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CN108700537B - 用于进行电化学阻抗谱的系统和方法 - Google Patents

用于进行电化学阻抗谱的系统和方法 Download PDF

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CN108700537B CN201680081922.7A CN201680081922A CN108700537B CN 108700537 B CN108700537 B CN 108700537B CN 201680081922 A CN201680081922 A CN 201680081922A CN 108700537 B CN108700537 B CN 108700537B
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Katholieke Universiteit Leuven
Universite Libre de Bruxelles ULB
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Abstract

描述了一种用于测量生物颗粒的电特性的系统。所述系统包括：培养箱，用于在限定环境中进行电化学测量；以及基板固持器，定位于所述培养箱中，用于固定包括多个孔的基板(110)。所述系统进一步被配置用于连续地或定期地测量电化学数据。所述系统还包括处理装置，所述处理装置用于将连续地或定期地测量的电化学数据与参考数据进行比较并且用于基于所述比较来确定添加活性化合物的时刻。

Description

用于进行电化学阻抗谱的系统和方法
发明领域
本发明涉及活细胞生物传感领域。更具体地，本发明涉及用于对孔中的活细胞进行电化学阻抗谱(EIS)的方法和系统。
背景技术
电化学阻抗谱(EIS)方法用于以无创方式研究细胞培养物。为此目的，通常细胞培养物生长于底表面上具有2个电极的孔中。所述方法通常包括在细胞生长的初始阶段后将活性化合物添加到这些孔中的细胞培养物中。从那一刻开始，接着进行响应的演变，以便了解活性化合物对孔中细胞的影响。这进而将提供关于活性化合物的工作机制的信息。
在孔中生长的细胞培养物将呈现特定的生长路径，当在整个底部密集地填充有一层细胞的时刻最大化。此生长路径取决于孔的几何形状，但也取决于制备、计数和给予细胞以进行测量的整个过程以及取决于外部条件，如温度、大气组成等。由此，针对每个实验的生长过程动力学可以不同。
为了获得可靠的结果，测量的质量和重复性是至关重要的。
影响电化学阻抗谱用于细胞培养物测量的可靠性的因素之一是(潜在地)活性化合物添加到细胞培养物的准确时刻。如果过早添加活性化合物，则生长动力学和与活性化合物的相互作用将干扰过多，产生受到干扰的测量结果。另一方面，太晚添加活性化合物将导致细胞由于细胞生长竞争而濒临死亡。
电化学测量通常在多个孔板中进行。不同孔中的测量基于孔中的电极进行，所述电极通向孔板的一个边缘或多个边缘并且进一步通向驱动和/或读出电路系统。虽然孔中的电极通常在孔上是相同的，但是将孔中的电极与孔板边缘处的电触点连接的引线在几何形状、尺寸和/或长度上示出了较大的差异，其他方面是由于孔在孔板上的不同位置引起的。依赖于多个孔的测试装置，其中，电极通过不同的引线连接到分析器，因此本质上在同一板上的不同孔之间引入了读出的可变性。这种取决于孔板位置的可变性因此诱导了使用仪器获得的读出的附加不确定性。这对于设备读出的质量和可靠性具有负面影响，并且因此对在每个单独的孔中发生的能被识别和量化的过程具有的置信度具有负面影响。
在实践中，阻抗测量中的这种可变性目前通过将孔板中的一些孔作为参考孔来抵消。这些将仅用介质填充，而不是用细胞或活性化合物填充。从这些孔收集的数据通常在后续数据分析中用于校准目的，并且将不会对更好地理解装置中存在的细胞或化合物的行为有直接贡献。
通过以1至100kHz之间的频率范围交替地测量所述孔之一的阻抗来确定细胞培养物的阻抗。然而，许多有价值的信息包含在较低频率范围内。然而，在较低频率范围内测量意味着用于每个单独孔的测量时间增加。由此，如果还在较低频率范围内进行测量，则单独孔中的培养物遵循的时间分辨率大幅减少。然而，时间分辨率对于捕捉活细胞培养物中发生的相关效果是至关重要的，所述活细胞培养物与他们同所添加化合物的相互作用相关，因此在获得定性数据与优化时间分辨率之间引入了困难的权衡。结果的清楚解释需要高质量的测量。测量的质量部分地由实验硬件确定，但也由外部影响确定。在数据收集期间，例如，测量孔板位于具有已调节条件(如温度、大气)的培养箱内部。然而，在实践中，培养箱内部的条件可能在实验过程中发生变化(温度波动、冲击...)。这些影响确实对细胞行为有影响，并因此被转化为所获得的数据。从那一刻开始，细胞对所添加化合物的响应与细胞对外部条件的波动和变化的响应进行卷积。这可能以负面方式显著地影响数据解释以及结果的质量，并且因此必须避免。
存在对用于进行电化学表征、解决上述问题中的一个或多个的系统和方法的需要。
发明内容
本发明的目的是提供用于基于稳健但敏感的数据采集来进行生物颗粒(如，例如细胞、细胞器、外泌体或病毒)的电化学表征的方法和系统。
通过根据本发明的方法和设备来完成上述目标。
本发明涉及一种用于测量生物颗粒的电特性的系统，所述系统包括：培养箱，用于在限定环境中进行电化学测量；基板固持器，定位于所述培养箱中，用于固定包括多个孔的基板，其中，所述系统被配置用于连续地或定期地测量电化学数据；所述系统包括处理装置，所述处理装置用于将连续地或定期地测量的电化学数据与参考数据进行比较并且用于基于所述比较来确定添加活性化合物的时刻。
所述系统进一步可以包括输送装置，所述输送装置用于在所确定的添加时刻在所述孔中自动地输送活性化合物。
所述系统可以被适配用于在至少二十年的频率跨度上测量阻抗数据，每十年记录至少2个测量点。频率跨度可以至少为50年。每十年记录的测量点的数量可以至少是3或可以至少是4)。
所述处理装置可以被适配用于基于从对所述孔中的所述生物颗粒进行的广谱阻抗测量导出的参数值来确定添加活性化合物的时刻。
所述广谱阻抗测量可以与跨越至少100Hz至50kHz的频率范围的阻抗测量相对应，例如至少10Hz至80kHz的频率范围，例如至少1Hz至100kHz的频率范围。
