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CN108753942A - 预测肿瘤对抗erbb3抗体的应答 - Google Patents

预测肿瘤对抗erbb3抗体的应答 Download PDF

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CN108753942A
CN108753942A CN201810627478.5A CN201810627478A CN108753942A CN 108753942 A CN108753942 A CN 108753942A CN 201810627478 A CN201810627478 A CN 201810627478A CN 108753942 A CN108753942 A CN 108753942A
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K·密特泽
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S·泰勒
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D·迈克因特施
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Aveo Pharmaceuticals Inc
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Abstract

公开一种用于定量预测人类肿瘤对使用ERBB3抑制剂(例如抗ERBB3抗体)的处理是敏感的还是抗性的诊断方法。该方法是基于测量NRG1在由肿瘤得到的组织样品中的RNA水平或蛋白质水平的表达。

Description

预测肿瘤对抗ERBB3抗体的应答
本申请是申请日为2012年10月5日、申请号为201280056701.6、发明名称为“预测肿瘤对抗ERBB3抗体的应答”的发明专利申请的分案申请。
相关申请的交叉引用
本申请要求2012年4月20日提交的美国临时申请系列号61/636,183和2011年10月6日提交的美国临时申请系列号61/544,206的权益和优先权，每一份申请的全部内容以引用方式并入本文。
技术领域
本发明的领域为分子生物学、肿瘤学和临床诊断。
背景技术
大多数的癌症药品在一些患者中是有效的，但是在其他患者中则是无效的。该结果源自肿瘤之间的基因变化，并且甚至可以在同一患者的多种肿瘤中观察到。就靶向治疗而言，特别宣布了变化的患者的应答。因此，在不具有合适的测试来测定哪位患者将受益于哪种药品的条件下，不能实现靶向治疗的全部潜力。根据the National Institutes ofHealth(NIH)，术语“生物标志物”定义为“可客观测量的特征，并且该特征被评价为正常的生物或致病过程、或者对治疗干预的药理学应答的指示剂”。(Biomarkers DefinitionsWorking Group,2001,Clin.Pharmacol.Ther.69:89-95)
改良诊断的发展(基于生物标志物的发现)通过事先鉴别这些患者最可能对给定药品显示临床应答而具有加速新药品研发的潜力。这会显著地减小临床试验的规模、长度和成本。目前，诸如基因组学、蛋白质组学和分子影像学之类的技术能够快速、敏感且可信赖地检测特定的基因突变、具体基因的表达水平以及其他分子生物标志物。尽管有多种用于肿瘤的分子表征的技术是可利用的，但是由于发现的癌症生物标志物很少，所以很大程度上癌症生物标志物的临床应用仍未实现。例如，近来的综述文章陈述：
非常需要加速研发生物标志物及它们的用途，以改善癌症的诊断和治疗。(Cho,2007,Molecular Cancer 6:25)。
另一篇近来关于癌症生物标志物的综述文章包括以下评论：
挑战是发现癌症生物标志物。尽管使用分子靶向试剂在靶向多种类型肿瘤的分子定义的子集(例如慢性粒细胞白血病、胃肠道间质瘤、肺癌和多形性胶质母细胞瘤)中已经获得临床上的成功，但是更广泛地应用这些成功的能力严重地受到缺乏有效的策略来评价患者的靶向试剂的限制。问题主要在于不能使用分子定义的癌症来选择患者进行临床试验以评价这些令人激动的新药品。解决方法需要生物标志物，其可信赖地鉴别最可能受益于特定试剂的那些患者。(Sawyers,2008,Nature 452:548-552,at 548)。
诸如上述的评论表明已经意识到需要发现临床用途的生物标志物和基于此类生物标志物的诊断方法。
有三种不同类型的癌症生物标志物：(1)预后性生物标志物；(2)预测性生物标志物；以及(3)药效动力学(PD)生物标志物。预后性生物标志物用于根据侵袭性(即，生长和/或转移的速率、以及对治疗的不反应)来对癌症分类，例如实体肿瘤。这有时被称为“好效果”肿瘤，以区别“坏效果”肿瘤。预测性生物标志物用于评估特定患者将受益于使用特定药品治疗的可能性。例如，患有乳癌的患者，其ERBB2(HER2)基因被扩增，可能受益于使用曲妥单抗的治疗，然而不具有ERBB2基因扩增的患者可能不受益于使用曲妥单抗的治疗。在患者服用药品时，PD生物标志物为药品对其分子靶物的作用的指示。因此，PD生物标志物通常在新药品临床研发的早期阶段用于指导剂量水平和给药频率。就癌症生物标志物的讨论而言，例如参见Sawyers,2008,Nature 452:548-552。
由EGFR或HER2驱动的肿瘤通常响应于使用EGFR或HER2的抑制剂的处理，但是这些肿瘤总是发展出对这些抑制剂的抗性。对抗EGFR或抗HER2治疗的获得性抗性的至少一个机制为ERBB3(也称为HER3)信号传递的活化。例如参见Engelman et al.,2006,Clin.CancerRes.12:4372；Ritter et al.,2007,Clin.Cancer Res.13:4909；Sergina et al.,2007,Nature 445:437。此外，NRG1诱导的HER2-ERBB3异源二聚体的活化还与EGFR抑制剂的抗性有关(Zhou et al.,2006,Cancer Cell 10:39)。因此，ERBB3在药品抗性的研发中起到重要作用，并通过与EGFR和HER2形成的异源二聚体而涉及肿瘤的抑制和保持。由于ERBB3缺乏激酶活性，所以ERBB3抑制剂的研发已经受到关注，特别是抗ERBB3抗体。
与其他类型的靶向治疗相同，一些但不是全部的肿瘤都响应于抗ERBB3的治疗。因此，需要基于预测性生物标志物的诊断方法，其中所述的生物标志物可以用于鉴别具有可能(或可能不)对使用ERBB3抑制剂(例如抗ERBB3抗体)的治疗产生应答的肿瘤的患者。
发明概述
本发明部分基于这样的发现：在由哺乳动物肿瘤(例如人类肿瘤)得到的组织样品中的神经调节蛋白-1(NRG1)的表达与肿瘤对使用ERBB3抑制剂(例如抗ERBB3抗体)治疗的敏感性相关。令人惊奇地，已经发现这种相关性足够强，使得测量单独的NRG1表达便足以用于将肿瘤分类为对使用ERBB3抑制剂的处理的敏感性或抗性。因此，本发明提供了鉴别肿瘤对使用ERBB3抑制剂的处理的敏感性的方法。该方法包括：(a)测量在由肿瘤得到的组织样品中的NRG1基因表达，由此测定NRG1得分；以及(b)将该NRG1得分与通过阈值测定分析定义的阈值得分比较。NRG1得分等于或高于阈值得分，指示肿瘤有可能对使用ERBB3抑制剂(例如抗ERBB3抗体)的处理是敏感的。备选地，NRG1得分低于阈值，指示肿瘤有可能对使用ERBB3抑制剂(例如抗ERBB3抗体)的处理具有抗性。在某些实施方案中，所述的方法不基于除了NRG1以外的任何其他基因的表达。
NRG1表达的测量可以为蛋白质水平，例如通过免疫组织化学(IHC)，其涉及与抗NRG1抗体缀合的发色团或荧光团。备选地，NRG1表达的测量可以是RNA水平的，例如通过测量编码NRG1的mRNA的水平，例如通过定量PCR或微阵列。阈值测定分析可以包括受试者工作特征曲线分析。本发明的方法可用于测试多种类型的肿瘤，例如实体肿瘤，例如包括乳腺肿瘤、肺肿瘤、肾肿瘤、结肠肿瘤、头颈肿瘤、食道肿瘤、卵巢肿瘤和胰腺肿瘤。
附图简述
图1为显示抗ERBB3抗体的免疫球蛋白重链可变区序列的CDRH1、CDRH2和CDRH3序列(Kabat定义)的示意图，所述的抗体表示为AV-203、04D01、09D03、11G01、12A07、18H02和22A02(其对应于图2中的箱区)。
