CN108774278A - 一种制备尼克酰胺核苷盐的方法 - Google Patents
一种制备尼克酰胺核苷盐的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN108774278A CN108774278A CN201811052696.7A CN201811052696A CN108774278A CN 108774278 A CN108774278 A CN 108774278A CN 201811052696 A CN201811052696 A CN 201811052696A CN 108774278 A CN108774278 A CN 108774278A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- acid
- nucleosides
- salt
- niacinamide
- niacinamide nucleosides
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 title claims abstract description 106
- 229960003966 nicotinamide Drugs 0.000 title claims abstract description 106
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 title claims abstract description 106
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 17
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 claims abstract description 70
- XPDWGBQVDMORPB-UHFFFAOYSA-N Fluoroform Chemical compound FC(F)F XPDWGBQVDMORPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 61
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 55
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 claims abstract description 54
- 239000012043 crude product Substances 0.000 claims abstract description 39
- JXLHNMVSKXFWAO-UHFFFAOYSA-N azane;7-fluoro-2,1,3-benzoxadiazole-4-sulfonic acid Chemical compound N.OS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C2=NON=C12 JXLHNMVSKXFWAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 30
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 25
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 22
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims abstract description 11
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims abstract description 11
- 230000006196 deacetylation Effects 0.000 claims abstract description 10
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 claims abstract description 10
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 claims abstract description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 159
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 claims description 25
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 24
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 20
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims description 19
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical group [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 15
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 claims description 15
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 13
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- DAYLJWODMCOQEW-TURQNECASA-N NMN zwitterion Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](COP(O)([O-])=O)O2)O)=C1 DAYLJWODMCOQEW-TURQNECASA-N 0.000 claims description 12
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 11
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 claims description 11
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 10
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 10
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 8
- 238000005815 base catalysis Methods 0.000 claims description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000010612 desalination reaction Methods 0.000 claims description 6
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims description 6
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 claims description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 6
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WGTYBPLFGIVFAS-UHFFFAOYSA-M tetramethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)C WGTYBPLFGIVFAS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WVLBCYQITXONBZ-UHFFFAOYSA-N trimethyl phosphate Chemical compound COP(=O)(OC)OC WVLBCYQITXONBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ODBLHEXUDAPZAU-ZAFYKAAXSA-N D-threo-isocitric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O ODBLHEXUDAPZAU-ZAFYKAAXSA-N 0.000 claims description 5