所述系统可以被适配用于测量阻抗数据，所述阻抗数据包括阻抗的幅度|Z|以及具有相位角θ的相位Q两者。
所述系统可以被适配用于测量关于溶液中生物颗粒的电化学数据。本发明实施例的优点在于：可以表征溶液中的生物颗粒。
处理装置可以被适配用于导出关于特定现象的信息。
处理装置可以是可切换模块，所述可切换模块被适配用于导出关于以下现象之一的信息：化合物对细胞的毒性，受体激活和抑制，如G蛋白偶联受体(GPCR)、受体酪氨酸激酶(RTK)、离子通道(IC)、核受体(NR)，信号转导级联解剖，微生物薄膜形成/抑制/破坏或病毒进入模式和总病毒载量。受体激活和抑制可以包括G蛋白偶联受体(GPCR)、受体酪氨酸激酶(RTK)、离子通道(IC)或核受体(NR)的激活和抑制。本发明的至少一些实施例的优点在于：与常规系统相比，所收集数据的质量和所获得信息量两者都得到了改善。本发明的至少一些实施例的优点在于：与常规的EIS测量相比，可以降低成本以及测量持续时间。
本发明的至少一些实施例的优点在于：可以执行结果的自动解释，所述自动解释不依赖于执行解释的人的技能。本发明实施例的优点在于：关于发生的过程的结论可以具有基于统计的显著性水平。
本发明的至少一些实施例的优点在于：例如，如温度波动、冲击、大气等的环境参数可以被监测并且可以被考虑用于解释所获得的测量结果。可以在基板上或在培养箱中测量这些参数。
所述处理装置可以被适配用于在考虑用于在所述孔中输送所述活性化合物的所述所确定添加时刻的情况下确定关于所述现象的所述信息。
所述系统进一步可以包括用于感测所述培养箱中的环境参数的环境参数传感器，所述环境参数是温度、湿度、CO2水平、O2水平、pH、盐度、营养浓度和照明度中的一个或多个。
所述处理装置可以被适配用于在考虑所述环境参数的情况下确定关于所述现象的所述信息。
所述系统进一步可以包括：多个驱动和/或读出电路系统，用于通过不同的电路系统分别地驱动和/或读出不同的孔或孔组；电连接装置，用于通过将所述多个驱动和/或读出电路系统连接到其在所述基板背侧处的不同电连接点而将其与所述基板的各个孔或者不同的孔组的不同电极进行连接。
当所述基板位于所述基板固持器中时，所述驱动和/或读出电路系统基本上可以位于所述基板下方在所述不同的孔下方或在不同组孔下方，使得所述电气电路可以较短并且针对不同的孔或不同的孔组基本相同。
所述驱动和/或读出电路可以被配置用于时间上并行地即同时地读出不同的孔或不同的孔组。
每个驱动和/或读出电路可以包括模数转换器和数据采集部件。
所述系统可以被适配用于采集孔的电化学测量数据并且在不考虑所述基板中的另一个孔的校准数据的情况下来处理所述数据。
本发明还涉及一种用于测量生物颗粒的电特性的方法，所述方法包括在限定的环境中连续地或定期地测量关于所述生物颗粒的电化学数据，将所述连续地或定期地测量的电化学数据与参考数据进行比较，基于所述比较来确定添加活性化合物的时刻，以及在所述所确定时刻添加所述活性化合物。
连续地或定期地测量电化学数据可以包括在至少二十年的频率跨度上测量阻抗数据，每十年记录至少2个测量点。频率跨度可以至少为50年。每十年记录的测量点的数量可以至少是3或可以至少是4。
确定添加活性化合物的所述时刻可以是基于从对所述孔中的所述生物颗粒进行的广谱阻抗测量导出的参数值。
所述广谱阻抗测量可以与跨越至少100Hz至50kHz的频率范围的阻抗测量相对应，例如至少10Hz至80kHz的频率范围，例如至少1Hz至100kHz的频率范围。
测量电化学数据可以包括测量包括阻抗的幅度和相位两者的阻抗数据。
所述方法可以包括导出关于特定现象的信息。
所述方法可以包括导出关于以下现象之一的信息：化合物对细胞的毒性，受体激活和抑制，如G蛋白偶联受体(GPCR)、受体酪氨酸激酶(RTK)、离子通道(IC)、核受体(NR)，信号转导级联解剖，微生物薄膜形成/抑制/破坏或病毒进入模式和总病毒载量。
所述方法可以包括在考虑用于在所述孔中输送所述活性化合物的所述所确定添加时刻的情况下确定关于所述现象的所述信息。
所述方法可以包括感测所述培养箱中的环境参数，所述环境参数是温度、湿度、CO2水平、O2水平、pH、盐度、营养浓度和照明度中的一个或多个。
所述方法可以包括在考虑所述环境参数的情况下确定关于所述现象的所述信息。
所述方法可以包括时间上并行地即同时地读出不同的孔或不同的孔组。
所述方法可以包括采集孔的电化学测量数据并且在不考虑所述基板中的另一个孔的校准数据的情况下来处理所述数据。
本发明还涉及一种用于测量生物颗粒的电特性的计算机程序产品，所述计算机程序产品被适配用于当在计算装置上运行时执行如上所述的方法。
本发明还涉及如上所述的系统的用于监测贴壁细胞培养物生长的用途。
本发明还涉及如上所述的系统的用于监测悬浮细胞培养物生长的用途。
在另一方面，本发明涉及用于测量各个孔中的生物颗粒电特性的基板，所述基板包括多个单独孔，
针对至少两个单独孔或至少两组孔，每孔至少两个电极用于电学上表征孔中生物颗粒的电参数；电引线用于提供穿过每个孔的电极之间的基板和基板背部处电连接点的导电路径；以及电连接点用于将至少两个单独孔或至少两组孔分别地连接到驱动和/或读出电路。
生物颗粒可以例如是细胞、细胞器、外泌体、病毒等。
本发明实施例的优点在于：将各个孔的电极与驱动和/或读出电路系统连接的电气电路可以被制作成彼此间差异较小，例如，在长度上，使得电路径影响的差异可以减少，并且可以获得更准确的测量结果。
本发明实施例的优点在于：通过提供穿过基板的电引线以及通过在基板背侧处提供到驱动和/或读出电路系统的电连接，可以减少所使用的电路径的长度。由于不同的引线不需要在基板的长度上延伸，因此可以减少不同引线的长度差异。因此，所减少的长度意味着减少外部噪声的潜在拾取，从而改善数据质量并因此改善测量结果。
对于各个孔中的每一个，可以基本上在各个孔的下方提供电连接点，以分别地连接到驱动和/或读出电路系统。本发明实施例的优点在于：不同的孔可以以基本上相同的方式连接到驱动和/或读出电路系统，从而改善数据质量。
本发明实施例的优点在于：可以基本上并行地驱动和/或读出不同的孔，从而产生针对测量结果的时间分辨率增益。
本发明实施例的优点在于：需要更少或不需要孔来校准用于补偿针对驱动和/或读出电路系统的电路差异的孔。后者导致可能使用更多的孔来用于实际测量。
所述至少两组孔可以是由相邻孔组成的组，其中，一个组内相邻孔之间的距离不大于不同孔组的孔之间的距离。
本发明实施例的优点在于：针对所有孔，用于驱动和/或读出电路系统的电路的长度可以相对较短。