图2为显示抗ERBB3抗体的完整免疫球蛋白重链可变区的氨基酸序列的示意图，所述的抗体表示为AV-203、04D01、09D03、11G01、12A07、18H02和22A02。各抗体的氨基酸序列彼此比对，并且互补决定序列(CDR)(Kabat定义)、CDRH1、CDRH2和CDRH3在框中标示。未在框中的序列表示构架(FR)序列。
图3为显示抗ERBB3抗体的免疫球蛋白轻链可变区序列的CDRL1、CDRL2和CDRL3序列(Kabat定义)的示意图，所述的抗体表示为AV-203、04D01、09D03、11G01、12A07、18H02和22A02(其对应于图4中的箱区)。
图4为显示抗ERBB3抗体的完整的免疫球蛋白轻链可变区的氨基酸序列的示意图，所述的抗体表示为AV-203、04D01、09D03、11G01、12A07、18H02和22A02。各抗体的氨基酸序列彼此比对，并且互补决定序列(CDR)(Kabat定义)、CDRL1、CDRL2和CDRL3在框中标示。未在框中的序列表示构架(FR)序列。
图5提供了定义(A)全长AV-203免疫球蛋白重链和(B)全长AV-203免疫球蛋白轻链的氨基酸序列。
图6提供了定义(A)全长04D01免疫球蛋白重链和(B)全长04D01免疫球蛋白轻链的氨基酸序列。
图7提供了定义(A)全长09D03免疫球蛋白重链和(B)全长09D03免疫球蛋白轻链的氨基酸序列。
图8提供了定义(A)全长11G01免疫球蛋白重链和(B)全长11G01免疫球蛋白轻链的氨基酸序列。
图9提供了定义(A)全长12A07免疫球蛋白重链和(B)全长12A07免疫球蛋白轻链的氨基酸序列。
图10提供了定义(A)全长18H02免疫球蛋白重链和(B)全长18H02免疫球蛋白轻链的氨基酸序列。
图11提供了定义(A)全长22A02免疫球蛋白重链和(B)全长22A02免疫球蛋白轻链的氨基酸序列。
图12为具有线性回归趋势线的散点图，其显示出AV-203在25个异种移植物模型中的体内效力(其表示为肿瘤生长抑制的百分率(TGI))与NRG1RNA表达(其通过定量RT-PCR测量，以Ct值表示)之间的关系。25个数据点以(■)表示。线性回归以实线示出，而95％可靠区间以虚线示出。在所测试的25种肿瘤中，Rho值为-0.601，p＝0.0015(Spearman相关)。
图13为具有线性回归趋势线的散点图，其显示出AV-203在25个异种移植物模型中的体内效力(其表示为TGI百分率)与ERBB3RNA表达(其通过定量RT-PCR测量，以Ct值表示)之间的关系。25个数据点以(■)表示。线性回归以实线示出，而95％可靠区间以虚线示出。
图14为基于图13中的数据的受试者工作特征(ROC)曲线，从而测定最佳阈值PGS得分。该ROC曲线表明最佳阈值为Ct＝22.9，其产生的假阳性率为0.13，假阴性率为0.2。
图15为概括出在异种移植物中的AV-203体内效力的箱体图，所区分为高表达NRG1的肿瘤(Ct＝<22.9)和低表达NRG1的肿瘤(Ct>22.9)。
图16为概括出在NCR裸鼠中，剂量为20mg/kg的PBS媒介物对照(◆)和抗ERBB3抗体AV-203(●)对LU-10人类原发肺肿瘤异种移植物的效力数据的图。
图17为概括出在NCR裸鼠中，剂量为20mg/kg的PBS媒介物对照(◆)、人类IgG对照(■)和抗ERBB3抗体AV-203(●)针对LU-58人类原发肺肿瘤异种移植物的效力数据的图。
图18为概括出在NCR裸鼠中，剂量为20mg/kg的PBS媒介物对照(◆)、人类IgG对照(■)和抗ERBB3抗体AV-203(●)针对LU-08人类原发肺肿瘤异种移植物的效力数据的图。
图19为概括出在NCR裸鼠中，剂量为20mg/kg的PBS媒介物对照(◆)、人类IgG对照(■)和抗ERBB3抗体AV-203(●)针对LU-44人类原发肺肿瘤异种移植物的效力数据的图。
图20为概括出在CB17-SCID小鼠中，剂量为20mg/kg的PBS媒介物对照(◆)和抗ERBB3抗体AV-203(●)针对CAL-27人类头颈癌异种移植物的效力数据的图。
图21为概括出在NCR裸鼠中，剂量为20mg/kg的PBS媒介物对照(◆)、人类IgG对照(■)和抗ERBB3抗体AV-203(●)针对KYSE-150人类食管癌异种移植物的效力数据的图。
图22为概括出在NCR裸鼠中，剂量为20mg/kg的PBS媒介物对照(◆)、人类IgG对照(■)和抗ERBB3抗体AV-203(●)针对H520人类非小细胞肺癌异种移植物的效力数据的图。
图23为概括出在CB.17SCID小鼠中，剂量为20mg/kg的PBS媒介物对照(◆)、人类IgG对照(■)和抗ERBB3抗体11G01(□)针对BxPC3胰腺肿瘤异种移植物的效力数据的图。
图24为概括出在CB.17SCID小鼠中，剂量为20mg/kg的PBS媒介物对照(◆)和抗ERBB3抗体11G01(●)针对DU145前列腺肿瘤异种移植物的效力数据的图。
图25为概括出在NCR裸鼠中，剂量为20mg/kg的PBS媒介物对照(■)、人类IgG对照(---)和抗ERBB3抗体11G01(●)针对H322肺肿瘤异种移植物的效力数据的图。
发明详述
定义
如本文所用，“AV-203”是指人源化的抗人类ERBB3单克隆抗体，其全长重链氨基酸序列为SEQ ID NO:9，而其全长轻链氨基酸序列为SEQ ID NO:10。
如本文所用，“ERBB3”(也称为HER3)是指通过如下基因及其等位基因变体编码的人类蛋白质，其中所述的基因鉴别为Entrez Gene ID No.2065。
如本文所用，“ERBB3抑制剂”是指与ERBB3结合，并抑制、中和、防止或消除ERBB3在肿瘤细胞中的生物学活性的分子(小分子或高分子，例如抗体或其抗原结合片段)。
如本文所用，“NRG1”(也称为神经调节蛋白-1、heregulin、HRG和HRG1)是指由如下基因及其等位基因变体编码的人类蛋白质，其中所述的基因鉴别为Entrez Gene IDNo.3084。
如本文所用，“最佳阈值得分”是指分类器在假阴性调用(false negative call)与假阳性调用(false positive call)之间给出最期望平衡的阈值得分。
如本文所用，“受试者工作特征”(ROC)曲线指对于二元分类器系统而言，假阳性率(敏感性)对比真阳性率(特异性)的图。在构建ROC曲线时，应用以下定义：
假阴性率“FNR”＝1-TPR
真阳性率“TPR”＝真阳性/(真阳性+假阴性)
假阳性率“FPR”＝假阳性/(假阳性+真阴性)
如本文所用，对处理产生的“反应”或“应答”是指就所处理的肿瘤而言，肿瘤显示出：(a)生长减慢，(b)生长停止，或(C)衰退。
如本文所用，“NRG1得分”是指表示在肿瘤中NRG1的表达水平的数值。NRG1得分可以基于RNA水平或蛋白质水平的NRG1的基因表达。例如，NRG1得分可以表示为(1)由qRT-PCR测试得到的Ct值，或(2)在IHC测试中的染色强度。Ct值和NRG1表达是反相关的。因此，低的Ct转化高的NRG1得分。可以就阈值得分来解释NRG1得分，其可以在阈值测定分析中凭经验测定，例如使用ROC曲线分析。
如本文所用，“阈值测定分析”是指对表示给定类型的肿瘤(例如人类肾细胞癌)的数据组进行分析，从而测定该特定类型的肿瘤的阈值得分。表示给定类型的肿瘤的数据组包括，用于由此类肿瘤的人群得到的各肿瘤：(a)急性肿瘤应答数据(对ERBB3抑制剂(例如抗ERBB3抗体)应答和不应答)；以及(b)NRG1表达水平。
如本文所用，“阈值得分”指这样的得分，高于该得分，肿瘤将被分类为对使用的ERBB3抑制剂处理是敏感的。
ERBB3抗体
本文所公开的方法可以用于预测肿瘤对使用ERBB3抑制剂的处理的应答，其中所述的抑制剂例如为抗ERBB3抗体或抗ERBB3抗体的抗原结合片段。在一些实施方案中，肿瘤分类为对ERBB3抗体(或其抗原结合片段)敏感的或抗性的，其中所述的抗体抑制或防止NRG1(例如NRG1-β1)与ERBB3结合，由此间接抑制或防止ERBB3的配体诱导的二聚化(例如抗ERBB3抗体AV-203,04D01,12A07,18H02和22A02)。在其他实施方案中，肿瘤被分类为对抗体(或其抗原结合片段)敏感的或抗性的，其中所述的抗体在不防止NRG1与ERBB3结合(例如抗ERBB3抗体09D03和11G01)的条件下抑制或防止ERBB3的二聚化。
在示例性的实施方案中，ERBB3抑制剂为以下抗体之一：AV-203,04D01,12A07,18H02,22A02,11G01和09D03。