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ODBLHEXUDAPZAU-FONMRSAGSA-N Isocitric acid Natural products OC(=O)[C@@H](O)[C@H](C(O)=O)CC(O)=O ODBLHEXUDAPZAU-FONMRSAGSA-N 0.000 claims description 5
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 claims description 5
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 5
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 claims description 5
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 5
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims description 5
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 claims description 5
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims description 5
- 238000009938 salting Methods 0.000 claims description 5
- ODBLHEXUDAPZAU-UHFFFAOYSA-N threo-D-isocitric acid Natural products OC(=O)C(O)C(C(O)=O)CC(O)=O ODBLHEXUDAPZAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 4
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 claims description 4
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JILPJDVXYVTZDQ-UHFFFAOYSA-N lithium methoxide Chemical compound [Li+].[O-]C JILPJDVXYVTZDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N potassium ethoxide Chemical compound [K+].CC[O-] RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical class ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 claims description 2
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940073455 tetraethylammonium hydroxide Drugs 0.000 claims description 2
- LRGJRHZIDJQFCL-UHFFFAOYSA-M tetraethylazanium;hydroxide Chemical compound [OH-].CC[N+](CC)(CC)CC LRGJRHZIDJQFCL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N DMF Natural products CC1=CC=C(C)O1 GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 claims 1
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical compound [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 claims 1
- POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N dipropyl ether Chemical compound CCCOCCC POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000005909 ethyl alcohol group Chemical group 0.000 claims 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DQWPFSLDHJDLRL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphate Chemical compound CCOP(=O)(OCC)OCC DQWPFSLDHJDLRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000005360 mashing Methods 0.000 abstract description 32
- 238000000605 extraction Methods 0.000 abstract description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 abstract description 3
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 abstract description 2
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 abstract description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 71
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 32
- FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N hydron;methanol;chloride Chemical compound Cl.OC FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 25
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 14
- ZEZKMMFYTLTLJS-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrobromide Chemical compound Br.OC ZEZKMMFYTLTLJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 10
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- -1 Hydrogen furans Chemical class 0.000 description 6
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 5
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 4
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 4
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 4
