CN108744054A - 一种注射型美容整形用面部填充剂组合物凝胶及其制备方法 - Google Patents
一种注射型美容整形用面部填充剂组合物凝胶及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种注射型美容整形用面部填充剂组合物凝胶及其制备方法，用于整形美容。该组合物主要包括非交联型透明质酸钠与纤维素醚类有机组合的凝胶以及任选的微粒子诸如羟基磷灰石(CaHAP)微粒子。该注射型美容整形用面部填充剂组合物质地均一，能长期稳定微粒子如羟基磷灰石均匀分散于凝胶之中，具有期望的流变特性(高弹性模量和高动态粘度)，同时易于工业灌装和临床注射。
Description
技术领域
本发明属于美容整形技术领域，具体地说，涉及一种注射型美容整形用面部填充剂组合物凝胶及其制备方法。
背景技术
随着岁月流逝，皮肤会自然松弛和生成皱纹，尤其是面部轮廓性衰老会日渐加重，包括可见的皮肤皱纹、深鼻唇沟、皱眉纹、木偶纹、颊接合纹、口围皱纹、颞部塌陷等。同样，因为先天或者外伤导致的鼻梁塌陷以及眉骨、下颏不端正等都给人们带来了烦恼痛苦。美丽是人类永恒的话题和追求的目标，如何有效延缓皮肤衰老，美化容颜仍是人们不断探求和解决的问题。
通过注射美容整形用面部填充剂可有效的解决上述问题，从内部支撑起塌陷的皮肤。近年来，整形美容市场上用于软组织填充的材料可分为2类，一类是可吸收材料，包括但不限于胶原蛋白、透明质酸、羟基磷灰石、左旋聚乳酸(PLLA)；另一类是不可吸收材料，代表物质为硅胶、聚甲基丙烯酸甲酯微球(PMMA)。美国FDA批准上市的用于软组织填充的产品中，目前使用较为广泛的示例为微晶瓷其包括羟基磷灰石微球、羧甲基纤维素(CMC)的凝胶载体以及丙三醇，国际专利PCT/US2007/017131对此也进行了详细阐述。
微晶瓷具有高水平的生物相容性，且羟基磷灰石颗粒可刺激内源性胶原蛋白生产。然而微晶瓷的CMC载体在活体中被快速吸收(大约3个月内)，胶原蛋白新生与CMC的消除可能不会同时发生，因此造成填充效果的潜在和短暂的降低。此外，如一些科学报道中所述，这些填充型美容产品经常发生迁移，导致不能达到预期的美容效果，而目前还没有能够在填充剂的施加后对CMC进行部分修复的解毒剂(逆转剂)。
透明质酸是目前公认的生物相容性极好的生物医用材料，已被广泛的应用于整形美容行，注射后副作用很少，长期并发症罕见。此外，若注射欠佳，可以通过注射透明质酸酶来纠正治疗。WO 2014/056723描述了一种粘弹性的凝胶，其包括浓度介于1％和4％(w/v)之间的交联型玻尿酸以及浓度介于10％和70％(w/v)之间的羟基磷灰石粒子。交联型透明质酸残留交联剂长期的安全性问题仍然令人担忧，然而，单一的透明质酸在体内滞留时间短，需要反复注射以维持美容效果。
另外，上述含有交联型玻尿酸和微粒子如羟基磷灰石的注射型凝胶，在工业生产中面临2个主要问题：1)为保证该注射型凝胶无气泡，需经真空脱气后灌装，过程中发现凝胶脱水，出现两相区，无法灌装；2)为避免羟基磷灰石颗粒在其容器中随时间而沉积，该凝胶动态粘度较大，使得挤出力变大，不易于临床注射，若降低粘度，羟基磷灰石沉积，在注射部位会出现异质区。
发明内容
有鉴于此，本发明提供了一种注射型美容整形用面部填充剂组合物凝胶及其制备方法，其具有优异的生物相容性，持久性，高保湿力，同时作为美容整形用面部填充剂保持期望的机械和流变性质，从而能达到期望的美容整形效果。
为了解决上述技术问题，本发明公开了一种注射型美容整形用面部填充剂组合物凝胶，包括组合凝胶基质和羟基磷灰石微粒。