抗ERBB3抗体AV-203(最初命名为抗体24C05)包括免疫球蛋白重链可变区和免疫球蛋白轻链可变区，其中所述的免疫球蛋白重链可变区包括：包括选自SEQ ID NO:1的氨基酸序列的CDRH1，包括SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2，以及包括SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3，如图1所示；其中所述的免疫球蛋白轻链可变区包括：包括SEQ ID NO:4的氨基酸序列的CDRL1，包括SEQ ID NO:5的氨基酸序列的CDRL2，以及包括SEQ ID NO:6的氨基酸序列的CDRL3，如图3所示。在示例性的实施方案中，抗体AV-203包括免疫球蛋白重链可变区和免疫球蛋白轻链可变区，其中所述的免疫球蛋白重链可变区包括SEQ ID NO:7的氨基酸序列，如图2所示；其中所述的免疫球蛋白轻链可变区包括SEQ ID NO:8的氨基酸序列，如图4所示。在另一个示例性的实施方案中，抗体AV-203包括SEQ ID NO:9的免疫球蛋白重链氨基酸序列，以及SEQ ID NO:10的免疫球蛋白轻链氨基酸序列，如图5所示。
抗ERBB3抗体04D01包括免疫球蛋白重链可变区和免疫球蛋白轻链可变区，其中所述的免疫球蛋白重链可变区包括：包括SEQ ID NO:11的氨基酸序列的CDRH1，包括SEQ IDNO:12的氨基酸序列的CDRH2，以及包括SEQ ID NO:13的氨基酸序列的CDRH3，如图1所示；其中所述的免疫球蛋白轻链可变区包括：包括SEQ ID NO:14的氨基酸序列的CDRL1，包括SEQID NO:15的氨基酸序列的CDRL2，以及包括SEQ ID NO:16的氨基酸序列的CDRL3，如图3所示。在示例性的实施方案中，抗体04D01包括免疫球蛋白重链可变区和免疫球蛋白轻链可变区，其中所述的免疫球蛋白重链可变区包括SEQ ID NO:17的氨基酸序列，如图2所示；其中所述的免疫球蛋白轻链可变区包括SEQ ID NO:18的氨基酸序列，如图4所示。在另一个示例性的实施方案中，抗体04D01包括SEQ ID NO:19的免疫球蛋白重链氨基酸序列，以及SEQ ID NO:20的免疫球蛋白轻链氨基酸序列，如图6所示。
抗ERBB3抗体09D03包括免疫球蛋白重链可变区和免疫球蛋白轻链可变区，其中所述的免疫球蛋白重链可变区包括：包括SEQ ID NO:21的氨基酸序列的CDRH1，包括SEQ IDNO:22的氨基酸序列的CDRH2，以及包括SEQ ID NO:23的氨基酸序列的CDRH3，如图1所示；其中所述的免疫球蛋白轻链可变区包括：包括SEQ ID NO:24的氨基酸序列的CDRL1，包括SEQID NO:25的氨基酸序列的CDRL2，以及包括SEQ ID NO:26的氨基酸序列的CDRL3，如图3所示。在示例性的实施方案中，抗体09D03包括免疫球蛋白重链可变区和免疫球蛋白轻链可变区，其中所述的免疫球蛋白重链可变区包括SEQ ID NO:27的氨基酸序列，如图2所示；其中所述的免疫球蛋白轻链可变区包括SEQ ID NO:28的氨基酸序列，如图4所示。在另一个示例性的实施方案中，抗体09D03包括SEQ ID NO:29的免疫球蛋白重链氨基酸序列，以及SEQ ID NO:30的免疫球蛋白轻链氨基酸序列，如图7所示。
抗ERBB3抗体11G01包括免疫球蛋白重链可变区和免疫球蛋白轻链可变区，其中所述的免疫球蛋白重链可变区包括：包括SEQ ID NO:31的氨基酸序列的CDRH1，包括SEQ IDNO:32的氨基酸序列的CDRH2，以及包括SEQ ID NO:33的氨基酸序列的CDRH3，如图1所示；其中所述的免疫球蛋白轻链可变区包括：包括SEQ ID NO:34的氨基酸序列的CDRL1，包括SEQID NO:15的氨基酸序列的CDRL2，以及包括SEQ ID NO:35的氨基酸序列的CDRL3，如图3所示。在示例性的实施方案中，抗体11G01包括免疫球蛋白重链可变区和免疫球蛋白轻链可变区，其中所述的免疫球蛋白重链可变区包括SEQ ID NO:36的氨基酸序列，如图2所示；其中所述的免疫球蛋白轻链可变区包括SEQ ID NO:37的氨基酸序列，如图4所示。在另一个示例性的实施方案中，抗体11G01包括SEQ ID NO:38的免疫球蛋白重链氨基酸序列，以及SEQ ID NO:39的免疫球蛋白轻链氨基酸序列，如图8所示。
抗ERBB3抗体12A07包括免疫球蛋白重链可变区和免疫球蛋白轻链可变区，其中所述的免疫球蛋白重链可变区包括：包括SEQ ID NO:40的氨基酸序列的CDRH1，包括SEQ IDNO:41的氨基酸序列的CDRH2，以及包括SEQ ID NO:42的氨基酸序列的CDRH3，如图1所示；其中所述的免疫球蛋白轻链可变区包括：包括SEQ ID NO:14的氨基酸序列的CDRL1，包括SEQID NO:15的氨基酸序列CDRL2，以及包括SEQ ID NO:16的氨基酸序列的CDRL3，如图3所示。在示例性的实施方案中，抗体12A07包括免疫球蛋白重链可变区和免疫球蛋白轻链可变区，其中所述的免疫球蛋白重链可变区包括SEQ ID NO:43的氨基酸序列，如图2所示；其中所述的免疫球蛋白轻链可变区包括SEQ ID NO:44的氨基酸序列，如图4所示。在另一个示例性的实施方案中，抗体12A07包括SEQ ID NO:45的免疫球蛋白重链氨基酸序列，以及SEQ ID NO:46的免疫球蛋白轻链氨基酸序列，如图9所示。
抗ERBB3抗体18H02包括免疫球蛋白重链可变区和免疫球蛋白轻链可变区，其中所述的免疫球蛋白重链可变区包括：包括SEQ ID NO:47的氨基酸序列的CDRH1，包括SEQ IDNO:48的氨基酸序列的CDRH2，以及包括SEQ ID NO:49的氨基酸序列的CDRH3，如图1所示；其中所述的免疫球蛋白轻链可变区包括：包括SEQ ID NO:50的氨基酸序列的CDRL1，包括SEQID NO:51的氨基酸序列的CDRL2，以及包括SEQ ID NO:52的氨基酸序列的CDRL3，如图3所示。在示例性的实施方案中，抗体18H02包括免疫球蛋白重链可变区和免疫球蛋白轻链可变区，其中所述的免疫球蛋白重链可变区包括SEQ ID NO:53的氨基酸序列，如图2所示；其中所述的免疫球蛋白轻链可变区包括SEQ ID NO:54的氨基酸序列，如图4所示。在另一个示例性的实施方案中，抗体18H02包括SEQ ID NO:55的免疫球蛋白重链氨基酸序列，以及SEQ ID NO:56的免疫球蛋白轻链氨基酸序列，如图10所示。
抗ERBB3抗体22A02包括免疫球蛋白重链可变区和免疫球蛋白轻链可变区，其中所述的免疫球蛋白重链可变区包括：包括SEQ ID NO:57的氨基酸序列的CDRH1，包括SEQ IDNO:58的氨基酸序列的CDRH2，以及包括SEQ ID NO:42的氨基酸序列的CDRH3，如图1所示；其中所述的免疫球蛋白轻链可变区包括：包括SEQ ID NO:14的氨基酸序列的CDRL1，包括SEQID NO:15的氨基酸序列的CDRL2，以及包括SEQ ID NO:16的氨基酸序列的CDRL3，如图3所示。在示例性的实施方案中，抗体22A02包括免疫球蛋白重链可变区和免疫球蛋白轻链可变区，其中所述的免疫球蛋白重链可变区包括SEQ ID NO:59的氨基酸序列，如图2所示；其中所述的免疫球蛋白轻链可变区包括SEQ ID NO:60的氨基酸序列，如图4所示。在另一个示例性的实施方案中，抗体22A02包括SEQ ID NO:61的免疫球蛋白重链氨基酸序列，以及SEQ ID NO:62的免疫球蛋白轻链氨基酸序列，如图11所示。
可以考虑到技术人员能够理解的是，可以通过将上述可变区与各恒定区序列连接来创建完整的重链或kappa轻链抗体序列，从而形成活性的全长免疫球蛋白重链和轻链。例如，完整的重链包括重链可变区，及其后面的鼠或人IgG1或IgG2b重链恒定序列(在本领域是已知的)，并且完整的kappa链包括kappa可变序列，及其后面的鼠或人kappa轻链恒定序列(在本领域是已知的)。进一步考虑到可以将由免疫球蛋白重链和轻链得到的CDR1、CDR2和CDR3序列置于人或人源化的免疫球蛋白构架区中。
组织样品
由人类患者的肿瘤得到的组织样品(例如由人类患者获得的肿瘤的组织样品，其中所述的人类患者例如为考虑使用ERBB3抑制剂处理的人类患者)可以用作RNA来源、蛋白质来源或用于免疫组织化学(IHC)的薄切片来源，这样可以在实施所公开的方法中测定样品中的NRG1水平。可以通过使用传统的肿瘤组织活检仪器和过程来获得组织样品。内镜组织活检、切除组织活检、切取组织活检、细针穿刺活检、咬切组织活检、刮取组织活检和皮肤组织活检为本领域任一技术人员为了获得肿瘤样品可以使用的公认的医学过程的实例。肿瘤组织样品应该足够大，从而提供足够的RNA、蛋白质或薄切片，以用于测量NRG1和ERBB3的基因表达。