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 4
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 3
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 3
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 3
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SWLVFNYSXGMGBS-UHFFFAOYSA-N ammonium bromide Chemical compound [NH4+].[Br-] SWLVFNYSXGMGBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 3
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 3
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 230000006837 decompression Effects 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- OEZNULIHEQCKJR-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrobromide Chemical compound Br.CCO OEZNULIHEQCKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SLFLFNSLWZNOOG-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydroiodide Chemical compound [I-].CC[OH2+] SLFLFNSLWZNOOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000370738 Chlorion Species 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BAWFJGJZGIEFAR-NNYOXOHSSA-N NAD zwitterion Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 BAWFJGJZGIEFAR-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSMRWXYRXBRSND-UHFFFAOYSA-N TOTP Chemical compound CC1=CC=CC=C1OP(=O)(OC=1C(=CC=CC=1)C)OC1=CC=CC=C1C YSMRWXYRXBRSND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBHWOLDGXCOBAK-UHFFFAOYSA-N [F].CS(O)(=O)=O Chemical compound [F].CS(O)(=O)=O OBHWOLDGXCOBAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- XFDJMIHUAHSGKG-UHFFFAOYSA-N chlorethoxyfos Chemical compound CCOP(=S)(OCC)OC(Cl)C(Cl)(Cl)Cl XFDJMIHUAHSGKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 238000002242 deionisation method Methods 0.000 description 1
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- QOHPTTOYTZOONS-UHFFFAOYSA-N methanol;hydroiodide Chemical compound I.OC QOHPTTOYTZOONS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWOITFUKFOYODT-UHFFFAOYSA-N methanol;sodium Chemical compound [Na].OC YWOITFUKFOYODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- JKQOBWVOAYFWKG-UHFFFAOYSA-N molybdenum trioxide Chemical compound O=[Mo](=O)=O JKQOBWVOAYFWKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006238 nadide Drugs 0.000 description 1
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 230000033116 oxidation-reduction process Effects 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- KKCBUQHMOMHUOY-UHFFFAOYSA-N sodium oxide Chemical compound [O-2].[Na+].[Na+] KKCBUQHMOMHUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001948 sodium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/048—Pyridine radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
- C07H1/06—Separation; Purification
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及一种尼克酰胺核苷盐的制备方法，三乙酰基尼克酰胺核苷三氟甲磺酸盐脱乙酰基得到的尼克酰胺核苷三氟甲磺酸盐在有机溶剂中与酸置换离子，结晶析出粗品，打浆得到相应的尼克酰胺核苷盐。本发明的置换离子工艺克服了化学法和萃取法的不足，更适合工业生产。
Description
技术领域
本本发明属于营养补充剂技术领域，具体涉及一种制备尼克酰胺核苷盐的方法。
背景技术
尼克酰胺核苷和尼克酰胺单核苷酸是尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸的代谢物，是潜在的天然营养补充物。
CN201580040316以尼克酰胺和四乙酰基核糖为原料，在三氟甲磺酸三甲基硅酯催化下生成三乙酰基尼克酰胺核苷三氟甲磺酸盐，再用甲醇钠脱去乙酰基得到尼克酰胺核苷三氟甲磺酸盐。为了置换三氟甲磺酸根阴离子为更安全的氯离子或者其它阴离子，采用四氢呋喃萃取含有尼克酰胺核苷、氯化钠和碱金属三氟甲磺酸盐的水溶液。该离子交换方法避免了离子交换树脂法，但是萃取后需要除去水和氯化钠，蒸馏过程中尼克酰胺核苷降解，而且不能完全除去氯化钠，小试总收率34%，放大降低到25%以下，这限制了其工业化生产。
CN201480043268以尼克酰胺和四乙酰基核糖为原料，在三氟甲磺酸三甲基硅酯催化下生成三乙酰基尼克酰胺核苷三氟甲磺酸盐，先将吡啶环还原以除去三氟甲磺酸根阴离子，然后经过脱乙酰基、氧化得到尼克酰胺核苷。该化学法除离子避免了离子交换过程，但是增加了氧化、还原反应，步骤增加，总收率降低到20%以下，同样不适合工业化生产。
发明内容
本发明在于解决现有技术中存在的不足之处，提供一种制备尼克酰胺核苷盐的方法。制备尼克酰胺核苷盐的技术难点在于置换原料三乙酰基尼克酰胺核苷三氟甲磺酸盐中的三氟甲磺酸根离子，目前的研究主要采用离子交换树脂法、萃取法和氧化还原法。本发明采用有机溶剂中酸的阴离子直接与三氟甲磺酸根离子交换，置换后的尼克酰胺核苷盐结晶析出，克服了化学法和萃取法的不足，尼克酰胺核苷盐粗品收率70%以上，总收率提高到50%以上，工艺简单，更适合工业生产。
一种尼克酰胺核苷盐的制备方法，包括以下步骤：1）以三乙酰基尼克酰胺核苷三氟甲磺酸盐为原料，通过碱催化脱乙酰基反应得到尼克酰胺核苷三氟甲磺酸盐溶液；