可选地，所述的组合凝胶基质包括注射用水溶液、纤维素醚类或/和透明质酸钠，其中，纤维素醚类占注射用水溶液的重量总量的0.5％-15％，透明质酸钠占注射用水溶液的重量总量的0.1％-10％。
可选地，纤维素醚类占注射用水溶液的重量总量的1％-6％，透明质酸钠占注射用水溶液的重量总量的0.1％-4％。
可选地，所述的纤维素醚类为甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素或氰乙基纤维素中的一种或者几种。
可选地，所述的注射用水溶液为质量浓度为0.9％的氯化钠溶液或磷酸盐缓冲溶液。
可选地，所述羟基磷灰石微粒的平均粒径为5μm-150μm；所述羟基磷灰石微粒占注射型美容整形用面部填充剂组合物凝胶重量总量的10％-70％。
可选地，所述羟基磷灰石微粒的平均粒径为20μm-45μm；所述羟基磷灰石微粒占注射型美容整形用面部填充剂组合物凝胶重量总量的10％-50％。
可选地，还包括麻醉剂、多元醇类、维生素、抑菌剂、抗氧化剂、或矿物盐类中的一种或几种。
可选地，麻醉剂为利多卡因，麻醉剂占注射型美容整形用面部填充剂组合物凝胶重量总量的0.05％-1％；多元醇包括但不限于山梨醇、丙三醇、甘露醇、丙二醇、丁四醇、木醣醇、麦芽糖醇、以及乳醣醇中的一种或多种，多元醇占注射型美容整形用面部填充剂组合物凝胶重量总量的0.1％-15％；维生素包括但不限于维生素C、维生素E、维生素B群，维生素占注射型美容整形用面部填充剂组合物凝胶重量总量的0.1mg/mL-5.0mg/mL；抑菌剂包括硫柳汞、苯扎溴铵、三氯叔丁醇、苯甲醇或苯甲酯类中的一种或几种，抑菌剂占注射型美容整形用面部填充剂组合物凝胶重量总量的0.01％-0.5％。
本发明还公开了一种注射型美容整形用面部填充剂组合物凝胶的制备方法，包括以下步骤：将组合凝胶基质在缓慢搅拌下加入注射用水溶液中，充分润湿溶胀，静置6h，得澄清透明溶液或者凝胶；将羟基磷灰石微粒加入澄清透明溶液或者凝胶中，研磨或者搅拌10min，使其混合为均匀的一相，制备得到注射型美容整形用面部填充剂组合物凝胶。
与现有技术相比，本发明可以获得包括以下技术效果：
1)本发明中的美容整形用面部填充组合物，以凝胶形式存在，主要包括透明质酸钠(HA)和纤维素醚类衍生物。将透明质酸钠以及纤维素醚类衍生物按照特定比例混合，可以得到高弹性模量和高动态粘度的的凝胶。使用非交联型的透明质酸生物相容性好，与纤维素醚类衍生物的有机组合，可以提高在注射部位的持久性。
2)美容整形用面部填充组合物还包括微粒子(例如羟基磷灰石(CaHAP)微粒子)，以上述组合凝胶作为载体，工业真空灌装无两相区出现，提供了工业大规模生产的可能性。即使湿热灭菌之后粘度下降，羟基磷灰石微粒仍长期均匀分散于组合凝胶中，同时该组合物易于临床注射。
当然，实施本发明的任一产品并不一定需要同时达到以上所述的所有技术效果。
附图说明
此处所说明的附图用来提供对本发明的进一步理解，构成本发明的一部分，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。在附图中：
图1是本发明实施例1含量2％、实施例2含量4％以及实施例9的凝胶组合物的弹性模量；
图2是本发明实施例1中含量1％的混合凝胶放置60天后的羟基磷灰石沉积情况；
图3是本发明实施例2中含量4％、实施例9、实施例13、实施例3含量3％以及实施例5中的组合凝胶的挤出力。
具体实施方式
以下将配合实施例来详细说明本发明的实施方式，藉此对本发明如何应用技术手段来解决技术问题并达成技术功效的实现过程能充分理解并据以实施。