肿瘤组织样品可以为允许测量NRG1和ERBB3表达或含量的任何形式。总之，组织样品必须足够用于RNA提取、蛋白质提取或薄切片的制备。因此，组织样品可以是新鲜的、通过合适的低温学技术保藏的或通过非低温学技术保藏的。用于处理临床组织活检样本的标准方法是将组织样品固定于福尔马林中，然后将其包埋在石蜡中。这种形式的样品通常称为福尔马林固定-石蜡包埋(FFPE)的组织。用于随后分析的组织制备的合适技术是本领域的技术人员所公知的。
NRG1基因的表达
如本文所述，可以通过任何合适的方法来测定或测量由肿瘤得到的组织样品中NRG1基因的表达水平。多种此类方法是本领域已知的。例如，可以通过测量样品中NRG1蛋白质的水平或量，或者测量样品中NRG1RNA的水平或量来测定NRG1基因的表达。
在NRG1基因表达时可以产生多种亚型的神经调节蛋白1。相对丰富的各种亚型表现出随着诸如组织类型和/或发展阶段之类的因素而改变。神经调节蛋白1的EGF样结构域对于与ERBB3的结合是必须的。发现在所有不同的NRG1亚型为β变体(NRG1β)或α变体(NRG1α)。因此，当测定本文所述的NRG1基因表达水平时，优选的是将NRG1测定设计为至少检测NRG1的EGF样结构域，以便检测大部分(即使不是全部)存在的NRG1亚型。因此，在一些实施方案中，PCR引物被设计为扩增EGF样结构域的一部分。相似地，在一些实施方案中，微阵列探针被设计用于与EGF样结构域中的序列或者在跨越多种变体中的序列杂交。如果抗NRG1抗体用于检测NRG1蛋白质，则抗体优选地识别EGF样结构域。
在一些实施方案中，将肿瘤对使用ERBB3抑制剂的处理分类为敏感的或抗性的，完全基于NRG1在由肿瘤得到的组织样品中的表达情况。在另一个实施方案中，除了NRG1表达以外，还测量一种或多种其他基因的表达，从而将肿瘤分类为对使用ERBB3抑制剂的处理是敏感的或抗性的。在本发明中考虑了在一些实施方案中，当除了NRG1以外还测量了一种或多种其他基因的表达时，一种或多种其他基因不包括ErbB1、ErbB2和ErbB3(例如ErbB1、ErbB2和ErbB3的任何的单体、异源二聚体和/或同源二聚体，和/或单体或二聚体形式的磷酸化的ErbB1、ErbB2和ErbB3)。在其他的实施方案中，NRG1的表达不与β-动物纤维素(BCT)的分泌相组合而进行测量。本发明中进一步考虑了除了NRG1以外测量的一种或多种其他基因的表达可以包括起到对照或标准品作用的基因，例如用于数据的归一化。
RNA分析
传统的微阵列分析和定量聚合酶链式反应(PCR)为用于测定NRG1基因在mRNA水平下的表达水平的方法的实例。在一些实施方案中，使用标准方案由目标细胞、肿瘤或组织提取RNA。在其他的实施方案中，使用不需要分离RNA的技术进行RNA分析。
由组织样品快速且有效地提取真核生物mRNA(即，poly(a)RNA)的方法已经良好地建立，并且是本领域的那些技术人员所公知的。例如参见Ausubel et al.,1997,CurrentProtocols of Molecular Biology,John Wiley&Sons。组织样品可以是新鲜的、冷冻的或固定的石蜡包埋(FFPE)的样品，例如临床研究的肿瘤样本。通常，由新鲜或冷冻的组织样品分离得到的RNA往往比由FFPE样品得到的RNA形成的碎片少。但是，肿瘤材料的FFPE样品更容易获得，并且FFPE样品是在本发明的方法中使用的合适的RNA来源。就对FFPE样品作为RNA来源以便通过RT-PCR进行基因表达谱的讨论而言，例如参见Clark-Langone et al.,2007,BMC Genomics 8:279。此外，参见De Andrés et al.,1995,Biotechniques 18:42044；和Baker et al.,美国专利申请公开号2005/0095634。市售可得的试剂盒(具有供应商提供的用于RNA提取和制备的说明书)的使用是广泛且普通的。多种RNA分离产物和完整试剂盒的销售供应商包括Qiagen(Valencia,CA)、Invitrogen(Carlsbad,CA)、Ambion(Austin,TX)和Exiqon(Woburn,MA)。
通常，RNA的分离以组织/细胞破碎开始。在组织/细胞破碎过程中，理想的是减少Rnase对RNA的降解。在RNA分离过程中限制Rnase活性的一种方法是确保一旦细胞被破碎，便将变性剂与细胞内容物接触。另一种惯例是在RNA分离过程中包括一种或多种蛋白酶。可任选地，一旦收集到新鲜的组织样品，便将其在室温下浸渍在RNA稳定溶液中。稳定溶液快速地渗透细胞，从而稳定RNA以便在4℃下储存，以备随后的分离。一种此类的稳定溶液为市售可得的(Ambion,Austin,TX)。
在一些方案中，总RNA通过氯化铯密度梯度离心由破碎的肿瘤材料分离得到。通常，mRNA占细胞总RNA的大约1％至5％。固定化的Oligo(dT)(例如Oligo(dT)纤维素)通常用于将mRNA与核糖体RNA和转移RNA分离。如果在分离后储存，则必须将RNA储存在不含RNase的条件下。用于稳定储存所分离的RNA的方法是本领域已知的。用于稳定储存RNA的多种市售产品是可得的。
微阵列
可以使用传统的DNA微阵列表达谱技术来测量NRG1的mRNA表达水平。DNA微阵列是特定的DNA节段或探针的集合，其固定在固体表面或基底上，例如玻璃、塑料或硅；并且各特定的DNA节段占据阵列中已知的位置。与标记的RNA样品的杂交通常在严谨的杂交条件下进行，其允许对相应于阵列中各探针的RNA分子进行检测和定量。在严谨洗涤以除去非特异性结合的样品材料之后，通过共聚焦激光显微镜或其他合适的检测方法扫描微阵列。当今市售的DNA微阵列(也称为DNA芯片)通常包括数以万计的探针，并由此可以同时测量数以万计的基因的表达。此类为阵列可以用于实施本发明。备选地，包括测量NRG1所必须的少数几种探针、加上必须的对照或标准品(例如用于数据的归一化)的定制芯片可以用于实施所公开的方法。
为了有利于数据的归一化，可以使用双色微阵列读取器。在双色(双通道)系统中，使用发射第一波长的第一荧光团来标记样品，同时使用发射不同波长的第二荧光团标记RNA或cDNA标准品。例如，Cy3(570nm)和Cy5(670nm)通常在双色微阵列系统中一起使用。
DNA微阵列技术是良好发展的、市售可得的且广泛使用的。因此，在实施所公开的方法时，本领域的普通技术人员可以使用微阵列技术测量编码生物标志物蛋白质的基因的表达水平，而无需过度的实验。DNA微阵列芯片、试剂(例如用于RNA或cDNA制备、RNA或cDNA标记、杂交和洗涤溶液的那些)、仪器(例如微阵列读取器)以及方案是本领域公知的，并可得自多种市售来源。微阵列系统的市售供应商包括Agilent Technologies(Santa Clara,CA)和Affymetrix(Santa Clara,CA)，但是可以使用其他的PCR系统。
定量PCR
可以使用传统的定量逆转录酶聚合物链式反应(qRT-PCR)技术来测量编码NRG1的mRNA的水平。qRT-PCR的优点包括敏感性、灵活性、定量精确性以及能够分辨密切相关的mRNA的能力。关于处理用于定量PCR的组织样品的指导可得自多种来源，包括用于qRT-PCR的市售的仪器和试剂的制造商和供应商(例如Qiagen(Valencia,CA)和Ambion(Austin,TX))。用于自动化实施qRT-PCR的仪器和系统是市售可得的，并且在许多实验室中是常规使用的。公知的市售系统的实例为the Applied Biosystems 7900HT Fast Real-Time PCRSystem(Applied Biosystems,Foster City,CA)。
一旦分离出mRNA，通过RT-PCR进行基因表达测量中的第一步是将mRNA模板逆转录为cDNA，其接着在PCR反应中呈指数扩增。两种常用的逆转录酶为禽成髓细胞性白血病病毒逆转录酶(AMV-RT)和莫罗尼氏鼠白血病病毒逆转录酶(MMLV-RT)。逆转录反应通常使用特定的引物、随机的六聚体或oligo(dT)引物来作为引物。合适的引入是市售可得的，例如RNA PCR kit(Perkin Elmer,Waltham,MA)。所得的cDNA产物在随后的聚合酶链式反应中用作模板。
使用热稳定的DNA依赖的DNA聚合酶实施PCR步骤。大部分在PCR系统中常用的聚合酶为水生栖热菌(Thermus aquaticus，Taq)聚合酶。PCR的选择性源自引物的使用，所述的引物与扩增所靶向的DNA区域互补，即，由编码目标蛋白质的基因所逆转录的cDNA的区域。因此，当本发明使用qRT-PCR时，对各标记物基因特异性的引物是基于该基因的cDNA序列。可以根据供应商提供的说明书来使用诸如green或(AppliedBiosystems,Foster City,CA)之类的市售的技术。可以通过比较管家基因(例如β肌动蛋白或GAPDH)的水平，针对加载样品中的差异将信使RNA的水平归一化。可以将mRNA的表达水平表示为相对于任何单一对照样品，例如得自正常的非肿瘤组织或细胞的mRNA。备选地，其可以表示为相对于由一套肿瘤样品或肿瘤细胞系得到的mRNA、或由市售可得的一组对照mRNA得到的mRNA。
可以设计用于PCR分析NRG1或ERBB3表达情况的多组合适的引物组，并且由本领域的任一技术人员合成，而无需过度的实验。备选地，用于实施本发明的多组PCR引物组可以购自多个市售的来源，例如Applied Biosystems。PCR引物优选地长度为大约17至25个核苷酸。可以使用用于估计解链温度(Tm)的常规算法将引物设计为具有特定的Tm。用于设计引物和估计Tm的软件是市售可得的，例如Primer ExpressTM(Applied Biosystems)，并且还可以在互联网上获得，例如Primer3(Massachusetts Institute of Technology)。通过应用所建立的PCR引物设计的原理，可以使用大量不同的引物来测量任何给定基因的表达水平，包括NRG1和ERBB3。
qNPATM
在一些实施方案中，使用不涉及RNA提取或分离的技术来进行RNA分析。一种此类技术为定量核酸酶保护测定，其是市售可得的，商品名为qNPATM(High ThroughputGenomics,Inc.,Tucson,AZ)。当待分析的肿瘤组织样品为FFPE材料的形式时，所述的技术是有利的。例如参见Roberts et al.,2007,Laboratory Investigation 87:979-997。
蛋白质分析
在其他的实施方案中，可以以蛋白质水平检测NRG1和ERBB3基因的表达。用于以蛋白质水平测量NRG1或ERBB3基因的表达水平的方法的实例包括酶联免疫吸附测试(ELISA)和IHC分析。
ELISA
实施NRG1ELISA需要至少一种针对NRG1的抗体，即，检测抗体。由待分析的样品得到的NRG1蛋白质被固定化于固体支持物上，例如聚苯乙烯微量滴定板。这种固定化是非特异性的结合，即，通过吸附在表面上。备选地，可以通过特异性的结合来固定化，即，在“夹心”ELISA中，由样品得到的NRG1与捕获抗体(不同于检测抗体的抗NRG1抗体)结合。在NRG1固定后，加入检测抗体，并且检测抗体与结合的NRG1形成络合物。检测抗体以直接或间接的方式(例如通过特异性识别检测抗体的第二抗体)与酶连接。通常，在各步骤之间，使用温和的洗涤剂溶液洗涤具有结合的NRG1的微量滴定板。典型的ELISA方案还包括一个或多个封闭步骤，其涉及使用诸如牛血清白蛋白之类的非特异性结合蛋白质来封闭所不需要的与所述的滴定板非特异性结合的蛋白质试剂。在最终的洗涤步骤之后，通过加入合适的酶底物使滴定板显色，从而产生可视信号，其指示了样品中的NRG1的数量。所述的底物可以为例如发色底物或荧光底物。ELISA方法、试剂和设备是本领域公知的并且是市售可得的。
免疫组织化学(IHC)
可以通过免疫组织化学(IHC)或免疫荧光检验法(IF)测定(例如可视化)肿瘤组织样品或临床样本中的NRG1的存在和水平。由于临床样本通常以福尔马林固定的石蜡包埋(FFPE)块的形式保存，所以IHC和IF特别用于测量临床样本中的NRG1蛋白质。通过IHC或IF测定NRG1需要至少一种针对NRG1的抗体。适用于IHC和IF的抗NRG1抗体是市售可得的。例如，合适的抗体可以购自R&D Systems(Minneapolis,MN)、abcam(Cambridge,MA)、SantaCruz Biotechnology,Inc.(Santa Cruz,CA)或Novus Biologicals(Littleton,CO)。使用标准的技术，抗NRG1抗体可以用于检测由肿瘤得到的薄切片(例如5微米切片，包括FFPE切片和冷冻肿瘤切片)中NRG1蛋白质的存在情况。通常以这样的方式对肿瘤切片进行最初的处理，所述的方式能够恢复在收集和保存肿瘤材料的初始过程中所固定的蛋白质的抗原结构。然后封闭玻片，以防止抗NRG1检测抗体的非特异性结合。接着，通过抗NRG1抗体(一级抗体)与NRG1蛋白质的结合来检测NRG1蛋白质的存在情况。识别一级抗体并与一级抗体结合的检测抗体(二级抗体)与可检测的酶或荧光团连接。通常，在步骤之间使用非特异性的蛋白质(例如牛血清白蛋白)洗涤和封闭肿瘤切片。如果检测抗体与可检测的酶连接，则使用合适的酶底物使玻片显色，从而产生可视的信号。如果检测抗体与荧光团连接，则通过使用荧光显微镜来观看玻片。样品可以使用苏木精复染。
数据解释
就阈值得分而言，可以解释肿瘤的NRG1得分。等于或高于阈值得分的NRG1得分可以解释为预测了肿瘤对使用ERBB3抑制剂(例如ERBB3抗体)的处理是敏感的(响应的)。备选地，等于或低于阈值得分的NRG1可以解释为预测了肿瘤对使用ERBB3抑制剂的处理是抗性的(不响应的)。
可以进行阈值测定分析而凭经验确定(或者至少大约的)最佳阈值NRG1得分。优选地，阈值测定分析包括受试者工作特征(ROC)曲线分析。ROC曲线分析是已经建立的统计学技术，该技术的应用在本领域的普通技术人员的知识范围内。对于ROC曲线分析的讨论，通常参见Zweig et al.,1993,“Receiver operating characteristic(ROC)plots:afundamental evaluation tool in clinical medicine,”Clin.Chem.39:561-577；和Pepe,2003,The statistical evaluation of medical tests for classification andprediction,Oxford Press,New York。
NRG1得分和最佳阈值NRG1得分在肿瘤类型与肿瘤类型之间变化。因此，阈值测定分析优选地在一个或多个数据组中进行，其中所述的数据组代表了待使用本发明进行测试的任何给定肿瘤类型。用于阈值测定分析的数据组包括：(a)急性应答数据(应答的或非应答的)，和(b)由一组肿瘤得到的各肿瘤样品的NRG1得分。一旦针对给定类型的肿瘤测定NRG1得分的阈值，则该阈值可以用于解释由该肿瘤类型的肿瘤得到的NRG1得分。在某些实施方案中，通过测量肿瘤的组织样品中NRG1的表达情况来测定阈值得分，其中所述的肿瘤得自以下人类患者：之前使用抗ERBB3抑制剂处理过并且显示出对抗ERBB3抑制剂是敏感的人类患者；以及之前使用抗ERBB3抑制剂处理过并且显示出对抗ERBB3抑制剂是抗性的人类患者。
可以按照以下方式进行ROC曲线分析。NRG1得分大于或等于阈值的任何样品都被鉴别为应答者(敏感的)。备选地，NRG1得分小于阈值的任何样品都被鉴别为非应答者(抗性的)。就由测试组样品得到的每一个NRG1得分而言，使用该得分作为阈值而分类为“应答者”和“非应答者”(假设调用)。该方法通过将假设调用与用于数据组的实际应答数据相比较而能够计算各潜在阈值的TPR(y矢量)和FPR(x矢量)。然后通过使用TPR矢量和FPR矢量制作圆点图来构建ROC曲线。如果ROC曲线高于由(0,0)点至(1.0,0.5)点的斜线，则其显示NRG1测试结果与随机相比，是较好的测试结果。
ROC曲线可以用于鉴别最佳的操工作点或最佳的阈值。最佳工作点为这样的点：其在假阳性成本权衡假阴性成本之间产生的最佳平衡。这些成本不必是相等的。在ROC空间中在点x,y处，分类的平均预期成本(C)通过下式测定：
C＝(1-p)α*x+p*β(1-y)
其中：
α＝假阳性成本，
β＝错过阳性(假阴性)成本，以及
p＝阳性情况的比率。
可以通过对α和β指定不同的值来不同地权衡假阳性和假阴性。例如，如果明显的是在处理更多的非应答者患者的成本下会包括应答者组中的更多的患者，则人们可以赋予α更高的权重。在这种情况下，假设假阳性成本和假阴性成本是相同的(α等于β)。因此，在ROC空间中在点x,y处，分类的平均预期成本为：
C’＝(1-p)*x+p*(1-y)。
在使用所有成对的假阳性和假阴性(x,y)后可以计算最小的C’。最佳得分阈值计算为在C’下(x,y)的得分。
除了预测肿瘤对使用ERBB3抑制剂的处理是敏感的还是抗性的(即，二元分类)以外，NRG1得分提供了近似的但有用的预测，即，如何大致地指示肿瘤是敏感的或抗性的。通常，NRG1得分越高，则肿瘤越可能对ERBB3抑制剂约敏感；而NRG1得分越低，则肿瘤越可能对ERBB3抑制剂约抗性。
测试试剂盒
此外，还公开了包括特定组分的诊断测试试剂盒，其用于实施本发明的方法。在实施诊断测定中，诊断测试试剂盒增加了方便、速度和可重复性。例如，在示例性基于qRT-PCR的实施方案中，基本的诊断测试试剂盒包括用于分析NRG1的表达的PCR引物。在其他的实施方案中，更复杂的测试试剂盒不仅包括PCR引物，而且还包括用于使用PCR技术来测量NRG1表达水平的缓冲剂、反应物和详细的说明书。在一些实施方案中，所述的试剂盒除了RNA样品以外，还包括测试方案和测试所必须的所有消耗组分。
在示例性的基于DNA微阵列的实施方案中，测试试剂盒包括被设计与特定的仪器一起使用的微流卡(阵列)。任选地，微流卡为定制装置，其特定设计用于测量NRG1。此类定制微流卡是市售可得的。例如，TaqMan为384孔微流卡(阵列)，其被设计与the AppliedBiosystems 7900HT Fast Real Time PCR System(Applied Biosystems,Foster City,CA)一起使用。应该理解的是微流卡上可以可任选地包括其他的探针，以测量一种或多种其他基因的表达。可以包括此类其他的基因以起到对照或标准品的作用(例如用于数据的归一化)，或者除了上述以外，还可以是提供信息的。
在一些实施方案中，测试试剂盒包括通过IHC测定NRG1含量的材料。例如，IHC试剂盒可以包括针对NRG1的一级抗体、以及与报告酶(例如辣根过氧化物酶)缀合的二级抗体。在一些实施方案中，使用缀合的聚合物替代二级抗体，其中所述的聚合物特异性地识别一级抗体。
实施例
通过以下实例进一步说明本发明。提供以下实例仅为了说明，不应该被解释为以任何方式限定了本发明的范围或内容。
实施例1：异种移植物肿瘤对AV-203的应答
按照以下方式对肿瘤对AV-203的应答进行评价。为了建立异种移植物肿瘤，使用包括10％胎牛血清的培养基，使肿瘤细胞在包括5％CO2的气氛中在37℃下的培养中进行初始生长。随后，将细胞接种于8周龄雌性NCR裸鼠或CB.17SCID小鼠(Taconic Labs)的侧腹中，接种量为2-10x 106个细胞/小鼠，处于50％基质胶(matrigel)(BD Biosciences，编号No.356237)中。使用游标卡尺每周两次测量肿瘤。使用下式计算肿瘤的体积：宽度x宽度x长度/2。当肿瘤达到大约200mm3时，小鼠随机被分成两组，每组10只小鼠，每周两次以20mg/kg进行腹膜内(IP)给与PBS媒介物对照或AV-203。在一些研究中，使用第二对照组，其每周两次以20mg/kg的IP方式接受人类IgG。
总之，使用AV-203处理25种异种移植物肿瘤。对AV-203的应答是变化的，其范围为-10％的肿瘤生长抑制(TGI)至肿瘤消退。“肿瘤消退”是指与在处理前、在评价期开始时肿瘤的尺寸相比，在评价期结束时，肿瘤更小。基于所达到的肿瘤生长抑制，鉴别应答者(定义为TGI>60％的那些)和非应答者(定义为TGI<60％的那些)。在所评价的25种肿瘤中，发现10种为应答者(例如hNRG1Ct值等于或小于22.9)，而发现15种是非应答者(表1)。这些组能够鉴别AV-203应答的分子标志物。
表1：由异种移植物研究得到的数据的概括
实施例2：AV-203应答与NRG1水平之间的关系
对于所评价的25种肿瘤而言，由未经处理的健康肿瘤(healthy tumor)制备RNA。使用Covaris CryoPrepTMsystem(Covaris Inc.Model CP-02)粉碎快速冰冻的肿瘤样品。将大约30mg粉碎的肿瘤材料转移至2mL SafeLockTM管(Eppendorf，编号No.02236652)中。将1mL TRIzol(Invitrogen，编号No.15596-026)和一个(5mm)不锈钢混合器珠(Qiagen，编号No.69989)加入到各管中。然后，将管放置在Tissue Lyser IITM(Qiagen，编号No.85300)中的支架上，以用于细胞裂解。将样品摇动2个循环，每个循环30秒。然后旋转支架，并再次摇动多于2个的循环。
通过向各样品中加入200μL氯仿由细胞裂解物提取总RNA(水相)。将样品剧烈摇动15秒，并在4℃下在12000rpm下离心15分钟。将上清液(350μL)转移至新的2mL SafeLockTM管中，并放置在QIAcubeTMAutomated Purification Instrument(Qiagen，编号No.9001292)中，以便使用RNeasyTMMini QIAcube Kit(Qiagen，编号No.74116)自动化地分离RNA。在RNA分离中包括DNase I处理步骤。使用NanoDropTM(Thermo Scientific,Model 1000)测量分离的总RNA的浓度，通过电泳确定RNA的整体性，以证实18S条带的位置，并检测任何RNA的降解。将RNA等分至两个1.7mL微管(Axygen Cat.No.MCT-175-C)中，并储存在-80℃下。
使用定量实时RT-PCR测定人类NRG1、ERBB3和β肌动蛋白的表达水平。使用QuantiTectTMSYBR Green RT PCR Kit(Qiagen，编号No.204245)测试总的肿瘤RNA的表达，并在Applied Biosystems Thermocycler,Model 7900HT Fast Real-Time PCR System(Applied Biosystems,Cat.No.4329001)上运行。在20μL反应物中测试各RNA肿瘤样品，一式四份。各反应物包括50ng总的肿瘤RNA、10μL 2x QuantiTectTMSYBR Green RT-PCRMaster Mix、0.2μL QuantiTect RT Mix以及最终浓度为900nM的正向和反向基因特异性引物(通过Eurofins MWG Operon合成)。使用Qiagen BioRobot Rapidplate液体处理系统在384孔板上(Applied Biosystems，编号No.4309849)，建立反应物，并使用MicroAmpOptical Adhesive Film(Applied Biosystems，编号No.4311971)密封。使用以下程序测定实时平板：在50℃下，30分钟；在95℃下，15分钟；然后为以下40个循环：在95℃下，15秒，在54℃下，30秒，在72℃下，30秒。接着，在Microsoft Excel中计算循环阈值(Ct)的平均值。Ct值定义为在基于log的荧光的阈值水平下的循环数。Ct值低反应了高特异性RNA水平(即，Ct值低反应NRG1的高表达)。
接着，针对在各肿瘤中NRG1的表达水平(表示为Ct值)来绘制在这25种肿瘤中的AV-203肿瘤生长抑制。如图12所示，在肿瘤生长抑制和NRG1表达之间观察到正相关。更具体而言，在使用AV-203处理后肿瘤生长抑制的增加与NRG1表达(较低的Ct值)的增加相关。发现这种相关具有高度的统计学意义(表2)。
表2：NRG1表达与AV-203体内效力的统计学分析
实施例3：AV-203应答与ERBB3水平之间的关系
如对于NRG1所述，还通过定量RT-PCR由这25种肿瘤模型测定ERBB3水平。然后，针对各肿瘤中ERBB3的表达水平(表示为Ct值)绘制在这25种肿瘤中的AV-203肿瘤生长抑制。如图13所示，即使ERBB3为AV-203的靶物，但是肿瘤生长抑制与ERBB3表达的增加不相关。
实施例4：NRG1阈值的测定
使用由AV-203应答(敏感的)和非应答(抗性的)异种移植物肿瘤模型得到的NRG1的Ct值，生成受试者工作特征(ROC)曲线，从而测定用于预测AV-203肿瘤应答的NRG1表达阈值(图14)。通常，ROC曲线用于测定测试结果(例如NRG1生物标志物测试结果)是否显著不同于随机事件，并测定最佳的阈值得分(例如最佳的阈值NRG1得分)。例如，如果测试结果是随机的，则对角线划分ROC空间。在该实例中，ROC曲线在对角线上方，表明所述的测试在应答者和非应答者之间实现高度的分离(图14)。如图14所示，最佳阈值为Ct＝22.9，其产生的假阳性率为0.13，假阴性率为0.2。ROC分析结果表明可以使用在Ct值为22.9下的临界值，通过高NRG1表达水平预测AV-203的肿瘤应答。使用表1所列的异种移植物肿瘤模型，Ct值临界值为22.9(例如等于或小于22.9)表明AV-203的应答具有统计学意义(图15)。如图15所示，在Ct值低的肿瘤中，在使用AV-203处理后观察到TGI增高(其表明NRG1表达高，并且NRG1得分高)。
实施例5：原发人类肿瘤模型的应答
为了证实这种对AV-203的应答的预测方法，根据原发人类肿瘤的微阵列分析，原发人类肿瘤的模型分类为高或低NRG1表达。然后，针对对AV-203的处理的应答测试这些模型。
按照以下过程评价人类原发肿瘤对AV-203的应答。由外科切除术收集原发人类肿瘤。将肿瘤样品在包括10％FBS的培养基中在湿冰上过夜运送。到达后，将肿瘤样品切成2mmx 2mm碎片，并随后使用10gauge套针移植到5只NCR裸鼠(Taconic)中。为了建立用于效力研究的异种移植物肿瘤材料，收集500mm3的肿瘤，并进一步扩散至20个位点。一旦这些肿瘤达到500mm3的尺寸，收集这些肿瘤以用于进一步的扩散、效力研究和分子表征。就效力研究而言，将肿瘤碎片随后皮下移植到8周龄的雌性NCR裸鼠中。使用游标卡尺每周两次测量肿瘤。使用下式计算肿瘤体积：宽度x宽度x长度/2。当肿瘤达到大约200mm3时，小鼠随机被分成两组，每组10只小鼠，每周两次以20mg/kg进行腹膜内(IP)给与PBS媒介物对照或AV-203。在一些研究中，使用第二对照组，其每周两次以20mg/kg接受给予的人类IgG。
总之，使用AV-203处理4种原发人类肺部肿瘤的异种移植物。根据微阵列数据的NRG1表达等级，两种异种移植物被预测是应答的，而两种异种移植物被预测是不应答的。被预测对AV-203应答的两种NRG1高的人类原发肿瘤确实产生应答，显示出显著的肿瘤生长抑制。由这些敏感的肿瘤得到的数据概括于图16和17中。被预测不应答的两种NRG1低的人类原发肿瘤对AV-203的处理确实不应答。由抗性的肿瘤得到的数据概括于图18和19中。这些数据证明可以根据肿瘤中NRG1的高表达来预测人类原发肿瘤对使用AV-203处理的敏感性。
实施例6：异种移植物肿瘤模型对抗ERBB3的抗体AV-203的应答
根据在实施例4中概括的Ct值临界值22.9(例如等于或小于22.9)，为高NRG1表达选择两种其他的异种移植物肿瘤(即，CAL-27头颈肿瘤异种移植物和KYSE150食管肿瘤异种移植物)，并由此预测所述的肿瘤对AV-203产生应答。此外，根据在实施例4中概括的相同的Ct值临界值22.9，为低NRG1表达选择H520非小细胞肺癌(NSCLC)异种移植物肿瘤，并由此预测所述的肿瘤对AV-203不产生应答。使用20mg/kg抗体AV-203处理所有三种肿瘤模型。对于敏感的肿瘤(即，CAL-27和KYSE150)而言，对抗体AV-203的应答范围为75.2-79.9％肿瘤生长抑制(TGI，参见表3和图20-21)，而对于抗性的肿瘤而言(即，H520)，对抗体AV-203的应答范围为-8.0％TGI(参见表3和图22)。
表3：使用抗体AV-203处理的异种移植物肿瘤的一览表
这些数据证明可以通过测量NRG1的表达来预测实体肿瘤对使用AV-203的处理的应答。
实施例7：异种移植物肿瘤模型对抗ERBB3的抗体11G01的应答
为了证实对其他抗ERBB3抗体的应答的预测方法，使用作用机制不同于AV-203的抗ERBB3抗体处理表达高NRG1水平的肿瘤模型。如上文所讨论那样，AV-203抑制了NRG1与ERBB3的结合，因此使用抗体(即，抗体11G01)实施以下试验，其中所述的抗体封闭ERBB3的二聚化，但不会抑制NRG1与ERBB3的结合。按照实施例1中所述，评价肿瘤对抗体11G01的应答。
根据在实施例4中概括的Ct值临界值22.9(例如等于或小于22.9)，为高NRG1表达选择三种异种移植物肿瘤(即，BxPC3胰腺肿瘤异种移植物、DU145胰腺肿瘤异种移植物、和H322肺肿瘤异种移植物)，并由此预测所述的肿瘤对抗ERBB3抗体产生应答。使用20mg/kg抗体11G01处理所有三种肿瘤模型。对抗体11G01的应答范围为60-72％肿瘤生长抑制(TGI，参见表4和图23-25)。
表4：使用抗体11G01处理的异种移植物肿瘤的一览表
使用如实施例1和4中所述的相同的应答临界值(即，hNRG1Ct值等于或小于22.9)，所有三种肿瘤被认为对抗体11G01产生应答。这些数据证明可以通过测量高hNRG1表达来预测实体肿瘤对使用抗ERBB3抗体的处理的应答，其中所述的抗体包括中和抗体(例如AV-203)以及二聚化的抑制抗体(例如抗体11G01)。
以引用方式引入
就所有目的而言，本文所引用的每一份专利文件和科学文章的全部公开内容均以引用方式并入本文。
等价物
在不脱离本发明的必要特征的条件下，本发明可以以其他特定的形式体现。因此，之前的实施方案被认为是示例性的，而不是限定了本文所述的发明。本发明的范围通过所附的权利要求书表明，而不是之前所述的内容，并且在权利要求书的等价物的含义和范围内的所有变化都将涵盖在本发明的范围内。
所要求保护的如下：
　　 序列表
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　　<400> 40
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　　<400> 42
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　　<220>
　　<221> 来源
　　<223> /注="人工序列的描述: 合成的多肽"
　　<400> 46
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　　 100 105
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　　<211> 464
　　<212> PRT
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　　<221> 来源
　　<223> /注="人工序列的描述: 合成的多肽"
　　<400> 55
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　　 20 25 30
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　　 35 40 45
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　　 50 55 60
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　　 100 105 110
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　　 180 185 190
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　　<400> 59
　　Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Thr
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　　 20 25 30
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　　 35 40 45
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　　 50 55 60
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　　65 70 75 80
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　　 100 105 110
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　　 115
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　　<400> 60
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　　1 5 10 15
　　Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Ile Val His Ser
　　 20 25 30
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　　 50 55 60
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　　 275 280 285
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　　305 310 315 320
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　　 355 360 365
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　　 195 200 205
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　　 210 215 220
　　Ser Thr Ser Pro Ile Val Lys Ser Phe Asn Arg Asn Glu Cys
　　225 230 235

Claims (12)

1.一种鉴别肿瘤可能对使用抗ERBB3抗体的处理是敏感的或抗性的方法，其包括：
(a)测量在由肿瘤得到的组织样品中的NRG1基因表达，由此测定NRG1得分；以及
(b)将NRG1得分与通过阈值测定分析所定义的阈值得分进行比较，其中NRG1得分等于或高于所述的阈值得分指示所述的肿瘤可能对使用抗ERBB3抗体的处理产生应答。
2.权利要求1所述的方法，其中所述的抗ERBB3抗体抑制或防止NRG1与ERBB3的结合。
3.权利要求1所述的方法，其中所述的抗ERBB3抑制或防止ERBB3的二聚化，而不抑制NRG1与ERBB3的结合。
4.权利要求2所述的方法，其中所述的抗ERBB3抗体选自：
(a)(i)免疫球蛋白重链可变区，其包括：包括SEQ ID NO:1的氨基酸序列的CDRH1，包括SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2，以及包括SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；以及
(ii)免疫球蛋白轻链可变区，其包括：包括SEQ ID NO:4的氨基酸序列的CDRL1，包括SEQID NO:5的氨基酸序列的CDRL2，以及包括SEQ ID NO:6的氨基酸序列的CDRL3；
(b)(i)免疫球蛋白重链可变区，其包括：包括SEQ ID NO:11的氨基酸序列的CDRH1，包括SEQ ID NO:12的氨基酸序列的CDRH2，以及包括SEQ ID NO:13的氨基酸序列的CDRH3；以及
(ii)免疫球蛋白轻链可变区，其包括：包括SEQ ID NO:14的氨基酸序列的CDRL1，包括SEQ ID NO:15的氨基酸序列的CDRL2，以及包括SEQ ID NO:16的氨基酸序列的CDRL3；
(c)(i)免疫球蛋白重链可变区，其包括：包括SEQ ID NO:40的氨基酸序列的CDRH1，包括SEQ ID NO:41的氨基酸序列的CDRH2，以及包括SEQ ID NO:42的氨基酸序列的CDRH3；以及
(ii)免疫球蛋白轻链可变区，其包括：包括SEQ ID NO:14的氨基酸序列的CDRL1，包括SEQ ID NO:15的氨基酸序列的CDRL2，以及包括SEQ ID NO:16的氨基酸序列的CDRL3；
(d)(i)免疫球蛋白重链可变区，其包括：包括SEQ ID NO:47的氨基酸序列的CDRH1，包括SEQ ID NO:48的氨基酸序列的CDRH2，以及包括SEQ ID NO:49的氨基酸序列的CDRH3；以及
(ii)免疫球蛋白轻链可变区，其包括：包括SEQ ID NO:50的氨基酸序列的CDRL1，包括SEQ ID NO:51的氨基酸序列的CDRL2，以及包括SEQ ID NO:52的氨基酸序列的CDRL3；
(e)(i)免疫球蛋白重链可变区，其包括：包括SEQ ID NO:57的氨基酸序列的CDRH1，包括SEQ ID NO:58的氨基酸序列的CDRH2，以及包括SEQ ID NO:42的氨基酸序列的CDRH3；以及
(ii)免疫球蛋白轻链可变区，其包括：包括SEQ ID NO:14的氨基酸序列的CDRL1，包括SEQ ID NO:15的氨基酸序列的CDRL2，以及包括SEQ ID NO:16的氨基酸序列的CDRL3；
(f)包括SEQ ID NO:7的氨基酸序列的免疫球蛋白重链可变区，以及包括SEQ ID NO:8的氨基酸序列的免疫球蛋白轻链可变区；
(g)包括SEQ ID NO:9的氨基酸序列的免疫球蛋白重链，以及包括SEQ ID NO:10的氨基酸序列的免疫球蛋白轻链；
(h)包括SEQ ID NO:17的氨基酸序列的免疫球蛋白重链可变区，以及包括SEQ ID NO:18的氨基酸序列的免疫球蛋白轻链可变区；
(i)包括SEQ ID NO:43的氨基酸序列的免疫球蛋白重链可变区，以及包括SEQ ID NO:44的氨基酸序列的免疫球蛋白轻链可变区；
(j)包括SEQ ID NO:53的氨基酸序列的免疫球蛋白重链可变区，以及包括SEQ ID NO:54的氨基酸序列的免疫球蛋白轻链可变区；以及
(k)包括SEQ ID NO:59的氨基酸序列的免疫球蛋白重链可变区，以及包括SEQ ID NO:60的氨基酸序列的免疫球蛋白轻链可变区。
5.权利要求3所述的方法，其中所述的抗ERBB3抗体选自：
(a)(i)免疫球蛋白重链可变区，其包括：包括SEQ ID NO:21的氨基酸序列的CDRH1，包括SEQ ID NO:22的氨基酸序列的CDRH2，以及包括SEQ ID NO:23的氨基酸序列的CDRH3；以及
(ii)免疫球蛋白轻链可变区，其包括：包括SEQ ID NO:24的氨基酸序列的CDRL1，包括SEQ ID NO:25的氨基酸序列的CDRL2，以及包括SEQ ID NO:26的氨基酸序列的CDRL3；
(b)(i)免疫球蛋白重链可变区，其包括：包括SEQ ID NO:31的氨基酸序列的CDRH1，包括SEQ ID NO:32的氨基酸序列的CDRH2，以及包括SEQ ID NO:33的氨基酸序列的CDRH3；以及
(ii)免疫球蛋白轻链可变区，其包括：包括SEQ ID NO:34的氨基酸序列的CDRL1，包括SEQ ID NO:15的氨基酸序列的CDRL2，以及包括SEQ ID NO:35的氨基酸序列的CDRL3；
(c)包括SEQ ID NO:27的氨基酸序列的免疫球蛋白重链可变区，以及包括SEQ ID NO:28的氨基酸序列的免疫球蛋白轻链可变区；以及
(d)包括SEQ ID NO:36的氨基酸序列的免疫球蛋白重链可变区，以及包括SEQ ID NO:37的氨基酸序列的免疫球蛋白轻链可变区。
6.权利要求2所述的方法，其中所述的抗ERBB3抗体包括：(i)免疫球蛋白重链可变区，其包括：包括SEQ ID NO:1的氨基酸序列的CDRH1，包括SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2，以及包括SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；以及(ii)免疫球蛋白轻链可变区，其包括：包括SEQ ID NO:4的氨基酸序列的CDRL1，包括SEQ ID NO:5的氨基酸序列的CDRL2，以及包括SEQ ID NO:6的氨基酸序列的CDRL3。
7.权利要求2所述的方法，其中所述的抗ERBB3抗体包括：包括SEQ ID NO:7的氨基酸序列的免疫球蛋白重链可变区；以及包括SEQ ID NO:8的氨基酸序列的免疫球蛋白轻链可变区。
8.权利要求2所述的方法，其中所述的抗ERBB3抗体包括：包括SEQ ID NO:9的氨基酸序列的免疫球蛋白重链可变区；以及包括SEQ ID NO:10的氨基酸序列的免疫球蛋白轻链可变区。
9.权利要求1所述的方法，其中所述的测量NRG1基因表达的步骤是通过测量NRG1蛋白质的水平来实施的。
10.权利要求1所述的方法，其中所述的测量NRG1基因表达的步骤是通过测量编码NRG1蛋白质的mRNA的水平来实施的。
11.权利要求1所述的方法，其中所述的阈值测定分析包括受试者工作特征曲线分析。
12.权利要求1所述的方法，其中所述的肿瘤为实体肿瘤。
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