的化合物HQ(150mg，0.30mmol，54％)。
Figure BDA0001712638650002512
1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-3-氟吡啶-2-基)-3,3,3-三氟丙烷-1-醇(70)
Figure BDA0001712638650002513
在室温、氩气气氛下，向搅拌的Int-1(100mg，0.23mmol)的THF:H2O(4:1，20mL)溶液中加入化合物HQ(137mg，0.27mmol)、碳酸钠(73.6mg，0.69mmol)，并用氩气吹扫20分钟。然后，在室温下加入Pd(dppf)Cl2(17mg，0.02mmol)并将反应混合物用氩气吹扫10分钟。将反应混合物在80℃下搅拌8小时。通过TLC监测反应的进程。反应混合物用水(20mL)稀释并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：70％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为灰白色固体的70(40mg，0.05mmol，24％)。
Figure BDA0001712638650002521
实施例71
3-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)戊烷-2-醇(71)
N-(5-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)-2-硝基苯基)-2-乙基-3-氧代丁酰胺(HR)
Figure BDA0001712638650002522
在0℃、氩气气氛下，向搅拌的化合物DQ(1g，2.65mmol)的CH2Cl2(30mL)溶液中加入2-乙基-3-氧代丁酸(1.02g，7.93mmol)，T3P(2.5mL，7.95mmol，50％在乙酸乙酯中)和二异丙基乙胺(1.4mL，7.95mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌4小时。通过TLC监测反应的进程。反应混合物用水(50mL)终止并用CH2Cl2(2×50mL)萃取。将合并的有机层用水(50mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：30％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为黄色固体的非纯的HR(500mg)。该物质直接用于下一步。
3-(5-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)戊烷-2-酮(HS)
Figure BDA0001712638650002523
在室温、氩气气氛下，向搅拌的化合物HR(700mg，1.43mmol)的AcOH:EtOH(1:1,20mL)溶液中加入Fe粉(572mg，10.04mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌2小时。通过TLC监测反应的进程。反应混合物用氯化铵溶液(50mL)稀释并用CH2Cl2(2×50mL)萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(用50％EtOAc/己烷洗脱)纯化粗物质，得到作为淡黄色固体的化合物HS(500mg，1.13mmol，79％)。
Figure BDA0001712638650002531
3-(5-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)戊烷-2-醇(HT)
Figure BDA0001712638650002532
在0℃、氩气气氛下，向搅拌的化合物HS(500mg，1.13mmol)的MeOH(30mL)溶液中加入硼氢化钠(215mg，5.68mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌72小时。通过TLC监测反应的进程。反应混合物用水(30mL)终止并用CH2Cl2(2×30mL)萃取。将合并的有机层用水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：50％的EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为灰白色固体的化合物HT(450mg，1.01mmol，89％)。
Figure BDA0001712638650002533
3-(5-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)哌嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)戊烷-2-醇(HU)
Figure BDA0001712638650002534
在室温、氩气气氛下，向搅拌的化合物HT(500mg，1.12mmol)的1,4-二氧六环(50mL)溶液中加入双联频哪醇基二硼(571mg，2.25mmol)和乙酸钾(442mg，4.51mmol)。在室温下,反应混合物用氩气吹扫20分钟，然后加入Pd(dppf)Cl2(123mg，0.16mmol)并将反应混合物用氩气吹扫10分钟。反应混合物在110℃下搅拌16小时。将反应混合物用水(20mL)终止并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机层用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：60％的EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为灰白色固体的化合物HU(280mg，0.57mmol，51％)。
Figure BDA0001712638650002541
3-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)戊烷-2-醇(71)
Figure BDA0001712638650002542
在室温、氩气气氛下，向搅拌的Int-1(150mg，0.34mmol)的THF:H2O(9:1，30mL)溶液中加入化合物HU(186mg，0.38mmol)、碳酸钠(110mg，1.04mmol)，并用氩气吹扫15分钟。然后，在室温下加入Pd(dppf)Cl2(38mg，0.05mmol)并将反应混合物用氩气吹扫10分钟。反应混合物在80℃下搅拌16小时。将反应混合物用水(20mL)稀释并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：5％的MeOH/CH2Cl2)纯化粗物质，得到作为灰白色固体的71(75mg，0.10mmol，31％)。
Figure BDA0001712638650002551
实施例72
(R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-(4-(4-(4-(2-羟丙烷-2-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙烷-2-醇(72)
2-(4-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)苯基)丙烷-2-醇(HV)
用与化合物EK的相同步骤合成作为黄色固体的HV(280mg，0.75mmol，89％)。1HNMR(500MHz,CDCl3):δ7.41(d,J＝8.7Hz,2H),7.36(d,J＝9.0Hz,2H),6.94(d,J＝8.7Hz,2H),6.84(d,J＝9.0Hz,2H),3.52-3.49(m,1H),3.35-3.20(m,8H),1.54(s,6H).
2-(4-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)丙烷-2-醇(HW)
Figure BDA0001712638650002552
在室温、氩气气氛下，向搅拌的化合物HV(280mg，0.74mmol)的1,4-二氧六环(15mL)溶液中加入双联频哪醇基二硼(303mg，1.19mmol)、KOAc(219mg，2.23mmol)，并用氩气吹扫15分钟。然后在室温下将Pd(dppf)Cl2(54.5mg,0.07mmol)加入到反应混合物中，并用氩气吹扫5分钟，在密封管中在90℃下搅拌16小时。通过TLC监测反应进程，将反应混合物用水(30mL)稀释并用EtOAc(2×30mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(30mL)、盐水(30mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：40％的EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为灰白色固体的化合物HW(280mg，0.66mmol，88％)。
Figure BDA0001712638650002561
(R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-(4-(4-(4-(2-羟丙烷-2-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙烷-2-醇(72)
Figure BDA0001712638650002562
在室温、氩气气氛下，向搅拌的化合物Int-1(130mg，0.30mmol)的THF:H2O(4:2，10mL)溶液中加入HW(152mg，0.36mmol)、碳酸钠(95mg，0.90mmol)，并用氩气吹扫10分钟。然后在室温下将Pd(dppf)Cl2(22mg，0.03mmol)加入到反应混合物中，并在密封管中在80℃下搅拌4小时。通过TLC监测反应进程，将反应混合物用水(10mL)稀释并用EtOAc(2×10mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：20％EtOAc/己烷)纯化粗物质，其被进一步通过制备型HPLC纯化得到作为灰白色固体的72(14mg，0.12mmol，34％)。
Figure BDA0001712638650002563
实施例73
(R)-2-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲腈(73)
2-巯基苯并[d]噻唑-6-甲腈(HY)
Figure BDA0001712638650002571
在室温、氩气气氛下，向搅拌的4-氨基-3-氯苄腈(HX；1.0g，6.55mmol)的DMF(20mL)溶液中加入O-乙基乙基黄原酸钾(2.62g，16.38mmol)。反应混合物在110℃下搅拌16小时。将反应混合物用水(30mL)稀释并用2N HCl酸化至pH＝2，得到固体。过滤固体，用己烷(2×20mL)洗涤并在减压下干燥，得到作为黄色固体的化合物HY(700mg，3.64mmol，56％)。
Figure BDA0001712638650002572
2-氯苯并[d]噻唑-6-甲腈(HZ)
Figure BDA0001712638650002573
在室温、氩气气氛下，将化合物HY(2.1g，10.93mmol)在SO2Cl2(20mL)中的混合物搅拌1小时。将反应混合物在60℃搅拌1小时。通过TLC监测反应的进程。将反应混合物用冰水(50mL)稀释以获得固体。过滤固体。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：10％至20％的EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为灰白色固体的化合物HZ(600mg，3.08mmol，28％)。
Figure BDA0001712638650002574
2-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲腈(IA)
Figure BDA0001712638650002575
在室温、氩气气氛下，向搅拌的化合物HZ(600mg，3.08mmol)的DMSO(15mL)溶液中加入碳酸钾(1.28g，9.25mmol)和G(743mg，3.08mmol)。反应混合物在120℃下搅拌16小时。将反应混合物用冰水(30mL)终止以得到固体。过滤固体。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：10％至40％的EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为灰白色固体的化合物IA(800mg，2.0mmol，65％)。
Figure BDA0001712638650002581
2-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲腈(IB)
Figure BDA0001712638650002582
在室温、氩气气氛下，向搅拌的化合物IA(400mg，1.02mmol)的1,4-二氧六环(40mL)溶液中加入双联频哪醇基二硼(407mg，1.60mmol)和乙酸钾(285mg，3.00mmol)。在室温下,反应混合物用氩气吹扫20分钟，然后加入Pd(dppf)Cl2(75mg，0.10mmol)并将反应混合物用氩气吹扫5分钟。将反应混合物在110℃下搅拌12小时。通过TLC监测反应的进程。反应混合物用水(20mL)终止并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：10％至20％的EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为灰白色固体的化合物IB(350mg，0.78mmol，79％)。
Figure BDA0001712638650002583
(R)-2-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲腈(73)
Figure BDA0001712638650002591
在室温、氩气气氛下，向搅拌的Int-1(150mg，0.36mmol)的THF:H2O(4:1，28.7mL)溶液中加入化合物IB(170mg，0.38mmol)、碳酸钠(110mg，1.04mmol)，并用氩气吹扫15分钟。然后，在室温下加入Pd(dppf)Cl2(25mg，0.03mmol)并将反应混合物用氩气吹扫10分钟。将反应混合物在70℃下搅拌8小时。通过TLC监测反应的进程。反应混合物用水(20mL)稀释并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：50％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为灰白色固体的73(70mg，0.10mmol，30％)。
Figure BDA0001712638650002592
实施例74
(R)-2-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(74)
2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(ID)
Figure BDA0001712638650002593
在室温、氩气气氛下，向搅拌的3,4-二氨基苄腈(IC；200mg，1.5mmol)的THF(10mL)溶液中加入羰基二咪唑(243mg，1.5mmol)，并搅拌16小时。将挥发物减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：40％的丙酮/己烷)纯化粗物质，得到作为灰白色固体的化合物ID(60mg，0.37mmol，24％)。
Figure BDA0001712638650002601
2-氯-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(IE)
Figure BDA0001712638650002602
在120℃、氩气气氛下，将化合物ID(500mg，3.14mmol)的POCl3(2mL)溶液搅拌2小时。用冰水(50mL)、饱和碳酸氢钠溶液(30mL)将反应混合物稀释至pH＝7，并用EtOAc(2×10mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：40％的丙酮/己烷)纯化粗物质，得到作为灰白色固体的化合物IE(160mg，0.90mmol，28％)。
Figure BDA0001712638650002603
2-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(IF)
Figure BDA0001712638650002604
在室温、氩气气氛下，向搅拌的化合物IE(160mg，0.90mmol)的DMSO(5mL)溶液中加入二异丙基乙胺(0.6mL，3.50mmol)和G(323mg，1.34mmol)。反应混合物在80℃下搅拌16小时。将反应混合物用水(20mL)终止并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩以获得作为棕色固体的化合物IF(160mg，粗品)。
Figure BDA0001712638650002605
2-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)哌嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(IG)
Figure BDA0001712638650002611
在室温、氩气气氛下，向搅拌的化合物IF(300mg，0.78mmol)的1,4-二氧六环(20mL)溶液中加入双联频哪醇基二硼(317mg，1.25mmol)和乙酸钾(230mg，2.34mmol)，并用氩气吹扫15分钟。然后在室温下加入Pd(dppf)Cl2(57mg，0.08mmol)，并用氩气吹扫反应混合物5分钟。反应混合物在110℃下搅拌16小时。将反应混合物用水(10mL)终止并用EtOAc(2×10mL)萃取。将合并的有机层用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩以获得作为灰白色固体的化合物IG(200mg，粗品)。
Figure BDA0001712638650002612
(R)-2-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(74)
Figure BDA0001712638650002613
在室温、氩气气氛下，向搅拌的Int-1(200mg，0.46mmol)的THF:H2O(4:1，20mL)溶液中加入化合物IG(201mg，0.46mmol)、碳酸钠(148mg，1.4mmol)，并用氩气吹扫10分钟。然后，在室温下将Pd(dppf)Cl2(34mg，0.05mmol)加入到反应混合物中，并在90℃下搅拌6小时。通过TLC监测反应的进程。反应混合物用水(20mL)稀释并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：50％丙酮/己烷)纯化粗物质，得到作为灰白色固体的74(90mg，0.13mmol，28％)。
Figure BDA0001712638650002621
实施例75
4-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2-(3-羟基丁烷-2-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(75)
3-溴丁烷-2-酮(II)
Figure BDA0001712638650002622
在0℃、氩气气氛下，将丁烷-2-酮(IH；600mg，8.33mmol)和[BIMM]Br3(1.57g，4.16mmol)的THF(10mL)中的混合物搅拌30分钟。通过TLC监测反应的进程。反应混合物用水(20mL)终止并用乙醚(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(20mL)、盐水(10mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，并减压浓缩，得到作为无色浆状的化合物II(500mg，粗品)，其用于下一步而无需进一步纯化。
4-(4-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2-(3-氧代丁烷-2-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(IJ)
Figure BDA0001712638650002623
在0℃、氩气气氛下，向搅拌的化合物FQ(300mg，0.75mmol)的DMF(5mL)溶液中加入化合物II(500mg，粗品)和碳酸铯(734mg，2.25mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌3小时。通过TLC监测反应的进程。反应混合物用冰水(20mL)稀释并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：1％至2％的MeOH/CH2Cl2)纯化粗物质，得到作为灰白色固体的化合物IJ(300mg，0.63mmol，85％)。
Figure BDA0001712638650002631
4-(4-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2-(3-羟基丁烷-2-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(IK)
Figure BDA0001712638650002632
在0℃、氩气气氛下，向搅拌的化合物IJ(250mg，0.53mmol)的EtOH(10mL)溶液中加入硼氢化钠(40mg，1.06mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌4小时。通过TLC监测反应的进程。蒸发挥发物，剩余物用水(20mL)稀释并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，并减压浓缩，得到作为灰白色固体的化合物IK(250mg，0.53mmol，99％)，其用于下一步而无需进一步纯化。
2-(3-羟基丁烷-2-基)-4-(4-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(IL)
Figure BDA0001712638650002633
在室温、氩气气氛下，向搅拌的化合物IK(250mg，0.42mmol)的1,4-二氧六环(10mL)溶液中加入双联频哪醇基二硼(172mg，0.67mmol)和乙酸钾(124mg，1.26mmol)。在室温下,反应混合物用氩气吹扫20分钟，然后加入Pd(dppf)Cl2(31mg，0.04mmol)并将反应混合物用氩气吹扫5分钟。反应混合物在90℃下搅拌16小时。将反应混合物用水(20mL)终止并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：1％至2％的MeOH/CH2Cl2)纯化粗物质，得到作为棕色固体的化合物IL(220mg，0.42mmol，80％)。
Figure BDA0001712638650002641
4-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-2-(3-羟基丁烷-2-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(75)
Figure BDA0001712638650002642
在室温、氩气气氛下，向搅拌的Int-1(150mg，0.35mmol)的THF:H2O(4:1，15mL)溶液中加入化合物IL(216mg，0.41mmol)、碳酸钠(110mg，1.04mmol)，并用氩气吹扫15分钟。然后，在室温下加入Pd(dppf)Cl2(25.3mg，0.03mmol)并将反应混合物用氩气吹扫10分钟。反应混合物在70℃下搅拌16小时。过滤反应混合物，滤液用水(20mL)稀释并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：1％至2％的MeOH/CH2Cl2)、然后通过制备型HPLC纯化粗物质，得到作为灰白色固体的75(57.3mg，0.07mmol，22％)。
Figure BDA0001712638650002651
实施例76
(R)-2-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-5-甲腈(76)
2-巯基苯并[d]噻唑-5-甲腈(IN)
Figure BDA0001712638650002652
在室温、氩气气氛下，向搅拌的化合物IM(1.0g，6.57mmol)的DMF(20mL)溶液中加入乙基黄原酸钾(2.6g，16.44mmol)。将反应混合物加热至110℃，保持12小时。通过TLC监测反应的进程。将反应混合物用1N HCl溶液(50mL)酸化至pH～2，得到固体。过滤固体，用正己烷(2×20mL)洗涤并在减压下干燥，得到作为棕色固体的化合物IN(1.0g，5.20mmol，80％)。
Figure BDA0001712638650002653
2-氯苯并[d]噻唑-5-甲腈(IQ)
Figure BDA0001712638650002654
在室温、氩气气氛下，向搅拌的化合物IN(800mg，0.52mmol)在SO2Cl2(3mL)溶液，搅拌1小时。然后将反应混合物加热至60℃，保持1小时。通过TLC监测反应的进程。将反应混合物用冰水(20mL)终止以获得固体。过滤固体，用正己烷(2×20mL)洗涤并在减压下干燥，得到作为棕色固体的化合物IO(800mg，4.12mmol，79％)。
2-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-5-甲腈(IP)
Figure BDA0001712638650002661
在室温、氩气气氛下，向搅拌的G(800mg，4.12mmol)的DMSO(20mL)溶液中加入碳酸钾(1.7g，12.37mmol)和化合物IO(993mg，4.12mmol)。将反应混合物在110℃下搅拌12小时。通过TLC监测反应的进程。反应混合物用冰水(20mL)终止并用CH2Cl2(2×20mL)萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：2％的MeOH/CH2Cl2)纯化粗物质，得到作为棕色固体的化合物IP(450mg，1.13mmol，46％)。
Figure BDA0001712638650002662
2-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-5-甲腈(IQ)
Figure BDA0001712638650002663
在室温、氩气气氛下，向搅拌的化合物IP(500mg，1.25mmol)的1,4-二氧六环(30mL)溶液中加入双联频哪醇基二硼(1.01g，4.01mmol)和乙酸钾(736mg，7.51mmol)。在室温下,反应混合物用氩气吹扫20分钟，然后加入Pd(dppf)Cl2(91.5mg，0.12mmol)并将反应混合物用氩气吹扫5分钟。将反应混合物在110℃下搅拌12小时。通过TLC监测反应的进程。反应混合物用水(25mL)终止并用CH2Cl2(2×25mL)萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：2％MeOH/CH2Cl2)纯化粗物质，得到作为棕色固体的化合物IQ(300mg，粗品)，所得的材料用于下一步而无需进一步纯化。
(R)-2-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-5-甲腈(76)
Figure BDA0001712638650002671
在室温、氩气气氛下，向搅拌的Int-1(180mg，0.41mmol)的THF:H2O(4:1，15mL)溶液中加入化合物IQ(186mg，0.41mmol)、碳酸钠(132mg，1.25mmol)，并用氩气吹扫15分钟。然后，在室温下加入Pd(dppf)Cl2(30.4mg，0.04mmol)并将反应混合物用氩气吹扫10分钟。将反应混合物在90℃下搅拌12小时。通过TLC监测反应的进程。反应混合物用水(20mL)稀释并用CH2Cl2(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：40％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为灰白色固体的76(55mg，0.07mmol，20％)。
Figure BDA0001712638650002672
实施例77
(R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(4-(2-(2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)丙烷-2-醇(77)
6-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑(IR)
Figure BDA0001712638650002681
在室温、氩气气氛下，向搅拌的化合物HJ(500mg，1.44mmol)的EtOAc(10mL)溶液中加入3,3,3-三氟丙酸(553mg，4.32mmol)、T3P(1.37mL，4.32mmol，于50％EtOAc中)和二异丙基乙胺(0.8mL，4.32mmol)。将反应混合物在120℃下搅拌2至3小时。通过TLC监测反应的进程。反应混合物用冰水(20mL)终止并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机层用水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，并减压浓缩，得到作为黄色固体的化合物IR(350mg，粗品)，所得到的物质用于下一步而无需进一步纯化。
6-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)哌嗪-1-基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑(IS)
Figure BDA0001712638650002682
在室温、氩气气氛下，向搅拌的化合物IR(300mg，0.67mmol)的1,4-二氧六环(20mL)溶液中加入双联频哪醇基二硼(342mg，1.35mmol)和乙酸钾(265mg，2.70mmol)。在室温下,反应混合物用氩气吹扫20分钟，然后加入Pd(dppf)Cl2(74mg，0.10mmol)并将反应混合物用氩气吹扫5分钟。反应混合物在110℃下搅拌16小时。将反应混合物用冰水(20mL)终止并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机层用水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩以获得作为红色固体的化合物IS(120mg，粗品)。在下一步中使用该粗物质。
(R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(4-(2-(2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)丙烷-2-醇(77)
Figure BDA0001712638650002691
在室温、氩气气氛下，向搅拌的Int-1(130mg，0.30mmol)的THF:H2O(9:1，20mL)溶液中加入化合物IS(146mg，0.30mmol)、碳酸钠(95mg，0.90mmol)，并用氩气吹扫15分钟。然后，在室温下加入Pd(dppf)Cl2(32mg，0.04mmol)并将反应混合物用氩气吹扫10分钟。反应混合物在80℃下搅拌16小时。将反应混合物用水(20mL)稀释并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：3％的MeOH/CH2Cl2)纯化粗物质，得到作为黄色固体的77(40mg，0.05mmol，19％)。
Figure BDA0001712638650002692
实施例78
(R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-(4-(4-(2-异丁基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙烷-2-醇(78)
6-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)-2-异丁基-1H-苯并[d]咪唑(IT)
Figure BDA0001712638650002693
在室温、氩气气氛下，在密封管中,向搅拌的化合物HJ(500mg，1.44mmol)的EtOAc(10mL)溶液中加入异戊酸(0.32mL，2.88mmol)、T3P(1.4mL，4.32mmol，50％，在EtOAc中)和DIPEA(0.8mL，4.32mmol)。将反应混合物在100℃下搅拌2小时。通过TLC监测反应的进程。反应混合物用氯化铵溶液(20mL)终止并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机层用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩以获得作为淡棕色固体的化合物IT(280mg，粗品)。
Figure BDA0001712638650002701
Figure BDA0001712638650002702
2-异丁基-6-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)哌嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪唑(IU)
Figure BDA0001712638650002703
在室温、氩气气氛下，向搅拌的化合物IT(280mg，0.679mmol)的1,4-二氧六环(10mL)溶液中加入双联频哪醇基二硼(276mg，1.08mmol)和乙酸钾(200mg，2.03mmol)。在室温下,反应混合物用氩气吹扫20分钟，然后加入Pd(dppf)Cl2(5mg，0.006mmol)并将反应混合物用氩气吹扫5分钟。反应混合物在110℃下搅拌16小时。将反应混合物用水(20mL)终止并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：3％MeOH/CH2Cl2)纯化粗物质，得到作为浅棕色半固体的非纯化合物IU(140mg)。
Figure BDA0001712638650002704
(R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-(4-(4-(2-异丁基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙烷-2-醇(78)
Figure BDA0001712638650002711
在室温、氩气气氛下，向搅拌的Int-1(120mg，0.27mmol)的THF:H2O(4:1，20mL)溶液中加入化合物IU(153mg，0.33mmol)、碳酸钠(88mg，0.83mmol)，并用氩气吹扫20分钟。然后，在室温下加入Pd(dppf)Cl2(20mg，0.02mmol)并将反应混合物用氩气吹扫10分钟。将反应混合物在80℃下搅拌8小时。通过TLC监测反应的进程。反应混合物用水(20mL)稀释并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：2％至3％的MeOH/CH2Cl2)、然后通过制备型HPLC纯化粗物质，得到作为灰白色固体的78(30mg，0.043mmol，总收率15％)。
Figure BDA0001712638650002712
实施例79
(R)-2-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(79)
2-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(IV)
Figure BDA0001712638650002713
在室温、氩气气氛下，向搅拌的化合物IF(880mg，2.30mmol)的THF(40mL)溶液中加入60％氢化钠(110.5mg，2.76mmol)并搅拌5分钟。向反应混合物中加入碘甲烷(0.17mL，2.76mmol)并搅拌2小时。通过TLC监测反应的进程。反应混合物用水(20mL)稀释并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机层用水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过制备型HPLC纯化粗物质，得到作为灰白色固体的化合物IV(900mg，2.20mmol，95％)。
Figure BDA0001712638650002721
1-甲基-2-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)哌嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(IW)
Figure BDA0001712638650002722
在室温、氩气气氛下，向搅拌的化合物IV(240mg，0.60mmol)的1,4-二氧六环(20mL)溶液中加入双联频哪醇基二硼(246mg，0.97mmol)和乙酸钾(178mg，1.80mmol)，并用氩气吹扫15分钟。然后在室温下加入Pd(dppf)Cl2(44.3mg，0.06mmol)，并用氩气吹扫反应混合物5分钟。反应混合物在110℃下搅拌16小时。将反应混合物用水(10mL)终止并用EtOAc(2×10mL)萃取。将合并的有机层用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩，以获得作为灰白色固体的化合物IW(240mg，用LC-MS所测纯度为89.9％)。
Figure BDA0001712638650002723
(R)-2-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(79)
Figure BDA0001712638650002731
在室温、氩气气氛下，向搅拌的IW(250mg，0.56mmol)的THF:H2O(4:1，20mL)溶液中加入化合物Int-1(242mg，0.56mmol)、碳酸钠(179mg，1.70mmol)，并用氩气吹扫10分钟。然后，在室温下将Pd(dppf)Cl2(41.2mg，0.05mmol)加入到反应混合物中，并在90℃下搅拌6小时。通过TLC监测反应的进程。反应混合物用水(20mL)稀释并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：50％丙酮/己烷)纯化粗物质，得到作为灰白色固体的79(200mg，0.3mmol，53％)。
Figure BDA0001712638650002732
实施例80
(R)-2-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(80)
2-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(IX)
Figure BDA0001712638650002733
在室温、氩气气氛下，向搅拌的化合物IF(880mg，2.30mmol)的THF(40mL)溶液中加入60％氢化钠(110.5mg，2.76mmol)并搅拌5分钟。向反应混合物中加入碘甲烷(0.17mL，2.76mmol)并搅拌2小时。通过TLC监测反应的进程。反应混合物用水(20mL)稀释并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机层用水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过制备型HPLC纯化粗物质，得到作为灰白色固体的化合物IX(900mg，2.20mmol，95％)。
Figure BDA0001712638650002741
1-甲基-2-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)哌嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(IY)
Figure BDA0001712638650002742
在室温、氩气气氛下，向搅拌的化合物IX(285mg，0.70mmol)的1,4-二氧六环(20mL)溶液中加入双联频哪醇基二硼(292mg，1.15mmol)和乙酸钾(211.6mg，2.16mmol)，并用氩气吹扫15分钟。然后在室温下加入Pd(dppf)Cl2(52.6mg，0.07mmol)，并用氩气吹扫反应混合物5分钟。反应混合物在110℃下搅拌16小时。将反应混合物用水(10mL)终止并用EtOAc(2×10mL)萃取。将合并的有机层用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：30％丙酮/己烷)纯化粗物质，得到作为灰白色固体的化合物IY(300mg，0.67mmol，96％)。