2）尼克酰胺核苷三氟甲磺酸盐溶液直接用酸中和除盐、置换离子、结晶析出尼克酰胺核苷粗品。
所述尼克酰胺核苷粗品用溶剂和酸的混合物打浆得到相应的尼克酰胺核苷盐成品。
所述尼克酰胺核苷粗品直接跟三氯氧磷反应合成尼克酰胺单核苷酸。
在步骤1）中：将三乙酰基尼克酰胺核苷三氟甲磺酸盐和醇的混合物添加到含有碱的醇溶液中，或者将碱或者碱和醇的混合物添加到三乙酰基尼克酰胺核苷三氟甲磺酸盐和醇的混合物中。
在步骤2）中：向尼克酰胺核苷三氟甲磺酸盐溶液添加酸中和，中和后过滤除去盐；
在步骤2）中：在中和后的滤液中加入酸置换离子，然后加入小极性溶剂结晶析出尼克酰胺核苷盐粗品。
所述碱催化脱乙酰基反应中用的碱是无机碱或者有机碱，其中，所述无机碱为氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、氨水、氨气、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇锂、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯中的一种，所述有机碱是四甲基氢氧化铵、四乙基氢氧化铵、叔丁胺、甲胺、二甲胺、乙胺、二乙胺、正丙胺、异丙胺、正丁胺中的一种。
所述碱与三乙酰基尼克酰胺核苷三氟甲磺酸盐的摩尔比为0.5:1～20:1，其中，用甲醇钠与三乙酰基尼克酰胺核苷三氟甲磺酸盐的摩尔比为1:1～5:1，优选1:1～2:1，用氨气催化与三乙酰基尼克酰胺核苷三氟甲磺酸盐的摩尔比为5:1～20:1，优选5:1～10:1。
所述碱催化脱乙酰基反应中用的醇是甲醇、乙醇、异丙醇、丙醇、正丁醇中的一种，优选甲醇或乙醇。
所述碱催化脱乙酰基反应中用的醇与三乙酰基尼克酰胺核苷三氟甲磺酸盐的质量比为1:1～10:1，优选1:1～2:1。
所述中和用的酸是有机酸或无机酸，所述无机酸是氯化氢（或者氯化氢甲醇溶液、氯化氢乙醇溶液）、溴化氢（或者溴化氢甲醇溶液、溴化氢乙醇溶液）、碘化氢（或者碘化氢甲醇溶液、碘化氢乙醇溶液）、硫酸（或者硫酸甲醇溶液、硫酸乙醇溶液）中的一种，所述有机酸是甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、柠檬酸、异柠檬酸、乙二胺四乙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸中的一种，优选氯化氢（或者氯化氢甲醇溶液、氯化氢乙醇溶液）或硫酸（或者硫酸甲醇溶液、硫酸乙醇溶液），中和后pH=5～7。
置换三氟甲磺酸根离子用的酸是有机酸或无机酸，所述无机酸是氯化氢（或者氯化氢甲醇溶液、氯化氢乙醇溶液）、溴化氢（或者溴化氢甲醇溶液、溴化氢乙醇溶液）、碘化氢（或者碘化氢甲醇溶液、碘化氢乙醇溶液）、硫酸（或者硫酸甲醇溶液、硫酸乙醇溶液）中的一种，所述有机酸是甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、柠檬酸、异柠檬酸、乙二胺四乙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸中的一种，使用不同的酸可以得到相应的尼克酰胺核苷的盐，优选使用氯化氢（或者氯化氢甲醇溶液、氯化氢乙醇溶液）。
置换离子用的酸与三乙酰基尼克酰胺核苷三氟甲磺酸盐的摩尔比为1:1～10:1，优选1.5:1～3:1。
结晶用的小极性溶剂是乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸甲酯、甲基叔丁基醚、二异丙醚、二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、磷酸三甲酯、磷酸三乙酯、乙二醇二甲醚、甲苯、丙酮、乙醚、叔丁醇、1,2-二氯乙烷、DMF（二甲基甲酰胺）、丁酮中的一种，优选乙酸乙酯或甲基叔丁基醚；结晶溶剂与反应溶剂质量比为1:1～10:1，优选2:1～5:1。
脱乙酰基、中和、结晶过程的温度是-20～10℃，优选-10～-5℃。
结晶所得尼克酰胺核苷盐粗品的精制(即制备成品)用的溶剂是甲醇、乙醇、异丙醇、丙醇、正丁醇中的一种，优选甲醇，溶剂与尼克酰胺核苷盐的质量比为1:1～20:1，优选2:1～5:1；并加入置换离子的酸，酸与尼克酰胺核苷盐的摩尔比为0.1:1～5:1，优选0.1:1～0.5:1；打浆温度是-20～35℃，优选-5～5℃。
尼克酰胺核苷盐粗品与三氯氧磷的反应，反应温度是-20～10℃，优选-5～0℃；三氯氧磷与尼克酰胺核苷盐的摩尔比为1:1～8:1，优选2:1～4:1；反应溶剂是磷酸三甲酯，溶剂与尼克酰胺核苷盐的质量比为2:1～15:1，优选3:1～4:1。
其中
Base包括有机碱和无机碱，无机碱可以是氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、氨水、氨气、甲醇钠、甲醇锂、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯，有机碱可以是四甲基氢氧化铵、四乙基氢氧化铵、叔丁胺、甲胺、二甲胺、乙胺、二乙胺、正丙胺、异丙胺、正丁胺中的一种；
Acid包括无机酸和有机酸，无机酸可以是氯化氢、溴化氢、碘化氢、硫酸，有机酸可以是甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、柠檬酸、异柠檬酸、乙二胺四乙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸中的一种；
X=Cl、Br、I、甲磺酸根、对甲苯磺酸根、SO4、HSO4、甲酸根、乙酸根、三氟乙酸根、丙酸根、丙二酸根、琥珀酸根、富马酸根、马来酸根、柠檬酸根、异柠檬酸根、乙二胺四乙酸根；
本发明所提出的生产工艺，采用在有机溶剂中置换三氟甲磺酸根阴离子，操作简单，不使用氯化钠和水，避免了蒸馏过程中尼克酰胺核苷的降解，非常适合大规模生产。
三乙酰基尼克酰胺核苷三氟甲磺酸盐在有机碱或者无机碱催化下与醇反应脱去乙酰基，用无机酸或者有机酸中和，中和时无机酸是气体的话可以直接通入，也可以将无机酸溶于甲醇或者乙醇中再添加到溶液中，过滤除盐后的溶液加入无机酸或者有机酸置换离子，置换离子时无机酸是气体的话可以直接通入，也可以将无机酸溶于甲醇或者乙醇中再添加到溶液中，再加入小极性溶剂结晶，过滤后得到尼克酰胺核苷盐的粗品，用甲醇打浆2～3次得到尼克酰胺核苷盐纯品。打浆温度是-20～35℃，优选-5～5℃时，同时按照本发明的添加配比，本发明的收率能够得到显著提高，本发明经过长期的研究并结合实验等，在添加的摩尔配比不在本发明公开的范围内，或打浆温度及反应温度不在本发明的范围内，制备效果差，尼克酰胺核苷盐粗品可以直接拿来跟三氯氧磷反应合成尼克酰胺单核苷酸。
公知的尼克酰胺和四乙酰基核糖的糖苷化反应必须用到高效催化剂三氟甲磺酸三甲硅酯，产物中势必引入三氟甲磺酸根阴离子，现有的化学法、萃取法和离子交换树脂法都能很好的除去三氟甲磺酸根阴离子，但是在放大生产过程中，也都遇到了不能克服的问题。化学法步骤的增加，总收率20%以下，氧化、还原反应存在安全风险；萃取法得到的产品含有水和氯化钠，蒸馏过程产品降解严重，而且氯化钠不能完全除去；离子交换树脂法要用大量的水溶解产品，冻干操作有局限性。
具体实施方式
实施例1-A：尼克酰胺核苷氯化物的制备
三乙酰基尼克酰胺核苷三氟甲磺酸盐(53g, 0.1mol)和甲醇(50ml)的混合物在-10℃滴加到7N的氨甲醇溶液(100ml)中，保持-10℃搅拌反应24h，取样检测反应结束后，控制-10℃滴加28%的氯化氢甲醇溶液(100ml)中和，过滤除去氯化铵，滤液控制-10℃滴加28%的氯化氢甲醇溶液(40ml)置换离子，滴加乙酸乙酯(1000ml)结晶，保持-10℃搅拌1h，过滤得到粗品。
粗品加入甲醇(100ml)降温到-10℃，滴加28%的氯化氢甲醇溶液(6ml)，打浆4h，过滤得到一次打浆固体；一次打浆固体加入甲醇(100ml)降温到-10℃，滴加28%的氯化氢甲醇溶液(3ml)，打浆4h，打浆温度是-5℃，过滤得到湿品，室温真空干燥24h，得到尼克酰胺核苷氯化物(15g, 52%)。
实施例1-B：尼克酰胺核苷氯化物的制备
三乙酰基尼克酰胺核苷三氟甲磺酸盐(53g, 0.1mol)和甲醇(50ml)的混合物在-7℃滴加30%的甲醇钠甲醇溶液(27g, 0.15mol)中，保持-7℃搅拌反应1h，取样检测反应结束后，控制-4℃滴加28%的氯化氢甲醇溶液(25ml)中和，过滤除去氯化钠，滤液控制-4℃滴加28%的氯化氢甲醇溶液(25ml)置换离子，滴加乙酸乙酯(500ml)结晶，保持-7℃搅拌1h，过滤得到粗品。