所述基板可以进一步包括用于感测环境参数的环境参数传感器，所述环境参数是温度、湿度、CO2水平、O2水平、盐度、营养浓度、照度和pH中的一个或多个。
本发明实施例的优点在于：可以考虑环境参数以用于控制执行所述过程的条件。
本发明还涉及一种用于测量生物颗粒电特性的系统，例如，如电化学阻抗谱，所述系统包括：
-培养箱，用于在限定环境中进行电化学测量；
-基板固持器，定位于所述培养箱中，用于固定如上所述的基板，
-多个驱动和/或读出电路系统，用于通过不同的电路系统分别地驱动和/或读出不同的孔或孔组，
-电连接装置，用于通过将所述多个驱动和/或读出电路系统连接到其在所述基板背侧处的不同电连接点而将其与所述基板的各个孔或者不同的孔组的不同电极进行连接。
另外特征和优点可以与如针对第一方面所描述的可选特征和优点相对应。
本发明还涉及用于测量各个孔中的生物颗粒(如，例如细胞、细胞器、外泌体或病毒)的电特性的基板，所述基板包括：
多个单独孔，
针对所述孔中的每一个，至少两个电极用于电学上表征孔中生物颗粒的电参数，
所述基板进一步包括用于感测环境参数的环境参数传感器，所述环境参数是温度、湿度、CO2水平、O2水平、pH、盐度、营养浓度和照明度中的一个或多个。
本发明还涉及用于测量生物颗粒(例如，如细胞、细胞器、外泌体或病毒)的电特性的系统，
所述系统包括：
培养箱，用于在限定环境中进行电化学测量；
基板固持器，定位于所述培养箱中，用于固定基板，
其中，所述系统进一步包括数据收集装置，所述数据收集装置用于从位于基板固持器中的基板上的环境参数传感器或从设置在培养箱中的环境参数传感器收集环境参数，其中，环境参数是温度、湿度、CO2水平、O2水平、pH、盐度、营养浓度和照明度中的任一个。
另外特征和优点可以与如针对第一方面所描述的可选特征和优点相对应。
本发明还涉及用于测量生物颗粒(如细胞、细胞器、外泌体或病毒)的电特性的系统，所述系统包括：
培养箱，用于在限定环境中进行电化学测量；
基板固持器，定位于所述培养箱中，用于固定基板，
其中，所述系统包括处理装置，所述处理装置被适配用于接收所述电化学测量数据并用于导出关于特定现象的信息。
另外特征和优点可以与如针对第一方面所描述的可选特征和优点相对应。
本发明还涉及一种计算机程序产品，所述计算机程序产品用于基于生物颗粒的电特性的测量结果以及基于以下各项来导出关于现象的信息：
-在基板处测量的环境参数，或
-关于将活性化合物添加到生物颗粒中的确定时刻的信息。
所述现象可以是以下现象中的一个或多个：化合物对细胞的毒性、受体激活和抑制、信号转导级联解剖、微生物薄膜形成/抑制/破坏、以及病毒进入模式和/或总病毒载量。受体激活和抑制可以包括G蛋白偶联受体(GPCR)、受体酪氨酸激酶(RTK)、离子通道(IC)或核受体(NR)的激活和抑制。
在一方面，本发明还涉及一种用于测量生物颗粒的电特性的系统，所述系统包括：培养箱，用于在限定环境中进行电化学测量；基板固持器，定位于所述培养箱中，用于固定包括多个孔的基板，其中，所述系统被配置用于在至少二十年的频率跨度上测量阻抗数据，每十年记录至少2个测量点。频率跨度可以至少为50年。每十年记录的测量点的数量可以至少是3或可以至少是4)。所述广谱阻抗测量可以与跨越至少100Hz至50kHz的频率范围的阻抗测量相对应，例如至少10Hz至80kHz的频率范围，例如至少1Hz至100kHz的频率范围。
所述系统可以被适配用于测量阻抗数据，所述阻抗数据包括阻抗的幅度|Z|以及具有相位角θ的相位Q两者。
所述系统可以被适配用于测量关于溶液中生物颗粒的电化学数据。本发明实施例的优点在于：可以表征悬浮的生物颗粒。
另外特征和优点可以与如针对第一方面所描述的可选特征和优点相对应。
本发明还涉及一种用于测量生物颗粒的电特性的方法，所述方法包括在至少二十年的频率跨度上测量电化学数据，每十年记录至少2个测量点。频率跨度可以至少为50年。每十年记录的测量点的数量可以至少是3或可以至少是4。可以在广谱上执行测量。所述广谱阻抗测量可以与跨越至少100Hz至50kHz的频率范围的阻抗测量相对应，例如至少10Hz至80kHz的频率范围，例如至少1Hz至100kHz的频率范围。
测量电化学数据可以包括测量包括阻抗的幅度|Z|以及具有相位角θ的相位Q两者的阻抗数据。
在所附独立权利要求和从属权利要求中陈述了本发明的具体和优选方面。来自从属权利要求的特征可以与独立权利要求的特征组合并且可以酌情并且并不仅仅像权利要求书中明确陈述的那样与其他从属权利要求的特征组合。
本发明的这些和其他方面根据在下文中描述的(多个)实施例将是显而易见的并且参照所述实施例得以阐明。
附图说明
图1示出了孔的前视图或顶视图，所述孔包括包含装置和作为感测元件的电极阵列。
图2示出了包括多个孔的基板的侧视图。
图3示出了根据本发明实施例的基板的前侧。
图4示出了根据本发明实施例的基板的背侧。
图5示出了根据本发明实施例的基板的前侧的透视图。
图6示出了基板的背侧的透视图。
图7示出了根据本发明的一些实施例的板孔的分解图。
图8示出了包括用于模块化基板的和模块化CPU的固持器的培养箱的示例性实施例。
图9示出了模块化CPU的实施例的示意图。
图10示出了根据本发明实施例的孔的侧视图，所述孔包括电路系统上的ADC/DAC。
图11示出了通过记录具有20000个初始细胞的Jurkat细胞培养物(使其生长24小时)每30分钟的阻抗谱所获得的在100Hz与60kHz之间的|Z|的相对标准偏差，展示了本发明实施例的特性。
图12示出了初始群体为20000、10000和5000个细胞的Jurkat细胞培养物的细胞生长期间|Z|的演变，其中，(a)描绘了在50kHz下以及(b)在2kHz下的演变，展示了本发明实施例的特性。
图13展示了通过记录具有20000个初始细胞的Jurkat细胞培养物(使其生长24小时)每30分钟的阻抗谱所获得的在100Hz与60kHz之间的θ的相对标准偏差，展示了本发明实施例的特性。
图14展示了在50kHz下初始群体为20000、10000和5000个细胞的Jurkat细胞培养物的细胞生长期间Θ的演变，展示了本发明实施例的特性。
图15示出了在50kHz下初始群体为100000、50000和25000个细胞的PBMC培养物的细胞生长期间Θ的演变，展示了本发明实施例的特性。所述附图仅为示意性的并且是非限制性的。在附图中，出于说明性目的，所述元件中的一些的大小可能被放大并且未按比例绘制。
权利要求书中的任何参考标记不应该被解释为限制范围。
在不同的附图中，相同的参考标记指代相同或相似的元件。