Figure BDA0001712638650002743
(R)-2-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(80)
Figure BDA0001712638650002751
在室温、氩气气氛下，向搅拌的IY(300mg，0.67mmol)的THF:H2O(4:1，20mL)溶液中加入化合物Int-1(291mg，0.67mmol)、碳酸钠(215mg，2.03mmol)，并用氩气吹扫10分钟。然后，在室温下将Pd(dppf)Cl2(49.5mg，0.07mmol)加入到反应混合物中，并在90℃下搅拌16小时。反应混合物用水(20mL)稀释并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：50％丙酮/己烷)纯化粗物质，得到作为灰白色固体的80(100mg，0.15mmol，22％)。
Figure BDA0001712638650002752
实施例81
(R)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2-新戊基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(81)
4-(4-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2-新戊基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(IZ)
Figure BDA0001712638650002753
在室温、氩气气氛下，向搅拌的化合物FQ(500mg，1.25mmol)的DMSO(5mL)溶液中加入碳酸铯(1.22g，3.75mmol)和1-溴-2,2-二甲基丙烷(0.5mL，3.75mmol)。在110℃下、密封管中搅拌反应混合物24小时。通过TLC监测反应的进程。反应混合物用水(30mL)终止并用EtOAc(2×30mL)萃取。将合并的有机层用水(30mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：30％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为灰白色固体的化合物IZ(250mg，0.53mmol，42％)。
Figure BDA0001712638650002761
2-新戊基-4-(4-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(JA)
Figure BDA0001712638650002762
在室温、氩气气氛下，向搅拌的化合物IZ(300mg，0.63mmol)的1,4-二氧六环(30mL)溶液中加入双联频哪醇基二硼(322mg，1.27mmol)和乙酸钾(250mg，2.55mmol)。在室温下,反应混合物用氩气吹扫20分钟，然后加入Pd(dppf)Cl2(70mg，0.09mmol)并将反应混合物用氩气吹扫10分钟。反应混合物在110℃下搅拌16小时。将反应混合物用水(20mL)终止并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机层用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：30％至40％的EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为白色固体的化合物JA(180mg，0.34mmol，54％)。
Figure BDA0001712638650002763
(R)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2-新戊基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(81)
Figure BDA0001712638650002771
在室温、氩气气氛下，向搅拌的Int-1(150mg，0.34mmol)的THF:H2O(9:1，20mL)溶液中加入化合物JA(196mg，0.38mmol)、碳酸钠(110mg，1.04mmol)，并用氩气吹扫15分钟。然后，在室温下加入Pd(dppf)Cl2(38mg，0.05mmol)并将反应混合物用氩气吹扫10分钟。反应混合物在80℃下搅拌16小时。将反应混合物用水(20mL)稀释并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：70％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为灰白色固体的81(70mg，0.10mmol，27％)。
Figure BDA0001712638650002772
实施例82
4-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-(2S,3S)-2-羟基戊烷-3-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(82)
苯基(5-碘吡啶-2-基)氨基甲酸酯(JC)
Figure BDA0001712638650002773
在0℃、氩气气氛下，向搅拌的5-碘吡啶-2-胺(JB；3.0g，13.63mmol)的CH2Cl2(100mL)溶液中加入氯甲酸苯酯(2.1mL，16.36mmol)和吡啶(1.3mL，16.36mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌3小时。通过TLC监测反应的进程。反应混合物用水(50mL)稀释并用CH2Cl2(2×50mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：20％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为白色固体的化合物JC(3.0g，8.82mmol，65％)，该物质用于下一步而无需进一步纯化。LC-MS:340.8[M+H]+在3.24RT处(99.69％纯度)。
2-((2S，3S)-2-(苄氧基)戊烷-3-基)-4-(5-碘吡啶-2-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(JD)
Figure BDA0001712638650002781
在0℃、氩气气氛下，向搅拌的化合物JC(1.5g，4.41mmol)的1,4-二氧六环(50mL)溶液中加入N'-((2S,3S)-2-(苄氧基)戊烷-3-基)甲酰肼(1.1g，4.85mmol)和碳酸钾(1.2g，8.82mmol)。反应混合物在90℃下搅拌16小时。将反应混合物用水(50mL)稀释并用CH2Cl2(2×50mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：10％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为白色固体的化合物JD(1.8g，3.87mmol，45％)。
Figure BDA0001712638650002782
2-((2S，3S)-2-(苄氧基)戊烷-3-基)-4-(5-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(JE)
Figure BDA0001712638650002783
在室温、氩气气氛下，向搅拌的化合物JD(500mg，2.07mmol)的1,4-二氧六环(40mL)溶液中加入G(1g,2.28mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(143mg，0.24mmol)、Cs2CO3(2g，6.22mmol)，并用氩气吹扫10分钟。然后，在室温下加入Pd2(dba)3(95mg，0.10mmol)并将反应混合物用氩气吹扫5分钟。反应混合物在80℃下搅拌16小时。将反应混合物用水(20mL)稀释并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：15％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为淡黄色固体的化合物JE(350mg，0.60mmol，29％)。
Figure BDA0001712638650002791
2-((2S,3S)-2-(苄氧基)戊烷-3-基)-4-(5-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(JF)
Figure BDA0001712638650002792
在室温、氩气气氛下，向搅拌的化合物JE(350mg，0.60mmol)的1,4-二氧六环(25mL)溶液中加入双联频哪醇基二硼(246mg，0.97mmol)和乙酸钾(178mg，1.81mmol)。在室温下，反应混合物用氩气吹扫20分钟，然后加入Pd(dppf)Cl2(44mg，0.06mmol)并将反应混合物用氩气吹扫5分钟。将反应混合物在110℃下搅拌36小时。通过TLC监测反应的进程。反应混合物用水(20mL)终止并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：20％的EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为灰白色固体的化合物JF(250mg，0.40mmol，66％)。
Figure BDA0001712638650002793
2-((2S,3S)-2-(苄氧基)戊烷-3-基)-4-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(JG)
Figure BDA0001712638650002801
在室温、氩气气氛下，向搅拌的Int-1(150mg，0.34mmol)的THF:H2O(4:1，25mL)溶液中加入化合物JF(239mg，0.38mmol)、碳酸钠(110mg，1.04mmol)，并用氩气吹扫20分钟。然后，在室温下加入Pd(dppf)Cl2(25mg，0.03mmol)并将反应混合物用氩气吹扫10分钟。将反应混合物在80℃下搅拌8小时。通过TLC监测反应的进程。反应混合物用水(20mL)稀释并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：60％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为灰白色固体的化合物JG(120mg，0.14mmol，40％)。
Figure BDA0001712638650002802
4-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-((2S,3S)-2-羟基戊烷-3-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(82)
Figure BDA0001712638650002811
在室温、氩气气氛下，向搅拌的化合物JG(100mg，0.11mmol)的MeOH(30mL)溶液中加入10％Pd/C(50mg)和5.0N的HCl(0.2mL)。反应混合物在室温、氢气气氛(50psi)下搅拌3小时。通过TLC监测反应的进程。将反应混合物通过硅藻土过滤，将滤液减压浓缩。剩余物用8％碳酸氢钠溶液(20ml)稀释并用CH2Cl2(2×20ml)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。粗物质用正戊烷(2×20mL)洗涤，得到作为灰白色固体的82(45mg，0.05mmol，42％)。
Figure BDA0001712638650002812
实施例83
4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-N-((2S,3S)-2-羟基戊烷-3-基)-N-甲基苯甲酰胺(83)
4-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)-N-((2S，3S)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)戊烷-3-基)-N-甲基苯甲酰胺(JH)
Figure BDA0001712638650002813
在0℃、氩气气氛下，向搅拌的化合物(2S,3S)-2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-N-甲基戊烷-3-胺(500mg，1.40mmol)的DMF(20mL)溶液中加入化合物GD(320mg，1.40mmol)、HATU(633mg，1.66mmol)和乙基二异丙胺(0.48mL，2.77mmol)。在室温下将反应混合物搅拌16小时。将反应混合物用水(20mL)终止并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：40％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为灰白色固体的化合物JH(350mg，0.61mmol，44％)。
Figure BDA0001712638650002821
4-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)-N-((2S，3S)-2-羟基戊烷-3-基)-N-甲基苯甲酰胺(JI)
Figure BDA0001712638650002822
在0℃、氩气气氛下，向搅拌的化合物JH(250mg，0.43mmol)的THF(10mL)溶液中加入TBAF(1.3mL，1.30mmol，1.0M于THF中)。将反应混合物温热至室温并搅拌6小时。通过TLC监测反应的进程。反应混合物用水(50mL)稀释并用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩以获得粗品。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：5％MeOH/CH2Cl2)纯化粗物质，得到作为灰白色固体的化合物JI(250mg，0.54mmol，89％)。
Figure BDA0001712638650002823
N-((2S,3S)-2-羟基戊烷-3-基)-N-甲基-4-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺(JK)
Figure BDA0001712638650002831
在室温、氩气气氛下，向搅拌的化合物JI(250mg，0.54mmol)的1,4-二氧六环(20mL)溶液中加入双联频哪醇基二硼(220mg，0.86mmol)和KOAc(160mg，1.62mmol)。在室温下,反应混合物用氩气吹扫20分钟，然后加入Pd(dppf)Cl2(39mg，0.05mmol)并将反应混合物用氩气吹扫10分钟。反应混合物在110℃下搅拌16小时。将反应混合物用水(20mL)终止并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：4％MeOH/CH2Cl2)纯化粗物质，得到作为灰白色固体的旋转异构体混合物JK(180mg，0.35mmol，65％)。
Figure BDA0001712638650002832
4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-N-((2S,3S)-2-羟基戊烷-3-基)-N-苯甲酰胺(83)
Figure BDA0001712638650002833
在室温、氩气气氛下，向搅拌的Int-1(130mg，0.30mmol)的THF:H2O(4:1，20mL)溶液中加入化合物JK(183mg，0.36mmol)、碳酸钠(95mg，0.90mmol)，并用氩气吹扫20分钟。然后，在室温下加入Pd(dppf)Cl2(11mg，0.01mmol)并将反应混合物用氩气吹扫10分钟。反应混合物搅拌回流16小时。将反应混合物用水(30mL)稀释并用EtOAc(2×30mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：3％MeOH/CH2Cl2)纯化粗物质，得到作为灰白色固体的旋转异构体混合物83(90mg，0.10mmol，41％)。
Figure BDA0001712638650002841
实施例84(+)
(+)-4-(4-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(3-氟苯基)-2-羟基-3-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2-((2S,3S)-2-羟基戊烷-3-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(84(+))
1-(5-溴吡啶-2-基)-1,1-二氟-2-(3-氟苯基)-3-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烷-2-醇(JL)和1-(5-溴吡啶-2-基)-1,1-二氟-2-(3-氟苯基)-3-(3-甲基-2H-1,2,4-三唑-1-基)丙烷-2-醇(JM)
Figure BDA0001712638650002842
在室温、氩气气氛下，向搅拌的化合物GX(1g，2.91mmol)的DMF(10mL)溶液中加入碳酸钾(602mg，4.36mmol)和3-甲基-1H-1,2,4-三唑(483mg，5.82mmol)。反应混合物在80℃下搅拌16小时。将反应混合物用水(50mL)稀释并用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：50％EtOAc/己烷)纯化粗物质，其被进一步通过制备型HPLC纯化得到作为灰白色固体的化合物JL(550mg，1.29mmol,44％)和化合物JM(550mg，1.29mmol，44％)。JL数据：
Figure BDA0001712638650002851
2-((2S,3S)-2-(苄氧基)戊烷-3-基)-4-(4-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(3-氟苯基)-2-羟基-3-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(JN)
Figure BDA0001712638650002852
在室温、氩气气氛下，向搅拌的JL(300mg，0.70mmol)的THF:H2O(4:1，10mL)溶液中加入化合物BZ(524mg，0.84mmol)、碳酸钠(222mg，2.10mmol)，并用氩气吹扫20分钟。然后，在室温下加入Pd(dppf)Cl2(51mg，0.07mmol)并将反应混合物用氩气吹扫10分钟。将反应混合物搅拌回流4小时。通过TLC监测反应的进程。反应混合物用水(20mL)稀释并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：2％MeOH/CH2Cl2)纯化粗物质，得到作为灰白色固体的化合物JN(400mg，0.47mmol，67％)。
Figure BDA0001712638650002853
(+)-4-(4-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(3-氟苯基)-2-羟基-3-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2-((2S,3S)-2-羟基戊烷-3-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(84(+))
Figure BDA0001712638650002861
在室温、氩气气氛下，向搅拌的化合物JN(400mg，0.47mmol)的MeOH(10mL)溶液中加入10％Pd/C(200mg)和浓盐酸(0.1mL)。反应混合物在室温、氢气气氛下搅拌3小时。通过TLC监测反应的进程。将反应混合物通过硅藻土过滤，将滤液减压浓缩。剩余物用饱和碳酸钠溶液(20mL)稀释并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na2SO4干燥并减压浓缩，得到作为灰白色固体的84(280mg，0.37mmol，78％)。
84(+)手性制备型HPLC的详细说明
通过正相制备型高效液相色谱法(
Figure BDA0001712638650002862
250×20mm，5μ；使用(A)0.1％DEA的正己烷溶液：(B)CH2Cl2：MeOH(50：50)(35：65)；流速：20mL/分钟)分离化合物84(280mg，0.37mmol)得到84(+)(80mg)。手性HPLC纯度：99.68％,Rt＝16.68分钟(
Figure BDA0001712638650002863
250×4.6mm,5μ；流动相(A)0.1％DEA的正己烷溶液:(B)CH2Cl2:MeOH(50:50)(35:65)；流速:1.0mL/分钟)。
Figure BDA0001712638650002864
实施例85(+)
(+)-4-(4-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(3-氟苯基)-2-羟基-3-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2-((2S,3S)-2-羟基戊烷-3-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(85(+))
2-((2S,3S)-2-(苄氧基)戊烷-3-基)-4-(4-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(3-氟苯基)-2-羟基-3-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(OR)
Figure BDA0001712638650002871
在室温、氩气气氛下，向搅拌的JM(150mg，0.40mmol)的THF:H2O(4:1，10mL)溶液中加入化合物BZ(263mg，0.42mmol)、碳酸钠(112mg，1.05mmol)，并用氩气吹扫20分钟。然后，在室温下加入Pd(dppf)Cl2(26mg，0.03mmol)并将反应混合物用氩气吹扫10分钟。将反应混合物回流搅拌3小时。通过TLC监测反应的进程。反应混合物用水(20mL)稀释并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：2％的MeOH/CH2Cl2)纯化粗物质，得到作为灰白色固体的化合物OR(210mg，0.25mmol，71％)。
Figure BDA0001712638650002872
(+)-4-(4-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(3-氟苯基)-2-羟基-3-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2-((2S,3S)-2-羟基戊烷-3-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(85(+))
Figure BDA0001712638650002881
在室温、氩气气氛下，向搅拌的化合物OR(210mg，0.25mmol)的MeOH(5mL)溶液中加入10％Pd/C(100mg)和浓盐酸(0.1mL)。反应混合物在室温、氢气气氛下搅拌3小时。通过TLC监测反应的进程。将反应混合物通过硅藻土过滤，将滤液减压浓缩。剩余物用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)稀释并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na2SO4干燥并减压浓缩，得到作为灰白色固体的85(150mg，0.19mmol，13％)。
85(+)手性制备型HPLC的详细说明
通过正相制备型高效液相色谱法(
Figure BDA0001712638650002882
250×20mm，5μ；使用(A)0.1％DEA的正己烷溶液：(B)CH2Cl2:MeOH(50:50)(35:65)；流速：20mL/分钟)分离化合物85(150mg，0.19mmol)得到85(+)(25mg)。手性HPLC纯度：100％,Rt＝9.63分钟(
Figure BDA0001712638650002883
250×4.6mm,5μ；流动相(A)0.1％DEA的正己烷溶液:(B)CH2Cl2：MeOH(50：50)(35：65)；流速:1.0mL/分钟)。
Figure BDA0001712638650002884
实施例86
(2R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(4-(3-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)丙烷-2-醇(86)
1-(3-溴苯基)-2,2,2-三氟乙烷-1-醇(JP)
Figure BDA0001712638650002891
在0℃、氩气气氛下，向搅拌的化合物3-溴苯甲醛(JO；1g，5.40mmol)的THF(20mL)溶液中加入氟化铯(0.41g，2.70mmol)和CF3TMS(1.15g，8.1mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌30分钟。通过TLC监测反应的进程。在0℃用1.0N的HCl溶液(20mL)终止反应混合物，搅拌2小时，用水(50mL)稀释并用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥，并减压浓缩，得到作为无色液体的化合物JP(1.5g，粗品)，其用于下一步而无需进一步纯化。
Figure BDA0001712638650002892
1-(3-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙烷-1-酮(JQ)
Figure BDA0001712638650002893
在室温、氩气气氛下，向搅拌的化合物JP(1.4g，5.5mmol)的1,4-二氧六环(20mL)溶液中加入G(1.32g，5.5mmol)、碳酸铯(5.4g，16.5mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(220mg，0.38mmol)，并用氩气吹扫20分钟。然后，在室温下向反应混合物中加入Pd2(dba)3(250mg，0.27mmol)，并在密封管中在110℃下搅拌16小时。通过TLC监测反应进程，将反应混合物用水(50mL)稀释并用CH2Cl2(2×50mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：30％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为黄色固体的化合物JQ(300mg，0.72mmol，13％)。
Figure BDA0001712638650002901
2,2,2-三氟-1-(3-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)乙烷-1-醇(JR)
Figure BDA0001712638650002902
在室温、氩气气氛下，向搅拌的化合物JQ(300mg，0.72mmol)的1,4-二氧六环(10mL)溶液中加入双联频哪醇基二硼(294mg，1.16mmol)和乙酸钾(213mg，2.17mmol)，并用氩气吹扫15分钟。然后在室温下加入Pd(dppf)Cl2(53mg，0.07mmol)，并用氩气吹扫反应混合物5分钟。反应混合物在110℃下搅拌16小时。将反应混合物用水(10mL)终止并用CH2Cl2(2×10mL)萃取。将合并的有机层用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：30％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为黄色固体的化合物JR(300mg，粗品)。
Figure BDA0001712638650002903
(2R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(4-(3-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)丙烷-2-醇(86)
Figure BDA0001712638650002904
在室温、氩气气氛下，向搅拌的JR(300mg，0.65mmol)的THF:H2O(4:1，20mL)溶液中加入化合物Int-1(280mg，0.65mmol)、碳酸钠(207mg，1.95mmol)，并用氩气吹扫10分钟。然后，在室温下将Pd(dppf)Cl2(47.5mg，0.06mmol)加入到反应混合物中，并在90℃下搅拌16小时。将反应混合物用水(20mL)稀释并用CH2Cl2(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：50％丙酮/己烷)纯化粗物质，得到作为灰白色固体的86(100mg，0.14mmol，21.5％)。
Figure BDA0001712638650002911
实施例87
(R)-4-(5-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(87)
N-(5-碘吡啶-2-基)肼甲酰胺(JS)
Figure BDA0001712638650002912
在室温、氩气气氛下，向搅拌的化合物JC(200mg,0.58mmol)的1,4-二氧六环(10mL)溶液中加入水合肼(0.15mL，3.17mmol)。将反应混合物在110℃下搅拌3小时。通过TLC监测反应的进程。反应混合物用水(20mL)稀释并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥并减压浓缩，得到作为灰白色固体的化合物JS(150mg，0.54mmol，93％)。
Figure BDA0001712638650002913
4-(5-碘吡啶-2-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(JT)
Figure BDA0001712638650002921
在室温、氩气气氛下，向搅拌的化合物JS(5.0g，18mmol)的DMF(50mL)溶液中加入醋酸甲脒(7.5g,72mmol)。反应混合物在110℃下搅拌3小时。将反应混合物用水(100mL)稀释，过滤，用水(2×100mL)洗涤，并在减压下干燥。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：40％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为灰白色固体的化合物JT(2.0g，7mmol，38％)。
Figure BDA0001712638650002922
4-(5-碘吡啶-2-基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(JU)
Figure BDA0001712638650002923
在室温、氩气气氛下，向搅拌的化合物JT(100mg，0.34mmol)的DMF(3mL)溶液中加入CF3CH2OTf(241mg，1.04mmol)、碳酸铯(340mg，1.04mmol)，并搅拌2小时。通过TLC监测反应的进程。反应混合物用水(20mL)稀释并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥，并减压浓缩，得到作为灰白色固体的化合物JU(120mg，粗品)，其用于下一步而无需进一步纯化。
Figure BDA0001712638650002924
4-(5-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(JV)
Figure BDA0001712638650002931
在室温、氩气气氛下，向搅拌的化合物JU(1.0g,2.7mmol)的1,4-二氧六环(20mL)溶液中加入G(650mg，2.70mmol)、碳酸铯(2.6g，8.1mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(110mg，0.19mmol)，并用氩气吹扫20分钟。然后，在室温下向反应混合物中加入Pd2(dba)3(120mg，0.13mmol)，并在密封管中在90℃下搅拌16小时。通过TLC监测反应进程，将反应混合物用水(50mL)稀释并用CH2Cl2(2×50mL)萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：40％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为黄色固体的化合物JV(380mg，0.78mmol，78％)。
Figure BDA0001712638650002932
4-(5-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(JW)
Figure BDA0001712638650002933
在室温、氩气气氛下，向搅拌的化合物JV(380mg，0.78mmol)的1,4-二氧六环(20mL)溶液中加入双联频哪醇基二硼(320mg，1.26mmol)和乙酸钾(231.7mg，2.36mmol)，并用氩气吹扫15分钟。然后，在室温下加入Pd(dppf)Cl2(57.6mg，0.07mmol)，并用氩气吹扫反应混合物5分钟。反应混合物在110℃下搅拌16小时。将反应混合物用水(20mL)终止并用CH2Cl2(2×20mL)萃取。将合并的有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：40％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为灰白色固体的化合物JW(280mg，0.53mmol，68％)。
Figure BDA0001712638650002941
(R)-4-(5-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(87)
Figure BDA0001712638650002942
在室温、氩气气氛下，向搅拌的JW(280mg，0.53mmol)的THF:H2O(4:1，20mL)溶液中加入Int-1(227mg，0.53mmol)、碳酸钠(168mg，1.58mmol)，并用氩气吹扫10分钟。然后，在室温下将Pd(dppf)Cl2(38.7mg，0.05mmol)加入到反应混合物中，并在90℃下搅拌16小时。将反应混合物用水(20mL)稀释并用CH2Cl2(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：50％丙酮/己烷)纯化粗物质，得到作为灰白色固体的87(100mg，0.13mmol，24％)。
Figure BDA0001712638650002943
实施例88
2-氨基-N-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-4,4,4-三氟丁酰胺(88)
2-((叔丁氧基羰基)氨基)-4,4,4-三氟丁酸(JY)
Figure BDA0001712638650002951
在0℃、氩气气氛下，向搅拌的2-氨基-4,4,4-三氟丁酸(JX；500mg，3.18mmol)的THF:H2O(1:1,10mL)溶液中加入碳酸氢钠(547mg，6.36mmol)和boc酸酐(694mg，3.18mmol)。反应混合物在80℃下搅拌16小时。将反应混合物用柠檬酸溶液(10mL)酸化(pH＝1)并用EtOAc(2×10mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(10mL)、盐水(30mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩以获得作为灰白色固体的化合物JY(700mg，粗品)。
Figure BDA0001712638650002952
叔丁基(1-((4-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-4,4,4-三氟-1-氧代丁烷-2-基)氨基甲酸酯(JZ)
Figure BDA0001712638650002953
在0℃、氩气气氛下，向搅拌的化合物JY(930mg，2.20mmol)的DMF(15mL)溶液中加入HATU(1.77g,4.66mmol)、二异丙基乙胺(930mg 2.20mmol)和化合物BC(600mg，2.33mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用水(20mL)稀释并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(10mL)、盐水(30mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：30％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为灰白色固体的化合物JZ(1.2g，2.10mmol，77％)。
Figure BDA0001712638650002954
叔丁基(4,4,4-三氟-1-氧代-1-((4-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)丁烷-2-基)氨基甲酸酯(KA)
Figure BDA0001712638650002961
在室温、氩气气氛下，向搅拌的化合物JZ(350mg，0.61mmol)的1,4-二氧六环(15mL)溶液中加入双联频哪醇基二硼(248mg，0.98mmol)、KOAc(180mg，1.83mmol)，并用氩气吹扫15分钟。然后在室温下将Pd(dppf)Cl2(45mg,0.06mmol)加入到反应混合物中，并再次用氩气吹扫5分钟，在密封管中在110℃下搅拌16小时。通过TLC监测反应的进程。反应混合物用水(30mL)稀释并用EtOAc(2×30mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(30mL)、盐水(30mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：40％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为灰白色固体的化合物KA(260mg，粗品)。
Figure BDA0001712638650002962
叔丁基(1-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-4,4,4-三氟-1-氧代丁烷-2-基)氨基甲酸酯(KB)
Figure BDA0001712638650002963
在室温、氩气气氛下，向搅拌的化合物Int-1(150mg，0.34mmol)的THF:H2O(4:2，10mL)溶液中加入KA(257mg，0.41mmol)、碳酸钠(110mg，1.04mmol)，并用氩气吹扫10分钟。然后在室温下将Pd(dppf)Cl2(25mg，0.03mmol)加入到反应混合物中，并在密封管中在80℃下搅拌5小时。通过TLC监测反应的进程。反应混合物用水(10mL)稀释并用EtOAc(2×10mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：60％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为灰白色固体的化合物KB(100mg，0.12mmol，34％)。
Figure BDA0001712638650002971
2-氨基-N-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-4,4,4-三氟丁酰胺(88)
Figure BDA0001712638650002972
在0℃、氩气气氛下，向搅拌的化合物KB(100mg，0.11mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液中加入4.0M HCl的1,4-二氧六环(1mL)溶液。将反应混合物温热至室温并搅拌2小时。通过TLC监测反应的进程。在减压下蒸发挥发物。将剩余物用乙醚(2×10mL)洗涤，减压干燥，得到作为黄色固体、HCl盐的88(60mg，0.07mmol，65％)。
Figure BDA0001712638650002973
实施例89
N-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2-乙基-3-羟基丁酰胺(89)
N-(4-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2-乙基-3-氧代丁酰胺(KC)