粗品加入甲醇(100ml)降温到-7℃，滴加28%的氯化氢甲醇溶液(6ml)，打浆4h，过滤得到一次打浆固体；一次打浆固体加入甲醇(100ml)降温到-7℃，滴加28%的氯化氢甲醇溶液(3ml)，打浆4h，打浆温度是-5℃，过滤得到湿品，室温真空干燥24h，得到尼克酰胺核苷氯化物(15g, 52%)。
实施例1-C：尼克酰胺核苷氯化物的制备
三乙酰基尼克酰胺核苷三氟甲磺酸盐(53g, 0.1mol)和甲醇(50ml)的混合物在-8℃滴加到7N的氨甲醇溶液(100ml)中，保持混合溶液在-9℃，搅拌反应24h，取样检测原料剩余1%以下，反应结束，溶液的温度控制在-7℃滴加浓硫酸(29g, 0.3mol)中和，过滤除去硫酸铵，滤液控制-8℃滴加28%的氯化氢甲醇溶液(40ml)置换离子，滴加乙酸乙酯(600ml)结晶，保持-9℃搅拌1h，过滤得到粗品。
粗品加入甲醇(100ml)溶液温度降温到-8℃，滴加28%的氯化氢甲醇溶液(6ml)，打浆4h，过滤得到一次打浆固体；一次打浆固体加入甲醇(100ml)降温到-8℃，滴加28%的氯化氢甲醇溶液(3ml)，打浆4h，过滤得到湿品，室温真空干燥24h，打浆温度是0℃（第一次打浆温度和第二次打浆温度相同），得到尼克酰胺核苷氯化物(16g, 55%)。
实施例1-D：尼克酰胺核苷氯化物的制备
三乙酰基尼克酰胺核苷三氟甲磺酸盐(53g, 0.1mol)和甲醇(50ml)的混合物在-10～-7℃时滴加到7N的氨甲醇溶液(100ml)中，保持-10～-7℃搅拌反应24h，取样检测反应结束后，控制-10～-4℃滴加醋酸(36g, 0.6mol)中和，过滤除去醋酸铵，滤液控制-10～-4℃滴加28%的氯化氢甲醇溶液(40ml)置换离子，滴加乙酸乙酯(600ml)结晶，保持-10～-7℃搅拌1h，过滤得到粗品。
粗品加入甲醇(100ml)降温到-10～-7℃，滴加28%的氯化氢甲醇溶液(6ml)，打浆4h，过滤得到一次打浆固体；一次打浆固体加入甲醇(100ml)降温到-10～-7℃，滴加28%的氯化氢甲醇溶液(3ml)，打浆4h，打浆温度是-20℃，过滤得到湿品，室温真空干燥24h，得到尼克酰胺核苷氯化物(14.5g, 52%)。
实施例1-E：尼克酰胺核苷氯化物的制备
三乙酰基尼克酰胺核苷三氟甲磺酸盐(53g, 0.1mol)和甲醇(50ml)的混合物在-10～-7℃时滴加到7N的氨甲醇溶液(100ml)中，保持-10～-7℃范围内时搅拌反应24h，取样检测反应结束后，控制-2～0℃范围内时减压蒸出氨气，然后控制-10～-4℃范围内时滴加28%的氯化氢甲醇溶液(40ml)置换离子，滴加乙酸乙酯(600ml)结晶，保持-10～-7℃范围内时搅拌1h，过滤得到粗品。
粗品加入甲醇(100ml)降温到-10～-7℃范围内时，滴加28%的氯化氢甲醇溶液(6ml)，打浆4h，过滤得到一次打浆固体；一次打浆固体加入甲醇(100ml)降温到-10～-7℃范围内时，滴加28%的氯化氢甲醇溶液(3ml)，打浆4h，打浆温度是35℃，过滤得到湿品，室温真空干燥24h，得到尼克酰胺核苷氯化物(14.5g, 50%)。
实施例2：尼克酰胺核苷硫酸盐的制备：
三乙酰基尼克酰胺核苷三氟甲磺酸盐(53g, 0.1mol)和甲醇(50ml)的混合物在-10～-7℃滴加到7N的氨甲醇溶液(100ml)中，保持-10～-7℃搅拌反应24h，取样检测反应结束后，控制-2～0℃减压蒸出氨气，然后控制-10～-4℃滴加浓硫酸(20g, 0.4mol)置换离子，滴加乙酸乙酯(600ml)结晶，保持-10～-7℃搅拌1h，过滤得到粗品。
粗品加入甲醇(100ml)降温到-10～-7℃，滴加浓硫酸(2g, 0.02mol)，打浆4h，过滤得到一次打浆固体；一次打浆固体加入甲醇(100ml)降温到-10～-7℃，滴加浓硫酸(2g,0.02mol)，打浆4h，打浆温度是-20℃，过滤得到湿品，室温真空干燥24h，得到尼克酰胺核苷硫酸盐(15g, 50%)。
实施例3：尼克酰胺核苷溴化物的制备：
三乙酰基尼克酰胺核苷三氟甲磺酸盐(53g, 0.1mol)和甲醇(50ml)的混合物在-10～-7℃时滴加到7N的氨甲醇溶液(100ml)中，保持-10～-7℃搅拌反应24h，取样检测反应结束后，控制-10～-4℃滴加8N的溴化氢甲醇溶液(100ml)中和，过滤除去溴化铵，滤液控制-10～-4℃滴加8N的溴化氢甲醇溶液(40ml)置换离子，滴加乙酸乙酯(1000ml)结晶，保持-10～-7℃搅拌1h，过滤得到粗品。
粗品加入甲醇(100ml)降温到-10～-7℃，滴加8N的溴化氢甲醇溶液(6ml)，打浆4h，过滤得到一次打浆固体；一次打浆固体加入甲醇(100ml)降温到-10～-7℃，滴加8N的溴化氢甲醇溶液(3ml)，打浆4h，过滤得到湿品，室温真空干燥24h，得到尼克酰胺核苷溴化物(17g, 52%)。
实施例4：尼克酰胺单核苷酸的制备：三乙酰基尼克酰胺核苷三氟甲磺酸盐(53g,0.1mol)和甲醇(50ml)的混合物在-10～-7℃时滴加30%的甲醇钠甲醇溶液(27g, 0.15mol)中，保持-10～-7℃搅拌反应1h，取样检测反应结束后，控制-10～-4℃滴加28%的氯化氢甲醇溶液(25ml)中和，过滤除去氯化钠，滤液控制-10～-4℃滴加28%的氯化氢甲醇溶液(25ml)置换离子，滴加乙酸乙酯(500ml)结晶，保持-10～-7℃搅拌1h，过滤、减压干燥得到粗品。
尼克酰胺核苷粗品(40g, 0.065mol)和磷酸三甲酯(150ml)的混合物在-10～-7℃时滴加三氯氧磷(40g, 0.26mol)，保持-10～-7℃搅拌反应24h，取样检测反应结束后，将反应液倒入冰水(150ml)中，用二氯甲烷(300ml)萃取，水层在-10～-0℃用30%液碱中和，得到尼克酰胺单核苷酸的水溶液，用D301树脂除盐，冻干后得到固体尼克酰胺单核苷酸(10g,32%)。
实施例5：尼克酰胺单核苷酸的制备：三乙酰基尼克酰胺核苷三氟甲磺酸盐(53g,0.1mol)和甲醇(38g)的混合物在-10℃时滴加30%的甲醇钠甲醇溶液(21.6g, 0.12mol)中，保持-10℃搅拌反应1h，取样检测反应结束后，控制-20℃滴加28%的氯化氢甲醇溶液中和，中和后pH=5；过滤除去氯化钠，滤液控制-10℃滴加28%的氯化氢甲醇溶液(13g, 0.1mol)置换离子，滴加乙酸乙酯(71g)结晶，保持-10℃搅拌1h，过滤、减压干燥得到粗品（40g）。
粗品（40g）加入甲醇(40g)降温到-10℃，滴加28%的氯化氢甲醇溶液(1.8g,0.014mol)，打浆4h，过滤得到一次打浆固体；一次打浆固体加入甲醇(40g)降温到-10℃，滴加28%的氯化氢甲醇溶液(0.9g, 0.007mol)，打浆4h，打浆温度是-5℃，过滤得到湿品，室温真空干燥24h，得到尼克酰胺核苷氯化物(15g, 50%)。
尼克酰胺核苷氯化物粗品(40g, 0.065mol)和磷酸三甲酯(80g）的混合物在-10℃时滴加三氯氧磷(10g, 0.065mol)，保持-10℃搅拌反应24h，取样检测反应结束后，将反应液倒入冰水(80g）中，用二氯甲烷(160g）萃取，水层在-10℃用30%液碱中和，中和到ph=3，得到尼克酰胺单核苷酸的水溶液，用D301树脂除盐，冻干后得到固体尼克酰胺单核苷酸(10g,32%)。
实施例6：尼克酰胺单核苷酸的制备：三乙酰基尼克酰胺核苷三氟甲磺酸盐(53g,0.1mol)和甲醇(467g)的混合物在-7℃时滴加30%的甲醇钠甲醇溶液(90g, 0.5mol)中，保持-7℃搅拌反应1h，取样检测反应结束后，控制10℃滴加28%的氯化氢甲醇溶液中和，中和后pH=6；过滤除去氯化钠，滤液控制-4℃滴加28%的氯化氢甲醇溶液(130g, 1mol)置换离子，滴加乙酸乙酯(5300g)结晶，保持-7℃搅拌1h，过滤、减压干燥得到粗品（40g）。
粗品(40g)加入甲醇(800g)降温到-7℃，滴加28%的氯化氢甲醇溶液(42g,0.325mol)，打浆4h，过滤得到一次打浆固体；一次打浆固体加入甲醇(800g)降温到-7℃，滴加28%的氯化氢甲醇溶液(42g, 0.325mol)，打浆4h，打浆温度是5℃，过滤得到湿品，室温真空干燥24h，得到尼克酰胺核苷氯化物(15g, 50%)。
尼克酰胺核苷氯化物粗品(40g, 0.065mol)和磷酸三甲酯(600g）的混合物在-7℃时滴加三氯氧磷(80g, 0.52mol)，保持-7℃搅拌反应24h，取样检测反应结束后，将反应液倒入冰水(600g）中，用二氯甲烷(2400g）萃取，水层在-0℃用30%液碱中和到ph=4，得到尼克酰胺单核苷酸的水溶液，用D301树脂除盐，冻干后得到固体尼克酰胺单核苷酸(10g, 32%)。
实施例7：尼克酰胺核苷溴化物的制备：