具体实施方式
本发明将相对于具体实施例并参照某些附图来说明，但本发明不限于此而仅受权利要求书限制。所描述的附图仅为示意性的并且是非限制性的。在附图中，出于说明性目的，所述元件中的一些的大小可能被放大并且未按比例绘制。尺寸和相对尺寸不对应于本发明的实践的实际减小。
此外，说明书中和权利要求书中的术语“第一”、“第二”等用于在类似元件之间进行区分并且不一定用于描述顺序，无论是时间上、空间上、排序上还是以任何其他方式。要理解的是，这样使用的术语在适当的情况下是可互换的并且在此所描述的本发明实施例与在此所描述或展示的相比能够以其他顺序操作。
而且，说明书和权利要求书中的术语“顶部”、“下方”等用于描述性目的并且不一定用于描述相对位置。要理解的是，这样使用的术语在适当的情况下是可互换的并且在此所描述的本发明实施例与在此所描述或展示的相比能够以其他取向操作。
要注意的是，权利要求书中所使用的术语“包括”不应该被解释为限于其后所列出的装置；其不排除其他元件或步骤。因此，其将被解释为指定如提到的所述特征、整体、步骤或部件的存在，但不排除一个或多个其他特征、整体、步骤或部件、或其组的存在或添加。因此，表达“包括装置A和B的设备”的范围不应限于仅由部件A和B组成的设备。这意味着，对于本发明，设备仅有的相关部件是A和B。
贯穿本说明书对“一个实施例”或“实施例”的提及意味在本发明的至少一个实施例中包括了与所述实施例相结合描述的具体特征、结构或特性。因此，贯穿本说明书各处的短语“在一个实施例中”或在“在实施例中”不必全部但是可以指同一个实施例。此外，在一个或多个实施例中，所述具体的特征、结构或特性可以用任何合适的方式相结合，如从本公开将对本领域普通技术人员是明显的。
类似地，应该理解的是，在对本发明的示例性实施例的描述中，为了简化本公开并帮助理解各创造性方面中的一个或多个的目的，有时将本发明的各个特征一起分组在单个实施例、附图、或其描述中。然而，本公开的方法不应被解释为反映下述意图：所要求保护的发明需要比在每项权利要求中明确叙述的特征更多的特征。相反，如以下权利要求书所反映的，创造性方面所具备的特征少于单个前述公开实施例的所有特征。因此，据此将具体实施方式之后的权利要求书明确结合到此具体实施方式中，其中，每项权利要求独自代表本发明的单独实施例。
此外，虽然本文中所述的一些实施例包括其他实施例中所包括的一些而非其他特征，但是如本领域的技术人员将理解的，不同实施例的特征的组合旨在落入本发明的范围内并形成不同实施例。例如，在以下权利要求书中，要求保护的实施例中的任何实施例都可以以任何组合使用。
在本文中提供的描述中，阐述了许多具体细节。然而，要理解的是，可以在不具有这些具体细节的情况下实践本发明实施例。在其他实例中，未详细示出众所周知的方法、结构和技术，以免模糊对本说明书的理解。
在本发明实施例中提及“基板”的情况下，提及了包括感测元件和竞争装置的一组位置。例如，基板可以包括单个件，或包括可连接件的堆叠板。所述基板可以是孔板。所述基板也可以是包括堆叠孔的基板。
在本发明实施例中提及“感测元件”的情况下，提及了感测电路的一个单元或部分，所述单元或部分与样本相互作用以获得响应并对所述样本进行测量。例如，将参照本发明对感测元件进行讨论，所述感测元件包括但不限于“电极阵列”，其可包括一组电极，例如形成阳极和阴极的至少两个电极。这种感测元件适于测量样本的电特性，比如电容、电感等。
在第一方面，本发明涉及一种用于在限定环境中对样本(比如生物样本)进行测量(例如电化学测量)的系统。所述系统包括：培养箱，用于在限定环境中进行电化学测量；基板固持器，定位于所述培养箱中，用于固定包括多个孔的基板，其中，所述系统被配置用于连续地或定期地测量电化学数据。所述系统包括处理装置，所述处理装置用于将连续地或定期地测量的电化学数据与参考数据进行比较并且用于基于所述比较来确定添加活性化合物的时刻。
因此，所述系统被配置用于连续地或定期地(例如，以选定的或预定的时间间隔，使得获得关于动态的视图)测量电化学数据，并且参考数据可以包括在存储器中。例如，这可用于用信号通知在反应测量期间何时应添加活性化合物。在一方面，本发明还涉及一种用于测量生物颗粒的电特性的系统，其中，所述系统被配置用于连续地测量电化学数据，所述系统进一步包括处理装置，所述处理装置用于将连续测量的电化学数据与参考数据进行比较并且用于基于所述比较来确定添加活性化合物的时刻。后者是有利的，因为为了获得质量尽可能高的测量结果，重要的是在恰当的时刻添加活性化合物以提高可靠性。可靠性越高，药物开发过程就可以越优化。准确时刻(将细胞培养物添加到测量孔后的小时和分钟)可针对以下各项而有所不同：生物颗粒类型、实验室条件、培养箱参数……为了减少所记录数据的潜在分散，本发明实施例因此可以利用在线测量方法以用于确定添加时刻。在本发明实施例的一些示例中，可以使用从实验开始时在孔中的生物颗粒上进行的广谱阻抗测量导出的参数值来确定添加时刻。此参数值通过连续重复的测量来确定。其随时间的演变可以随后进行，并且当描述其演变的曲线类似于特定的预定曲线时，将活性化合物添加到培养物中的理想时刻便达到了。换句话说，可以通过将连续或重复测量的电特性与参考数据进行比较来确定添加活性化合物的时刻。此过程可以自动化。例如，所述系统可以包括用于自动决定何时添加的装置。所述系统还可包括用于经由输送装置(如，例如多通道移液管)来自动添加活性化合物的装置。因此，在所述确定时刻，活性化合物可以由通过反馈回路与采集设备相连接的设备自动添加。可替代地，可以向操作人员提供信号，所述操作人员将正确量的化合物添加到测量孔中。根据本发明实施例，在对生物颗粒的后续分析中，行为可以利用此时间点(添加活性化合物)作为用于研究化合物对细胞培养物的影响的参考点。在此类实施例中，甚至可以使用具有用于不同孔的常规电路径的常规孔板，但是表征特征是以下事实：连续监测所述过程并使用其来限定何时将活性化合物输送至生物颗粒。在决策过程中，可选地还可以考虑感测环境参数的传感器的数据。
举例来讲，本发明实施例不限于此，下面进一步讨论所述系统的标准和可选特征。图8示出了系统的示例，所述系统可以包括培养箱800，在所述培养箱内可以放置基板，例如孔板801。此培养箱800可以确保竞争区域(例如孔中)中包含的任何样本(如细胞、细胞器、外泌体或病毒)保持在受控条件(如温度、湿度、CO2和/或O2水平、pH、盐度、营养浓度和照明度)下。这些元素可能影响细胞生长，并且还可以影响细胞与添加到孔中细胞的任何化合物(如活性化合物)之间的相互作用。如将进一步详细说明的，培养箱可以包括用于测量环境参数的装置和用于改变和控制这些参数的装置。尽管上面已经描述了环境传感器可以是基板的一部分，可替代地或除此之外，这种环境传感器也可以直接引入系统800中，或者替代地可以不存在。
根据本发明实施例的系统包括用于固定基板的基板固持器802。具有例如专用连接的连接器804通常可以设置在基板801与基板固持器802之间，或者可以是基板固持器的一部分。因此，如第一方面所述，连接器可以专用于连接到基板并用于向基板801提供/捕获驱动/读出信号。
系统还可以主控处理装置803，如中央处理单元(CPU)，用于处理数据。处理装置803可以是逻辑单元803，并且可以经由连接物805连接到系统。如下面将详细说明的，处理装置可以专用于分析某些现象，并且可以是可由用户交换的以调整系统使能够处理对预定现象的分析。图9中示出了逻辑单元803的示例性实施例。第一部件可以是数据处理单元901，所述数据处理单元处理所记录的数据并将其存储在存储器单元902中并将其附加到正确的时间戳和孔ID。存储器单元902中记录的数据可以包括从孔板中的多个孔中的每一个或从其组合中记录的数据。另一个部件是数据处理部件903，所述数据处理部件从单次测量中从存储器902中检索所记录的数据并使用预定义的模型处理数据，以便以一定的置信度确定在每个测量的孔中发生了哪个过程。数据处理可以用于选择和分析不同的现象，例如可以对其进行编程或切换以导出关于化合物对细胞的毒性，GPC受体的激活状态，受体激活和抑制(如G蛋白偶联受体(GPCR)、受体酪氨酸激酶(RTK)、离子通道(IC)、核受体(NR))，信号转导级联解剖，微生物薄膜形成、抑制或破坏，或病毒进入模式和总病毒载量的信息。逻辑单元的第四部分是接口单元904，所述接口单元将通过图像、文本数据、电子信号或替代物将此过程的结果输出给用户或附加设备。如驱动器的其他模块可以包括在逻辑单元803的另外实施例中。
所述系统更一般地可以是模块化系统，其中，根据每个实验的必要性，可以切换和交换不同组孔板和逻辑单元。固持器与不同组孔板之间的连接可以是相容的，这呈现了商业优势。
图10进一步展示了本发明实施例的特征。根据本发明的孔板801可以包括多个单独孔(也称为竞争装置110)以及连接器804或用于将电信号从板中的各个孔传送到基本单元802的其他装置。在每个单独孔的底部，将存在包括一组2个或更多个电极(金、镀金或任何其它合适材料)的阵列105。在存在于孔底部的电极阵列105中的所述单独电极中的至少两个之间施加信号(例如电流或电势)。这将使用例如位于孔板下方的单独DAC 1001来完成，尽管其他实施例可以呈现远离孔板的DAC。此DAC将使用各个连接点101、102以及导电引线103、104连接到位于孔板底部的电极阵列105。同时，使用ADC 1002记录并数字化在两个电极阵列之间生成的所得电流(和/或电势信号)。此ADC可以与DAC 1001位于同一外壳中，但也可以位于不同的外壳中。ADC和DAC两者都可以直接位于每个单独孔下面，但也可以是在任何或两个转换器的远端位置。模拟和/或数字信号可以通过连接器804传送到支架单元802，并进一步传送到CPU或任何其他逻辑单元上。施加的信号可以在逻辑单元中，在基本单元802中或在孔板本身中生成。
因此，如图10所示，当孔板位于孔板固持器中时，驱动和/或读出电路系统可以位于孔板下方在不同孔下方或在不同孔组下方。电气电路可以较短并且针对不同的孔或不同的孔组基本相同。
如上所指示的，通过在不同的孔或不同的孔组下提供单独的驱动和/或读出电路系统，可以并行地寻址不同的孔或不同的孔组。后者导致总测量时间减少。不同测量孔之间不发生串扰。
这些驱动和/或读出电路可以被配置用于时间上并行地即同时地读出不同的孔或不同的孔组。
在优选的实施例中，通过以相同的方式将测量孔中的每一个与数据采集装置连接，可以以完全相同的方式进行单独孔中的生物颗粒响应的测量。这是通过将数据采集电子器件定位在板中的每个单独孔下并以完全相同的方式将其连接到孔电极来完成的。
在另一方面，本发明涉及一种基板，如，例如孔板或包括多个堆叠孔的基板。基板包括孔(或更一般地，竞争装置)，用于引入样本(如生物样本)以及用于进行电测量(例如电化学测量)。
根据本发明实施例，针对至少两个单独孔或至少两组孔，所述系统包括：每孔至少两个电极用于电学上表征孔中生物颗粒的电参数；电引线用于提供穿过每个孔的电极之间的基板和基板背部处电连接点的导电路径；以及电连接点用于将至少两个单独孔或至少两组孔分别地连接到驱动和/或读出电路。
应当理解，对于本发明实施例，用于基板的特定材料或特定形状或数量的孔不受限制。
通过使用基板背部的连接点，可以获得每个孔的更均匀的电连接特性。
举例来讲，图1中示意性地描绘了示例性的单独孔，示出了基板100的一部分包括孔，所述孔具有两个单独的电极连接点101、102，和在连接点101、102之间提供电接触的两个导电引线103、104，以及如电极阵列的感测元件105，用于表征参数(在这种情况下是电参数)，例如样本106(例如细胞、外泌体、病毒、细胞器等)的生物颗粒的预定电参数(如阻抗、电容、电感、电阻)的值。根据本发明实施例，将用于驱动和/或读出测量数据的电连接点位于基板背侧处(此特定位置未在图1的示意性表示中示出，但示出在其他附图中)，例如孔板，并且这些电连接点经由穿过基板的导电引线与电极连接。图1中所示的具体示例的阵列105是相互交叉的电极阵列，但是可以使用任何其他合适的阵列。可以在电极阵列105上提供生物颗粒106以用于测量，所述生物颗粒位于孔中。孔通常还具有直立壁以避免在阵列外部移位或交叉污染。
图2示出了示例性基板100的截面，包括具有直立壁110的多个孔201。每个孔201的底部202可以包括图1的电极阵列。其他实施例可以包括一堆可连接的孔，通过所述孔还可以提供导电引线。
在本发明实施例中，导电引线103、104提供基板100的穿过所述基板到基板背部的导电路径，用于允许将基板顶部上的感测元件105与基板背部的另外电路系统(如驱动电路、读出电路、模数转换器(ADC)、数模转换器(DAC)、其组合等)进行连接。
图3以俯视图示出了基板300。板300的表面覆盖有包括感测元件105的多个孔。例如，在本实施例中，感测元件105可以是多个电极阵列。所述多个电极阵列可以均匀分布，例如以列和行的形式分布，如图3所示，如12×8的列和行，但也允许任何其他合适的分布(例如六边形、线性等)以及孔的数量。每个电极阵列连接到一对导电引线103、104，所述导电引线穿过基板100朝向图4所示的连接点101、102。
因此，图4示出了孔板的后视图。各个连接点101、102在板300的背部示出。电极阵列105放置在孔板的相对(顶侧)表面中。导电引线通过基板100提供连接点与电极阵列105之间的电接触。
通过基板的这种连接在图5以顶部透视图示出。在此图中，示出了基板100的透视图。导电引线103、104提供在顶部和基板内，例如作为通孔。所述多个导电引线中的每一个可以具有相同的长度。不需要使用不同长度的导线来将每个电极阵列连接到另外的电路系统，这减小了空间并增加了孔密度，并且减少了导体承载的信号的差异。因此，无论电极阵列在设备的哪个位置，通过引线的相同信号的特性对于每个电极阵列都将是相同的，因为不存在引线长度的差异。因此，任何驱动或测量信号都不会受到引线的不同电阻率的影响。可以准确地执行并行测量，这节省了时间，并且可以减少或甚至消除针对每个电极阵列进行校准的需要。
连接点103、104中的每一个对于孔中的每一个可以是单独的，例如对于两个单独孔或两组孔，并且它们可以基本上提供在各个孔下方，其中可能提供单独的驱动电路或读出电路。因此，在为所有单独孔提供连接点的一些实施例中，每个孔将具有相同的电特性(相同的自感、相同的损耗、相同的电阻)，这向另外的电路提供了非常均匀的连接，导致电子信号和数据质量的改善。
以这种方式，减少或甚至避免了用于不同孔的针对驱动和/或读出电路的电路的差异，因此减少了校准需要。而在现有技术设备中，如果要进行精确测量，则需要将一个或多个孔专用于校准，在本发明中，可以将更多或所有孔用于实际测量。
各个孔之间或同一组内单独孔之间的距离可以是均匀的。感测区域(例如，孔)与到任何另外的(驱动和/或读出)电路系统的连接之间的距离对于所有孔而言可以是相同的，并且可以较短(例如与板的基板100一样宽)。图6示出了板的透明背部透视图，示出了通过导电引线连接到感测元件105的连接点101、102，形成穿过基板100的通孔。
在一些实施例中(未画出)，导电引线可以根本不在基板的顶部上走线。在这种情况下，引线可以将电极阵列或感测元件通过基板直接连接到板的背侧。
所述板可以包括竞争区域，如凹陷、凸起、或甚至盲孔201，如图2中所示的那些，并且感测元件(例如电极阵列)可以附接、可拆卸地附接、沉积或一般地放置在这些区域的底部。导电引线可以将在这类凹陷的底部的任何感测元件直接连接到一个或多个连接点。
板也可以是基本上扁平的。它可以是层压板。板材料可以是聚合物、玻璃、复合材料、特氟隆(Teflon)或基于半导体材料的基板，或者可以由任何其他合适的材料制成。
图7示出了本发明的具体实施例的分解图，展示了孔板的底部、包括如电极阵列的感测元件105并且进一步包括导电引线和连接点的感测层701，并且展示了孔壁。基板的一部分包括多个结构，所述结构将用作竞争区域，例如多个中空圆柱体，其可以是聚合物、玻璃、复合材料、特氟隆等。本发明可以使用任何其他合适的形状，例如用于增加密度和包装的棱柱体，并且可以选择分布和形成材料以增加或减少每个测量区域之间的热接触。
根据一些实施例，基板还可以包括用于测量温度(如经由热电偶、热电堆、红外传感器等)、湿度、CO2含量、pH、氧含量、营养浓度、盐度、照度等的环境参数传感器。因此，基板中附加的一个或多个传感器可以直接测量环境参数。后者可能是有利的，因为它允许确定接近评估生物颗粒所在位置的参数。
如上所指示的，本发明的一个优点在于：所有传感器可以使用全部具有基本相同长度、穿过基板100的导电引线来连接到另外的读出/驱动电路系统。即使多个孔的连接点被分组，根据本发明实施例，这些连接点被选择成使得电路径长度的可变性显着小于常规孔板中的可变性。由于电连接长度的可变性较小，因此可以获得更准确的测量结果。通过为不同的孔提供不同的连接点，可以进行并行测量。此外，由于针对不同孔的电连接的长度可以相似或相同，因此不需要减少或去除非常精确的校准。
在第三方面，本发明包括一种用于在限定环境中对样本(比如生物样本)进行测量(例如电化学测量)的系统。所述系统包括如上所述的用于在限定环境中进行电化学测量的培养箱以及基板固持器。所述系统还包括多个驱动和/或读出电路系统，用于通过不同的电路系统分别地驱动和/或读出不同的孔或孔组。所述系统还包括电连接装置，所述电连接装置用于通过将所述多个驱动和/或读出电路系统连接到其在所述基板背侧处的不同电连接点而将其与所述基板的各个孔或者不同的孔组的不同电极进行连接。
本发明实施例的另外特征和优点可以与第一方面的实施例的特征和优点相对应。
然而，在第一方面、第二方面和第三方面的实施例中，描述了基板和系统，其中，可选地感测并考虑环境参数，本发明一方面还涉及基板和系统，其中，针对不同孔或孔组的电路径长度从常规孔板中已知，但其中，基板或系统的特征在于用于感测环境参数的环境参数传感器。这类环境参数可以是温度、湿度、CO2水平，O2水平、pH、盐度、营养浓度和照明度中的一个或多个。所述系统可以被适配用于考虑这类所测量环境参数，以进一步处理所获得的测量值。如上所指示的，环境参数传感器可以是温度传感器、气体含量或成分传感器、湿度传感器、辐照传感器、pH传感器、盐度传感器、用于确定营养物浓度的传感器等。一个具体示例可以是热电偶Pt100，但也可以使用其他感测元件。条件的测量有利地允许处理培养箱中随时间或基板在体积中的位置而变化的变化条件。所述系统可以允许在收集数据之前和期间连续或重复测量培养物的温度。有利地，所述系统能够记录阻抗数据，同时还能够使用嵌入孔板中或孔板附近或培养箱中的传感器来测量和存储环境参数。然后，此温度数据将在第二阶段用于所记录数据的解释。所述解释将表示算法的输入并降低设备输出的不确定性。
在又另一方面，本发明涉及一种用于测量生物颗粒的电特性的系统，由此所述系统包括：培养箱，用于在限定的环境中进行电化学测量；基板固持器，定位于所述培养箱中，用于固定包括多个孔的基板，并且其中，所述系统包括可切换或可替换处理装置，所述处理装置被适配用于接收所述电化学测量数据并用于导出关于特定现象的信息。因此，可以对所述系统进行适配以便使用专用处理装置，其中，所述专用处理装置被适配用于导出关于特定现象的信息。以这种方式，通过切换专用处理装置，可以容易地调谐系统以检测特定现象。针对其可以提供专用处理器的不同现象的示例为：化合物对细胞的毒性、受体激活和抑制、信号转导级联解剖、微生物薄膜形成/抑制/破坏、以及病毒进入模式和/或总病毒载量。本发明实施例的优点在于：通过使用专用处理装置，所生成的数据和分析的准确性和可靠性可以很高。此外，根据一些实施例，通过设备不再提供包含阻抗相关值的时间序列的时间图、而是直接提供关于所发生现象的决定以及此决定的重要性，可以获得附加的稳健性。这是通过包括对设备中获得的EIS信号的解释来实现的。
因此有利的是，用于定位、固定和接触孔板的基板固持器可用于所有类型的研究。然而，对于此基板固持器，需要连接特定的CPU单元，所述CPU单元对于要研究的现象类型是特定的。因此，为了切换要分析的现象，可以简单地将另一个处理装置连接到基板固持器。这为研究实验室提供了随着时间推移而发展的灵活性，但也通过减少例如药物开发过程中所需的熟练工作人员数量来降低成本。
根据本发明的一些实施例，可以以自动方式执行对数据(例如数据的时间序列)的分析。这可以通过一种新方法实现，其中阻抗测量设备不再可用于各种大规模研究，而是专注于识别特定过程。因此，在一些实施例中，系统不再提供包含阻抗相关值的时间序列的时间图，而仅仅提供关于所发生现象的性质如何的决定以及所述决定的重要性。在一些实施例中，这通过包括对在设备中获得的EIS信号(EIS信号的演变)的解释来实现。为了避免这种解释被外部影响所掩盖，解释算法可以考虑环境参数。由此，根据一些实施例，系统将在解释算法中与如环境参数和两个源的数据馈送之类的其他数据同时收集阻抗数据，以便产生可信赖的决定。
在又一方面，本发明还涉及一种用于导出关于现象的信息的计算机程序产品。根据本发明实施例，计算机程序产品被适配用于接收关于生物颗粒的电特性的测量的信息以及关于以下各项中的至少一项的信息：在基板处测量的环境参数，或将活性化合物加入到生物颗粒中的确定时刻。所述计算机程序产品进一步被适配用于处理所述接收的信息以导出关于所述现象的信息。通过考虑在电特性测量期间存在的环境参数和/或活性化合物的添加时刻，关于所研究现象的更准确的信息。
举例来说，本发明实施例不限于此，所研究的现象可以是化合物对细胞的毒性、受体激活和抑制、信号转导级联解剖、微生物薄膜形成/抑制/破坏、以及病毒进入模式和/或总病毒载量中的一个或多个。受体激活和抑制可以包括G蛋白偶联受体(GPCR)、受体酪氨酸激酶(RTK)、离子通道(IC)或核受体(NR)的激活和抑制。
计算机程序产品可以存储在处理器上。这种处理器的一种配置可以例如包括耦合到存储器子系统的至少一个可编程计算组件，所述存储器子系统包括至少一种形式的存储器，例如RAM、ROM等。应注意，所述一个计算组件或多个计算组件可以是通用或专用计算组件，并且可以包括在设备中，例如，具有执行其他功能的其他组件的芯片。因此本发明的一个或多个方面可以在数字电子电路系统中，或在计算机硬件、固件、软件中，或在其组合中实施。例如，如上所述的设备或系统的功能中的每一个可以是计算机实施的步骤。由此，虽然这样的处理器是现有技术，但是包括用于实施如上所述的设备或系统的功能的各方面的指令的系统不是现有技术。因此，本发明还包括计算机程序产品，所述计算机程序产品当在计算设备上执行时提供根据本发明的任何设备或系统的功能。
在另一方面，本发明涉及一种用于承载计算机程序产品的数据载体，所述计算机程序产品用于执行对生物颗粒的电测量，例如使用如上所述的系统或设备。这样的数据载体可以包括有形地体现在其上的计算机程序产品，并且可以携带机器可读代码以供可编程处理器执行。因此，本发明涉及一种承载计算机程序产品的载体介质，所述计算机程序产品当在计算装置上执行时，提供用于执行如上所述的针对设备和系统描述的任何功能的指令。术语“载体介质”是指参与向处理器提供指令以供执行的任何介质。这种介质可以采用许多种形式，包括(但不限于)非易失性介质和传输介质。非易失性介质包括例如光盘或者磁盘，如作为大容量存储设备的一部分的存储设备。计算机可读介质的常见形式包括CD-ROM、DVD、柔性盘或软盘、磁带、存储器芯片或盒式磁带或计算机可从中读取的任何其他介质。在将一条或多条指令的一个或多个序列携带至处理器以进行执行时会涉及各种形式的计算机可读介质。计算机程序产品还可以经由网络(如LAN、WAN或互联网)中的载波传输。传输介质可以采用声波或光波的形式，如在无线电波和红外数据通信期间生成的那些。传输介质包括同轴电缆、铜线和光纤，包括导线(所述导线包括计算机内的总线)。
在另一方面，本发明还涉及一种用于测量生物颗粒的电特性的方法。所述方法包括在限定的环境中连续地或定期地测量关于所述生物颗粒的电化学数据，将所述连续地或定期地测量的电化学数据与参考数据进行比较，基于所述比较来确定添加活性化合物的时刻，以及在所述所确定时刻添加所述活性化合物。
在仍另一方面，本发明涉及一种用于执行如上所述的测量生物颗粒的电特性的方法的计算机程序产品。
举例来讲，本发明实施例不限于此，示出了展示表征悬浮细胞的可能性的示例性结果。
令人惊讶地发现：通过使用广谱电化学阻抗谱，可以进行悬浮细胞生长的监测，在本示例中是悬浮的哺乳动物细胞。尽管已知针对贴壁细胞培养物使用电化学阻抗谱来监测细胞的生长，但悬浮细胞结构不是这种情况。根据本发明实施例，可以通过使用适当的频率来执行良好的表征，这可以通过如果宽带光谱被记录来确定，并且通过不仅使用阻抗的幅度(|Z|)，而且考虑阻抗的相位角(θ)。这些值由下面的等式定义，而忽略相位角。
Z＝|Z|eie
通常在10到50kHz之间的频率下使用|Z|来完成使用EIS监测贴壁细胞的生长。然而，当使用悬浮细胞培养物时，这不能给出令人满意的结果。通过在比10到50kHz更宽的阻抗频谱上查看|Z|在生长期间的变化可以找到其原因，如在图11中所示的。图11示出了通过记录具有20000个初始细胞的Jurkat细胞培养物(使其生长24小时)每30分钟的阻抗谱获得的在100Hz与60kHz之间的|Z|的相对标准偏差。从此图可以明显看出：细胞生长对|Z|的最大影响位于频率低于2kHz处且不在10到50kHz之间。结果，使用传统频带的测量系统的信号强度比使用最佳频率范围所获得的信号强度弱达5倍。得到的灵敏度差异在图12中展示。在此可以清楚地看到：在50kHz下监测|Z|不能传递足够的分辨率来区分不同的细胞群体。在2kHz下，这种区别清晰可见。虽然以适当的频率监测|Z|确实传递了区分不同细胞群体的可能性，但是|Z|的行为在性质上下降，并且因此不能直观地与不断增加的细胞群体相关。
这可以通过使用完全阻抗Z的θ分量来求解。在阻抗谱上，θ在生长期间的变化在图13中呈现。图13展示了通过记录具有20000个初始细胞的Jurkat细胞培养物(使其生长24小时)每30分钟的阻抗谱获得的在100Hz与60kHz之间的θ的相对标准偏差。在θ的情况下，50kHz以上的频率可以被识别为最易受细胞生长影响的频率。这导致θ随时间的演变，如图14所描绘的。图14展示在50kHz下初始群体为20000、10000和5000个细胞的Jurkat细胞培养物的细胞生长期间Θ的演变。这不仅提供了不同细胞群体之间的明确区分，而且还维持了生长细胞群体与监测参数之间的直观关系。使用Toledo、Z138、BV173、MV-4-11、KG1a，Ramos和Molm13细胞系以及外周血单核细胞(PBMC)获得了类似的结果。作为此示例，图15示出了针对PBMC的不同细胞群体的Θ演变。图15示出了在50kHz下初始群体为100000、50000和25000个细胞的PBMC培养物的细胞生长期间的Θ演变。

Claims (28)

1.一种用于测量生物颗粒的电特性的系统，所述系统包括：
-培养箱，用于在限定环境中进行电化学测量；
-基板固持器，定位于所述培养箱中，用于固定包括多个孔的基板，
其中，所述系统被配置用于连续地或定期地测量电化学数据，
所述系统包括处理装置，所述处理装置用于将连续地或定期地测量的电化学数据与参考数据进行比较，并且用于基于所述比较来确定添加活性化合物的时刻，
所述生物颗粒是细胞、细胞器、外泌体或病毒，并且
所述处理装置被适配用于基于从对所述孔中的生物颗粒进行的广谱阻抗测量导出的参数值来确定添加活性化合物的时刻，所述广谱阻抗测量跨越至少100Hz至50kHz的频率范围。
2.根据权利要求1所述的系统，其中，所述系统进一步包括输送装置，所述输送装置用于在所确定的添加时刻在所述孔中自动地输送活性化合物。
3.根据权利要求1或2所述的系统，其中，所述系统被适配用于在至少两个对数单位的频率跨度上测量阻抗数据，每个对数单位记录至少2个测量点。
4.根据权利要求1或2所述的系统，其中，所述广谱阻抗测量与跨越至少10Hz至80kHz的频率范围的阻抗测量相对应。
5.根据权利要求1或2所述的系统，其中，所述系统被适配用于测量包括所述阻抗的幅度和相位两者的阻抗数据。
6.根据权利要求1或2所述的系统，其中，所述系统被适配用于测量关于溶液中生物颗粒的电化学数据。
7.根据权利要求1所述的系统，其中，所述处理装置被适配用于导出关于特定现象的信息。
8.根据权利要求7所述的系统，其中，所述处理装置是可切换的模块，被适配用于导出关于以下现象之一的信息：化合物对细胞的毒性，受体激活和抑制，信号转导级联解剖，微生物薄膜形成/抑制/破坏或病毒进入模式和总病毒载量。
9.根据权利要求7或8所述的系统，其中，所述处理装置被适配用于在考虑用于在所述孔中输送所述活性化合物的所述所确定添加时刻的情况下确定关于所述现象的所述信息。
10.根据权利要求1或2所述的系统，其中，所述系统进一步包括用于感测所述培养箱中的环境参数的环境参数传感器，所述环境参数是温度、湿度、CO2水平、O2水平、pH、盐度、营养浓度和照明度中的一个或多个。
11.根据权利要求10所述的系统，其中，所述处理装置被适配用于在考虑所述环境参数的情况下导出关于特定现象的信息。
12.根据权利要求1所述的系统，所述系统进一步包括：
-多个驱动和/或读出电路系统，用于通过不同的电路系统分别地驱动和/或读出不同的孔或孔组，
-电连接装置，用于通过将所述多个驱动和/或读出电路系统连接到其在所述基板背侧处的不同电连接点而将其与所述基板的各个孔或者不同的孔组的不同电极进行连接。
13.根据权利要求12所述的系统，其中，当所述基板位于所述基板固持器中时，所述驱动和/或读出电路系统基本上位于所述基板下方在所述不同的孔下方或在不同组孔下方，使得用于所述驱动和/或读出电路系统的电气电路可以较短并且针对不同的孔或不同的孔组基本相同。
14.根据权利要求12或13所述的系统，其中，所述驱动和/或读出电路系统被配置用于时间上并行地即同时地读出不同的孔或不同的孔组。
15.根据权利要求12或13所述的系统，其中，每个驱动和/或读出电路系统包括模数转换器和数据采集部件。
16.根据权利要求15所述的系统，其中，所述系统被适配用于采集孔的电化学测量数据并且在不考虑所述基板中的另一个孔的校准数据的情况下来处理所述数据。
17.一种用于测量生物颗粒的电特性的方法，所述方法包括：
-在限定的环境中连续地或定期地测量关于所述生物颗粒的电化学数据，
-将所述连续地或定期地测量的电化学数据与参考数据进行比较，
-基于所述比较来确定添加活性化合物的时刻，以及
-在所述所确定时刻添加所述活性化合物，
所述生物颗粒是细胞、细胞器、外泌体或病毒，并且
所述确定添加活性化合物的时刻是基于从对所述生物颗粒进行的广谱阻抗测量导出的参数值，所述广谱阻抗测量跨越至少100Hz至50kHz的频率范围。
18.根据权利要求17所述的方法，其中，连续地或定期地测量电化学数据包括在至少两个对数单位的频率跨度上测量阻抗数据，每个对数单位记录至少2个测量点。
19.根据权利要求18所述的方法，其中，所述广谱阻抗测量与跨越至少10Hz至80kHz的频率范围的阻抗测量相对应。
20.根据权利要求17至19中任一项所述的方法，其中，测量电化学数据包括测量包括所述阻抗的幅度和相位两者的阻抗数据。
21.根据权利要求17所述的方法，其中，所述方法包括导出关于特定现象的信息。
22.根据权利要求21所述的方法，其中，所述方法包括导出关于以下现象之一的信息：化合物对细胞的毒性，受体激活和抑制，信号转导级联解剖，微生物薄膜形成/抑制/破坏或病毒进入模式和总病毒载量。
23.根据权利要求21或22所述的方法，所述方法包括在考虑用于添加所述活性化合物的所述所确定时刻的情况下确定关于所述现象的所述信息。
24.根据权利要求17至19中任一项所述的方法，所述方法包括在所述限定的环境中感测环境参数，所述环境参数是温度、湿度、CO2水平、O2水平、pH、盐度、营养浓度和照明度中的一个或多个。
25.根据权利要求24所述的方法，其中，所述方法包括在考虑所述环境参数的情况下导出关于特定现象的信息。
26.一种计算机可读存储介质，其上存储有用于测量生物颗粒的电特性的计算机指令，所述计算机指令被适配用于当在计算装置上运行时执行如权利要求17至25中任一项所述的方法。
27.根据权利要求1至16中任一项所述的系统用于监测贴壁细胞培养物生长的用途。
28.根据权利要求1至16中任一项所述的系统用于监测悬浮细胞培养物生长的用途。
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