Figure BDA0001712638650002981
在0℃、氩气气氛下，向搅拌的2-乙基-3-氧代丁酸(1g，3.01mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液中加入化合物BC(1.17g，9.03mmol)、T3P(2.87mL，9.03mmol，50％于EtOAc中)和二异丙基乙胺(1.16mL，9.03mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌3至4小时。通过TLC监测反应的进程。反应混合物用冰水(50mL)终止并用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机层用水(50mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：3％MeOH/CH2Cl2)纯化粗物质，得到作为黄色固体的化合物KC(600mg，1.35mmol，46％)。
Figure BDA0001712638650002982
N-(4-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2-乙基-3-羟基丁酰胺(KD)
Figure BDA0001712638650002983
在0℃、氩气气氛下，向搅拌的化合物KC(400mg，0.90mmol)的MeOH(20mL)溶液中加入硼氢化钠(102mg，2.70mmol)并搅拌16小时。将反应混合物用冰水(30mL)终止并用CH2Cl2(2×30mL)萃取。将合并的有机层用水(30mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：100％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为灰白色固体的化合物KD(300mg，0.67mmol，75％)。
Figure BDA0001712638650002991
2-乙基-3-羟基-N-(4-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)丁酰胺(KE)
Figure BDA0001712638650002992
在室温、氩气气氛下，向搅拌的化合物KD(300mg，0.61mmol)的1,4-二氧六环(20mL)溶液中加入双联频哪醇基二硼(309mg，1.22mmol)和乙酸钾(239mg，2.44mmol)。在室温下,反应混合物用氩气吹扫20分钟，然后加入Pd(dppf)Cl2(67mg，0.09mmol)并将反应混合物用氩气吹扫5分钟。反应混合物在110℃下搅拌16小时。将反应混合物用冰水(20mL)终止并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机层用水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：40％的EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为灰白色固体的化合物KE(250mg，0.50mmol，75％)。
Figure BDA0001712638650002993
N-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2-乙基-3-羟基丁酰胺(89)
Figure BDA0001712638650003001
在室温、氩气气氛下，向搅拌的Int-1(150mg，0.34mmol)的THF:H2O(9:1，20mL)溶液中加入化合物KE(188mg，0.38mmol)、碳酸钠(110mg，1.04mmol)，并用氩气吹扫15分钟。然后，在室温下加入Pd(dppf)Cl2(38mg，0.05mmol)并将反应混合物用氩气吹扫10分钟。反应混合物在80℃下搅拌16小时。将反应混合物用水(20mL)稀释并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：70％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为黄色固体的89(75mg，0.10mmol，30％)。
Figure BDA0001712638650003002
实施例90
(R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-(4-(4-(2-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙烷-2-醇(90)
N-(2-氨基-5-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)苯基)-3,3-二甲基丁酰胺(KF)
Figure BDA0001712638650003003
在室温、氩气气氛下，向搅拌的化合物HJ(500mg，1.44mmol)的EtOAc(10mL)溶液中加入3,3-二甲基丁酸2(185.6mL，1.44mmol)、T3P(1.83mL，2.88mmol，50％于EtOAc中)和二异丙基乙胺(398mL，2.16mmol)并搅拌1小时。通过TLC监测反应的进程。反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)稀释并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥，并减压浓缩，得到作为灰白色固体的化合物KF(450mg，粗品)，其用于下一步而无需进一步纯化。LC-MS:445[M+H]+在2.43RT处(60.47％纯度)。
6-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)-2-新戊基-1H-苯并[d]咪唑(KG)
Figure BDA0001712638650003011
在氩气气氛下，向搅拌的化合物KF(450mg，1.01mmol)的AcOH(10mL)溶液，加热至100℃5小时。通过TLC监测反应的进程。反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液(30mL)稀释并用CH2Cl2(2×30mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na2SO4干燥，并减压浓缩，得到作为灰白色固体的化合物KG(180mg，粗品)，该物质用于下一步而无需进一步纯化。
Figure BDA0001712638650003012
2-新戊基-6-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)哌嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪唑(KH)
Figure BDA0001712638650003013
在室温、氩气气氛下，向搅拌的化合物KG(180mg，0.42mmol)的1,4-二氧六环(10mL)溶液中加入双联频哪醇基二硼(171mg，0.67mmol)和乙酸钾(123mg，1.26mmol)。在室温下,反应混合物用氩气吹扫20分钟，然后加入Pd(dppf)Cl2(30.7mg，0.04mmol)并将反应混合物用氩气吹扫5分钟。反应混合物在100℃下搅拌16小时。将反应混合物用水(20mL)终止并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：2％的MeOH/CH2Cl2)纯化粗物质，得到棕色固体的化合物KH(170mg，0.35mmol，85％)。
Figure BDA0001712638650003021
(R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-(4-(4-(2-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙烷-2-醇(90)
Figure BDA0001712638650003022
在室温、氩气气氛下，向搅拌的Int-1(130mg，0.30mmol)的THF:H2O(4:1，15mL)溶液中加入化合物KH(170mg，0.36mmol)、碳酸钠(95.5mg，0.90mmol)，并用氩气吹扫20分钟。然后，在室温下加入Pd(dppf)Cl2(22mg，0.03mmol)并将反应混合物用氩气吹扫10分钟。反应混合物在70℃下搅拌16小时。将反应混合物用水(20mL)稀释并用CH2Cl2(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：5％的MeOH/CH2Cl2)纯化粗物质，得到作为灰白色固体的90(60mg，0.08mmol，28％)。
Figure BDA0001712638650003023
实施例91
1-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-3-异丙基-1,3-二氢-2H-咪唑-2-酮(91)
N-(2,2-二甲氧基乙基)丙烷-2-胺(KJ)
Figure BDA0001712638650003031
在室温、氩气气氛下，向搅拌的2,2-二甲氧基乙醛(3.48mL,33.89mmol)的MeOH(20mL)溶液中加入丙烷-2-胺(KI；2g,33.89mmol)。反应混合物在室温下搅拌20小时。然后，在室温下，将在水(5mL)中的Pd/C(500mg)加入至反应混合物。反应混合物在室温、氢气气氛下搅拌6小时。通过TLC监测反应的进程，过滤反应混合物，用MeOH(3×20mL)洗涤，将滤液减压浓缩以获得作为棕色浆状的化合物KJ(1g，粗品)。
Figure BDA0001712638650003032
3-(4-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-(2,2-二甲氧基乙基)-1-异丙基脲(KK)
Figure BDA0001712638650003033
在室温、氩气气氛下，向搅拌的化合物BW(300mg，0.66mmol)的1,4-二氧六环(20mL)溶液中加入化合物KJ(117mg，0.80mmol)、三乙胺(0.095mL，0.66mmol)和二甲基氨基吡啶(80mg，0.66mmol)。将反应混合物搅拌回流5小时。通过TLC监测反应的进程。反应混合物用水(20mL)稀释并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na2SO4干燥并减压浓缩以获得粗品。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：30％至40％的EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为灰白色固体的化合物KK(250mg，0.50mmol，79％)。
Figure BDA0001712638650003034
1-(4-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)苯基)-3-异丙基-1,3-二氢-2H-咪唑-2-酮(KL)
Figure BDA0001712638650003041
在氩气气氛下，向搅拌的化合物KK(450mg，0.90mmol)的甲酸(6mL)溶液，回流搅拌4小时。通过TLC监测反应的进程。反应混合物用水(20mL)稀释，用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)中和，并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。粗物质用正己烷(2×10mL)和正戊烷(2×10mL)洗涤并在减压下干燥，得到作为淡棕色固体的化合物KL(350mg，0.79mmol，89％)。
Figure BDA0001712638650003042
1-异丙基-3-(4-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1,3-二氢-2H-咪唑-2-酮(KM)
Figure BDA0001712638650003043
在室温、氩气气氛下，向搅拌的化合物KL(350mg，0.80mmol)的1,4-二氧六环(30mL)溶液中加入双联频哪醇基二硼(322mg，1.26mmol)和KOAc(226mg，2.38mmol)。在室温下,反应混合物用氩气吹扫20分钟，然后加入Pd(dppf)Cl2(58mg，0.08mmol)并将反应混合物用氩气吹扫10分钟。将反应混合物在110℃下搅拌8小时。通过TLC监测反应的进程。反应混合物用水(20mL)终止并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：0至3％的MeOH/CH2Cl2)纯化粗物质，得到作为灰白色固体的化合物KM(220mg，0.45mmol，57％)。
Figure BDA0001712638650003051
1-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-3-异丙基-1,3-二氢-2H-咪唑-2-酮(91)
Figure BDA0001712638650003052
在室温、氩气气氛下，向搅拌的Int-1(150mg，0.34mmol)的THF:H2O(4:1，10mL)溶液中加入化合物KM(203mg，0.41mmol)、碳酸钠(110mg，1.04mmol)。在室温下，反应混合物用氩气吹扫20分钟，然后加入Pd(dppf)Cl2(25mg，0.03mmol)并将反应混合物用氩气吹扫10分钟。将反应混合物在80℃下搅拌8小时。通过TLC监测反应的进程。反应混合物用水(20mL)终止并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：2％至5％的MeOH/CH2Cl2)纯化粗物质，得到作为灰白色固体的91(77mg，0.10mmol，31％)。
Figure BDA0001712638650003053
实施例92
(2S,3S)-3-(3-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)戊烷-2-醇(92)
4-溴苯甲亚胺酸甲酯盐酸盐(KO)
Figure BDA0001712638650003061
在0℃、氩气气氛下，向搅拌的4-溴苄腈(KN；500mg，2.70mmol)的MeOH(50mL)溶液中通入HCl气体一小时。通过TLC监测反应的进程。在减压下蒸发挥发物。用乙醚(2×10mL)洗涤粗物质，得到作为灰白色固体的化合物KO(500mg，粗品)，所得物质直接用于下一步而无需进一步纯化。
Figure BDA0001712638650003062
N'-((2S,3S)-2-(苄氧基)戊烷-3-基)-4-溴苯甲亚胺酸酰肼盐酸盐(KP)
Figure BDA0001712638650003063
在室温、氩气气氛下，向搅拌的化合物KO(4.0g，18.69mmol)的吡啶(40mL)溶液中加入((2S,3S)-2-(苄氧基)戊烷-3-基)肼(3.8g，18.69mmol)。将反应混合物在60℃至65℃下搅拌16小时。在减压下蒸发挥发物。粗物质用乙醚(2×10mL)洗涤，得到作为灰白色固体的化合物KP(4g，粗品)。在下一步中使用该粗品化合物。
1-((2S,3S)-2-(苄氧基)戊烷-3-基)-3-(4-溴苯基)-1H-1,2,4-三唑(KQ)
Figure BDA0001712638650003064
在氩气气氛下，将化合物KP(4.0g，10.25mmol)的甲酸(40mL)溶液搅拌回流24小时。通过TLC监测反应的进程。在减压下蒸发挥发物。剩余物用饱和碳酸氢钠溶液(100mL)稀释并用EtOAc(2×100mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：20％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为灰白色固体的化合物KQ(650mg，1.62mmol，15％)。LC-MS:400[M+H]+在3.16RT处(96.32％纯度)。
1-(4-(1-((2S,3S)-2-(苄氧基)戊烷-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基-4-(4-溴苯基)哌嗪(KR)
Figure BDA0001712638650003071
在室温、氩气气氛下，向搅拌的化合物KQ(600mg,1.50mmol)的1,4-二氧六环(25mL)溶液中加入G(433mg,1.80mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(104mg，0.18mmol)、Cs2CO3(1.4g，4.50mmol)，并用氩气吹扫10分钟。然后，在室温下将Pd2(dba)3(68mg，0.07mmol)加入到反应混合物中，并在110℃下搅拌24小时。通过TLC监测反应的进程。反应混合物用水(20mL)稀释并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：1％MeOH/CH2Cl2)纯化粗物质，得到作为淡黄色固体的化合物KR(350mg，0.62mmol，41％)。LC-MS:560.1[M+H]+在4.41RT处(48.08％纯度)。
1-(4-(1-((2S，3S)-2-(苄氧基)戊烷-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)哌嗪(KS)
Figure BDA0001712638650003072
在室温、氩气气氛下，向搅拌的化合物KR(350mg，0.62mmol)的1,4-二氧六环(25mL)溶液中加入双联频哪醇基二硼(254mg，1mmol)和KOAc(183mg，1.87mmol)，并用氩气吹扫10分钟。然后，在室温下将Pd(dppf)Cl2(45mg，0.06mmol)加入到反应混合物中，并在110℃下搅拌16小时。反应混合物用水(20mL)稀释并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩以获得作为棕色粘稠浆的化合物KS(250mg，粗品)。LC-MS:608.2[M+H]+在4.54RT处(53.53％纯度)。
1-(5-(4-(4-(4-(1-((2S,3S)-2-(苄氧基)戊烷-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙烷-2-醇(KT)
Figure BDA0001712638650003081
在室温、氩气气氛下，向搅拌的Int-1(100mg，0.23mmol)的THF:H2O(4:1，15mL)溶液中加入化合物KS(140mg，0.23mmol)、碳酸钠(73mg，0.70mmol)，并用氩气吹扫10分钟。然后，在室温下将Pd(dppf)Cl2(17mg，0.02mmol)加入到反应混合物中，并在80℃下搅拌16小时。反应混合物用水(20mL)稀释并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：70％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为灰白色固体的化合物KT(70mg，0.08mmol，33％)。
Figure BDA0001712638650003082
(2S,3S)-3-(3-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)戊烷-2-醇(92)
Figure BDA0001712638650003091
在室温、氩气气氛下，向搅拌的化合物KT(70mg，0.08mmol)的MeOH(20mL)溶液中加入10％Pd/C(35mg)和5.0N的HCl(催化量)。反应混合物在室温、氢气气氛(50psi)下搅拌2小时。通过TLC监测反应的进程。将反应混合物通过硅藻土(celite)过滤，用MeOH(2×20mL)洗涤，将滤液减压浓缩。残留物用正戊烷(2×5mL)洗涤，得到灰白色固体的92(35mg，0.05mmol，56％)。
Figure BDA0001712638650003092
实施例93
4-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2-(2-羟基戊烷-3-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(93)
4-(4-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2-(2-氧代戊烷-3-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(KU)
Figure BDA0001712638650003093
在室温、氩气气氛下，向搅拌的化合物FQ(300mg，0.75mmol)的DMF(10mL)溶液中加入碳酸铯(730mg，2.25mmol)并搅拌30分钟。然后将3-溴戊烷-2-酮(185mg，1.12mmol)加入到反应混合物中，并在室温下搅拌16小时。将反应混合物用水(20mL)稀释以获得固体。过滤固体，用水(20mL)洗涤粗物质，并在减压下浓缩得到作为无色浓稠浆的化合物KU(300mg，粗品)，所得的物质直接用于下一步而无需进一步纯化。
Figure BDA0001712638650003101
4-(4-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2-(2-羟基戊烷-3-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(KV)
Figure BDA0001712638650003102
在0℃、氩气气氛下，向搅拌的化合物KU(300mg，0.61mmol)的MeOH(10mL)溶液中加入硼氢化钠(47mg，1.23mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌2小时。通过TLC监测反应的进程。蒸发挥发物，剩余物用水(10mL)稀释并用EtOAc(2×10mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na2SO4干燥，并减压浓缩，得到作为黄色浆状的化合物KV(250mg，粗品)，所获得的物质不经进一步纯化而用于下一步。LC-MS:(非对映体混合物)486.1[M+H]+在3.23RT、3.33RT处(70.67,21.31％纯度)。
2-(2-羟基戊烷-3-基)-4-(4-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(KW)
Figure BDA0001712638650003111
在室温、氩气气氛下，向搅拌的化合物KV(250mg，0.51mmol)的1,4-二氧六环(10mL)溶液中加入双联频哪醇基二硼(209mg，0.82mmol)和乙酸钾(151mg，1.54mmol)。在室温下,反应混合物用氩气吹扫20分钟，然后加入Pd(dppf)Cl2(38mg，0.05mmol)并将反应混合物用氩气吹扫5分钟。反应混合物在110℃下搅拌16小时。将反应混合物用水(20mL)终止并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：3％MeOH/CH2Cl2)纯化粗物质，得到作为灰白色固体的化合物KW(220mg，0.41mmol，80％)。LC-MS:(非对映体混合物)534.3[M+H]+在3.43RT、3.51RT处(65.92,22.98％纯度)。
4-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-2-(2-羟基戊烷-3-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(93)
Figure BDA0001712638650003112
在室温、氩气气氛下，向搅拌的Int-1(140mg，0.32mmol)的THF:H2O(4:1，10mL)溶液中加入化合物KW(207mg，0.11mmol)、碳酸钠(103mg，0.97mmol)，并用氩气吹扫15分钟。然后，在室温下加入Pd(dppf)Cl2(24mg，0.03mmol)并将反应混合物用氩气吹扫10分钟。将反应混合物在70℃下搅拌6小时。通过TLC监测反应的进程。反应混合物用水(20mL)稀释并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：3％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为灰白色固体的93(120mg，0.15mmol，51％)。
Figure BDA0001712638650003121
实施例94、94-Fr-I和94-Fr-II
(2R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(4-(4-(4-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)丙烷-2-醇(94)
1-叠氮基-4-溴苯(KY)
Figure BDA0001712638650003122
在0℃下，向搅拌的4-溴苯胺(KX；1.72g，10mmol)在6.0N HCl溶液(10mL)中溶液中加入硝酸钠(1.03g，15mmol)并搅拌45分钟。然后在0℃下将叠氮化钠(2.6g，40mmol)加入到反应混合物中并搅拌2小时。通过TLC监测反应的进程。反应混合物用冰水(50mL)终止并用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na2SO4干燥，并减压浓缩，得到作为黄色浆状的化合物KY(1.5g，粗品)，所获得的物质用于下一步而无需进一步纯化。
(1-(4-溴苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(KZ)
Figure BDA0001712638650003123
在室温、氩气气氛下，向搅拌的化合物KY(100mg，粗品)的DMF(5mL)溶液中加入碘化亚铜(10mg，0.05mmol)和炔丙醇(33.6mg，0.60mmol)，并搅拌12小时。在0℃下向反应混合物中加入叠氮化钠(2.6g，40mmol)，并搅拌2小时。通过TLC监测反应的进程。反应混合物用冰水(20mL)终止并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：5％MeOH/CH2Cl2)纯化粗物质，得到作为淡黄色固体的化合物KZ[90mg，0.35mmol，71％(两个步骤的总收率)]。
Figure BDA0001712638650003131
1-(4-溴苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醛(LA)
Figure BDA0001712638650003132
在0℃、氩气气氛下，向搅拌的化合物KZ(1.3g，5.15mmol)的CH2Cl2(30mL)溶液中加入戴斯马丁氧化剂(2.6g,6.19mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌16小时。将反应混合物用冰水(100mL)终止并用CH2Cl2(2×100mL)萃取。将合并的有机层用水(100mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(用30％EtOAc/己烷洗脱)纯化粗物质，得到作为白色固体的化合物LA(1g，4mmol，77％)。
Figure BDA0001712638650003133
1-(1-(4-溴苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2,2,2-三氟乙烷-1-醇(LB)
Figure BDA0001712638650003134
在0℃、氩气气氛下，向搅拌的化合物LA(800mg，3.2mmol)的THF(20mL)溶液中加入氟化铯(243mg，1.6mmol))和CF3TMS(908.8mg，6.4mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌6小时。通过TLC监测反应的进程。用2.0N的HCl溶液(10mL)终止反应混合物，并在0℃下搅拌6小时，用水(20mL)稀释并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：30％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为棕色固体的化合物LB(600mg，1.86mmol，58％)。
Figure BDA0001712638650003141
1-(1-(4-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2,2,2-三氟乙烷-1-醇(LC)
Figure BDA0001712638650003142
在室温、氩气气氛下，向密封管中的搅拌的化合物LB(800mg，2.50mmol)的1,4-二氧六环(20mL)溶液中加入碳酸铯(2.4g，7.47mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(100mg，0.17mmol)、G(600mg，2.49mmol)，并用氩气吹扫15分钟。然后在室温下将Pd2(dba)3(113mg，0.12mmol)加入到反应混合物中，并在110℃下搅拌12小时。通过TLC监测反应的进程。反应混合物用水(30mL)稀释并用EtOAc(2×30mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(30mL)、盐水(30mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：30％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为淡黄色固体的不纯的化合物LC(220mg)。
Figure BDA0001712638650003143
2,2,2-三氟-1-(1-(4-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙烷-1-醇(LD)
Figure BDA0001712638650003144
在室温、氩气气氛下，向搅拌的化合物LC(220mg,0.46mmol)的1,4-二氧六环(20mL)溶液中加入双联频哪醇基二硼(184mg，0.73mmol)和乙酸钾(134mg，1.37mmol)，并用氩气吹扫10分钟。然后，在室温下加入Pd(dppf)Cl2(33mg，0.04mmol)，并用氩气吹扫反应混合物10分钟。将反应混合物在110℃下搅拌12小时。通过TLC监测反应的进程。反应混合物用水(10mL)终止并用CH2Cl2(2×10mL)萃取。将合并的有机层用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，并减压浓缩，得到作为棕色浆状的化合物LD(200mg，粗品)，所得到的物质用于下一步而无需经进一步纯化。
(2R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(4-(4-(4-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)丙烷-2-醇(94)
Figure BDA0001712638650003151
在室温、氩气气氛下，向搅拌的Int-1(163mg，0.40mmol)的THF:H2O(4:1，15mL)溶液中加入化合物LD(201mg，0.40mmol)、碳酸钠(121mg，1.14mmol)，并用氩气吹扫20分钟。然后，在室温下加入Pd(dppf)Cl2(28mg，0.04mmol)并将反应混合物用氩气吹扫10分钟。将反应混合物在90℃下搅拌12小时。通过TLC监测反应的进程。反应混合物用水(20mL)稀释并用CH2Cl2(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：2％的MeOH/CH2Cl2)纯化粗物质，得到作为灰白色固体的94(35mg，0.05mmol，12％)。
Figure BDA0001712638650003152
实施例94-Fr-I和94-Fr-II
(2R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(4-(4-(4-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)丙烷-2-醇(94-Fr-I)(2R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(4-(4-(4-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)丙烷-2-醇(94-Fr-II)
Figure BDA0001712638650003161
通过正相制备型高效液相色谱法(
Figure BDA0001712638650003162
250×20mm，5μ；使用(A)0.1％DEA的正己烷溶液；(B)CH2Cl2:MeOH(80:20)(A:B＝40:60)作为流动相；流速：20mL/分钟)分离化合物94(250mg，0.26mmol)获得94-Fr-I(50mg)和94-Fr-II(50mg)。
Figure BDA0001712638650003163
实施例95
(2S,3S)-3-(4-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)戊烷-2-醇(95)
(2S,3S)-3-叠氮基戊烷-2-醇(LF)
Figure BDA0001712638650003171
在0℃、氩气气氛下，向搅拌的叠氮化钠(400mg，1.11mmol)的H2O:CH2Cl2(1:1)(15mL)溶液中加入三氟甲磺酸酐(1.8mL，2.22mmol)并搅拌2小时。然后在0℃下用饱和的NaHCO3水溶液(10mL)稀释反应混合物，并用CH2Cl2(20mL)萃取水层以得到叠氮化物溶液。在0℃下，将所得的三氟甲磺酸叠氮化物溶液加入到搅拌的化合物LE的MeOH(25mL)溶液中，然后加入水(2mL)、硫酸铜(90mg，0.359mmol)的MeOH溶液(3mL)和三乙胺(1.6mL，10.79mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。在0℃下，将反应混合物用饱和的NaHCO3水溶液(10mL)终止，然后蒸发过量的溶剂，剩余物用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。粗品LF用于下一步而无需进一步纯化。
Figure BDA0001712638650003172
1-(4-溴苯基)-4-(4-乙炔基苯基)哌嗪(LG)
Figure BDA0001712638650003173
在-78℃、在氩气气氛下，向搅拌的TMS-重氮甲烷(0.62mL，5.81mmol)的THF(30mL)溶液中加入正丁基锂(3.6mL，5.81mmol，1.6M于己烷中)并搅拌1小时。然后在-78℃下加入化合物N(2.0g，5.81mmol)的THF(20mL)溶液并再搅拌2小时。通过TLC监测反应的进程。反应混合物用EtOAc(2×100mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：25％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为灰白色固体的化合物LG(450mg，1.31mmol，22％)。
Figure BDA0001712638650003181
(2S,3S)-3-(4-(4-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)戊烷-2-醇(LH)
Figure BDA0001712638650003182
在室温、氩气气氛下，向搅拌的化合物LG(300mg，0.87mmol)的tBuOH:H2O(1:1)溶液中加入抗坏血酸钠(5mg，0.026mmol)，化合物LF(340mg，2.63mmol)(20mL)和硫酸铜五水合物(6.5mg，0.26mmol)。将反应混合物搅拌回流8小时。通过TLC监测反应的进程。用水(20mL)稀释反应混合物，过滤得到的白色沉淀并用水和正戊烷充分洗涤。将固体真空干燥更长时间，得到作为灰白色固体的化合物LH(300mg，0.63mmol，72％)。
Figure BDA0001712638650003183
(2S,3S)-3-(4-(4-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)戊烷-2-醇(LI)
Figure BDA0001712638650003191
在室温、氩气气氛下，向搅拌的化合物LH(300mg，0.63mmol)的1,4-二氧六环(20mL)溶液中加入双联频哪醇基二硼(260mg，1.02mmol)和乙酸钾(188mg，1.91mmol)，并用氩气吹扫15分钟。然后，在室温下加入Pd(dppf)Cl2(47mg，0.063mmol)，并用氩气吹扫反应混合物5分钟。反应混合物在110℃下搅拌16小时。将反应混合物用水(20mL)终止并用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：2％MeOH/DCM)纯化粗物质，得到作为无色半固体的化合物LI(280mg，粗品)，所得的物质用于下一步而无需进一步纯化。LC-MS:518.3[M+H]+在3.606RT处(29.74％纯度)。
(2S,3S)-3-(4-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)戊烷-2-醇(95)
Figure BDA0001712638650003192
在室温、氩气气氛下，向搅拌的Int-1(150mg，0.347mmol)的THF:H2O(4:1，20mL)溶液中加入化合物LI(530mg,1.04mmol)、碳酸钠(110mg，1.04mmol)，并用氩气吹扫10分钟。然后，在室温下将Pd(dppf)Cl2(13mg，0.017mmol)加入到反应混合物中，并搅拌回流16小时。反应混合物用水(20mL)稀释并用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：2％MeOH/DCM)纯化粗物质，得到作为灰白色固体的95(90mg，0.01mmol，36％)。
Figure BDA0001712638650003201
实施例96
(R)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2-甲基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(96)
N-(2,2-二甲氧基乙基)-2,2,2-三氟乙烷-1-胺(LK)
Figure BDA0001712638650003202
在氩气气氛下，向搅拌的化合物LJ(2g，19.23mmol)的甲醇(30mL)溶液中加入2,2-二甲氧基乙醛(1.9g，19.23mmol)，并在室温下搅拌16小时。然后在室温下加入10％Pd/C(240mg在5mL水中)。将反应混合物在室温、氢气气氛下搅拌4小时。通过TLC监测反应的进程。将反应混合物通过硅藻土(celite)过滤，将滤液减压浓缩得到化合物LK(2.5g，粗品)。所得的粗物质用于下一步而无需进一步纯化。
Figure BDA0001712638650003203
3-(4-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-(2,2-二甲氧基乙基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-脲(LL)
Figure BDA0001712638650003204
在室温、氩气气氛下，向搅拌的化合物LK(800mg，1.77mmol)的1,4-二氧六环(30mL)溶液中加入三乙胺(0.25mL，1.77mmol)和DMAP(216mg，1.77mmol)，然后化合物BW(397mg，2.12mmol)。将反应混合物在110℃下搅拌5小时。通过TLC监测反应的进程。反应混合物用水(50mL)稀释并用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：40％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为淡棕色固体的化合物LL(500mg，0.919mmol，52％)。
Figure BDA0001712638650003211
4-(4-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2-甲基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(LM)
Figure BDA0001712638650003212