三乙酰基尼克酰胺核苷三氟甲磺酸盐(53g, 0.1mol)和甲醇(26g)的混合物在-10～-7℃时滴加到7N的氨甲醇溶液(100ml, 0.7mol)中，保持-10～-7℃搅拌反应24h，取样检测反应结束后，控制-10～-4℃滴加8N的溴化氢甲醇溶液中和使溶液ph=5～6，过滤除去溴化铵，滤液控制-10～-4℃滴加8N的溴化氢甲醇溶液(12.5ml, 0.1mol)置换离子，滴加乙酸乙酯(71g)结晶，保持-10～-7℃搅拌1h，过滤得到粗品(45g)。
粗品(45g, 0.065mol)加入甲醇(45g)降温到-10～-7℃，滴加8N的溴化氢甲醇溶液(1.8ml, 0.014mol)，打浆4h，过滤得到一次打浆固体；一次打浆固体加入甲醇(45g)降温到-10～-7℃，滴加8N的溴化氢甲醇溶液(0.9ml, 0.007mol)，打浆4h，打浆温度是-5℃，过滤得到湿品，室温真空干燥24h，得到尼克酰胺核苷溴化物(20g, 52%)。
实施例8：尼克酰胺核苷溴化物的制备：
三乙酰基尼克酰胺核苷三氟甲磺酸盐(53g, 0.1mol)和甲醇(430g)的混合物在-10～-7℃时滴加到7N的氨甲醇溶液(286ml, 2mol)中，保持-10～-7℃搅拌反应24h，取样检测反应结束后，控制-10～-4℃滴加8N的溴化氢甲醇溶液中和使溶液ph=5～6，过滤除去溴化铵，滤液控制-10～-4℃滴加8N的溴化氢甲醇溶液(125ml, 1mol)置换离子，滴加乙酸乙酯(5300g)结晶，保持-10～-7℃搅拌1h，过滤得到粗品(45g)。
粗品(45g, 0.065mol)加入甲醇(900g)降温到-10～-7℃，滴加8N的溴化氢甲醇溶液(41ml, 0.325mol)，打浆4h，过滤得到一次打浆固体；一次打浆固体加入甲醇(900g)降温到-10～-7℃，滴加8N的溴化氢甲醇溶液(41ml, 0.325mol)，打浆4h，打浆温度是5℃，过滤得到湿品，室温真空干燥24h，得到尼克酰胺核苷溴化物(20g, 52%)。
Claims (11)
1.一种尼克酰胺核苷盐的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
1）以三乙酰基尼克酰胺核苷三氟甲磺酸盐为原料，通过碱催化脱乙酰基反应得到尼克酰胺核苷三氟甲磺酸盐溶液；
2）尼克酰胺核苷三氟甲磺酸盐溶液用酸中和除盐、置换离子、结晶析出尼克酰胺核苷盐粗品。
2.如权利要求1所述的尼克酰胺核苷盐的制备方法，其特征在于：所述尼克酰胺核苷盐粗品用溶剂和酸的混合物打浆得到相应的尼克酰胺核苷盐成品。
3.如权利要求2所述的尼克酰胺核苷盐的制备方法，其特征在于：所述尼克酰胺核苷盐粗品直接跟三氯氧磷反应合成尼克酰胺单核苷酸。
4.如权利要求3所述的尼克酰胺核苷盐的制备方法，其特征在于：所述碱催化脱乙酰基反应中用的碱是无机碱或者有机碱，其中，所述无机碱为氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、氨水、氨气、甲醇钠、甲醇锂、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯中的一种，所述有机碱是四甲基氢氧化铵、四乙基氢氧化铵、叔丁胺、甲胺、二甲胺、乙胺、二乙胺、正丙胺、异丙胺、正丁胺中的一种。
5.如权利要求4所述的尼克酰胺核苷盐的制备方法，其特征在于：所述碱与三乙酰基尼克酰胺核苷三氟甲磺酸盐的摩尔比为0.5:1～20:1，其中，用甲醇钠催化摩尔比为1:1～5:1，优选1:1～2:1，用氨气催化摩尔比为5:1～20:1，优选5:1～10:1。
6.如权利要求5所述的尼克酰胺核苷盐的制备方法，其特征在于：所述碱催化脱乙酰基反应中用的醇是甲醇、乙醇、异丙醇、丙醇、正丁醇中的一种，优选甲醇或乙醇；醇与三乙酰基尼克酰胺核苷三氟甲磺酸盐的质量比为1:1～10:1，优选1:1～2:1。
7.如权利要求6所述的尼克酰胺核苷盐的制备方法，其特征在于：所述中和用的酸是有机酸或无机酸，所述无机酸是氯化氢、溴化氢、碘化氢、硫酸中的一种，所述有机酸是甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、柠檬酸、异柠檬酸、乙二胺四乙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸中的一种，优选氯化氢或硫酸，中和后pH=5～7。
8.如权利要求7所述的尼克酰胺核苷盐的制备方法，其特征在于：置换三氟甲磺酸根离子用的酸是有机酸或无机酸，所述无机酸是氯化氢、溴化氢、碘化氢、硫酸中的一种，所述有机酸是甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、柠檬酸、异柠檬酸、乙二胺四乙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸中的一种，使用不同的酸可以得到相应的尼克酰胺核苷的盐，优选使用氯化氢。
9.如权利要求8所述的尼克酰胺核苷盐的制备方法，其特征在于：置换离子用的酸与三乙酰基尼克酰胺核苷三氟甲磺酸盐的摩尔比为1:1～10:1，优选1.5:1～3:1。
10.如权利要求9所述的尼克酰胺核苷盐的制备方法，其特征在于：结晶用的小极性溶剂是乙醇、丙醇、正丁醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸甲酯、甲基叔丁基醚、二异丙醚、二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、磷酸三甲酯、磷酸三乙酯、乙二醇二甲醚、甲苯、丙酮、乙醚、叔丁醇、1,2-二氯乙烷、DMF、丁酮、异丙醇中的一种，优选乙酸乙酯或甲基叔丁基醚；结晶溶剂用量是反应溶剂醇的体积的1-10倍，优选2-5倍。
11.如权利要求10所述的尼克酰胺核苷盐的制备方法，其特征在于：结晶所得尼克酰胺核苷盐粗品的精制用的溶剂是甲醇、乙醇、异丙醇、丙醇、正丁醇中的一种，优选甲醇，溶剂与尼克酰胺核苷盐的质量比为1:1～20:1，优选2:1～5:1；并加入置换离子的酸，酸与尼克酰胺核苷盐的摩尔比为0.1:1～5:1，优选0.1:1～0.5:1；打浆温度是-20～35℃，优选-5～5℃。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201811052696.7A CN108774278A (zh) | 2018-09-10 | 2018-09-10 | 一种制备尼克酰胺核苷盐的方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201811052696.7A CN108774278A (zh) | 2018-09-10 | 2018-09-10 | 一种制备尼克酰胺核苷盐的方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN108774278A true CN108774278A (zh) | 2018-11-09 |
Family
ID=64029092
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201811052696.7A Pending CN108774278A (zh) | 2018-09-10 | 2018-09-10 | 一种制备尼克酰胺核苷盐的方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN108774278A (zh) |
Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111454311A (zh) * | 2020-04-03 | 2020-07-28 | 深圳市迪克曼科技开发有限公司 | 烟酰胺核糖的有机酸盐及其组合物与制备方法 |
| CN111808156A (zh) * | 2020-07-15 | 2020-10-23 | 许昌远志生物科技有限公司 | 一种β-烟酰胺核糖氯化物的晶型1A、晶型1B及其制备方法 |
| WO2021013795A2 (en) | 2019-07-19 | 2021-01-28 | Biosynth Ag | Method of making nicotinamide ribofuranoside salts, nicotinamide ribofuranoside salts as such, and uses thereof |
| CN112500445A (zh) * | 2020-12-04 | 2021-03-16 | 黄冈鲁班药业股份有限公司 | β-烟酰胺核糖的制备方法 |