本发明中的注射型美容整形用面部填充组合物相对于熟知的填充剂提供许多优点，包括优异的生物相容性、能够被身体安全吸收、作为美容整形用面部填充剂保持期望的机械和流变性质，同时可长期保持稳定的均匀一相，可工业真空灌装并且临床易于注射。
根据本发明，注射型美容整形用面部填充剂组合物为凝胶。如本文所用，术语“凝胶”一般是指在室温下具有介于液体与固体之间的流动性的材料。此外，术语“凝胶”意在表示能够吸收水的材料(即“水胶”)。在本发明中，注射型美容整形用面部填充剂一般包括生理上可接受的载体流体，诸如非致热性等张缓冲液，如0.9％(重量/重量)的氯化钠溶液、磷酸盐缓冲溶液(PBS)，优选地为0.9％(重量/重量)的氯化钠溶液。
本发明公开了一种注射型美容整形用面部填充剂组合物凝胶，包括组合凝胶基质以及微粒子。
可选地，所述的组合凝胶基质包括注射用水溶液、纤维素醚类或/和透明质酸钠，其中，纤维素醚类占注射用水溶液的重量总量的0.5％-15％，透明质酸钠占注射用水溶液的重量总量的0.1％-10％。
进一步地，纤维素醚类占注射用水溶液的重量总量的1％-6％，透明质酸钠占注射用水溶液的重量总量的0.1％-4％。
可选地，所述的纤维素醚类为甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素或氰乙基纤维素中的一种或者几种。
进一步地，所述的纤维素醚类为羧甲基纤维素钠或/和甲基纤维素。
其中，所述的羧甲基纤维素钠，使用布氏黏度剂(Brookfield spindleviscometer(型号LVDVC)，在25℃，旋转速度为50每分钟转速(rpm)，转轴尺寸为第63号，使用1％水溶液进行测量的，具有950至1100毫帕斯卡·秒(mPa·s)的黏度。其中所述的甲基纤维素使用布氏黏度剂(Brookfield spindle viscometer(型号LVDVC)，在25℃，旋转速度为100每分钟转速(rpm)，转轴尺寸为第63号，使用2％水溶液进行测量的，具有950至1000毫帕斯卡·秒(mPa·s)的黏度。
其中，本发明中所述的透明质酸为非交联型透明质酸，优选地，平均分子量在0.1×106Da至5×106Da，特别优选的平均分子量介于1×106Da至3×106Da，测量粘度使用布氏黏度剂(Brookfield spindle viscometer(型号LVDVC)，在25℃，旋转速度为30或50每分钟转速(rpm)，转轴尺寸为第64号，使用1％水溶液进行测量的，具有1700至15000毫帕斯卡·秒(mPa·s)的黏度。
可选地，所述的注射用水溶液为质量浓度为0.9％的氯化钠溶液或磷酸盐缓冲溶液。
可选地，所述微粒子为羟基磷灰石微粒。
进一步地，所述羟基磷灰石微粒的平均粒径为5μm-150μm；所述羟基磷灰石微粒占注射型美容整形用面部填充剂组合物凝胶重量总量的10％-70％。
进一步地，所述羟基磷灰石微粒的平均粒径为20μm-45μm；所述羟基磷灰石微粒占注射型美容整形用面部填充剂组合物凝胶重量总量的10％-50％。
可选地，该注射型美容整形用面部填充剂组合物凝胶还包括麻醉剂、多元醇类、维生素、抑菌剂、抗氧化剂、或矿物盐类中的一种或几种。
进一步地，麻醉剂特别是局部麻醉剂，优选为利多卡因，麻醉剂占注射型美容整形用面部填充剂组合物凝胶重量总量的0.05％-1％；优选地为0.2％-0.6％。多元醇包括但不限于山梨醇、丙三醇、甘露醇、丙二醇、丁四醇、木醣醇、麦芽糖醇、以及乳醣醇中的一种或多种，在本发明中优选丙三醇，作为保湿剂和润滑剂，多元醇占注射型美容整形用面部填充剂组合物凝胶重量总量的0.1％-15％，优选地为1％-5％。
维生素的存在可刺激并维持细胞代谢，因而可以促进胶原蛋白的产生。在本发明中使用的维生素包括但不限于维生素C、维生素E、维生素B群，即一个或多个维生素B1、B2、B3、B5、B6、B7、B9和B12。具体地，维生素C或维生素E或维生素B群的浓度优选为约0.1mg/mL-5.0mg/mL。可用于注射的常见抑菌剂包括硫柳汞、苯扎溴铵、三氯叔丁醇、苯甲醇、苯甲酯类，从安全性以及配伍禁忌考虑，在本发明中使用的抑菌剂为对羟基苯甲酸酯类，优选的为对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯的一种或两种，抑菌剂占注射型美容整形用面部填充剂组合物凝胶重量总量的0.01％-0.5％。
本发明制备得到的注射型美容整形用面部填充剂组合物凝胶具有以下特性中的一个或多个特性：
1)在0.1赫兹(Hz)的频率(f)和25℃下，损耗角正切值(G"/G')为0.3至0.75；
2)在0.1赫兹(Hz)的频率(f)和25℃下，弹性模量(G')为100帕(Pa)至240，000Pa；
3)在0.1赫兹(Hz)的频率(f)和25℃下，粘度为100Pa·s至140，000Pa·s；
4)pH值为6.5至7.5；
5)挤出力等于或者大于0.3Kg(公斤)。
本发明制备得到的注射型美容整形用面部填充剂组合物凝胶具有期望的流变特性，即高弹性模量以及动态粘度，用于替换或填充生物组织或增大生物组织的体积以达到期望的美容效果，同时也易于临床注射。
制备得到的注射型美容整形用面部填充剂组合物凝胶中的质地均一即任选的微粒子羟基磷灰石微粒始终均匀的分散于该组合物中，未出现两相分层，可以工业真空灌装。
此外，本发明的美容整形用面部填充剂组合物是“注射型”。这表示美容整形用面部填充剂组合物适合于注射至皮下组织及深层和骨膜上，起到一定填充作用和支撑作用。本发明意义中的“注射型”组合物可从注射器在正常条件在常压下施加。
在以下实施例中，除另有说明外，透明质酸钠(HA)，简称为H；羧甲基纤维素钠钠(CMC-Na)，简称为C；甲基纤维素(MC)，简称为M；羟基磷灰石(CaHAP)，简称为P；则含有透明质酸以及羟基磷灰石的凝胶简称为HP凝胶，含有透明质酸、羧甲基纤维素钠钠以及羟基磷灰石的凝胶则简称为HCP凝胶，以此类推。透明质酸钠、羧甲基纤维素钠以及甲基纤维素钠的浓度均为占生理盐水的重量百分比。羟基磷灰石粒子平均粒径介于20μm至45μm之间，羟基磷灰石浓度为占凝胶组合物的总重量百分比。生理盐水是氯化钠终浓度为0.09g/L的注射用水溶液，简称为A溶液。
实施例1具有1％、2％、4％的透明质酸且具有30％羟基磷灰石微粒子的单一凝胶组合物(HP)的制备(比较凝胶)。
制备透明质酸钠浓度为1％的HP凝胶组合物。
将1gHA在缓慢搅拌下加入100.9g溶液A，充分润湿溶胀，静置6h，得澄清透明溶液或者凝胶。随后添加43.67g羟基磷灰石研磨或者搅拌10min，使其混合为均匀的一相。
按照表1实施例1中配方称量配方量HA、羟基磷灰石以及溶液A，制备方法同1％透明质酸钠的HP凝胶组合物的制备方法。
表1：实施例1、2、3的配方组成
实施例2具有1％、3％、5％的甲基纤维素(MC)且具有30％羟基磷灰石(CaHAP)微粒子的单一凝胶组合物(MP)的制备(比较凝胶)。
具体配方见表1实施例2，制备方法同实施例1中1％透明质酸钠的HP凝胶组合物的制备方法，将透明质酸钠替换为本实施例中的甲基纤维素钠即可。
实施例3具有2％、4％、6％的羧甲基纤维素钠(CMC-Na)且具有羟基磷灰石(CaHAP)微粒子的单一凝胶组合物(CP)的制备(比较凝胶)
具体配方见表1实施例3，制备方法同实施例1中1％透明质酸钠的HP凝胶组合物的制备方法，将透明质酸钠替换为本实施例中的甲基纤维素即可。
实施例4具有1％MC以及4％HA且具有30％CaHAP微粒子的组合凝胶组合物(MHP)的制备
将1g MC以及4g HA在缓慢搅拌下加入100.9g溶液A，充分润湿溶胀，静置6h，得澄清透明溶液或者凝胶。随后添加45.38g羟基磷灰石研磨或者搅拌10min，使其混合为均匀的一相。
实施例5具有3％MC以及1％HA且具有30％CaHAP微粒子的组合凝胶组合物(MHP)的制备
具体制备方法见实施例4，MC、HA、CaHAP以及溶液A的具体含量见表2实施例5中的配方组成。
表2实施例5、6、7的配方组成
实施例6具有5％MC以及2％HA且具有50％CaHAP微粒子的组合凝胶组合物(MHP)的制备
具体制备方法见实施例4，MC、HA、CaHAP以及溶液A的具体含量见表2实施例6中的配方组成。
实施例7具有2％MC以及1％HA且具有10％CaHAP微粒子的组合凝胶组合物(MHP)的制备
具体制备方法见实施例4，MC、HA、CaHAP以及溶液A的具体含量见表2实施例7中的配方组成。
实施例8具有2％CMC-Na以及1％HA且具有10％CaHAP微粒子的组合凝胶组合物(CHP)的制备
将2g CMC-Na以及1g HA在缓慢搅拌下加入100.9g溶液A，充分润湿溶胀，静置6h，得澄清透明溶液或者凝胶。随后添加11.54g羟基磷灰石研磨或者搅拌10min，使其混合为均匀的一相。
表3实施例9、10、11的配方组成
实施例9具有4％CMC-Na以及2％HA且具有30％CaHAP微粒子的组合凝胶组合物(CHP)的制备
具体制备方法见实施例8，CMC-NA、HA、CaHAP以及溶液A的具体含量见表3实施例9中的配方组成。
实施例10具有6％CMC-NA以及1％HA且具有30％CaHAP微粒子的组合凝胶组合物(CHP)的制备
具体制备方法见实施例8，CMC-NA、HA、CaHAP以及溶液A的具体含量见表3实施例10中的配方组成。
实施例11具有4％CMC-NA以及4％HA且具有50％CaHAP微粒子的组合凝胶组合物(CHP)的制备
具体制备方法见实施例8，CMC-NA、HA、CaHAP以及溶液A的具体含量见表3实施例9中的配方组成。
实施例12具有3％CMC-Na、1％HA、1％丙三醇且具有30％CaHAP微粒子的组合凝胶组合物(CHP)的制备
将1g丙三醇加入100.9g溶液A中，搅拌混匀备用。
将3g CMC-Na以及1g HA在缓慢搅拌下加入上述溶液中，充分润湿溶胀，静置6h，得澄清透明溶液或者凝胶。随后添加45.38g羟基磷灰石研磨或者搅拌10min，使其混合为均匀的一相。
实施例13具有4％MC、2％HA、3％丙三醇且具有30％CaHAP微粒子的组合凝胶组合物(MHP)的制备
将3g丙三醇加入100.9g溶液A中，搅拌混匀备用。
将4g MC以及2g HA在缓慢搅拌下加入上述溶液中，充分润湿溶胀，静置6h，得澄清透明溶液或者凝胶。随后添加47.1g羟基磷灰石研磨或者搅拌10min，使其混合为均匀的一相。
实施例14具有3％CMC-Na、1％HA、5％丙三醇且具有30％CaHAP微粒子的组合凝胶组合物(CHP)的制备
将5g丙三醇加入100.9g溶液A中，搅拌混匀备用。
将3g CMC-Na以及1g HA在缓慢搅拌下加入上述溶液中，充分润湿溶胀，静置6h，得澄清透明溶液或者凝胶。随后添加47.1g羟基磷灰石研磨或者搅拌10min，使其混合为均匀的一相。
实施例15具有15％MC以及0.1％HA且具有70％CaHAP微粒子的组合凝胶组合物(MHP)的制备
将15g MC以及0.1g HA在缓慢搅拌下加入100.9g溶液A，充分润湿溶胀，静置6h，得澄清透明溶液或者凝胶。随后添加270.67g羟基磷灰石研磨或者搅拌10min，使其混合为均匀的一相；其中，羟基磷灰石微粒的平均粒径为5μm。
实施例16具有0.5％MC以及10％HA且具有10％CaHAP微粒子的组合凝胶组合物(MHP)的制备
将0.5g MC以及10g HA在缓慢搅拌下加入100.9g溶液A，充分润湿溶胀，静置6h，得澄清透明溶液或者凝胶。随后添加12.38g羟基磷灰石研磨或者搅拌10min，使其混合为均匀的一相；其中，羟基磷灰石微粒的平均粒径为150μm。
实施例17粘度
由于增大的黏度将限制凝胶在软组织中的扩展，并且还将有助于体积增大的效果，因此黏度是填充剂组合物的重要参数。在此实施例中，检测组合凝胶的粘度值以及比较组合凝胶与单一凝胶的粘度。为此，对上述实施例1至实施例16进行黏度测定(25℃下，频率从0.1Hz至1Hz，平板尺寸PP35，间隙尺寸2μm，哈克旋转流变仪)。据发现(在25℃，0.1Hz下)，实施例4至实施例16中的组合凝胶粘度均等于或者大于120Pa·s，均大于相同含量条件下的单一凝胶(实施例1至实施例3)，如表4中实施例粘度对比。
表4
| 实施例 | 粘度/Pa·s |
| 实施例3，含量为4％ | 541.2 |
| 实施例9 | 5118.4 |
| 实施例2含量为3％ | 172.8 |
| 实施例5 | 787.2 |
实施例18弹性模量
由于弹性模量影响填充剂的拉提能力，因此弹性模量的维持相当重要。在此实施例中，检测组合凝胶的弹性模量、损耗角正切值以及比较组合凝胶和单一凝胶的弹性模量。对上述实施例1至实施例16进行模量测定(25℃下，频率从0.1Hz至1Hz，平板尺寸PP35，间隙尺寸2μm，哈克旋转流变仪)。据发现(在25℃，0.1Hz下)，实施例4至实施例16中的组合凝胶弹性模量均等于或者大于100Pa，均大于相同含量条件下的单一凝胶(实施例1至实施例3)。此外，组合凝胶中纤维素醚类相对于透明质酸较大幅度的增大了组合凝胶的弹性模量，见图1。实施例4至实施例16组合凝胶的损耗角正切值在0.3至0.75之间，表明该组合凝胶同时具有良好的液体流动性以及固体的塑形性，可作为良好的美容填充剂。
实施例19真空灌装
将实施例1至实施例16中的凝胶进行真空脱气，排除气泡以达到临床使用目的，后加压灌封于注射器中或者试管中。据发现，实施例1中的单独凝胶在真空脱气过程中水分大量流失，出现了异质区，即分为两相，上层为粉末状固体，堵塞灌封装置，无法进行灌装。实施例4至实施例16中的组合凝胶均未出现上述情况，在整个灌封过程中都为均匀的一相，表明纤维素醚类的添加增强该组合凝胶的锁水能力，该组合凝胶可用于工业大规模生产。
实施例20稳定性
羟基磷灰石会随着时间趋向于沉积，这种沉积导致获得基于非均质颗粒的羟基磷灰石产品，该产品不满足通过针注射凝胶的行为(由于阻塞针)，也不满足制剂在注射部位的安全性和性能(并发症的显著风险)。因此对实施例18中已灌封凝胶高压湿热灭菌(121℃，15min)，在恒温(4℃、25℃)条件下放置60天观察羟基磷灰石的沉积情况。据发现，实施例4至实施例16组合凝胶始终保持稳定的一相，羟基磷灰石颗粒始终均匀分散于其中。实施例1中含量为1％、2％，实施例2中含量1％以及实施例3中含量2％凝胶发现两相区，即羟基磷灰石沉积，例如图2，图2为实施例1中含量1％的混合凝胶放置60天后的羟基磷灰石沉积情况，可以观察到明显的两相区。
实施例21挤出力
本发明中的组合凝胶为注射型凝胶，挤出力对于临床使用至关重要。因此检测实施例18中已灌封于注射器中产品的挤出力。据发现(1mL注射器，20G的针头，挤出速率100mm/min)，透明质酸的添加降低了纤维素醚类凝胶的挤出力，甘油的添加也同样降低了组合凝胶的挤出力，见图3。
因此，上述实施例所提供的的实验数据充分证明了本发明中的填充组合物可以用于临床美容医疗，提供持久性和拉提能力，同时可用于工业规模化生产。
上述说明示出并描述了发明的若干优选实施例，但如前所述，应当理解发明并非局限于本文所披露的形式，不应看作是对其他实施例的排除，而可用于各种其他组合、修改和环境，并能够在本文所述发明构想范围内，通过上述教导或相关领域的技术或知识进行改动。而本领域人员所进行的改动和变化不脱离发明的精神和范围，则都应在发明所附权利要求的保护范围内。
Claims (10)
1.一种注射型美容整形用面部填充剂组合物凝胶，其特征在于，包括组合凝胶基质和羟基磷灰石微粒。
2.根据权利要求1所述的注射型美容整形用面部填充剂组合物凝胶，其特征在于，所述的组合凝胶基质包括注射用水溶液、纤维素醚类或/和透明质酸钠，其中，纤维素醚类占注射用水溶液的重量总量的0.5％-15％，透明质酸钠占注射用水溶液的重量总量的0.1％-10％。
3.根据权利要求2所述的注射型美容整形用面部填充剂组合物凝胶，其特征在于，纤维素醚类占注射用水溶液的重量总量的1％-6％，透明质酸钠占注射用水溶液的重量总量的0.1％-4％。
4.根据权利要求2所述的注射型美容整形用面部填充剂组合物凝胶，其特征在于，所述的纤维素醚类为甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素或氰乙基纤维素中的一种或者几种。
5.根据权利要求2所述的注射型美容整形用面部填充剂组合物凝胶，其特征在于，所述的注射用水溶液为质量浓度为0.9％的氯化钠溶液或磷酸盐缓冲溶液。
6.根据权利要求2所述的注射型美容整形用面部填充剂组合物凝胶，其特征在于，所述羟基磷灰石微粒的平均粒径为5μm-150μm；所述羟基磷灰石微粒占注射型美容整形用面部填充剂组合物凝胶重量总量的10％-70％。
7.根据权利要求2所述的注射型美容整形用面部填充剂组合物凝胶，其特征在于，所述羟基磷灰石微粒的平均粒径为20μm-45μm；所述羟基磷灰石微粒占注射型美容整形用面部填充剂组合物凝胶重量总量的10％-50％。
8.根据权利要求1至7中任一项中所述的注射型美容整形用面部填充剂组合物凝胶，其特征在于，还包括麻醉剂、多元醇类、维生素、抑菌剂、抗氧化剂、或矿物盐类中的一种或几种。
9.根据权利要求8所述的注射型美容整形用面部填充剂组合物凝胶，其特征在于，麻醉剂为利多卡因，麻醉剂占注射型美容整形用面部填充剂组合物凝胶重量总量的0.05％-1％；多元醇包括但不限于山梨醇、丙三醇、甘露醇、丙二醇、丁四醇、木醣醇、麦芽糖醇、以及乳醣醇中的一种或多种，多元醇占注射型美容整形用面部填充剂组合物凝胶重量总量的0.1％-15％；维生素包括但不限于维生素C、维生素E、维生素B群，维生素占注射型美容整形用面部填充剂组合物凝胶重量总量的0.1mg/mL-5.0mg/mL；抑菌剂包括硫柳汞、苯扎溴铵、三氯叔丁醇、苯甲醇或苯甲酯类中的一种或几种，抑菌剂占注射型美容整形用面部填充剂组合物凝胶重量总量的0.01％-0.5％。
10.一种注射型美容整形用面部填充剂组合物凝胶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将组合凝胶基质在缓慢搅拌下加入注射用水溶液中，充分润湿溶胀，静置6h，得澄清透明溶液或者凝胶；将羟基磷灰石微粒加入澄清透明溶液或者凝胶中，研磨或者搅拌10min，使其混合为均匀的一相，制备得到注射型美容整形用面部填充剂组合物凝胶。
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