在氩气气氛下，向搅拌的化合物LL(500mg，0.919mmol)的甲酸(2mL)溶液中。将反应混合物搅拌回流3小时。通过TLC监测反应的进程。将反应混合物在减压下浓缩，并将剩余物用饱和NaHCO3水溶液(10mL)中和并用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(50mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：50％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为淡棕色固体的化合物LM(400mg，0.83mmol，90％)。
Figure BDA0001712638650003213
2-甲基-4-(4-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(LN)
Figure BDA0001712638650003221
在室温、氩气气氛下，向搅拌的化合物LM(400mg，0.831mmol)的1,4-二氧六环(30mL)溶液中加入双联频哪醇基二硼(336mg，1.33mmol)和乙酸钾(244mg，2.49mmol)。在室温下,反应混合物用氩气吹扫20分钟，然后加入Pd(dppf)Cl2(60mg，0.08mmol)并将反应混合物用氩气吹扫5分钟。将反应混合物在110℃下搅拌12小时。通过TLC监测反应的进程。反应混合物用水(20mL)稀释并用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：60％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为灰白色固体的化合物LN(300mg，0.56mmol，68％)。
Figure BDA0001712638650003222
(R)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2-甲基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(96)
Figure BDA0001712638650003223
在室温、氩气气氛下，向搅拌的Int-1(150mg，0.34mmol)的THF:H2O(4:1，20mL)溶液中加入化合物LN(220mg，0.41mmol)、碳酸钠(110mg，1.04mmol)，并用氩气吹扫20分钟。然后，在室温下加入Pd(dppf)Cl2(13mg，0.017mmol)并将反应混合物用氩气吹扫10分钟。将反应混合物在80℃下搅拌5小时。通过TLC监测反应的进程。反应混合物用水(20mL)稀释并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：3％MeOH/CH2Cl2)纯化粗物质，得到作为灰白色固体的96(80mg，0.106mmol，31％)。
Figure BDA0001712638650003231
实施例97
1-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-3-(2-羟基戊烷-3-基)-1,3-二氢-2H-咪唑-2-酮(97)
3-溴戊烷-2-酮(LP)
Figure BDA0001712638650003232
在0℃、氩气气氛下，将戊烷-2-酮(LO；500mg，5.81mmol)和[BIMM]Br3(1.1g，2.90mmol)的混合物搅拌20分钟。将反应混合物温热至室温并搅拌1小时。通过TLC监测反应的进程。反应混合物用冰水(30mL)终止并用EtOAc(2×30mL)萃取。将合并的有机层用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩以获得作为黄色浆状的化合物LP(500mg，粗品)。粗物质不经过进一步纯化而直接用于下一步。
Figure BDA0001712638650003233
1-(4-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)苯基)-3-(2,2-二甲氧基乙基)脲(LQ)
Figure BDA0001712638650003241
在室温、氩气气氛下，向搅拌的化合物BW(1.0g，2.21mmol)的1,4-二氧六环(30mL)溶液中加入三乙胺(0.31mL，2.21mmol)和DMAP(270mg，2.21mmol)，然后2,2-二甲氧基乙胺(0.36ml，3.31mmol)。将反应混合物在110℃下搅拌4小时。通过TLC监测反应的进程。反应混合物用水(50mL)稀释并用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：40％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为灰白色固体的化合物LQ(900mg，1.94mmol，88％)。
Figure BDA0001712638650003242
1-(4-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1,3-二氢-2H-咪唑-2-酮(LR)
Figure BDA0001712638650003243
在氩气气氛下，将化合物LQ(700mg，1.51mmol)的甲酸(5mL)溶液搅拌回流3小时。通过TLC监测反应的进程。将反应混合物在减压下浓缩，并将剩余物用饱和NaHCO3水溶液(20mL)中和并用EtOAc(2×100mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(100mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：50％的EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为灰白色固体的化合物LR(500mg，76％)。该物质用于下一步而无需进一步纯化。
1-(4-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)苯基)-3-(2-氧代戊烷-3-基)-1,3-二氢-2H-咪唑-2-酮(LS)
Figure BDA0001712638650003251
在0℃、氩气气氛下，向搅拌的化合物LR(650mg，1.63mmol)的DMF(20mL)溶液中加入碳酸铯(1.6g，4.88mmol)和化合物LP(403mg，2.44mmol)。将反应混合物在室温下搅拌12小时。通过TLC监测反应的进程。反应混合物用水(50mL)稀释并用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：40％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为灰白色固体的化合物LS(400mg，76％纯度)。该物质用于下一步而无需进一步纯化。
Figure BDA0001712638650003252
1-(4-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)苯基)-3-(2-羟基戊烷-3-基)-1,3-二氢-2H-咪唑-2-酮(LT)
Figure BDA0001712638650003253
在0℃、氩气气氛下，向搅拌的化合物LS(400mg，0.828mmol)的MeOH(20mL)溶液中加入硼氢化钠(47mg，1.24mmol)，并在室温下搅拌2小时。通过TLC监测反应的进程。反应混合物用冰水(30mL)终止并用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机层用水(30mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩以获得作为灰白色固体的化合物LT(350mg，粗品)。粗物质(非对映体混合物)直接用于下一步而无需进一步纯化。LC-MS:(非对映体混合物)m/z 485[M+H]+在3.30RT处(46.48％纯度)。
1-(2-羟基戊烷-3-基)-3-(4-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1,3-二氢-2H-咪唑-2-酮(LU)
Figure BDA0001712638650003261
在室温、氩气气氛下，向搅拌的化合物LT(350mg，0.72mmol)的1,4-二氧六环(30mL)溶液中加入双联频哪醇基二硼(291mg，1.15mmol)和乙酸钾(212mg，2.16mmol)。在室温下,反应混合物用氩气吹扫20分钟，然后加入Pd(dppf)Cl2(52mg，0.07mmol)并将反应混合物用氩气吹扫5分钟。将反应混合物在110℃下搅拌12小时。通过TLC监测反应的进程。反应混合物用水(20mL)稀释并用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：2％的MeOH/DCM)纯化粗物质，得到灰白色固体的化合物LU(250mg，70％)。LC-MS:(非对映体混合物)m/z 533.3[M+H]+在3.57RT处(12.05％纯度)。
1-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-3-(2-羟基戊烷-3-基)-1,3-二氢-2H-咪唑-2-酮(97)
Figure BDA0001712638650003262
在室温、氩气气氛下，向搅拌的Int-1(150mg，0.34mmol)的THF:H2O(20mL)溶液中加入化合物LU(221mg，0.41mmol)、碳酸钠(110mg，1.04mmol)，并用氩气吹扫20分钟。然后，在室温下加入Pd(dppf)Cl2(13mg，0.017mmol)并将反应混合物用氩气吹扫10分钟。将反应混合物在80℃下搅拌5小时。通过TLC监测反应的进程。反应混合物用水(20mL)稀释并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：4％MeOH/CH2Cl2)纯化粗物质，得到作为灰白色固体的97(50mg，非对映体混合物，89％)。
Figure BDA0001712638650003271
实施例98
(R)-1-(5-(4-(4-(1-苄基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙烷-2-醇(98)
N-苄基-5-氟-2-硝基苯胺(LW)
Figure BDA0001712638650003272
在室温、氩气气氛下，向搅拌的苄胺(1.38mL,12.87mmol)的甲苯(20mL)溶液中加入碳酸钾(868mg，6.28mmol)。将反应混合物在50℃搅拌15分钟。然后在50℃下将2,4-二氟-1-硝基苯(LV；2g，12.57mmol)加入到反应混合物中，搅拌3小时。通过TLC监测反应的进程。将反应混合物用冰水(100mL)稀释以获得固体。过滤固体，溶于CH2Cl2(50mL)，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：2％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为棕色固体的化合物LW(2.6g，10.56mmol，85％)。
Figure BDA0001712638650003273
N-苄基-5-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)-2-硝基苯胺(LX)
Figure BDA0001712638650003281
在室温、氩气气氛下，向搅拌的化合物LW(4g，16.59mmol)的DMSO(80mL)溶液中加入碳酸钾(4.58g，33.19mmol)和G(4.08g,16.59mmol)。反应混合物在120℃下搅拌16小时。将反应混合物用冰水(100mL)稀释以得到固体。过滤固体，溶于CH2Cl2(50mL)，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：20％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为棕色固体的化合物LX(5.5g，11.80mmol，71％)。
Figure BDA0001712638650003282
N1-苄基-5-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)苯-1,2-二胺(LY)
Figure BDA0001712638650003283
在0℃、氩气气氛下，向搅拌的化合物LX(5.5g，11.80mmol)的MeOH:CH2Cl2(1:1,55mL)溶液中分批加入NiCl4·6H2O(280mg，1.18mmol)和硼氢化钠(1.31g，35.40mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌2小时。通过TLC监测反应的进程。反应混合物用水(20mL)稀释并用CH2Cl2(2×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：20％至80％的EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为浅棕色固体的化合物LY(3.6g，8.25mmol，70％)。
Figure BDA0001712638650003284
1-(苄基-6-4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪唑(LZ)
Figure BDA0001712638650003291
在氩气气氛下，将化合物LY(3.6g，8.25mmol)的甲酸(30mL)溶液在100℃下搅拌12小时。通过TLC监测反应的进程。反应混合物用水(50mL)稀释，用氨溶液(50mL)中和并用CH2Cl2(2×50mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：0至3％的MeOH/CH2Cl2)纯化粗物质，得到作为棕色固体的化合物LZ(3g，6.72mmol，81％)。
Figure BDA0001712638650003292
1-苄基-6-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)哌嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪唑(MA)
Figure BDA0001712638650003293
在室温、氩气气氛下，向搅拌的化合物LZ(300mg，0.67mmol)的1,4-二氧六环(30mL)溶液中加入双联频哪醇基二硼(273mg，1.07mmol)和KOAc(191mg，2.01mmol)。在室温下,反应混合物用氩气吹扫20分钟，然后加入Pd(dppf)Cl2(49mg，0.07mmol)，并将反应混合物用氩气吹扫10分钟。反应混合物在110℃下搅拌8小时。将反应混合物用水(20mL)终止并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：0至2％的MeOH/CH2Cl2)纯化粗物质，得到作为灰白色固体的化合物MA(220mg，0.44mmol，66％)。
Figure BDA0001712638650003301
(R)-1-(5-(4-(4-(1-苄基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙烷-2-醇(98)
Figure BDA0001712638650003302
在室温、氩气气氛下，向搅拌的Int-1(150mg，0.34mmol)的THF:H2O(4:1，10mL)溶液中加入化合物MA(188mg，0.38mmol)、碳酸钠(110mg，1.04mmol)。在室温下,反应混合物用氩气吹扫20分钟，然后加入Pd(dppf)Cl2(25mg，0.03mmol)并将反应混合物用氩气吹扫10分钟。将反应混合物在80℃下搅拌8小时。通过TLC监测反应的进程。反应混合物用水(20mL)终止并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：0至3％的MeOH/CH2Cl2)纯化粗物质，得到作为灰白色固体的98(76mg，0.10mmol，30％)。
Figure BDA0001712638650003303
实施例99
(2R)-1-(5-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-羟基丙基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙烷-2-醇(99)
2-(5-溴吡啶-2-基)-2,2-二氟-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(MB)
Figure BDA0001712638650003311
在0℃、氩气气氛下，向搅拌的化合物B(10g，35.71mmol)的CH2Cl2(100mL)溶液中加入二乙基氯化铝(36mL，35.71mmol，1.0M于己烷中)和N，O-二甲基羟胺盐酸盐(3.5g，35.71mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌3小时。通过TLC监测反应的进程。反应混合物用冰水(100mL)稀释并用EtOAc(2×100mL)萃取。将合并的有机层用水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。粗物质与正戊烷(2×100mL)一起研磨，得到作为灰白色固体的化合物MB(8g，27.21mmol，76％)。
Figure BDA0001712638650003312
1-(5-溴吡啶-2-基)-1,1-二氟丙烷-2-酮(MC)
Figure BDA0001712638650003313
在0℃、氩气气氛下，向搅拌的化合物MB(5.0g，17mmol)的THF(50mL)溶液中加入甲基碘化镁(14.1mL，42.51mmol，3.0M在THF中)并搅拌1小时。通过TLC监测反应的进程。反应混合物用饱和氯化铵溶液(100mL)终止并用EtOAc(2×100mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：15％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为无色液体的化合物MC(3.0g，12.04mmol，71％)。
Figure BDA0001712638650003314
1-(5-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-1,1-二氟丙烷-2-酮(MD)
Figure BDA0001712638650003321
在室温、氩气气氛下，向搅拌的化合物MC(100mg，0.40mmol)的1,4-二氧六环(5mL)溶液中加入1-(4-溴苯基)哌嗪5(96.4mg,0.40mmol)、碳酸铯(391.2mg,1.2mmol)、(±)BINAP(17.4mg,0.03mmol)，并用氩气吹扫20分钟。然后，在室温下向反应混合物中加入Pd2(dba)3(18.3mg,0.02mmol)，并在密封管中在110℃下搅拌16小时。通过TLC监测反应进程，将反应混合物用水(20mL)稀释并用CH2Cl2(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：30％的EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为棕色固体的化合物MD(30mg，0.07mmol，18％)。
Figure BDA0001712638650003322
1-(5-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-1,1-二氟丙烷-2-醇(ME)
Figure BDA0001712638650003323
在0℃、氩气气氛下，向搅拌的化合物MD(380mg，0.93mmol)的THF(10mL)溶液中加入硼氢化钠(35.3g,0.93mmol)并搅拌30分钟。通过TLC监测反应进程,将反应混合物用冰水(20mL)终止并用CH2Cl2(2×20mL)萃取。将合并的有机层用水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：30％EtOAc/CH2Cl2)纯化粗物质，得到作为灰白色固体的化合物ME(200mg，0.48mmol，51％)。
Figure BDA0001712638650003324
1,1-二氟-1-(5-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)丙烷-2-醇(MF)
Figure BDA0001712638650003331
在室温、氩气气氛下，向搅拌的化合物ME(200mg，0.48mmol)的1,4-二氧六环(10mL)溶液中加入双联频哪醇基二硼(197mg,0.77mmol)和乙酸钾(143mg，1.46mmol)，并用氩气吹扫15分钟。然后，在室温下加入Pd(dppf)Cl2(35.5mg，0.05mmol)，并用氩气吹扫反应混合物5分钟。反应混合物在110℃下搅拌16小时。将反应混合物用水(10mL)终止并用CH2Cl2(2×10mL)萃取。将合并的有机层用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩以获得作为浅棕色浓稠浆状的化合物MF(120mg，粗品)。
Figure BDA0001712638650003332
(2R)-1-(5-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-羟丙基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙烷-2-醇(99)
Figure BDA0001712638650003333
在室温、氩气气氛下，向搅拌的MF(120mg，0.26mmol)的THF:H2O(4:1，10mL)溶液中加入化合物Int-1(112mg，0.26mmol)、碳酸钠(83mg，0.78mmol)，并用氩气吹扫10分钟。然后，在室温下将Pd(dppf)Cl2(19.1mg，0.03mmol)加入到反应混合物中，并在90℃下搅拌16小时。将反应混合物用水(20mL)稀释并用CH2Cl2(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：50％丙酮/己烷)纯化粗物质，得到作为灰白色固体的99(45mg，0.06mmol，23％)。
Figure BDA0001712638650003341
实施例100
(2R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-(4-(4-(3-氟-5-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙烷-2-醇(100)
1-(3-溴-5-氟苯基)-2,2,2-三氟乙烷-1-醇(MH)
Figure BDA0001712638650003342
在0℃、氩气气氛下，向搅拌的化合物3-溴-5-氟苯甲醛(MG；1.0g，4.92mmol)的二甲氧基乙烷(10mL)溶液中加入氟化铯(374mg,2.46mmol)和CF3TMS(1.0g，7.38mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌24小时。通过TLC监测反应的进程。用6.0N HCl溶液(10mL)终止反应混合物，并在0℃下搅拌12小时，用水(50mL)稀释并用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机层用水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，并减压浓缩，得到作为棕色固体的化合物MH(600mg，粗品)，所得到的粗物质用于下一步而无需进一步纯化。LC-MS:m/z 433[M+H]+在3.87RT处(54.44％纯度)。
1-(3-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)-5-氟苯基)-2,2,2-三氟乙烷-1-醇(MI)
Figure BDA0001712638650003343
在室温、氩气气氛下，向密封管中的化合物MH(600mg，粗品)的1,4-二氧六环(20mL)溶液中加入碳酸铯(2g，6.54mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(88mg，0.15mmol)、G(527mg,2.18mmol)，并用氩气吹扫15分钟。然后在室温下将Pd2(dba)3(100mg，0.10mmol)加入到反应混合物中，并在110℃下搅拌12小时。通过TLC监测反应的进程。反应混合物用水(30mL)稀释并用CH2Cl2(2×30mL)萃取。用无水Na2SO4干燥合并的有机萃取物，并减压浓缩，得到作为棕色固体的化合物MI(650mg，粗品)，所得到的粗物质用于下一步而无需进一步纯化。LC-MS:m/z 433[M+H]+在3.87RT处(54.44％纯度)。
2,2,2-三氟-1-(3-氟-5-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)乙烷-1-醇(MJ)
Figure BDA0001712638650003351
在室温、氩气气氛下，向搅拌的化合物MI(800mg，1.85mmol)的1,4-二氧六环(25mL)溶液中加入双联频哪醇基二硼(749mg,2.96mmol)和乙酸钾(543mg，5.55mmol)，并用氩气吹扫10分钟。然后，在室温下加入Pd(dppf)Cl2(135mg,0.18mmol)，并用氩气吹扫反应混合物10分钟。将反应混合物在110℃下搅拌12小时。通过TLC监测反应的进程。反应混合物用水(10mL)终止并用CH2Cl2(2×10mL)萃取。将合并的有机层用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：3％MeOH/CH2Cl2)纯化粗物质，得到作为棕色固体的化合物MJ(400mg，0.83mmol，45％)，所得的粗物质用于下一步而无需进一步纯化。
(2R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-(4-(4-(3-氟-5-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙烷-2-醇(100)
Figure BDA0001712638650003361
在室温、氩气气氛下，向搅拌的Int-1(180mg，0.41mmol)的THF:H2O(4:1，15mL)溶液中加入化合物MJ(200mg，0.41mmol)、碳酸钠(130mg，1.23mmol)，并用氩气吹扫20分钟。然后，在室温下加入Pd(dppf)Cl2(30mg，0.04mmol)并将反应混合物用氩气吹扫10分钟。将反应混合物在90℃下搅拌12小时。通过TLC监测反应的进程。反应混合物用水(20mL)稀释并用CH2Cl2(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：1％的MeOH/CH2Cl2)纯化粗物质，得到作为灰白色固体的100(30mg，0.04mmol，10％)。
Figure BDA0001712638650003362
实施例101
4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-吡唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2-(2S,3S)-2-羟基戊烷-3-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(101)
1-(5-溴吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-吡唑-1-基)丙烷-2-醇(MK)
Figure BDA0001712638650003363
在室温下，向搅拌的化合物E(200mg，0.27mmol)的DMF(5mL)溶液中加入碳酸钾(76mg，0.55mmol)和1H-吡唑(28mg，0.41mmol)。反应混合物在80℃下搅拌16小时。将反应混合物用水(20mL)稀释并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na2SO4干燥并减压浓缩以获得粗品。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：20％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为无色浆状的化合物MK(170mg，0.40mmol，72％)。
Figure BDA0001712638650003371
2-((2S,3S)-2-(苄氧基)戊烷-3-基)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-吡唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(ML)
Figure BDA0001712638650003372
在室温、氩气气氛下，向搅拌的MK(170mg，0.40mmol)的THF:H2O(4:1，5mL)溶液中加入化合物BZ(296mg，0.47mmol)和碳酸钠(126mg，1.18mmol)。在室温下,反应混合物用氩气吹扫20分钟，然后加入Pd(dppf)Cl2(29mg，0.04mmol)并将反应混合物用氩气吹扫10分钟。将反应混合物搅拌回流5小时。通过TLC监测反应的进程。反应混合物用水(20mL)终止并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥并减压浓缩，得到作为淡棕色固体的化合物ML(230mg，0.21mmol，69％)。
Figure BDA0001712638650003373
4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-吡唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2-((2S,3S)-2-羟基戊烷-3-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(101)
Figure BDA0001712638650003381
在室温、氩气气氛下，向搅拌的化合物ML(230mg，0.27mmol)的MeOH(5mL)溶液中加入10％Pd/C(100mg)和浓HCl(0.1mL)。反应混合物在室温、氢气气氛下搅拌3小时。通过TLC监测反应进程，过滤反应混合物，将滤液用水(10mL)稀释并用碳酸氢钠溶液(10mL)中和。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过制备型HPLC纯化粗物质，得到作为灰白色固体的101(50mg，0.24mmol，6％)。
Figure BDA0001712638650003382
实施例102(+)和102(-)
(+)和(-)-4-(5-(4-(4-(6-((R)-1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-((2S,3S)-2-羟基戊烷-3-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(102(-)和102(+))
EI-Fr-I和EI-Fr-II的手性制备型HPLC的详细说明
Figure BDA0001712638650003391
通过正相制备型高效液相色谱法(
Figure BDA0001712638650003392
250×20mm，5μ；使用(A)0.1％DEA的MeOH溶液:(B)CH2Cl2:MeOH(10:90)(70:30)作为流动相；流速：20mL/分钟)分离EI(3.5g，8.47mmol)得到EI-Fr-I(1.2g)和EI-Fr-II(1.2g)。
Figure BDA0001712638650003393
2-((2S,3S)-2-(苄氧基)戊烷-3-基)-4-(5-(4-(4-(6-((R)-1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(MM-Fr-I)
Figure BDA0001712638650003394
在室温、氩气气氛下，向搅拌的EI-Fr-I(125mg，0.30mmol)的THF:H2O(4:1，25mL)溶液中加入化合物JF(188mg，0.30mmol)和碳酸钠(96mg，0.9mmol)。在室温下,反应混合物用氩气吹扫20分钟，然后加入Pd(dppf)Cl2(22mg，0.03mmol)并将反应混合物用氩气吹扫10分钟。反应混合物在80℃下搅拌8小时。将反应混合物用水(20mL)终止并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：1％MeOH/CH2Cl2)纯化粗物质，得到作为灰白色固体的化合物MM-Fr-I(120mg，0.14mmol，48％)。
Figure BDA0001712638650003401
4-(5-(4-(4-(6-((R)-1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-((2S,3S)-2-羟基戊烷-3-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(102(-))
Figure BDA0001712638650003402
在室温、氩气气氛下，向搅拌的化合物MM-Fr-I(120mg，0.14mmol)的MeOH(25mL)溶液中加入10％Pd/C(60mg)和HCl(催化量)，并在氢气气氛下(50psi)搅拌3至4小时。通过TLC监测反应的进程。将反应混合物通过硅藻土过滤，将滤液用5％碳酸钠溶液(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过制备型TLC纯化粗物质，得到作为灰白色固体的102(-)(45mg，0.06mmol，42％)。
Figure BDA0001712638650003411
2-((2S,3S)-2-(苄氧基)戊烷-3-基)-4-(5-(4-(4-(6-((R)-1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(MM-Fr-II)
Figure BDA0001712638650003412
在室温、氩气气氛下，向搅拌的EI-Fr-II(125mg，0.30mmol)的THF:H2O(4:1，25mL)溶液中加入化合物JF(188mg，0.30mmol)和碳酸钠(96mg，0.9mmol)。在室温下,反应混合物用氩气吹扫20分钟，然后加入Pd(dppf)Cl2(22mg，0.03mmol)并将反应混合物用氩气吹扫10分钟。反应混合物在75℃下搅拌8小时。将反应混合物用水(20mL)终止并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：1％的MeOH/CH2Cl2)纯化粗物质，得到作为灰白色固体的化合物MM-Fr-II(100mg，0.12mmol，40％)。
Figure BDA0001712638650003413
4-(5-(4-(4-(6-((R)-1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-((2S,3S)-2-羟基戊烷-3-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(102(+))
Figure BDA0001712638650003421
在氩气气氛下，向搅拌的化合物MM-Fr-II(100mg，0.12mmol)的MeOH(25mL)溶液中加入10％Pd/C(50mg)和HCl(催化量)，并在氢气气氛下(50psi)搅拌3至4小时。通过TLC监测反应的进程。将反应混合物通过硅藻土(celite)过滤，将滤液减压浓缩。剩余物用8％碳酸氢钠溶液(20ml)稀释并用CH2Cl2(2×20ml)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过制备型TLC纯化粗物质，得到作为灰白色固体的102(+)(45mg，0.06mmol，42％)。
Figure BDA0001712638650003422
实施例103
4-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2-(2-羟基-4-甲基戊烷-3-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(103)
3-溴戊烷-2-酮(MO)
Figure BDA0001712638650003423
在200W灯、氩气气氛下，向搅拌的3-溴-4-甲基戊烷-2-酮(MN，150mg，0.34mmol)的乙醚(20mL)溶液中加入N-溴代丁二酰亚胺(1.06mg,6mmol)，并搅拌30分钟。通过TLC监测反应的进程。反应混合物用水(20mL)稀释并用乙醚(2×50mL)萃取。将合并的有机层用水(50mL)，盐水(50mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，并减压浓缩，得到作为黄色浆状的化合物MO(500mg，粗品)，其用于下一步而无需进一步纯化。
4-(4-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2-(2-甲基-4-氧代戊烷-3-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(MP)
Figure BDA0001712638650003431
在0℃、氩气气氛下，向搅拌的化合物FQ(500mg，1.25mmol)的DMF(10mL)溶液中加入碳酸钾(517mg，3.75mmol)和化合物MO(517mg，3.75mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌16小时。将反应混合物用饱和氯化铵溶液(20mL)稀释并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机层用水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：20％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为棕色固体的化合物MP(250mg，0.50mmol，40％)，所得的粗物质用于下一步而无需进一步纯化。LC-MS:m/z 498.1[M+H]+在3.76RT处(94.60％纯度)。
4-(4-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2-(2-羟基-4-甲基戊烷-3-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(MQ)
Figure BDA0001712638650003432
在0℃、氩气气氛下，向搅拌的化合物MP(250mg，0.50mmol)的MeOH:THF(4:1,10mL)溶液中加入硼氢化钠(38mg,1.00mmol)，并在室温下搅拌2小时。通过TLC监测反应的进程。反应混合物用冰水(30mL)终止并用EtOAc(2×30mL)萃取。将合并的有机层用水(30mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：40％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为灰白色固体的化合物MQ(200mg，0.40mmol，80％)。
Figure BDA0001712638650003441
2-(2-羟基-4-甲基戊烷-3-基)-4-(4-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(MR)
Figure BDA0001712638650003442
在室温、氩气气氛下，向搅拌的化合物MQ(200mg，0.40mmol)的1,4-二氧六环(20mL)溶液中加入双联频哪醇基二硼(162mg，0.64mmol)和KOAc(117mg，1.20mmol)。在室温下,反应混合物用氩气吹扫20分钟，然后加入Pd(dppf)Cl2(29mg，0.04mmol)并将反应混合物用氩气吹扫10分钟。反应混合物在110℃下搅拌16小时。将反应混合物用水(20mL)终止并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩，以获得作为灰白色固体的化合物MR(200mg，0.36mmol，91％)。
Figure BDA0001712638650003443
4-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2-(2-羟基-4-甲基戊烷-3-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(103)
Figure BDA0001712638650003451