| CN113943333A (zh) * | 2021-10-09 | 2022-01-18 | 广东生命源科技有限公司 | 一种氢化烟酰胺核糖的制备方法及应用 |
| CN114478668A (zh) * | 2022-02-15 | 2022-05-13 | 南京诺云生物科技有限公司 | 一种β-烟酰胺单核苷酸的工业化制备工艺 |
| WO2022157173A1 (en) | 2021-01-19 | 2022-07-28 | Biosynth Ag | Method of making nicotinamide ribofuranoside salts by salt metathesis, the crystalline form of its tosylate salt and the co-crystallized form of its chloride:iodide salt |
| CN114933621A (zh) * | 2022-04-13 | 2022-08-23 | 深圳市迪克曼生物科技有限公司 | 烟酰胺核糖的有机酸盐及其结晶形态、制备方法与用途 |
Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105636973A (zh) * | 2013-07-29 | 2016-06-01 | 贝尔法斯特女王大学 | 制备烟酰胺核苷和其衍生物的方法 |
| CN106536535A (zh) * | 2014-06-02 | 2017-03-22 | 葛兰素史密斯克莱知识产权（第2 号）有限公司 | 结晶的β‑D‑烟酰胺核苷的制备和用途 |
| CN106715454A (zh) * | 2014-07-24 | 2017-05-24 | 格雷斯公司 | 烟酰胺核苷的结晶形式 |
| CN106715455A (zh) * | 2014-06-06 | 2017-05-24 | 葛兰素史密斯克莱知识产权（第2 号）有限公司 | 烟酰胺核苷类似物及其药物组合物和用途 |
| WO2017161165A1 (en) * | 2016-03-16 | 2017-09-21 | ChromaDex Inc. | B-vitamin and amino acid conjugates of nicotinoyl ribosides and reduced nicotinoyl ribosides, derivatives thereof, and methods of preparation thereof |
| CN107428791A (zh) * | 2015-03-09 | 2017-12-01 | 格雷斯公司 | 烟酰胺核苷的结晶形式 |
| CN107613990A (zh) * | 2015-03-27 | 2018-01-19 | 康奈尔大学 | 烟酰胺单核苷酸的有效合成 |
| US20180134743A1 (en) * | 2016-11-11 | 2018-05-17 | The Queen's University Of Belfast | Efficient and scalable syntheses of nicotinoyl ribosides and reduced nicotinoyl ribosides, modified derivatives thereof, phosphorylated analogs thereof, adenylyl dinucleotide conjugates thereof, and novel crystalline forms thereof |
-
2018
- 2018-09-10 CN CN201811052696.7A patent/CN108774278A/zh active Pending
Patent Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105636973A (zh) * | 2013-07-29 | 2016-06-01 | 贝尔法斯特女王大学 | 制备烟酰胺核苷和其衍生物的方法 |
| CN106536535A (zh) * | 2014-06-02 | 2017-03-22 | 葛兰素史密斯克莱知识产权（第2 号）有限公司 | 结晶的β‑D‑烟酰胺核苷的制备和用途 |
| CN106715455A (zh) * | 2014-06-06 | 2017-05-24 | 葛兰素史密斯克莱知识产权（第2 号）有限公司 | 烟酰胺核苷类似物及其药物组合物和用途 |
| CN106715454A (zh) * | 2014-07-24 | 2017-05-24 | 格雷斯公司 | 烟酰胺核苷的结晶形式 |
| CN107428791A (zh) * | 2015-03-09 | 2017-12-01 | 格雷斯公司 | 烟酰胺核苷的结晶形式 |
| CN107613990A (zh) * | 2015-03-27 | 2018-01-19 | 康奈尔大学 | 烟酰胺单核苷酸的有效合成 |
| WO2017161165A1 (en) * | 2016-03-16 | 2017-09-21 | ChromaDex Inc. | B-vitamin and amino acid conjugates of nicotinoyl ribosides and reduced nicotinoyl ribosides, derivatives thereof, and methods of preparation thereof |
| US20180134743A1 (en) * | 2016-11-11 | 2018-05-17 | The Queen's University Of Belfast | Efficient and scalable syntheses of nicotinoyl ribosides and reduced nicotinoyl ribosides, modified derivatives thereof, phosphorylated analogs thereof, adenylyl dinucleotide conjugates thereof, and novel crystalline forms thereof |
Cited By (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP4471043A2 (en) | 2019-07-19 | 2024-12-04 | Biosynth AG | Method of making nicotinamide ribofuranoside salts, nicotinamide ribofuranoside salts as such, and uses thereof |
| US11584771B2 (en) | 2019-07-19 | 2023-02-21 | Biosynth Ag | Method of making nicotinamide ribofuranoside salts, nicotinamide ribofuranoside salts as such, and uses thereof |
| WO2021013795A2 (en) | 2019-07-19 | 2021-01-28 | Biosynth Ag | Method of making nicotinamide ribofuranoside salts, nicotinamide ribofuranoside salts as such, and uses thereof |
| WO2021013795A3 (en) * | 2019-07-19 | 2021-03-04 | Biosynth Ag | Method of making nicotinamide ribofuranoside salts, nicotinamide ribofuranoside salts as such, and uses thereof |
| US12358940B2 (en) | 2019-07-19 | 2025-07-15 | Biosynth Ag | Method of making nicotinamide ribofuranoside salts, nicotinamide ribofuranoside salts as such, and uses thereof |