在室温、氩气气氛下，向搅拌的Int-1(150mg，0.34mmol)的THF:H2O(4:1，20mL)溶液中加入化合物MR(189mg，0.34mmol)、碳酸钠(110mg，1.04mmol)，并用氩气吹扫20分钟。然后，在室温下加入Pd(dppf)Cl2(25mg，0.03mmol)并将反应混合物用氩气吹扫10分钟。将反应混合物在80℃下搅拌6小时。通过TLC监测反应的进程。反应混合物用水(20mL)稀释并用CH2Cl2(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：2％MeOH/CH2Cl2)纯化粗物质，得到作为灰白色固体的103(70mg，0.09mmol，26％)。
Figure BDA0001712638650003452
实施例104
(2R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(4-(2-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)吡啶-4-基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)丙烷-2-醇(104)
1-(4-溴吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙烷-1-醇(MT)
Figure BDA0001712638650003453
在0℃、氩气气氛下，向搅拌的化合物MS(200mg，1.07mmol)的THF(10mL)溶液中加入氟化铯(82mg，0.53mmol))和CF3TMS(318mg，2.15mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌1小时。通过TLC监测反应的进程。在0℃用2.0N的HCl溶液(20mL)终止反应混合物，并在室温下搅拌3小时。用水(20mL)稀释反应混合物并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na2SO4干燥，并减压浓缩，得到作为灰白色固体的化合物MT(160mg，粗品)，其用于下一步而无需进一步纯化。
1-(4-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙烷-1-醇(MU)
Figure BDA0001712638650003461
在室温、氩气气氛下，向搅拌的化合物MT(200mg,0.78mmol)的1,4-二氧六环(10mL)溶液中加入G(189mg,078mmol)、碳酸铯(767mg,2.35mmol)、(±)BINAP(34mg，0.05mmol)，并用氩气吹扫20分钟。然后，在室温下向反应混合物中加入Pd2(dba)3(36mg，0.04mmol)，并在密封管中在110℃下搅拌16小时。通过TLC监测反应的进程，挥发物在减压下浓缩，得到作为棕色固体的化合物MU(100mg，粗品)，所得到的粗物质不经进一步纯化而用于下一步。
Figure BDA0001712638650003462
1-(4-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙烷-1-醇(MV)
Figure BDA0001712638650003463
在室温、氩气气氛下，向搅拌的化合物MU(670mg，1.61mmol)的1,4-二氧六环(20mL)溶液中加入双联频哪醇基二硼(656mg,2.60mmol)和乙酸钾(474mg，4.84mmol)，并用氩气吹扫15分钟。然后，在室温下加入Pd(dppf)Cl2(118mg,0.16mmol)，并用氩气吹扫反应混合物5分钟。反应混合物在110℃下搅拌16小时。将反应混合物用水(20mL)终止并用CH2Cl2(2×20mL)萃取。将合并的有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，并减压浓缩，得到作为棕色固体的化合物MV(600mg，粗品)，所得到的材料用于下一步而无需进一步纯化。LC-MS:464.1[M+2H]+在3.49RT处(54.5％纯度).
(2R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(4-(2-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)吡啶-4-基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)丙烷-2-醇(104)
Figure BDA0001712638650003471
在室温、氩气气氛下，向搅拌的MV(300mg，0.64mmol)的THF:H2O(4:1，25mL)溶液中加入化合物Int-1(278mg，0.64mmol)、碳酸钠(206mg，1.94mmol)，并用氩气吹扫10分钟。然后，在室温下将Pd(dppf)Cl2(47mg，0.06mmol)加入到反应混合物中，并在90℃下搅拌16小时。将反应混合物用水(20mL)稀释并用CH2Cl2(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：50％丙酮/己烷)纯化粗物质，得到作为灰白色固体的104(30mg，0.04mmol，6％)。
Figure BDA0001712638650003472
实施例105
N-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-4,4,4-三氟-2-羟基丁酰胺(105)
4,4,4-三氟-2-羟基丁酸(MX)
Figure BDA0001712638650003481
在0℃、氩气气氛下，向搅拌的化合物MW(2g，12.82mmol)的H2O(10mL)溶液中加入1N的硫酸水溶液(20mL，19.90mmol)和硝酸钠溶液(2.2g，32.05mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌16小时。将反应混合物用盐水溶液(10mL)稀释，搅拌30分钟，并用EtOAc(2×20mL)萃取。用无水Na2SO4干燥合并的有机萃取物，并减压浓缩，得到作为灰白色固体的化合物MX(1.2g，粗品)，所得到的粗物质用于下一步而无需进一步纯化。
N-(4-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)苯基)-4,4,4-三氟-2-羟基丁酰胺(MY)
Figure BDA0001712638650003482
在氩气气氛下，向搅拌的化合物BC(300mg，0.90mmol)的DMF(15mL)溶液中加入HATU(515mg，1.35mmol)并搅拌5分钟。然后在室温下化合物MX(142mg，0.90mmol)和二异丙基乙胺(0.5mL，2.70mmol)并搅拌16小时。将反应混合物用水(20mL)稀释并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥并减压浓缩，得到作为灰白色固体的化合物MY(200mg，0.42mmol，47％)。
Figure BDA0001712638650003483
4,4,4-三氟-2-羟基-N-(4-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)丁酰胺(MZ)
Figure BDA0001712638650003491
在室温、氩气气氛下，向搅拌的化合物MY(200mg，0.42mmol)的1,4-二氧六环(5mL)溶液中加入双联频哪醇基二硼(172.3mg，0.67mmol)和乙酸钾(124.4mg，1.26mmol)。在室温下,反应混合物用氩气吹扫20分钟，然后加入Pd(dppf)Cl2(31mg，0.04mmol)并将反应混合物用氩气吹扫5分钟。反应混合物在100℃下搅拌16小时。将反应混合物用水(20mL)终止并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：20％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为棕色固体的化合物MZ(180mg，0.34mmol，81％)。
Figure BDA0001712638650003492
N-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-4,4,4-三氟-2-羟基丁酰胺(105)
Figure BDA0001712638650003493
在室温、氩气气氛下，向搅拌的Int-1(125mg，0.28mmol)的THF:H2O(4:1，15mL)溶液中加入化合物MZ(180mg，0.35mmol)、碳酸钠(92mg，0.86mmol)，并用氩气吹扫20分钟。然后，在室温下加入Pd(dppf)Cl2(21mg，0.03mmol)并将反应混合物用氩气吹扫10分钟。反应混合物在80℃下搅拌16小时。将反应混合物用水(20mL)稀释并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：50％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为灰白色固体的105(50mg，0.06mmol，23％)。
Figure BDA0001712638650003501
实施例106(+)：
(+)-4-(4-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-2-羟基-3-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2-((2S,3S)-2-羟基戊烷-3-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(106(+))
3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑(NB)
Figure BDA0001712638650003502
在0℃、氩气气氛下，向搅拌的水合肼(3.52g，70.42mmol)的EtOH(15mL)溶液中用15分钟逐滴加入2,2,2-三氟乙酸乙酯(NA；5g，35.21mmol)的EtOH(10mL)溶液。将反应混合物在0℃下搅拌2小时。在减压下浓缩挥发物。然后将剩余物溶于EtOH(25mL)中，在0℃、氩气气氛下，加入甲脒酰胺乙酸酯(3.66g，35.21mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌4小时。通过TLC监测反应的进程。在减压下浓缩挥发物。残留物用水(50mL)稀释，用饱和碳酸氢钠溶液(50mL)碱化，并用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：30％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为灰白色固体的化合物NB(1g，7.29mmol，20％)。
Figure BDA0001712638650003503
1-(5-溴吡啶-2-基)-1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-3-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烷-2-醇(NC)
Figure BDA0001712638650003511
在室温、氩气气氛下，向搅拌的化合物EH(1g，2.91mmol)的DMF(10mL)溶液中加入碳酸钾(602mg，4.36mmol)并搅拌15分钟。然后在室温下将化合物NB(800mg，5.82mmol)加入到反应混合物中。反应混合物在70℃下搅拌16小时。将反应混合物用水(50mL)稀释并用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：20％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为灰白色固体的化合物NC(700mg，1.45mmol，50％)。
Figure BDA0001712638650003512
2-((2S,3S)-2-(苄氧基)戊烷-3-基)-4-(4-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-2-羟基-3-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(ND)
Figure BDA0001712638650003513
在室温、氩气气氛下，向搅拌的NC(200mg，0.41mmol)的THF:H2O(4:1，10mL)溶液中加入化合物BZ(285mg，0.45mmol)和碳酸钠(132mg，1.24mmol)。在室温下,反应混合物用氩气吹扫20分钟，然后加入Pd(dppf)Cl2(31mg，0.04mmol)并将反应混合物用氩气吹扫10分钟。反应混合物在70℃下搅拌5小时。将反应混合物用水(20mL)终止并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：50％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为灰白色固体的化合物ND(250mg，0.27mmol，63％)。
Figure BDA0001712638650003521
4-(4-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-2-羟基-3-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2-((2S,3S)-2-羟基戊烷-3-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(106(+))
Figure BDA0001712638650003522
在室温、氩气气氛下，向搅拌的化合物ND(250mg，0.27mmol)的MeOH(10mL)溶液中加入10％Pd/C(125mg)和浓HCl(0.1mL)。反应混合物在室温、氢气气氛下搅拌8小时。通过TLC监测反应进程，过滤反应混合物并将滤液减压浓缩。剩余物用10％的碳酸钠溶液(20mL)中和并用10％MeOH/CH2Cl2(2×20mL)萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：2％的MeOH/CH2Cl2)纯化粗物质，得到作为灰白色固体的106(160mg)。
106的手性制备型HPLC的详细说明
通过正相制备型高效液相色谱法(
Figure BDA0001712638650003523
250×20mm，5μ；使用(A)0.1％DEA的正己烷溶液：(B)CH2Cl2:MeOH(50:50)(A:B＝35:65)作为流动相；流速：20mL/分钟)分离化合物106(160mg)获得106(+)(40mg)和106(-)(40mg)。106(+):
Figure BDA0001712638650003531
实施例107
4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2-((2S,3S)-2-羟基戊烷-3-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(107)
1-(5-溴吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)丙烷-2-醇(NE)
Figure BDA0001712638650003532
在室温下，向搅拌的化合物E(600mg，1.65mmol)的DMF(10mL)溶液中加入碳酸钾(457mg，3.31mmol)和1H-1,2,3-三唑(171mg，2.48mmol)。反应混合物在80℃下搅拌16小时。将反应混合物用水(20mL)稀释并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na2SO4干燥并减压浓缩以获得粗品。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：20％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为黄色浆状的化合物NE(200mg，0.46mmol，28％)。
Figure BDA0001712638650003533
2-((2S,3S)-2-(苄氧基)戊烷-3-基)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(NF)
Figure BDA0001712638650003541
在室温、氩气气氛下，向搅拌的NE(150mg，0.34mmol)的THF:H2O(4:1，5mL)溶液中加入化合物BZ(217mg，0.34mmol)和碳酸钠(111mg，1.04mmol)。在室温下,反应混合物用氩气吹扫20分钟，然后加入Pd(dppf)Cl2(26mg，0.03mmol)并将反应混合物用氩气吹扫10分钟。反应混合物搅拌回流5小时。将反应混合物用水(20mL)终止并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：50％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为灰白色固体的化合物NF(150mg，0.17mmol，51％)。
Figure BDA0001712638650003542
4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2-((2S,3S)-2-羟基戊烷-3-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(107)
Figure BDA0001712638650003551
在室温、氩气气氛下，向搅拌的化合物NF(150mg，0.17mmol)的MeOH(5mL)溶液中加入10％Pd/C(80mg)和浓HCl(0.1mL)。反应混合物在室温、氢气气氛下搅拌3小时。通过TLC监测反应的进程。过滤反应混合物，将滤液减压浓缩。剩余物用碳酸钠溶液(10mL)中和并用CH2Cl2(2×10mL)萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：2％MeOH/CH2Cl2)纯化粗物质，得到作为灰白色固体的107(55mg，0.07mmol，41％)。
Figure BDA0001712638650003552
实施例108(-)
(-)-1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(4-(4-(4-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)丙烷-2-醇(108(-))
Figure BDA0001712638650003553
在室温、氩气气氛下，向搅拌的EI-Fr-I(150mg，0.36mmol)的THF:H2O(4:1，20mL)溶液中加入化合物LD(191mg，0.36mmol)、碳酸钠(115mg，1.08mmol)，并用氩气吹扫10分钟。然后，在室温下将Pd(dppf)Cl2(26.5mg，0.04mmol)加入到反应混合物中，并在90℃下搅拌16小时。将反应混合物用水(20mL)稀释并用CH2Cl2(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：40％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为灰白色固体的108(-)(40mg，0.05mmol，15％)。
Figure BDA0001712638650003561
实施例108(+)：
(+)-1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(4-(4-(4-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)丙烷-2-醇(108(+))
Figure BDA0001712638650003562
在室温、氩气气氛下，向搅拌的EI-Fr-II(150mg，0.36mmol)的THF:H2O(4:1，20mL)溶液中加入化合物LD(191mg，0.36mmol)、碳酸钠(115mg，1.08mmol)，并用氩气吹扫10分钟。然后，在室温下将Pd(dppf)Cl2(26.5mg，0.04mmol)加入到反应混合物中，并在90℃下搅拌16小时。将反应混合物用水(20mL)稀释并用CH2Cl2(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：40％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为灰白色固体的108(+)(40mg，0.05mmol，15％)。
Figure BDA0001712638650003571
实施例109(-)和109(+)_
(+)和(-)-4-(5-(4-(4-(6-((R)-1,1-二氟-2-(4-氟苯基)-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-((2S,3S)-2-羟基戊烷-3-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(109(-)和109(+))
用于GT-Fr-I和GT-Fr-II的手性制备型HPLC
Figure BDA0001712638650003572
通过正相制备型高效液相色谱法(
Figure BDA0001712638650003573
250×20mm，5μ；使用(A)0.1％DEA的正己烷溶液：(B)CH2Cl2:MeOH(80:20)(A:B＝70:30)作为流动相；流速：20mL/分钟)分离化合物GT(1.5g，3.63mmol)获得GT-Fr-I(500mg)和GT-Fr-II(500mg)。
Figure BDA0001712638650003574
Figure BDA0001712638650003581
2-((2S,3S)-2-(苄氧基)戊烷-3-基)-4-(5-(4-(4-(6-((R)-1,1-二氟-2-(4-氟苯基)-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(NG-Fr-I)
Figure BDA0001712638650003582
在室温、氩气气氛下，向搅拌的GT-Fr-I(125mg，0.30mmol)的THF:H2O(4:1，25mL)溶液中加入化合物JF(188mg，0.30mmol)和碳酸钠(96mg，0.9mmol)。在室温下,反应混合物用氩气吹扫20分钟，然后加入Pd(dppf)Cl2(22mg，0.03mmol)并将反应混合物用氩气吹扫10分钟。反应混合物在80℃下搅拌16小时。将反应混合物用水(20mL)终止并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：60％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为灰白色固体的化合物NG-Fr-I(125mg，0.15mmol，50％)。
Figure BDA0001712638650003583
(-)-4-(5-(4-(4-(6-((R)-1,1-二氟-2-(4-氟苯基)-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-((2S,3S)-2-羟基戊烷-3-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(109(-))
Figure BDA0001712638650003591
在室温、氩气气氛下，向搅拌的化合物NG-Fr-I(125mg，0.15mmol)的MeOH(20mL)溶液中加入10％Pd/C(75mg)和浓HCl(催化量)，并在氢气气氛下(50psi)搅拌2小时。通过TLC监测反应的进程。将反应混合物通过硅藻土(celite)过滤，将滤液减压浓缩。粗物质用正戊烷(2×5mL)洗涤，得到作为灰白色固体的109(-)(60mg，0.08mmol，54％)。
Figure BDA0001712638650003592
2-((2S,3S)-2-(苄氧基)戊烷-3-基)-4-(5-(4-(4-(6-((R)-1,1-二氟-2-(4-氟苯基)-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(NG-Fr-II)
Figure BDA0001712638650003593
在室温、氩气气氛下，向搅拌的GT-Fr-II(125mg，0.30mmol)的THF:H2O(4:1，25mL)溶液中加入化合物JF(188mg，0.30mmol)和碳酸钠(96mg，0.9mmol)。在室温下，反应混合物用氩气吹扫20分钟，然后加入Pd(dppf)Cl2(22mg，0.03mmol)并将反应混合物用氩气吹扫10分钟。反应混合物在80℃下搅拌16小时。将反应混合物用水(20mL)终止并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：60％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为灰白色固体的化合物NG-Fr-II(125mg，0.15mmol，50％)。
Figure BDA0001712638650003601
(+)-4-(5-(4-(4-(6-((R)-1,1-二氟-2-(4-氟苯基)-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-((2S,3S)-2-羟基戊烷-3-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(109(+))
Figure BDA0001712638650003602
在室温、氩气气氛下，向搅拌的化合物NG-Fr-II(125mg，0.15mmol)的MeOH(20mL)溶液中加入10％Pd/C(75mg)和浓HCl(催化量)，并在氢气气氛下(50psi)搅拌2小时。通过TLC监测反应的进程。将反应混合物通过硅藻土(celite)过滤，将滤液减压浓缩。粗物质用正戊烷(2×5mL)洗涤，得到作为灰白色固体的109(+)(55mg，0.07mmol，50％)。
Figure BDA0001712638650003611
实施例110(-)和110(+)_
(+)和(-)-1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(4-(6-(4-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)丙烷-2-醇(110(-)和110(+))
2-叠氮基-5-溴吡啶(NH)
Figure BDA0001712638650003612
在室温、氩气气氛下，向搅拌的2,5-二溴吡啶(A；25g，105.48mmol)的DMF(150mL)溶液中加入叠氮化钠(102.8g,1528.2mmol)。将反应混合物在90℃至室温搅拌48小时。通过TLC监测反应的进程。将反应混合物用冷水(100mL)稀释以获得固体。过滤固体，用水(2×100mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，并减压浓缩以获得作为棕色固体的化合物NH(6.5g，粗品)。该物质直接用于下一步。
(1-(5-溴吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(NI)
Figure BDA0001712638650003613
在0℃、氩气气氛下，向搅拌的化合物NH(6.5g，32.66mmol)的DMF(100mL)溶液中加入碘化亚铜(623mg，3.26mmol)和炔丙醇(2.26mL，39.19mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌16小时。将反应混合物用水(100mL)稀释并用EtOAc(2×100mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：30％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为灰白色固体的化合物NI(3.5g，13.8mmol，43％)。
Figure BDA0001712638650003621
1-(5-溴苯吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醛(NJ)
Figure BDA0001712638650003622
在0℃、氩气气氛下，向搅拌的化合物NI(3.5g，13.83mmol)的CH2Cl2(100mL)溶液中加入戴斯马丁氧化剂(7.0g,16.6mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌2小时。通过TLC监测反应的进程。反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液(50mL)稀释并用CH2Cl2(2×50mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：20％的EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为灰白色固体的化合物NJ(2.5g，9.96mmol，72％)。
Figure BDA0001712638650003623
1-(1-(5-溴吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2,2,2-三氟乙烷-1-醇(NK)
Figure BDA0001712638650003624
在0℃、氩气气氛下，向搅拌的化合物NJ(3.7g，14.74mmol)的1,2-DME(70mL)溶液中加入氟化铯(1.12g，7.37mmol)和CF3TMS(3.27mL，22.11mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌32小时。通过TLC监测反应的进程。用1.0N的HCl溶液(50mL)终止反应混合物，搅拌1小时，用水(50mL)稀释并用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：30％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为黄色固体的化合物NK(3.25g,10.12mmol,69％)。
Figure BDA0001712638650003625
1-(1-(5-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2,2,2-三氟乙烷-1-醇(NL)
Figure BDA0001712638650003631
在室温、氩气气氛下，向搅拌的化合物NK(3.15g,10mmol)的1,4-二氧六环(60mL)溶液中加入G(2.36g,9.81mmol)、Cs2CO3(9.6g，29.36mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(396.5mg，0.68mmol)，并用氩气吹扫20分钟。然后，在室温下将Pd2(dba)3(448mg，0.50mmol)加入到反应混合物中，并在110℃下搅拌16小时。过滤反应混合物，用EtOAc(2×50mL)洗涤。将合并的有机萃取物用水(50mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(用30％的EtOAc/己烷洗脱)纯化粗物质，得到作为棕色固体的化合物NL(1.25g,2.59mmol,26％)。
Figure BDA0001712638650003632
2,2,2-三氟-1-(1-(5-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙烷-1-醇(NM)
Figure BDA0001712638650003633
在室温、氩气气氛下，向搅拌的化合物NL(1.25g,2.59mmol)的1,4-二氧六环(50mL)溶液中加入双联频哪醇基二硼(1.05mg，4.15mmol)和KOAc(761mg，7.77mmol)，并用氩气吹扫20分钟。然后，在室温下将Pd(dppf)2Cl2(189mg，0.26mmol)加入到反应混合物中，并在90℃下搅拌16小时。过滤反应混合物，将反应混合物用水(20mL)稀释并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(用20％EtOAc/己烷洗脱)纯化粗物质，得到作为棕色固体的化合物NM(800mg，1.50mmol，58％)。
Figure BDA0001712638650003641
(-)-1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(4-(6-(4-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)丙烷-2-醇(110(-))
Figure BDA0001712638650003642
在室温、氩气气氛下，向搅拌的EI-Fr-I(150g，0.36mmol)的THF:H2O(6:1，15mL)溶液中加入化合物NM(230mg，0.43mmol)、碳酸钠(115mg，1.08mmol)，并用氩气吹扫20分钟。然后，在室温下将Pd(dppf)Cl2(26.5mg，0.36mmol)加入到反应混合物中，并在70℃下搅拌16小时。反应混合物用水(20mL)稀释并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：70％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为灰白色固体的110(-)(75mg，0.10mmol，28％)。
Figure BDA0001712638650003643
(+)-1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(4-(6-(4-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)丙烷-2-醇(110(+))
Figure BDA0001712638650003651
在室温、氩气气氛下，向搅拌的EI-Fr-II(150g，0.36mmol)的THF:H2O(6:1，15mL)溶液中加入化合物NM(230mg，0.43mmol)、碳酸钠(115mg，1.08mmol)，并用氩气吹扫20分钟。然后，在室温下将Pd(dppf)Cl2(26.5mg，0.36mmol)加入到反应混合物中，并在70℃下搅拌16小时。反应混合物用水(20mL)稀释并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(用70％EtOAc/己烷洗脱)纯化粗物质，得到作为灰白色固体的110(+)(75mg，0.10mmol，28％)。
Figure BDA0001712638650003652
实施例111
(2R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(4-(6-(4-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)丙烷-2-醇(111)
Figure BDA0001712638650003653
在室温、氩气气氛下，向搅拌的Int-1(150mg，0.34mmol)的THF:H2O(4:1，15mL)溶液中加入化合物NM(220mg，0.41mmol)、碳酸钠(110mg，1.04mmol)，并用氩气吹扫20分钟。然后，在室温下将Pd(dppf)Cl2(25.4mg，0.03mmol)加入到反应混合物中，并在70℃下搅拌16小时。反应混合物用水(10mL)稀释并用EtOAc(2×10mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(用70％EtOAc/己烷洗脱)纯化粗物质，得到作为灰白色固体的111(75mg，0.09mmol，29％)。
Figure BDA0001712638650003661
实施例112
(2S,3S)-3-(4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)戊烷-2-基二氢磷酸酯(112)
二苄基((2S,3S)-3-(4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)戊烷-2-醇)磷酸盐(NO)
Figure BDA0001712638650003662
在0℃、氩气气氛下，向搅拌的化合物20(700mg，0.92mmol)的CH2Cl2(30mL)溶液中加入1H-四唑(323mg,4.61mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌1小时。然后在-5℃至0℃下将二苄基二异丙基亚磷酰胺(1.2mL，3.68mmol)加入至反应混合物中。将反应混合物温热至室温并搅拌4小时。通过TLC监测反应的进程。在-5℃至0℃下，将反应混合物用TBHP溶液(1.0mL)终止，在室温下搅拌1小时，用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)稀释并用CH2Cl2(2×20mL)萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥并减压浓缩以获得粗品化合物。通过柱层析纯化粗品化合物，然后通过HPLC纯化，得到作为无色半固体的化合物NO(250mg，0.245mmol，26％)。
Figure BDA0001712638650003671
(2S,3S)-3-(4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)戊烷-2-基二氢磷酸酯(112)
Figure BDA0001712638650003672
在室温、氩气气氛下，向搅拌的化合物NO(250mg，0.245mmol)的EtOH(50mL)溶液中加入10％Pd/C(150mg)，并在氢气气氛下(气球压力)搅拌4小时。通过TLC监测反应的进程。将反应混合物通过硅藻土(celite)过滤，将滤液减压浓缩。残留物用正戊烷洗涤，得到作为灰白色固体的112(140mg，0.167mmol，68％)。
Figure BDA0001712638650003681
实施例113
(2S,3S)-3-(4-(5-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)戊烷-2-基二氢磷酸酯(113)
二苄基((2S,3S)-3-(4-(5-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)戊烷-2-基)磷酸盐(NP)
Figure BDA0001712638650003682
在0℃、氩气气氛下，向搅拌的化合物82(350mg，0.46mmol)的CH2Cl2(30mL)溶液中加入1H-四唑(161mg,2.30mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌1小时。然后在0℃下将二苄基二异丙基亚磷酰胺(0.6mL，1.84mmol)加入至反应混合物中。将反应混合物温热至室温并搅拌3小时。通过TLC监测反应的进程。在0℃下，将反应混合物用TBHP溶液(10mL)终止，在室温下搅拌1小时，用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)稀释并用CH2Cl2(2×20mL)萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过制备型HPLC纯化粗物质，得到作为黄色固体的化合物NP(330mg，0.32mmol，72％)。
Figure BDA0001712638650003691
(2S,3S)-3-(4-(5-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)戊烷-2-基二氢磷酸酯(113)
Figure BDA0001712638650003692
在室温、氩气气氛下，向搅拌的化合物NP(330mg，0.32mmol)的EtOH(30mL)溶液中加入10％Pd/C(170mg)，并在氢气气氛下(气球压力)搅拌5小时。通过TLC监测反应的进程。将反应混合物通过硅藻土(celite)过滤，将滤液减压浓缩。残留物用正戊烷洗涤，得到作为灰白色固体的113(200mg，0.23mmol，73％)。
Figure BDA0001712638650003693
实施例114
(+)-(2S,3S)-3-(4-(4-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)戊烷-2-基二氢磷酸酯(114)
二苄基((2S,3S)-3-(4-(4-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)戊烷-2-基)磷酸盐(NQ)
Figure BDA0001712638650003701
在0℃、氩气气氛下，向搅拌的化合物38(+)(650mg，0.87mmol)的CH2Cl2(30mL)溶液中加入1H-四唑(472mg,6.75mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌1小时。然后在0℃下将二苄基二异丙基亚磷酰胺(1.2mL，3.48mmol)加入至反应混合物中。将反应混合物温热至室温并搅拌4小时。通过TLC监测反应的进程。在0℃下，将反应混合物用TBHP溶液(1.0mL)终止，在室温下搅拌1小时，用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)稀释并用CH2Cl2(2×20mL)萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥并减压浓缩以获得粗品化合物。通过柱色谱纯化粗品化合物(450mg，49％；HPLC纯度)，接着用HPLC纯化，得到作为浅绿色固体的NQ(215mg，0.21mmol，24％)。
Figure BDA0001712638650003702
(+)-(2S,3S)-3-(4-(4-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)戊烷-2-基二氢磷酸酯(114)
Figure BDA0001712638650003711
在室温、氩气气氛下，向搅拌的化合物NQ(215mg，0.21mmol)的EtOH(20mL)溶液中加入10％Pd/C(50mg)，并在氢气气氛下(气球压力)搅拌4小时。通过TLC监测反应的进程。将反应混合物通过硅藻土(celite)过滤，将滤液减压浓缩。残留物用正戊烷洗涤，得到作为灰白色固体的114(150mg，0.18mmol，87％)。
Figure BDA0001712638650003712
实施例115
4-(4-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-2-羟基-3-(1H-四唑-5-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2-((2S,3S)-2-羟基戊烷-3-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(115)
4-(5-溴吡啶-2-基)-4,4-二氟-3-(2-氟苯基)-3-羟基丁腈(NR)
Figure BDA0001712638650003713
在70℃、氩气气氛下，向搅拌的活性锌(1.37g,21.21mmol)的THF(35mL)溶液中加入化合物EG(3.5g，10.60mmol)和2-溴乙腈(1.52g，12.72mmol)。将反应混合物搅拌回流6小时。通过TLC监测反应的进程。反应混合物用水(100mL)终止并用EtOAc(2×100mL)萃取。用无水Na2SO4干燥合并的有机层，并减压浓缩，得到作为淡棕色固体的化合物NR(600mg，粗品)，所得到的粗品化合物用于下一步而无需进一步纯化。
1-(5-溴吡啶-2-基)-1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-3-(1H-四唑-5-基)丙烷-2-醇(NS)
Figure BDA0001712638650003721
在室温、氩气气氛下，向搅拌的化合物NR(670mg，1.80mmol)的DMF(5mL)溶液中加入叠氮化钠(352mg，5.41mmol)和氯化铵(287mg，5.41mmol)。在130℃下、微波中搅拌反应混合物2小时。通过TLC监测反应的进程。反应混合物用6.0N HCl溶液(5mL)终止并用EtOAc(2×10mL)萃取。将合并的有机层用2.0N HCl溶液(5×20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：50％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为淡棕色固体的化合物NS(200mg，0.48mmol，27％)。
Figure BDA0001712638650003722
2-((2S,3S)-2-(苄氧基)戊烷-3-基)-4-(4-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-2-羟基-3-(1H-四唑-5-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(NT)
Figure BDA0001712638650003731
在室温、氩气气氛下，向搅拌的NS(290mg，0.70mmol)的THF:H2O(4:1，10mL)溶液中加入化合物BZ(480mg，0.77mmol)和碳酸钠(223mg，2.10mmol)。在室温下，反应混合物用氩气吹扫20分钟，然后加入Pd(dppf)Cl2(51.2mg，0.07mmol)，并将反应混合物用氩气吹扫10分钟。反应混合物搅拌回流16小时。将反应混合物用水(20mL)终止并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩以获得作为灰白色固体的化合物NT(200mg，粗品)。所得的粗物质用于下一步而无需进一步纯化。
Figure BDA0001712638650003732
4-(4-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-2-羟基-3-(1H-四唑-5-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2-((2S,3S)-2-羟基戊烷-3-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(115)
Figure BDA0001712638650003733
在室温、氩气气氛下，向搅拌的化合物NT(290mg，0.35mmol)的MeOH(5mL)溶液中加入10％Pd/C(150mg)和浓HCl(0.1mL)。反应混合物在室温、氢气气氛下搅拌3小时。通过TLC监测反应进程，过滤反应混合物，将反应混合物用水(10mL)稀释并用碳酸氢钠溶液(10mL)中和。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过制备型HPLC纯化粗物质，得到作为白色固体的115(35mg，0.05mmol，14％)。
Figure BDA0001712638650003741
实施例116
4-(4-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-2-羟基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2-((2S,3S)-2-羟基戊烷-3-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(116)
1-(5-溴吡啶-2-基)-1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)丙烷-2-醇(NU)
Figure BDA0001712638650003742
在室温、氩气气氛下，向搅拌的化合物EH(300mg，0.87mmol)的DMF(10mL)溶液中加入碳酸钾(240mg，1.74mmol)和1H-1,2,3-三唑(90mg，1.30mmol)。反应混合物在100℃下搅拌16小时。将反应混合物用水(20mL)稀释并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩以获得粗品。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：10％至15％的EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为白色固体的化合物NU(100mg，0.24mmol，27％)和1H-四唑(100mg，0.24mmol，27％)。
Figure BDA0001712638650003751
2-((2S,3S)-2-(苄氧基)戊烷-3-基)-4-(4-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-2-羟基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(NV)
Figure BDA0001712638650003752
在室温、氩气气氛下，向搅拌的NU(100mg，0.24mmol)的THF:H2O(4:1，10mL)溶液中加入化合物BZ(166mg，0.26mmol)、碳酸钠(76mg，0.72mmol)，并用氩气吹扫20分钟。然后，在室温下加入Pd(dppf)Cl2(17mg，0.02mmol)并将反应混合物用氩气吹扫10分钟。将反应混合物搅拌回流5小时。通过TLC监测反应的进程。反应混合物用水(20mL)稀释并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：0至2％的MeOH/CH2Cl2)纯化粗物质，得到作为白色固体的化合物NV(120mg，0.14mmol，60％)。
Figure BDA0001712638650003753
4-(4-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-2-羟基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2-((2S,3S)-2-羟基戊烷-3-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(116)
Figure BDA0001712638650003761
在室温、氩气气氛下，向搅拌的化合物NV(120mg，0.14mmol)的MeOH(10mL)溶液中加入10％Pd/C(60mg)和浓盐酸(0.1mL)。反应混合物在室温、氢气气氛下搅拌4小时。通过TLC监测反应进程，过滤反应混合物并将滤液减压浓缩。剩余物用饱和碳酸钠溶液(20mL)稀释并用CH2Cl2(2×20mL)萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：0至2％的MeOH/CH2Cl2)纯化粗物质，得到作为灰白色固体的116(65mg，0.08mmol，61％)。
Figure BDA0001712638650003762
实施例117
4-(4-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-2-羟基-3-(1H-吡唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2-((2S,3S)-2-羟基戊烷-3-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(117)
1-(5-溴吡啶-2-基)-1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-3-(1H-吡唑-1-基)丙烷-2-醇(NW)
Figure BDA0001712638650003771
在室温、氩气气氛下，向搅拌的化合物EH(200mg，0.58mmol)的DMF(10mL)溶液中加入碳酸钾(120mg，0.87mmol)和1H-吡唑(79mg，1.16mmol)。反应混合物在100℃下搅拌16小时。将反应混合物用水(20mL)稀释并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩以获得粗品。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：20％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为无色浆状的化合物NW(170mg，0.41mmol，71％)。
Figure BDA0001712638650003772
2-((2S,3S)-2-(苄氧基)戊烷-3-基)-4-(4-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-2-羟基-3-(1H-吡唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(NX)
Figure BDA0001712638650003773
在室温、氩气气氛下，向搅拌的NW(170mg，0.41mmol)的THF:H2O(4:1，16mL)溶液中加入化合物BZ(283mg，0.45mmol)、碳酸钠(131mg，1.23mmol)，并用氩气吹扫20分钟。然后，在室温下加入Pd(dppf)Cl2(30mg，0.04mmol)并将反应混合物用氩气吹扫10分钟。将反应混合物搅拌回流5小时。通过TLC监测反应的进程。反应混合物用水(20mL)稀释并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：50％至60％的EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为灰白色固体的化合物NX(200mg，0.24mmol，58％)。
Figure BDA0001712638650003781
4-(4-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-2-羟基-3-(1H-吡唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2-((2S,3S)-2-羟基戊烷-3-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(117)
Figure BDA0001712638650003782
在室温、氩气气氛下，向搅拌的化合物NX(200mg，0.24mmol)的MeOH(10mL)溶液中加入10％Pd/C(100mg)和浓盐酸(0.1mL)。反应混合物在室温、氢气气氛下搅拌4小时。通过TLC监测反应进程，过滤反应混合物并将滤液减压浓缩。剩余物用饱和碳酸钠溶液(20mL)稀释并用CH2Cl2(2×20mL)萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：0至2％的MeOH/CH2Cl2)纯化粗物质，得到作为灰白色固体的117(90mg，0.12mmol，50％)。
Figure BDA0001712638650003783
Figure BDA0001712638650003791
实施例118
1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-3,3-二甲基丁烷-1-醇(118)
1-(5-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-3,3-二甲基丁烷-1-醇(NY)
Figure BDA0001712638650003792
在室温、氩气气氛下，向搅拌的镁(20mg,0.85mmol)的THF(10mL)溶液中加入1-溴-2,2-二甲基丙烷(0.13mL，0.85mmol)。将反应混合物在50℃搅拌30分钟。然后在0℃下将化合物AA(150mg，0.42mmol)的THF(5mL)溶液加入到反应混合物中。将反应混合物温热至室温并搅拌2小时。通过TLC监测反应的进程。反应混合物用饱和氯化铵溶液(20mL)终止并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(20mL)、盐水(10mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：20％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为黄色固体的化合物NY(125mg，0.30mmol，70％)。
Figure BDA0001712638650003793
3,3-二甲基-1-(5-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)丁烷-1-醇(NZ)
Figure BDA0001712638650003801
在室温、氩气气氛下，向搅拌的化合物NY(160mg，0.38mmol)的1,4-二氧六环(15mL)溶液中加入双联频哪醇基二硼(142mg，0.57mmol)和乙酸钾(113mg，1.15mmol)。在室温下,反应混合物用氩气吹扫20分钟，然后加入Pd(dppf)Cl2(28mg，0.04mmol)并将反应混合物用氩气吹扫5分钟。反应混合物在110℃下搅拌16小时。将反应混合物用水(20mL)终止并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩以获得作为灰白色固体的化合物NZ(140mg，粗品)。LC-MS:466.2[M+H]+在2.36RT处(69.9％纯度)。
1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-3,3-二甲基丁烷-1-醇(118)
Figure BDA0001712638650003802
在室温、氩气气氛下，向搅拌的Int-1(140mg，0.30mmol)的THF:H2O(4:1，10mL)溶液中加入化合物NZ(130mg，0.30mmol)、碳酸钠(88mg，0.90mmol)，并用氩气吹扫15分钟。然后，在室温下加入Pd(dppf)Cl2(22mg，0.03mmol)并将反应混合物用氩气吹扫10分钟。将反应混合物在70℃下搅拌4小时。通过TLC监测反应的进程。反应混合物用水(20mL)稀释并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：0至2％的MeOH/CH2Cl2)纯化粗物质，然后通过制备型HPLC得到作为灰白色固体的118(50mg，0.07mmol，24％)。
Figure BDA0001712638650003811
实施例119(-)和119(+)_
(+)和(-)-1-(5-(4-(4-(6-((R)-1,1-二氟-2-(3-氟苯基)-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-3,3,3-三氟丙烷-1-醇(119(-)和119(+))
GY-Fr-I和GY-Fr-II的手性制备型HPLC的详细说明
Figure BDA0001712638650003812
通过正相制备型高效液相色谱法(
Figure BDA0001712638650003813
250×4.6mm，5μ；流动相(A)0.1％DEA的正己烷溶液:(B)CH2Cl2:MeOH(80:20)(70:30)作为流动相；流速：20mL/分钟)分离化合物GY(1.6g，3.87mmol)获得GY-Fr-I(75mg)和GY-Fr-II(125mg)。
Figure BDA0001712638650003814
Figure BDA0001712638650003821
(-)-1-(5-(4-(4-(6-((R)-1,1-二氟-2-(3-氟苯基)-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-3,3,3-三氟丙烷-1-醇(119(-))
Figure BDA0001712638650003822
在室温、氩气气氛下，向搅拌的GY-Fr-I(70mg，0.16mmol)的THF:H2O(4:1，10mL)溶液中加入化合物AZ(80mg，0.16mmol)和碳酸钠(49mg，0.50mmol)。在室温下,反应混合物用氩气吹扫20分钟，然后加入Pd(dppf)Cl2(12mg，0.01mmol)并将反应混合物用氩气吹扫10分钟。将反应混合物在80℃下搅拌8小时。通过TLC监测反应的进程。反应混合物用水(20mL)终止并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：2％至5％的MeOH/CH2Cl2)纯化粗物质，得到作为淡黄色固体119(-)(35mg，0.05mmol，30％)。
Figure BDA0001712638650003823
(+)-1-(5-(4-(4-(6-((R)-1,1-二氟-2-(3-氟苯基)-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)-3,3,3-三氟丙烷-1-醇(119(+))
Figure BDA0001712638650003824
在室温、氩气气氛下，向搅拌的GY-Fr-II(125mg，0.30mmol)的THF:H2O(4:1，15mL)溶液中加入化合物AZ(172mg，0.36mmol)和碳酸钠(96mg，0.90mmol)。在室温下,反应混合物用氩气吹扫20分钟，然后加入Pd(dppf)Cl2(22mg，0.03mmol)并将反应混合物用氩气吹扫10分钟。反应混合物在70℃下搅拌16小时。将反应混合物用水(20mL)终止并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：50％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为淡黄色固体119(+)(60mg，0.08mmol，27％)。
Figure BDA0001712638650003831
实施例120(-)和120(+)_
(+)和(-)-1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-3,3,3-三氟丙烷-1-醇(120(-)和120(+))
1-(5-溴吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烷-2-醇(OA)
Figure BDA0001712638650003832
在室温、氩气气氛下，向搅拌的化合物E(2g，5.5mmol)的DMF(25mL)溶液中加入碳酸钾(2.2g，16.62mmol)和1H-1,2,4-三唑(648mg，8.31mmol)。反应混合物在70℃下搅拌16小时。将反应混合物用水(100mL)稀释并用EtOAc(2×100mL)萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：20％至30％的EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为白色固体的化合物OA(2g，4.65mmol，87％)。
Figure BDA0001712638650003841
手性制备型HPLC的详细说明
通过正相制备型高效液相色谱法(
Figure BDA0001712638650003842
250×20mm，5μ；使用(A)0.1％TFA的正己烷溶液:(B)CH2Cl2:MeOH(50:50)(90:10)作为流动相；流速：20mL/分钟)分离化合物OA(1.2g)获得OA-Fr-I(500mg)和OA-Fr-II(500mg)。
Figure BDA0001712638650003843
(-)-1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-3,3,3-三氟丙烷-1-醇(120(-))
Figure BDA0001712638650003851
在室温、氩气气氛下，向搅拌的OA-Fr-I(125mg，2.90mmol)的THF:H2O(4:1，15mL)溶液中加入化合物AZ(166mg，0.34mmol)和碳酸钠(92.2mg，0.87mmol)。在室温下,反应混合物用氩气吹扫20分钟，然后加入Pd(dppf)Cl2(21.2mg，0.03mmol)并将反应混合物用氩气吹扫10分钟。反应混合物在70℃下搅拌16小时。将反应混合物用水(20mL)终止并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：70％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为淡黄色固体120(-)(40mg，0.06mmol，20％)。
Figure BDA0001712638650003852
(+)-1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-3,3,3-三氟丙烷-1-醇(120(+))
Figure BDA0001712638650003853
在室温、氩气气氛下，向搅拌的OA-Fr-II(125mg，0.29mmol)的THF:H2O(4:1，20mL)溶液中加入化合物AZ(152mg，3.19mmol)和碳酸钠(93mg，0.87mmol)。在室温下,反应混合物用氩气吹扫20分钟，然后加入Pd(dppf)Cl2(21mg，0.03mmol)并将反应混合物用氩气吹扫10分钟。反应混合物在80℃下搅拌16小时。将反应混合物用水(20mL)终止并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：2％至5％的MeOH/CH2Cl2)纯化粗物质，得到作为淡黄色固体的120(+)(40mg，0.06mmol，19％)。
Figure BDA0001712638650003861
实施例121(-)
(-)-1-(5-(4-(4-(6-((R)-1,1-二氟-2-(4-氟苯基)-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-3,3,3-三氟丙烷-1-醇(121(-))
Figure BDA0001712638650003862
在室温、氩气气氛下，向搅拌的GT-Fr-I(125mg，0.30mmol)的THF:H2O(4:1，25mL)溶液中加入化合物AZ(158mg，0.33mmol)和碳酸钠(96mg，0.9mmol)。在室温下,反应混合物用氩气吹扫20分钟，然后加入Pd(dppf)Cl2(22mg，0.03mmol)并将反应混合物用氩气吹扫10分钟。将反应混合物在80℃下搅拌8小时。通过TLC监测反应的进程。反应混合物用水(20mL)终止并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：70％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为淡黄色固体的121(-)(45mg，0.06mmol，22％)。
Figure BDA0001712638650003871
实施例121(+)：
(+)-1-(5-(4-(4-(6-((R)-1,1-二氟-2-(4-氟苯基)-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-3,3,3-三氟丙烷-1-醇(121(+))
Figure BDA0001712638650003872
在室温、氩气气氛下，向搅拌的GT-Fr-II(125mg，0.30mmol)的THF:H2O(4:1，25mL)溶液中加入化合物AZ(158mg，0.33mmol)和碳酸钠(96mg，0.9mmol)。在室温下,反应混合物用氩气吹扫20分钟，然后加入Pd(dppf)Cl2(22mg，0.03mmol)并将反应混合物用氩气吹扫10分钟。将反应混合物在80℃下搅拌8小时。通过TLC监测反应的进程。反应混合物用水(20mL)终止并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：5％MeOH/CH2Cl2)纯化粗物质，得到作为淡黄色固体的121(+)(40mg，0.06mmol，19％)。
Figure BDA0001712638650003873
Figure BDA0001712638650003881
实施例122(-)
(-)-1-(5-(4-(4-(6-((R)-1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-3,3,3-三氟丙烷-1-醇(122(-))
Figure BDA0001712638650003882
在室温、氩气气氛下，向搅拌的EI-Fr-I(90mg，0.18mmol)的THF:H2O(4:1，14mL)溶液中加入化合物AZ(78mg，0.18mmol)和碳酸钠(60mg，0.56mmol)。在室温下，反应混合物用氩气吹扫20分钟，然后加入Pd(dppf)Cl2(13.7mg，0.02mmol)并将反应混合物用氩气吹扫10分钟。反应混合物在80℃下搅拌16小时。将反应混合物用水(20mL)终止并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：5％MeOH/CH2Cl2)纯化粗物质，得到作为灰白色固体的122(-)(33mg，0.05mmol，27％)。
Figure BDA0001712638650003883
实施例122(+)：
(+)-1-(5-(4-(4-(6-((R)-1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-3,3,3-三氟丙烷-1-醇(122(+))
Figure BDA0001712638650003891
在室温、氩气气氛下，向搅拌的EI-Fr-II(125mg，0.30mmol)的THF:H2O(4:1，25mL)溶液中加入化合物AZ(158mg，0.33mmol)和碳酸钠(96mg，0.9mmol)。在室温下，反应混合物用氩气吹扫20分钟，然后加入Pd(dppf)Cl2(22mg，0.03mmol)并将反应混合物用氩气吹扫10分钟。将反应混合物在80℃下搅拌8小时。通过TLC监测反应的进程。反应混合物用水(20mL)终止并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：50％EtOAc/己烷)纯化粗物质，其被进一步通过制备型HPLC纯化得到作为淡黄色固体的122(+)(40mg，0.06mmol，19％)。
Figure BDA0001712638650003892
实施例123(-)
(-)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2-((2S,3S)-2-羟基戊烷-3-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(123(-))
2-((2S,3S)-2-(苄氧基)戊烷-3-基)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(OB-Fr-I)
Figure BDA0001712638650003901
在室温、氩气气氛下，向搅拌的OA-Fr-I(150mg，0.34mmol)的THF:H2O(9:1，20mL)溶液中加入化合物BZ(240mg，0.38mmol)和碳酸钠(110mg，1.04mmol)。在室温下，反应混合物用氩气吹扫20分钟，然后加入Pd(dppf)Cl2(38mg，0.05mmol)并将反应混合物用氩气吹扫5分钟。反应混合物在70℃下搅拌16小时。将反应混合物用冰水(20mL)终止并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机层用水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：50％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为灰白色固体的化合物OB-Fr-I(120mg，0.14mmol，41％)。
Figure BDA0001712638650003902
(-)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2-((2S,3S)-2-羟基戊烷-3-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(123(-))
Figure BDA0001712638650003903
在室温、氩气气氛下，向搅拌的化合物OB-Fr-I(120mg，0.14mmol)的MeOH(1mL)溶液中加入10％Pd/C(60mg)和浓盐酸(0.1mL)。反应混合物在室温、氢气气氛下搅拌8小时。通过TLC监测反应进程，过滤反应混合物并将滤液减压浓缩。剩余物用饱和碳酸钠溶液(20mL)稀释并用CH2Cl2(2×20mL)萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：3％的MeOH/CH2Cl2)纯化粗物质，得到作为灰白色固体的123(-)(66mg，0.08mmol，61％)。
Figure BDA0001712638650003911
实施例123(+)：
(+)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2-((2S,3S)-2-羟基戊烷-3-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(123(+))
2-((2S,3S)-2-(苄氧基)戊烷-3-基)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(OB-Fr-II)
Figure BDA0001712638650003912
在室温、氩气气氛下，向搅拌的OA-Fr-II(150mg，0.34mmol)的THF:H2O(9:1，20mL)溶液中加入化合物BZ(240mg，0.38mmol)和碳酸钠(110mg，1.04mmol)。在室温下，反应混合物用氩气吹扫20分钟，然后加入Pd(dppf)Cl2(38mg，0.05mmol)并将反应混合物用氩气吹扫5分钟。反应混合物在70℃下搅拌16小时。将反应混合物用冰水(20mL)终止并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机层用水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：50％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为灰白色固体的化合物OB-Fr-II(155mg，0.18mmol，50％)。
Figure BDA0001712638650003921
(+)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2-((2S,3S)-2-羟基戊烷-3-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(123(+))
Figure BDA0001712638650003922
在室温、氩气气氛下，向搅拌的化合物OB-Fr-II(155mg，0.18mmol)的MeOH(10mL)溶液中加入10％Pd/C(70mg)和浓盐酸(0.1mL)。反应混合物在室温、氢气气氛下搅拌8小时。通过TLC监测反应进程，过滤反应混合物并将滤液减压浓缩。剩余物用饱和碳酸钠溶液(20mL)稀释并用CH2Cl2(2×20mL)萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：3％的MeOH/CH2Cl2)纯化粗物质，得到作为灰白色固体的123(+)(55mg，0.07mmol，39％)。
Figure BDA0001712638650003923
Figure BDA0001712638650003931
实施例124
4-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-((2S,3S)-2-羟基戊烷-3-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(124)
苯基(5-碘-3-氟吡啶-2-基)氨基甲酸酯(OD)
Figure BDA0001712638650003932
在0℃、氩气气氛下，向搅拌的5-溴-3-氟吡啶-2-胺(OC；2.0g，10.47mmol)的CH2Cl2(50mL)溶液中加入吡啶(0.88mL，10.47mmol)和氯甲酸苯酯2(1.3mL，10.47mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌4小时。通过TLC监测反应的进程。反应混合物用水(100mL)稀释并用EtOAc(2×100mL)萃取。将合并的有机层用水(100mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。粗物质用正戊烷(2×20mL)洗涤，得到作为白色固体的化合物OD(2.5g，8.03mmol，78％)。所得的粗化合物用于下一步而无需进一步纯化。LC-MS:m/z 311.8[M+H]+在2.75RT处(79.44％纯度)。
2-((2S,3S)-2-(苄氧基)戊烷-3-基)-4-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(OE)
Figure BDA0001712638650003933
在室温、氩气气氛下，向搅拌的化合物OD(2.5g，8.03mmol)的1,4-二氧六环(50mL)溶液中加入碳酸钾(2.2g，16.07mmol)和N'-((2S,3S)-2-(苄氧基)戊烷-3-基)甲酰肼(1.5g，6.43mmol)。在密封管中、在80℃下搅拌反应混合物16小时。通过TLC监测反应的进程。反应混合物用水(100mL)稀释并用EtOAc(2×100mL)萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：10％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为淡黄色固体的化合物OE(600mg，1.37mmol，17％)。
Figure BDA0001712638650003941
2-((2S,3S)-2-(苄氧基)戊烷-3-基)-4-(5-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)-3-氟吡啶-2-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(OF)
Figure BDA0001712638650003942
在室温、氩气气氛下，向搅拌的化合物OE(500mg,1.14mmol)的1,4-二氧六环(30mL)溶液中加入G(332mg,1.37mmol)、碳酸铯(1.1g，3.44mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(80mg，0.13mmol)，并用氩气吹扫20分钟。然后，在室温下将Pd2(dba)3(52mg，0.05mmol)加入到反应混合物中，并在90℃下搅拌16小时。反应混合物用水(50mL)稀释并用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：40％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为淡黄色固体的化合物OF(350mg，0.58mmol，51％)。LC-MS:m/z 595.1[M+H]+在4.06RT处(85.19％纯度)。
2-((2S,3S)-2-(苄氧基)戊烷-3-基)-4-(3-氟-5-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(OG)
Figure BDA0001712638650003951
在室温、氩气气氛下，向搅拌的化合物OF(400mg，0.67mmol)的1,4-二氧六环(25mL)溶液中加入双联频哪醇基二硼(273mg，1.07mmol)和KOAc(197mg，2.01mmol)。在室温下,反应混合物用氩气吹扫20分钟，然后加入Pd(dppf)Cl2(49mg，0.06mmol)，并将反应混合物用氩气吹扫10分钟。反应混合物在110℃下搅拌16小时。将反应混合物用水(20mL)终止并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：30％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到淡黄色固体的化合物OG(300mg，0.46mmol，70％)。LC-MS:m/z 643.1[M+H]+在4.22RT处(77.45％纯度)。
2-((2S,3S)-2-(苄氧基)戊烷-3-基)-4-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-3-氟吡啶-2-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(OH)
Figure BDA0001712638650003952
在室温、氩气气氛下，向搅拌的Int-1(200mg，0.46mmol)的THF:H2O(4:1，25mL)溶液中加入化合物OG(297mg，0.46mmol)、碳酸钠(147mg，1.38mmol)。在室温下,反应混合物用氩气吹扫20分钟，然后加入Pd(dppf)Cl2(33.8mg，0.04mmol)并将反应混合物用氩气吹扫10分钟。将反应混合物在80℃下搅拌8小时。通过TLC监测反应的进程。反应混合物用水(20mL)终止并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：70％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为淡黄色固体的化合物OH(100mg，0.12mmol，25％)。
Figure BDA0001712638650003961
4-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-((2S,3S)-2-羟基戊烷-3-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(124)
Figure BDA0001712638650003962
在室温、氩气气氛下，向搅拌的化合物OH(100mg，0.11mmol)的MeOH(25mL)溶液中加入10％Pd/C(50mg)和浓HCl(催化量)，并在氢气气氛下(50psi)搅拌3小时。通过TLC监测反应的进程。将反应混合物通过硅藻土过滤，滤液用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。粗物质用正戊烷(2×5mL)洗涤，得到作为灰白色固体的124(55mg，0.07mmol，63％)。
Figure BDA0001712638650003963
实施例125
4-(4-(4-(4-(6-(2-(3-氯苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2-((2S,3S)-2-羟基戊烷-3-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(125)
2-(5-溴吡啶-2-基)-1-(3-氯苯基)-2,2-二氟乙烷-1-酮(OK)
Figure BDA0001712638650003971
在-78℃、氩气气氛下，向搅拌的1-溴-3-氯苯(7.3mL，26.17mmol)的乙醚(25mL)溶液中加入n-BuLi(16.3mL，26.17mmol，1.6M于己烷中)，并搅拌45分钟。然后，在-78℃下将化合物B(5g，26.17mmol)的乙醚(25mL)溶液加入到反应混合物中并搅拌2小时。通过TLC监测反应的进程。反应混合物用饱和氯化铵溶液(200mL)终止并用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：1％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为淡黄色液体的化合物OK(3.5g，10.14mmol，39％)。
Figure BDA0001712638650003972
5-溴-2-((2-(3-氯苯基)环氧乙烷-2-基)二氟甲基)吡啶(OL)
Figure BDA0001712638650003973
在室温下，向搅拌的TMSOI(2.4g，11.15mmol)的溶液和叔丁醇钾(1.19g，10.65mmol)的THF:DMSO(3:1，55mL)溶液，搅拌1小时。然后在-10℃下将化合物OK(3.5g，10.14mmol)加入到反应混合物中并搅拌1小时。将反应混合物在0℃下搅拌1小时。通过TLC监测反应的进程。反应混合物用1N HCl溶液(50mL)终止并用EtOAc(2×100mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：2％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为无色油状的化合物OL(2g，5.57mmol，55％)。
Figure BDA0001712638650003981
1-(5-溴吡啶-2-基)-2-(3-氯苯基)-1,1-二氟-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)丙烷-2-醇(OM)
Figure BDA0001712638650003982
在室温下，向搅拌的化合物OL(500mg，1.39mmol)的DMF(10mL)溶液中加入碳酸钾(384mg，2.78mmol)和1H-1,2,3-三唑(144mg，2.08mmol)。反应混合物在100℃下搅拌16小时。将反应混合物用水(30mL)稀释并用EtOAc(2×30mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(30mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩以获得粗品。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：30％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到白色固体的化合物OM(200mg，0.46mmol，33％)。
Figure BDA0001712638650003983
4-(4-(4-(4-(6-(2-(3-氯苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2-((2S,3S)-2-羟基戊烷-3-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(125)
Figure BDA0001712638650003984
在室温、氩气气氛下，向搅拌的OM(80mg，0.18mmol)的THF:H2O(4:1，15mL)溶液中加入化合物OJ(109mg，0.20mmol)、碳酸钠(59mg，0.55mmol)，并用氩气吹扫20分钟。然后，在室温下加入Pd(dppf)Cl2(13mg，0.02mmol)并将反应混合物用氩气吹扫10分钟。反应混合物搅拌回流16小时。将反应混合物用水(10mL)稀释并用EtOAc(2×10mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(10mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：0至2％的MeOH/CH2Cl2)纯化粗物质，得到作为灰白色固体的125(80mg，0.10mmol，57％)。
Figure BDA0001712638650003991
实施例126
4-(4-(4-(4-(6-(2-(3-氯苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-吡唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2-((2S,3S)-2-羟基丙烷-3-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(126)
1-(5-溴吡啶-2-基)-2-(3-氯苯基)-1,1-二氟-3-(1H-吡唑-1-基)丙烷-2-醇(ON)
Figure BDA0001712638650003992
在室温、氩气气氛下，向搅拌的化合物OL(500mg，1.39mmol)的DMF(10mL)溶液中加入碳酸钾(288mg，2.08mmol)和1H-吡唑(194mg，2.78mmol)。反应混合物在100℃下搅拌16小时。将反应混合物用水(20mL)稀释并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩以获得粗品。通过硅胶柱色谱(洗脱液：20％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为无色浆状的化合物ON(350mg，0.81mmol，59％)。
Figure BDA0001712638650004001
4-(4-(4-(4-(6-(2-(3-氯苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-吡唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2-((2S,3S)-2-羟基戊烷-3-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(126)
Figure BDA0001712638650004002
在室温、氩气气氛下，向搅拌的ON(80mg，0.18mmol)的THF:H2O(4:1，25mL)溶液中加入化合物OJ(109mg，0.20mmol)、碳酸钠(59mg，0.55mmol)，并用氩气吹扫20分钟。然后，在室温下加入Pd(dppf)Cl2(13.6mg，0.02mmol)并将反应混合物用氩气吹扫10分钟。反应混合物搅拌回流16小时。将反应混合物用水(20mL)稀释并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：0至2％的MeOH/CH2Cl2)纯化粗物质，得到作为灰白色固体的126(70mg，0.09mmol，50％)。
Figure BDA0001712638650004003
实施例127、127(-)和127(+)_
4-(4-(4-(4-(6-(2-(3-氯苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2-((2S,3S)-2-羟基戊烷-3-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(127)
(+)和(-)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(3-氯苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2-((2S,3S)-2-羟基戊烷-3-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(127(-)和127(+))
5-溴-2-((2-(3-氯苯基)环氧乙烷-2-基)二氟甲基)吡啶(OO)
Figure BDA0001712638650004011
在室温、氩气气氛下，向搅拌的化合物OL(500mg，1.39mmol)的DMF(10mL)溶液中加入碳酸钾(288mg，2.08mmol)和1H-吡唑(194mg，2.78mmol)。反应混合物在70℃下搅拌16小时。将反应混合物用水(20mL)稀释并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩以获得粗品。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：0至15％的EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到作为白色固体的化合物OO(280mg，0.64mmol，46％)和2-四唑(100mg，0.23mmol，16％)。
Figure BDA0001712638650004012
4-(4-(4-(4-(6-(2-(3-氯苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2-((2S,3S)-2-羟基戊烷-3-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(127)
Figure BDA0001712638650004021
在室温、氩气气氛下，向搅拌的OO(80mg，0.18mmol)的THF:H2O(4:1，10mL)溶液中加入化合物OJ(108mg，0.20mmol)、碳酸钠(59mg，0.55mmol)，并用氩气吹扫20分钟。然后，在室温下加入Pd(dppf)Cl2(13mg，0.02mmol)并将反应混合物用氩气吹扫10分钟。反应混合物回流搅拌16小时。将反应混合物用水(20mL)稀释并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：0至2％的MeOH/CH2Cl2)纯化粗物质，得到作为灰白色固体的127(61mg，0.08mmol，43％)。
Figure BDA0001712638650004022
127(-)和127(+)手性制备型HPLC的详细说明
Figure BDA0001712638650004023
通过正相制备型高效液相色谱法(
Figure BDA0001712638650004024
250×20mm，5μ；使用0.1％DEA的正己烷溶液:(B)CH2Cl2:MeOH(50:50)(40:60)；流速：20mL/分钟)分离化合物127(100mg，0.13mmol)得到127(-)(30mg)和127(+)(30mg)。
Figure BDA0001712638650004031
实施例128
(+)-(2S,3S)-3-(4-(4-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)戊烷-2-基二氢磷酸酯(128)
二苄基((2S,3S)-3-(4-(4-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)戊烷-2-基)磷酸酯(OP)
Figure BDA0001712638650004041
在0℃、氩气气氛下，向搅拌的化合物102(+)(1.5g，2.02mmol)的CH2Cl2(30mL)溶液中加入1H-四唑(708mg,10.12mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌1小时。然后在0℃下将二苄基二异丙基亚磷酰胺(2.68mL，8.096mmol)加入至反应混合物中。将反应混合物温热至室温并搅拌2小时。通过TLC监测反应的进程。在0℃下，将反应混合物用TBHP溶液(1.3mL)终止，在室温下搅拌1小时，用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)稀释并用CH2Cl2(2×50mL)萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥并减压浓缩以获得化合物OP。通过柱色谱纯化粗品化合物(1.1g，75％HPLC纯度)，接着用HPLC纯化，得到作为淡黄色固体的2(380mg，0.379，19％)。
Figure BDA0001712638650004042
(+)-(2S,3S)-3-(4-(4-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)戊烷-2-基二氢磷酸酯(128)
Figure BDA0001712638650004051
在室温、氩气气氛下，向搅拌的化合物OP(380mg，0.379mmol)的EtOH(30mL)溶液中加入10％Pd/C(190mg)，并在氢气气氛下(气球压力)搅拌4小时。通过TLC监测反应的进程。将反应混合物通过硅藻土过滤，将滤液减压浓缩。剩余物用正戊烷洗涤，得到作为黄色固体的128(250mg，0.304mmol，80％)。
Figure BDA0001712638650004052
实施例129
1-(1-(4-(4-(4-(6-((R)-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2,2,2-三氟乙基二氢磷酸酯(129)
二苄基1-(1-(4-(4-(4-(6-((R)-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2,2,2-三氟乙基)磷酸盐(OQ)
Figure BDA0001712638650004061
在0℃、氩气气氛下，向搅拌的94(200mg，0.26mmol)的CH2Cl2(30mL)溶液中加入1H-四唑(91mg，1.32mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌1小时。然后在-5℃至0℃下将二苄基二异丙基亚磷酰胺(0.34mL，1.06mmol)加入至反应混合物中。将反应混合物缓慢温热至室温并搅拌4小时。通过TLC监测反应的进程；在-5℃至0℃下，将反应混合物用TBHP溶液(1mL)终止，在室温下搅拌1小时，用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)稀释并用CH2Cl2(2×20mL)萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥并减压浓缩以获得粗品。通过柱层析纯化粗化合物，然后通过HPLC纯化，得到作为无色半固体的化合物OQ(50mg，0.049mmol，总收率18％)。
Figure BDA0001712638650004062
1-(1-(4-(4-(4-(6-((R)-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2,2,2-三氟乙基二氢磷酸酯(129)
Figure BDA0001712638650004063
在室温、氩气气氛下，向搅拌的化合物OQ(50mg，0.049mmol)的EtOH(10mL)溶液中加入10％Pd/C(30mg)，并在氢气气氛下(50psi)搅拌4小时。通过TLC/LC-MS监测反应进程；通过硅藻土过滤反应混合物并将滤液减压浓缩。剩余物物用正戊烷洗涤，得到作为灰白色固体的129(10mg，0.011mmol，22％)。
Figure BDA0001712638650004071
实施例130
(+)-(2S,3S)-3-(4-(5-(4-(4-(6-((R)-1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)戊烷-2-基(二甲氨基)乙酸酯(130)
Figure BDA0001712638650004072
在0℃、氩气气氛下，向搅拌的102(+)(50mg，0.06mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液中加入二甲基甘氨酸盐酸盐(10mg，0.07mmol)，二甲基氨基吡啶(12.4mg，0.10mmol)和DCC(21mg，0.10mmol)。将反应混合物升温至室温，并搅拌48小时。通过TLC监测反应进程，将反应混合物用水(50mL)稀释并用CH2Cl2(2×50mL)萃取。将合并的有机层用水(2×50mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过制备型HPLC纯化粗物质，得到作为淡黄色固体的130(15mg，0.02mmol，27％)。
Figure BDA0001712638650004073
Figure BDA0001712638650004081
实施例131：金属酶活性
A.最小抑制浓度(MIC)
在临床和实验室标准协会(CLSI M27-A2)描述的测定条件下，使用体外肉汤微量稀释测定法测量测试化合物的抗真菌活性。
将测试化合物溶于100％的DMSO中，通过超声处理或涡旋至完全悬浮，通过2倍系列滴定在相同载体中稀释，总共11个测试浓度。将每种稀释液的4μL等分试样加入96孔板的孔中196μL的接种有白色假丝酵母(C.albicans，ATCC90028)悬浮液的RPMI-1640+MOPS培养基(真菌细胞计数：每毫升1×103至1×104个菌落成形单位)。最终体积为每孔200μL，最终的DMSO浓度为2％。将接种的平板在36℃孵育2天。孵育后，目视检查测试平板，并对孔进行生长评分以确定最小抑制浓度。测试化合物浓度范围为8μg/mL至0.0078μg/mL，MIC报告为生长被显著降低(降低约50％)的浓度。重复评估每种测试物质。载体对照和阳性参比剂(例如泊沙康唑)分别用作空白对照和阳性对照。
根据CLSI指南(CLSI M38-A2)，在8μg/mL至0.0078μg/mL的浓度下测定在100％生长抑制下的烟曲霉MIC。
结果：抗真菌活性
Figure BDA0001712638650004082
Figure BDA0001712638650004091
Figure BDA0001712638650004101
实施例132：Hedgehog信号通路活性
在具有10％小牛血清、1％链霉素-青霉素、500μg/ml遗传霉素的DMEM培养基中培养Hedgehog信号传导通路Gli报告基因-NIH3T3细胞。
为了进行Gli萤光素酶报告基因测定，将Gli报告基因-NIH3T3细胞以每孔25000个细胞接种到100μl生长培养基中的白色透明底96孔微孔板中。细胞在37℃和5％CO2下孵育过夜。第二天，从孔中移去培养基，加入45μl稀释的抑制剂至每个孔的测试培养基中(Opti-MEM低血清培养基+0.5％小牛血清+1％非必需氨基酸+1mM丙酮酸钠+10mM的HEPES+1％链霉素/青霉素)。将细胞在37℃下，CO2培养箱中培养2小时。然后，将含5μl经稀释的mShh的测试培养基添加到孔中(最终[mShh]＝1μg/ml)。将50μl的测试培养基添加至无细胞的对照孔。处理细胞27小时。处理后，裂解细胞，并使用一步萤光素酶测定系统进行萤光素酶测定：每孔加入50μl一步荧光素酶试剂并在室温下摇动约30分钟。使用光度计(BioTek SynergyTM 2微孔读板器)测量发光。本发明的化合物在阻断Hedgehog信号传导方面具有活性。
结果：Hedgehog抑制活性
Figure BDA0001712638650004111
参考文献的并入
在本申请中引用的所有参考文献(包括参考文献、授权专利、公开的专利申请和共同未决的专利申请)的内容特此通过引用整体并入本文。
等同方案
本领域的技术人员仅仅使用常规实验就将认识到或能确定本文描述的本发明的具体实施方式的许多等同方案。这样的等同方案旨在包括在所述的权利要求的范围内。

Claims (64)

1.一种式(I)的化合物或其盐：
Figure FDA0003250439370000011
其中MBG是四唑基、任选地经C1-12卤代烷基取代的三唑基或吡唑基；
R1为卤素；
R2为卤素；
R4独立地为各自被0、1、2或3个独立的R6取代的苯基或环烷基；
R5为H或烷基；
每个R6独立地为卤素；
R8为氢或卤素；
M为–(CH2)o-或-(C＝O)-；
o为0、1、2、或3；
T为–(CH2)s-或-(C＝O)-；
s为0、1、2、或3；
X为N，并且Y为CH；或者X为CH，并且Y为N；或者X和Y均为N；
A和B各自为氢；或A、B与它们所连接的碳形成羰基；
C和D各自为氢；或C、D与它们所连接的碳形成羰基；
Ar2是
Figure FDA0003250439370000012
Figure FDA0003250439370000021
其中每个R7独立地为R9、氰基、卤素、C1-12卤代烷基、NH2、芳基烷基、
Figure FDA0003250439370000022
每个p独立地为0、1、2、或3；
每个q独立地为0、1、2、或3；
每个R9独立地为任选地被1、2、3、或4个独立的OH、卤素或磷酰基取代的烷基或氢；
每个R10独立地为H、烷基、或磷酰基和
其中烷基是含有1至12个碳原子的直链的或带支链的烃基，环烷基是3至8元饱和单环烃体系。
2.根据权利要求1所述的化合物或其盐，所述化合物是根据式(II)的化合物：
Figure FDA0003250439370000031
3.根据权利要求2所述的化合物或其盐，所述化合物是根据式(III)的化合物：
Figure FDA0003250439370000032
4.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中Ar2为：
Figure FDA0003250439370000033
Figure FDA0003250439370000041
Figure FDA0003250439370000051
5.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中Ar2为：
Figure FDA0003250439370000052
Figure FDA0003250439370000061
6.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中Ar2为：
Figure FDA0003250439370000062
Figure FDA0003250439370000071
Figure FDA0003250439370000081
7.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中Ar2为：
Figure FDA0003250439370000091
8.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中R1为氟。
9.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中R2为氟。
10.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中R1和R2为氟。
11.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中R4为任选地被0、1、2、或3个独立的氟取代的苯基。
12.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中R4为：
Figure FDA0003250439370000101
13.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中R4为
Figure FDA0003250439370000102
14.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中R4为
Figure FDA0003250439370000103
15.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中R4为
Figure FDA0003250439370000104
16.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中R1为氟；R2为氟；R4为
Figure FDA0003250439370000105
R5为氢；MBG为1-四唑基。
17.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中R1为氟；R2为氟；R4为
Figure FDA0003250439370000106
R5为氢；X和Y为N；MBG为1-四唑基。
18.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中R1为氟；R2为氟；R4为
Figure FDA0003250439370000107
R5为氢；MBG为1-四唑基。
19.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中R1为氟；R2为氟；R4为
Figure FDA0003250439370000111
R5为氢；X和Y为N；MBG为1-四唑基。
20.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中R1为氟；R2为氟；R4为
Figure FDA0003250439370000112
R5为氢；MBG为1-四唑基。
21.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中R1为氟；R2为氟；R4为
Figure FDA0003250439370000113
R5为氢；X和Y为N；MBG为1-四唑基。
22.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中所述化合物为：
(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苄腈(1)；
(R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-(4-(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙烷-2-醇(2)；
(2R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(4-(4-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)丙烷-2-醇(3)；
(2R)-1-(5-(4-(4-(4-(1-氨基-2,2,2-三氟乙基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙烷-2-醇(4)；
(2R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-(4-(4-(3-氟-4-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙烷-2-醇(5)；
(2R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(4-(6-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)丙烷-2-醇(6)；
(R)-5-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-2-氰基吡啶(7)；
(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-2-氟苄腈(8)；
(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)哌嗪-1-基)-3-氟苄腈(9)；
(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)哌嗪-1-基)苄腈(10)；
(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-3-氟苄腈(11)；
(R)-6-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-3-氰基吡啶(12)；
1-5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-3,3,3-三氟丙烷-1-醇(13)；
(R)-1-(5-(4-(4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙烷-2-醇(14)；
(-)-2-(2,5-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(4-(4-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)丙烷-2-醇(15(-))；
(+)-2-(2,5-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(4-(4-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)丙烷-2-醇(15(+))；
(2R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(4H-1,2,4-三唑-4-基)-1-(5-(4-(4-(4-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)丙烷-2-醇(16)；
(R)-4-((4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)苄腈(17)；
(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苄基)哌嗪-1-基)苄腈(18)；
(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)苄腈(19)；
4-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-((2S,3S)-2-羟基戊烷-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(20)；
1-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-3-((2S,3S)-2-羟基戊烷-3-基)脲(21)；
(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌啶-1-基)苄腈(22)；
(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-羰基)苄腈(23)；
(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)-3-氧代哌嗪-1-基)苄腈(24)；
(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)-2-氧代哌嗪-1-基)苄腈(25)；
(R)-4-(1-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌啶-4-基)苄腈(26)；
(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苄基)-3-氧代哌嗪-1-基)苄腈(27)；
(R)-4-((4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)苄腈(28)；
(R)-4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯甲醛(29)；
(R)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(5-(4-(4-(4-((二甲氨基)甲基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙烷-2-醇(30)；
1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基二氢磷酸酯(31)；
(R)-5-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-甲醛(32)；
(R)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(5-(4-(4-(6-((二甲氨基)甲基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙烷-2-醇(33)；
(2R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(4-(5-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)丙烷-2-醇(34)；
(R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(4-(2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)丙烷-2-醇(35)；
4-(4-(4-(6-(2-环丙基-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苄腈(36)；
4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-1-(2-羟基戊烷-3-基)吡啶-2(1H)-酮(37)；
4-(4-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-((2S,3S)-2-羟基戊烷-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(38)；
(-)-4-(4-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-((2S,3S)-2-羟基戊烷-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(38(-))；
(+)-4-(4-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-((2S,3S)-2-羟基戊烷-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(38(+))；
1-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)丙烷-1-醇(39)；
1-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2-甲基丙烷-1-醇(40)；
1-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-3-甲基丁烷-1-醇(41)；
(2R)-1-(5-(4-(4-(4-(环丙基(羟基)甲基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙烷-2-醇(42)；
1-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2,2-二甲基丙烷-1-醇(43)；
(2R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-(4-(4-(6-(1-羟乙基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙烷-2-醇(44)；
1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-甲基丙烷-1-醇(45)；
(2R)-1-(5-(4-(4-(6-(环丙基(羟基)甲基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙烷-2-醇(46)；
(R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-(4-(4-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙烷-2-醇(47)；
1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)丙烷-1-醇(48)；
1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-3-甲基丁烷-1-醇(49)；
1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2,2-二甲基丙烷-1-醇(50)；
1-5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)-3,3,3-三氟丙烷-1-醇(51)；
(R)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-异丙基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(52)；
(R)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(53)；
(R)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-乙基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(54)；
1-(仲丁基)-4-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(55)；
(2R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-(4-(4-(4-(1-羟乙基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙烷-2-醇(56)；
4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-N-((2S,3S)-2-羟基戊烷-3-基)苯甲酰胺(57)；
(R)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(58)；
1-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2-甲基丁烷-1-醇(59)；
(R)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(60)；
(R)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-(2-(二甲氨基)乙基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(61)；
(2R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(4-(5-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)噻吩-2-基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)丙烷-2-醇(62)；
(+)-4-(4-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(4-氟苯基)-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-((2S,3S)-2-羟基戊烷-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(63(+))；
(+)-4-(4-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(3-氟苯基)-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-((2S,3S)-2-羟基戊烷-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(64(+))；
1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-甲基丁烷-1-醇(65)；
(R)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-(戊烷-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(66)；
(R)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(67)；
1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2,3-二甲基丁烷-1-醇(68)；
(R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-(4-(4-(2-异丙基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙烷-2-醇(69)；
1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-3-氟吡啶-2-基)-3,3,3-三氟丙烷-1-醇(70)；
3-(6-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)戊烷-2-醇(71)；
(R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-(4-(4-(4-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙烷-2-醇(72)；
(R)-2-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲腈(73)；
(R)-2-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(74)；
4-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-(3-羟基丁烷-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(75)；
(R)-2-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-5-甲腈(76)；
(R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(4-(2-(2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)丙烷-2-醇(77)；
(R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-(4-(4-(2-异丁基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙烷-2-醇(78)；
(R)-2-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(79)；
(R)-2-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(80)；
(R)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-新戊基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(81)；
4-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-1-((2S,3S)-2-羟基戊烷-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(82)；
4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-N-((2S,3S)-2-羟基戊烷-3-基)-N-甲基苯甲酰胺(83)；
(+)-4-(4-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(3-氟苯基)-2-羟基-3-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-((2S,3S)-2-羟基戊烷-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(84(+))；
(+)-4-(4-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(3-氟苯基)-2-羟基-3-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-((2S,3S)-2-羟基戊烷-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(85(+))；
(2R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(4-(3-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)丙烷-2-醇(86)；
(R)-4-(5-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(87)；
2-氨基-N-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-4,4,4-三氟丁酰胺(88)；
N-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2-乙基-3-羟基丁酰胺(89)；
(R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-(4-(4-(2-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙烷-2-醇(90)；
(R)-1-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-3-异丙基-1H-咪唑-2(3H)-酮(91)；
(2S,3S)-3-(3-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)戊烷-2-醇(92)；
4-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-(2-羟基戊烷-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(93)；
(2R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(4-(4-(4-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)丙烷-2-醇(94)；
(2S,3S)-3-(4-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)戊烷-2-醇(95)；
(R)-1-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-2(3H)-酮(96)；
1-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-3-(2-羟基戊烷-3-基)-1H-咪唑-2(3H)-酮(97)；
(R)-1-(5-(4-(4-(1-苄基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙烷-2-醇(98)；
(2R)-1-(5-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-羟丙基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙烷-2-醇(99)；
(2R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-(4-(4-(3-氟-5-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙烷-2-醇(100)；
4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-吡唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-((2S,3S)-2-羟基戊烷-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(101)；
(-)-4-(5-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-1-((2S,3S)-2-羟基戊烷-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(102(-))；
(+)-4-(5-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-1-((2S,3S)-2-羟基戊烷-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(102(+))；
4-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-(2-羟基-4-甲基戊烷-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(103)；
(2R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(4-(2-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)吡啶-4-基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)丙烷-2-醇(104)；
N-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-4,4,4-三氟-2-羟基丁酰胺(105)；
(+)-4-(4-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-2-羟基-3-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-((2S,3S)-2-羟基戊烷-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(106(+))；
4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-((2S,3S)-2-羟基戊烷-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(107)；
(-)-1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(4-(4-(4-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)丙烷-2-醇(108(-))；
(+)-1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(4-(4-(4-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)丙烷-2-醇(108(+))；
(-)-4-(5-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(4-氟苯基)-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-1-((2S,3S)-2-羟基戊烷-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(109(-))；
(+)-4-(5-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(4-氟苯基)-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-1-((2S,3S)-2-羟基戊烷-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(109(+))；
(-)-1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(4-(6-(4-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)丙烷-2-醇(110(-))；
(+)-1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(4-(6-(4-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)丙烷-2-醇(110(+))；
(2R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(4-(6-(4-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)丙烷-2-醇(111)；
(2S,3S)-3-(4-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)戊烷-2-基二氢磷酸酯(112)；
(2S,3S)-3-(4-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)戊烷-2-基二氢磷酸酯(113)；
(+)-(2S,3S)-3-(4-(4-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)戊烷-2-基二氢磷酸酯(114)；
4-(4-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-2-羟基-3-(1H-四唑-5-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-((2S,3S)-2-羟基戊烷-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(115)；
4-(4-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-2-羟基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-((2S,3S)-2-羟基戊烷-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(116)；
4-(4-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-2-羟基-3-(1H-吡唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-((2S,3S)-2-羟基戊烷-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(117)；
1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-3,3-二甲基丁烷-1-醇(118)；
(-)-1-(5-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(3-氟苯基)-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-3,3,3-三氟丙烷-1-醇(119(-))；
(+)-1-(5-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(3-氟苯基)-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-3,3,3-三氟丙烷-1-醇(119(+))；
(-)-1-(5-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-3,3,3-三氟丙烷-1-醇(120(-))；
(+)-1-(5-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-3,3,3-三氟丙烷-1-醇(120(+))；
(-)-1-(5-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(4-氟苯基)-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-3,3,3-三氟丙烷-1-醇(121(-))；
(+)-1-(5-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(4-氟苯基)-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-3,3,3-三氟丙烷-1-醇(121(+))；
(-)-1-(5-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-3,3,3-三氟丙烷-1-醇(122(-))；
(+)-1-(5-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-3,3,3-三氟丙烷-1-醇(122(+))；
(-)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-((2S,3S)-2-羟基戊烷-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(123(-))；
(+)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-((2S,3S)-2-羟基戊烷-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(123(+))；
4-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-3-氟吡啶-2-基)-1-((2S,3S)-2-羟基戊烷-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(124)；
4-(4-(4-(4-(6-(2-(3-氯苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-((2S,3S)-2-羟基戊烷-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(125)；
4-(4-(4-(4-(6-(2-(3-氯苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-吡唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-((2S,3S)-2-羟基戊烷-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(126)；
4-(4-(4-(4-(6-(2-(3-氯苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-((2S,3S)-2-羟基戊烷-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(127)；
(-)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(3-氯苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-((2S,3S)-2-羟基戊烷-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(127(-))；
(+)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(3-氯苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-((2S,3S)-2-羟基戊烷-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(127(+))；
(+)-(2S,3S)-3-(4-(5-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)戊烷-2-基二氢磷酸酯(128)；
1-(1-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2,2,2-三氟乙基二氢磷酸酯(129)；
(2S,3S)-3-(4-(5-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)戊烷-2-基-2-(二甲氨基)乙酸酯(130)。
23.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中所述化合物为：
(2R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(4-(6-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)丙烷-2-醇(6)；
1-5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-3,3,3-三氟丙烷-1-醇(13)；
1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基二氢磷酸酯(31)；
4-(4-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-((2S,3S)-2-羟基戊烷-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(38)；
(+)-4-(4-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-((2S,3S)-2-羟基戊烷-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(38(+))；
(+)-4-(4-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(4-氟苯基)-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-((2S,3S)-2-羟基戊烷-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(63(+))；
(+)-4-(4-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(3-氟苯基)-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-((2S,3S)-2-羟基戊烷-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(64(+))；
1-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-3-氟吡啶-2-基)-3,3,3-三氟丙烷-1-醇(70)；
4-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-1-((2S,3S)-2-羟基戊烷-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(82)；
(2R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(4-(4-(4-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)丙烷-2-醇(94)；
(2S,3S)-3-(4-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)戊烷-2-醇(95)；
(+)-4-(5-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-1-((2S,3S)-2-羟基戊烷-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(102(+))；
(+)-1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(4-(4-(4-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)丙烷-2-醇(108(+))；
(+)-4-(5-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(4-氟苯基)-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-1-((2S,3S)-2-羟基戊烷-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(109(+))；
(+)-1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(4-(6-(4-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)丙烷-2-醇(110(+))；
(2R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(4-(6-(4-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-基)丙烷-2-醇(111)；
(2S,3S)-3-(4-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)戊烷-2-基二氢磷酸酯(112)；
(2S,3S)-3-(4-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)戊烷-2-基二氢磷酸酯(113)；
(+)-(2S,3S)-3-(4-(4-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)戊烷-2-基二氢磷酸酯(114)；
(+)-1-(5-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(3-氟苯基)-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-3,3,3-三氟丙烷-1-醇(119(+))；
(+)-1-(5-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(4-氟苯基)-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-3,3,3-三氟丙烷-1-醇(121(+))；
(+)-1-(5-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-3,3,3-三氟丙烷-1-醇(122(+))；
4-(5-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-3-氟吡啶-2-基)-1-((2S,3S)-2-羟基戊烷-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(124)；
(+)-(2S,3S)-3-(4-(5-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)戊烷-2-基二氢磷酸酯(128)；
1-(1-(4-(4-(4-(6-((R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2,2,2-三氟乙基二氢磷酸酯(129)；或
(2S,3S)-3-(4-(5-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基))-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)戊烷-2-基-2-(二甲氨基)乙酸酯(130)。
24.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中所述化合物为：
4-(4-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-((2S,3S)-2-羟基戊烷-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(38)；
(-)-4-(4-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-((2S,3S)-2-羟基戊烷-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(38(-))；
(+)-4-(4-(4-(4-(6-(1,1-二氟-2-(2-氟苯基)-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-((2S,3S)-2-羟基戊烷-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(38(+))；
4-(4-(4-(4-(6-(2-(3-氯苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-((2S,3S)-2-羟基戊烷-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(127)；
(-)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(3-氯苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-((2S,3S)-2-羟基戊烷-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(127(-))；或
(+)-4-(4-(4-(4-(6-(2-(3-氯苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-((2S,3S)-2-羟基戊烷-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(127(+))。
25.权利要求1至24中任一项所述的化合物或其盐在制备抑制金属酶活性的药物中的用途，其中所述化合物或其盐与金属酶接触。
26.根据权利要求25所述的用途，其中所述接触是在体内的。
27.根据权利要求25所述的用途，其中所述金属酶包含金属原子，所述金属原子为铁、锌、锰、镁、镍、钼、或铜。
28.根据权利要求25所述的用途，其中所述金属酶包含血红素铁或硫化铁簇。
29.根据权利要求25所述的用途，其中所述金属酶为选自以下的酶类成员：细胞色素P450家族、组蛋白脱乙酰酶、基质金属蛋白酶、磷酸二酯酶、环氧合酶、碳酸酐酶和一氧化氮合酶。
30.根据权利要求25所述的用途，其中所述金属酶为羊毛甾醇脱甲基酶。
31.根据权利要求25所述的用途，其中所述金属酶为4-羟基苯基丙酮酸加双氧酶、5-脂氧合酶、腺苷脱氨酶、醇脱氢酶、氨肽酶N、血管紧张素转换酶、芳香化酶、钙调磷酸酶、氨甲酰磷酸合成酶、碳酸酐酶家族、儿茶酚-O-甲基转移酶、环氧合酶家族、二氢嘧啶脱氢酶-1、DNA聚合酶、法尼基二磷酸合酶、法尼基转移酶、富马酸还原酶、GABA氨基转移酶、HIF脯氨酰羟化酶、组蛋白脱乙酰酶家族、HIV整合酶、HIV-1逆转录酶、异亮氨酸tRNA连接酶、羊毛甾醇脱甲基酶、基质金属蛋白酶家族、甲硫氨酸氨基肽酶、中性肽链内切酶、一氧化氮合酶家族、磷酸二酯酶Ⅲ、磷酸二酯酶Ⅳ、磷酸二酯酶V、丙酮酸铁氧还蛋白氧化还原酶、肾肽酶、核糖核苷二磷酸还原酶、血栓素合成酶、甲状腺过氧化物酶、酪氨酸酶、脲酶、或黄嘌呤氧化酶。
32.根据权利要求25所述的用途，其中所述金属酶为1-脱氧-d-木酮糖-5-磷酸还原异构酶、17α-羟化酶/17,20-裂解酶、醛固酮合成酶、氨肽酶P、炭疽致死因子、精氨酸酶、β-内酰胺酶、细胞色素P4502A6、d-ala d-ala连接酶、多巴胺β-羟化酶、内皮素转化酶-1、谷氨酸羧肽酶II、谷氨酰胺酰基环化酶、乙二醛酶、血红素加氧酶、HPV/HSV E1解旋酶、吲哚胺2,3-双加氧酶、白三烯A4水解酶、甲硫氨酸氨基肽酶2、肽脱甲酰基酶、磷酸二酯酶Ⅶ、释放酶、视黄酸羟化酶、TNF-α转化酶、UDP-(3-O-(R-3-羟基肉豆蔻酰基))-N-乙酰葡糖胺脱乙酰酶、血管黏附蛋白-1、或维生素D羟化酶。
33.根据权利要求25所述的用途，其中将所述化合物施用于对象。
34.根据权利要求25所述的用途，其中式(I)化合物被确认为具有对抗白色念珠菌MIC<1.0μg/mL的活性范围和对抗烟曲霉MIC≤64μg/mL的活性范围。
35.一种抑制金属酶活性的方法，所述方法包括使权利要求1至24中任一项所述的化合物或其盐与金属酶在体外接触。
36.权利要求1所述的化合物或其盐在制备用于调节对象中金属酶活性的药物中的用途，其中以足以调节金属酶活性的量和条件使对象与权利要求1所述的化合物或其盐接触。
37.权利要求1所述的化合物或其盐在制备用于治疗患有或易感与金属酶相关的病症或疾病的对象的药物中的用途，其中向所述对象施用有效量的权利要求1所述的化合物或其盐。
38.权利要求1所述的化合物或其盐在制备用于治疗患有或易感与金属酶相关的病症或疾病的对象的药物中的用途，其中所述对象已被识别为需要治疗与金属酶相关的病症或疾病，并且其中向有其需要的所述对象施用有效量的权利要求1所述的化合物或其盐，从而治疗所述对象的所述病症。
39.根据权利要求38所述的用途，其中疾病或病症是由4-羟基苯基丙酮酸加双氧酶、5-脂氧合酶、腺苷脱氨酶、醇脱氢酶、氨肽酶N、血管紧张素转换酶、芳香化酶、钙调磷酸酶、氨甲酰磷酸合成酶、碳酸酐酶家族、儿茶酚-O-甲基转移酶、环氧合酶家族、二氢嘧啶脱氢酶-1、DNA聚合酶、法尼基二磷酸合酶、法尼基转移酶、富马酸还原酶、GABA氨基转移酶、HIF脯氨酰羟化酶、组蛋白脱乙酰酶家族、HIV整合酶、HIV-1逆转录酶、异亮氨酸tRNA连接酶、羊毛甾醇脱甲基酶、基质金属蛋白酶家族、甲硫氨酸氨基肽酶、中性肽链内切酶、一氧化氮合酶家族、磷酸二酯酶Ⅲ、磷酸二酯酶Ⅳ、磷酸二酯酶V、丙酮酸铁氧还蛋白氧化还原酶、肾肽酶、核糖核苷二磷酸还原酶、血栓素合成酶、甲状腺过氧化物酶、酪氨酸酶、脲酶、或黄嘌呤氧化酶中的任意所介导的。
40.根据权利要求38所述的用途，其中所述疾病或病症是由1-脱氧-d-木酮糖-5-磷酸还原异构酶、17α-羟化酶/17,20-裂解酶、醛固酮合成酶、氨肽酶P、炭疽致死因子、精氨酸酶、β-内酰胺酶、细胞色素P450 2A6、d-ala d-ala连接酶、多巴胺β-羟化酶、内皮素转化酶-1、谷氨酸羧肽酶II、谷氨酰胺酰环化酶、乙二醛酶、血红素加氧酶、HPV/HSVE1解旋酶、吲哚胺2,3-双加氧酶、白三烯A4水解酶、甲硫氨酸氨基肽酶2、肽脱甲酰基酶、磷酸二酯酶Ⅶ、释放酶、视黄酸羟化酶、TNF-α转化酶、UDP-(3-O-(R-3-羟基肉豆蔻酰基))-N-乙酰葡糖胺脱乙酰酶、血管黏附蛋白-1、或维生素D羟化酶中的任意所介导的。
41.根据权利要求38所述的用途，其中所述疾病或病症为癌症、心血管疾病、内分泌疾病、炎性疾病、感染性疾病、妇科疾病、代谢性疾病、眼科疾病、中枢神经系统(CNS)疾病、泌尿系统疾病、或胃肠疾病。
42.根据权利要求38所述的用途，其中所述疾病或病症为全身性真菌感染、或甲癣。
43.权利要求1所述的化合物或其盐在制备用于治疗患有或易感金属酶介导的病症或疾病的对象的药物中的用途，其中所述对象已被识别为需要治疗金属酶介导的病症或疾病，并且其中向有其需要的所述对象施用有效量的权利要求1所述的化合物或其盐，从而调节所述对象中的金属酶活性。
44.根据权利要求43所述的用途，其中下调或抑制所述对象中的金属酶活性。
45.一种组合物，其包含权利要求1的化合物或其盐和农业上可接受的载体。
46.根据权利要求45所述的组合物，其还包括唑类杀真菌剂，所述唑类杀真菌剂选自氟环唑、戊唑醇、氟喹唑、粉唑醇、叶菌唑、腈菌唑、环唑醇、丙硫菌唑和丙环唑。
47.根据权利要求45所述的组合物，其还包括嗜球果伞素杀真菌剂，所述嗜球果伞素杀真菌剂选自肟菌酯、唑菌胺酯、肟醚菌胺、氟嘧菌酯和嘧菌酯。
48.一种治疗或预防植物内或植物上金属酶介导的疾病或病症的方法，所述方法包括将权利要求1的化合物或其盐与植物或种子接触。
49.一种抑制植物上的微生物中的金属酶活性的方法，所述方法包括使权利要求1至24中任一项的化合物或其盐与植物或种子接触。
50.一种治疗或预防植物内或植物上真菌疾病或病症的方法，所述方法包括使权利要求1至24中任一项的化合物或其盐与植物或种子接触。
51.一种治疗或预防植物内或植物上真菌生长的方法，所述方法包括使权利要求1至24中任一项的化合物或其盐与植物或种子接触。
52.一种抑制植物内或植物上的微生物的方法，所述方法包括使权利要求1至24中任一项的化合物或其盐与植物或种子接触。
53.一种组合物，其包含权利要求1所述化合物、或其盐、以及药学上可接受的载体。
54.根据权利要求53所述的组合物，其还包含另外的治疗剂。
55.根据权利要求53所述的组合物，其还包含另外的治疗剂，所述另外的治疗剂为抗癌剂、抗真菌剂、心血管药剂、抗炎剂、化学治疗剂、抗血管生成剂、细胞毒性剂、抗增生剂、代谢性疾病药剂、眼科疾病药剂、中枢神经系统(CNS)疾病药剂、泌尿系统疾病药剂、或胃肠疾病药剂。
56.权利要求1所述的化合物或其盐在制备用于治疗患有或易感病症或疾病的对象的药物中的用途，其中所述对象已被识别为需要治疗病症或疾病，并且其中向有其需要的所述对象施用有效量的权利要求1所述的化合物或其盐。
57.根据权利要求56所述的用途，其中所述病症或疾病与下列一种或多于一种致病真菌有关：伞枝犁头霉、皮炎阿耶罗菌、苯黑末节皮真菌、粉节皮菌、石膏样节皮菌、内弯节皮菌、太田节皮菌、万博节皮菌、黄曲霉菌、烟曲霉、黑曲霉、皮炎芽生菌、白色念珠菌、光滑念珠菌、季也蒙假丝酵母、克鲁斯假丝酵母、近平滑假丝酵母、热带假丝酵母、菌膜假丝酵母、卡氏枝孢瓶霉、粗球孢子菌、新型隐球酵母、小克银汉霉属、絮状麦皮癣菌、皮炎外瓶霉、新型线黑粉菌、裴氏着色霉、腐皮镰刀菌、白地霉、荚膜组织胞浆菌、威尼克外瓶霉、东方伊萨酵母、灰马杜拉分支菌、糠秕马拉色菌、球形马拉色菌、钝形马拉色菌、厚皮马拉色菌、限制马拉色菌、斯洛菲马拉色菌、合轴马拉色菌、犬小孢子菌、粉小孢子菌、石膏样小孢子菌、卷枝毛霉菌、红球丛赤壳菌、宛氏拟青霉、巴西副球孢子菌、马尔尼菲青霉菌、异常毕赤酵母、季也蒙毕赤酵母、卡氏肺孢菌、波氏假阿利什霉、稻根霉菌、深红酵母、尖端赛多孢子菌、裂褶菌、申克孢子丝菌、须发癣菌、红色毛癣菌、疣状毛癣菌、紫色毛癣菌、阿萨希丝孢酵母、皮状丝孢酵母、皮瘤丝孢酵母、粘性丝孢酵母。
58.根据权利要求56所述的用途，其中所述病症或疾病为曲霉病、芽生菌病、念珠菌病、嗜铬菌病、着色真菌病、球孢子菌病、隐球菌病、皮肤癣菌病、组织胞浆菌病、角膜真菌病、瘢痕疙瘩性芽生菌病、马拉色菌感染、毛霉病、副球孢子菌病、马尔尼菲青霉感染、暗色丝孢霉病、卡式肺囊虫肺炎、或鼻孢子菌病。
59.根据权利要求56所述的用途，其中所述病症或疾病为美洲锥虫病、非洲锥虫病、利什曼病、肺结核、麻风病、疟疾、或癣。
60.根据权利要求59所述的用途，其中所述癣为头癣、体癣、足癣、毛癣或花斑癣。
61.根据权利要求56所述的用途，其中所述对象是除了人类以外的动物。
62.根据权利要求56所述的用途，其中所述病症或疾病与异常Hedgehog信号传导有关。
63.根据权利要求56所述的用途，其中疾病或病症为癌症。
64.根据权利要求63所述的用途，其中所述癌症为脑癌、肺癌、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、血液性癌症、或皮肤癌。
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