| IL289941B2 (en) * | 2019-07-19 | 2025-07-01 | Biosynth Ag | Method for preparing nicotinamide ribofuranoside salts, nicotinamide ribofuranoside salts as such, and uses thereof |
| US12344629B2 (en) | 2019-07-19 | 2025-07-01 | Biosynth Ag | Method of making nicotinamide ribofuranoside salts, nicotinamide ribofuranoside salts as such, and uses thereof |
| JP7675061B2 (ja) | 2019-07-19 | 2025-05-12 | バイオシント アクチェンゲゼルシャフト | ニコチンアミドリボフラノシド塩の製造方法、ニコチンアミドリボフラノシド塩自体、およびその使用 |
| CN114423771A (zh) * | 2019-07-19 | 2022-04-29 | 生物合成股份公司 | 制备烟酰胺呋喃核糖苷盐的方法、烟酰胺呋喃核糖苷盐本身及其用途 |
| IL289941B1 (en) * | 2019-07-19 | 2025-03-01 | Biosynth Ag | Method of making nicotinamide ribofuranoside salts, nicotinamide ribofuranoside salts as such, and uses thereof |
| EP4471042A2 (en) | 2019-07-19 | 2024-12-04 | Biosynth AG | Method of making nicotinamide ribofuranoside salts, nicotinamide ribofuranoside salts as such, and uses thereof |
| JP2022541058A (ja) * | 2019-07-19 | 2022-09-21 | バイオシント アクチェンゲゼルシャフト | ニコチンアミドリボフラノシド塩の製造方法、ニコチンアミドリボフラノシド塩自体、およびその使用 |
| CN111454311B (zh) * | 2020-04-03 | 2021-10-19 | 深圳市迪克曼科技开发有限公司 | 烟酰胺核糖的有机酸盐及其组合物与制备方法 |
| US11505570B2 (en) | 2020-04-03 | 2022-11-22 | Shenzhen Dieckmann Tech Co., Ltd | Organic acid salt of nicotinamide riboside, composition including organic acid salt, and preparation methods of organic acid salt and composition |
| CN111454311A (zh) * | 2020-04-03 | 2020-07-28 | 深圳市迪克曼科技开发有限公司 | 烟酰胺核糖的有机酸盐及其组合物与制备方法 |
| WO2021196349A1 (zh) * | 2020-04-03 | 2021-10-07 | 深圳市迪克曼科技开发有限公司 | 烟酰胺核糖的有机酸盐及其组合物与制备方法 |
| CN111808156A (zh) * | 2020-07-15 | 2020-10-23 | 许昌远志生物科技有限公司 | 一种β-烟酰胺核糖氯化物的晶型1A、晶型1B及其制备方法 |
| CN112500445A (zh) * | 2020-12-04 | 2021-03-16 | 黄冈鲁班药业股份有限公司 | β-烟酰胺核糖的制备方法 |
| JP2024503442A (ja) * | 2021-01-19 | 2024-01-25 | バイオシント アクチェンゲゼルシャフト | 塩メタセシスによるニコチンアミドリボフラノシド塩の製造方法、そのトシレート塩の結晶形態及びそのクロリド：ヨージド塩の共結晶化した形態 |
| WO2022157173A1 (en) | 2021-01-19 | 2022-07-28 | Biosynth Ag | Method of making nicotinamide ribofuranoside salts by salt metathesis, the crystalline form of its tosylate salt and the co-crystallized form of its chloride:iodide salt |
| CN113943333A (zh) * | 2021-10-09 | 2022-01-18 | 广东生命源科技有限公司 | 一种氢化烟酰胺核糖的制备方法及应用 |
| CN114478668A (zh) * | 2022-02-15 | 2022-05-13 | 南京诺云生物科技有限公司 | 一种β-烟酰胺单核苷酸的工业化制备工艺 |
| CN116621898A (zh) * | 2022-04-13 | 2023-08-22 | 深圳市迪克曼科技开发有限公司 | 烟酰胺核糖的有机酸盐及其结晶形态、制备方法与用途 |
| CN114933621A (zh) * | 2022-04-13 | 2022-08-23 | 深圳市迪克曼生物科技有限公司 | 烟酰胺核糖的有机酸盐及其结晶形态、制备方法与用途 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN108774278A (zh) | 一种制备尼克酰胺核苷盐的方法 | |
| CN113956312B (zh) | 一种莫匹拉韦的制备方法 | |
| CN117105883B (zh) | 一种哌嗪磺酸类缓冲剂的制备方法 | |
| CN108623486A (zh) | 一种沙丁胺醇中间体ⅴ盐酸盐的制备方法 | |
| CN103864802A (zh) | 高纯度马来酸阿塞那平的制备方法 | |
| CN101607967B (zh) | 头孢西丁酸的制备方法 | |
| CN101778824B (zh) | 制备甲苯胺化合物的方法 | |
| CN102746235A (zh) | 一种改进的制备咪达那新的方法 | |
| CN108822169A (zh) | 醇提制备重质橙皮苷的结晶方法及制备得到的重质橙皮苷 | |
| US12227534B2 (en) | Method for preparing nicotinamide mononucleotide by using nicotinamide as raw material | |
| CN112707889A (zh) | 一种兰索拉唑的合成方法 | |
| JP6682504B2 (ja) | エピルビシンの製造方法およびその新規な製造中間体 | |
| CN101190927A (zh) | 9-[2-(膦酰甲氧)乙基]腺嘌呤单特戊酰氧甲酯的制备方法 | |
| CN102603621B (zh) | 一种新型手性亚砜化合物和以该化合物制备埃索美拉唑钠的方法 | |
| CN110294705A (zh) | 一种度鲁特韦关键中间体的合成方法 | |
| CN107200758A (zh) | 一种高纯度克林霉素及克林霉素盐的制备方法 | |
| JPH0717664B2 (ja) | Ｌ−アスコルビン酸カリウムマグネシウム２−ホスフェートの製法 | |
| CN103012261B (zh) | 一种孟鲁司特钠及其中间体的制备方法 | |
| CN114163419A (zh) | 一种兰索拉唑的制备方法 | |
| CN106905397A (zh) | 一种以泰乐菌素d为原料制备替米考星的方法 | |
| CN113929625A (zh) | 一种磺吡酮的制备方法 | |
| WO2009054210A1 (en) | Process for producing toluidine compound | |
| CN105439879B (zh) | 一种反式-4-二甲胺基巴豆酸盐酸盐的制备方法 | |
| CN110643659B (zh) | 一种合成地西他滨的方法 | |
| CN108794450B (zh) | 制备无定型右旋兰索拉唑的方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20181109 |
|
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |