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CN108659154B - pH响应型AIE荧光纳米聚合物量子点的合成方法及应用 - Google Patents

pH响应型AIE荧光纳米聚合物量子点的合成方法及应用 Download PDF

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CN108659154B
CN108659154B CN201810380272.7A CN201810380272A CN108659154B CN 108659154 B CN108659154 B CN 108659154B CN 201810380272 A CN201810380272 A CN 201810380272A CN 108659154 B CN108659154 B CN 108659154B
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Abstract

本发明公开了一种pH响应型AIE荧光纳米聚合物量子点的合成方法及其应用，包括1)4‑羟基四苯乙烯的合成；2)TPE‑OH的合成；3)TPE‑BMP的合成；4)TPE‑PAA聚合物量子点的合成：将丙烯酸溶解在第一溶剂中并搅拌，然后在氩气保护条件下依次加入三(2‑二甲氨基乙基)胺、CuBr、TPE‑BMP，在室温下搅拌反应后将产物用乙醇沉淀，得到白色絮状沉淀即为TPE‑PAA；将产物离心分离，所得到的固体再次用第二溶剂重新分散、离心，循环多次，最后将产物用真空烘箱常温烘干后得到白色块状TPE‑PAA。本发明为合成具有很特殊性能的AIE功能性材料提供了一种通用而且简单合成方法，将有利于设计并合成新型的AIE多功能材料，使其材料能更好的应用到荧光传感器、光学器件、荧光生物探针等领域。

Description

pH响应型AIE荧光纳米聚合物量子点的合成方法及应用
技术领域
本发明属于荧光成像领域，涉及pH响应型AIE荧光纳米聚合物量子点的合成方法及应用。
背景技术
荧光成像的技术以其优异的高时效性、完整、无创、展示了在自然状态下的生物信息等特点，已经在医学及生物学等研究领域中占据重要地位。尤其是在肿瘤的研究和相关治疗过程中，科研者可以通过荧光成像(细胞成像、活体成像)技术，直观地去观察实验肿瘤细胞的活动、生长、存活率以及其对药物的吸收等生物过程，进而得到相对直观的结果和十分有效的基于实验细胞各种相关的生化信息。不断发展的纳米技术易于制备具有纳米尺度的荧光显影剂，进而对纳米粒子进行相关的设计和合成成为十分有必要的，这样可以进一步去优化我们的纳米材料的物理和化学性质，使其具有更加良好的光、温度、电、pH、磁等特性。我们利用纳米粒子的纳米效应以及在水溶液中分散度比较好等的特点，以纳米粒子为载体，将其它基团或物质引入到系统中，合成出具有一种甚至多种功能的复合型纳米材料。
迄今为止，已经有大量的半导体荧光量子点、二元量子点、三元量子点以及有机荧光探针分子被研发出来。但是，仍有许多问题需要去解决。例如，传统有机荧光分子在稀溶液中都具有较强荧光，但是在浓溶液或聚集状态下，其荧光量子产率会减小或荧光完全猝灭，发生聚集荧光淬灭的现象(ACQ)。由于这种现象的存在，大部分的有机材料以及掺杂的荧光纳米粒子在高浓度或者聚集状态时都往往无法发射出强的荧光，这种现象限制了荧光分子更广泛的应用。目前，国内外众多科研者做了许多工作去克服ACQ的影响，例如：通过改变物理加工方法，或通过对有机荧光分子进行一系列的化学修饰等手段阻止荧光团的聚集。虽然部分方法取得了很好效果，但都无法从根本上解决ACQ引起的问题。长期以来，ACQ现象严重限制了有机荧光分子的实际应用。同时，这类传统的荧光分子大多含有大共轭结构，因此毒性较高。再如：半导体荧光量子点的结构中含有无机重金属离子，如镉等，从而影响此类物质的生物相容性，限制生物应用。在2001年的时候，唐本忠教授的课题组发现了一种比较独特的荧光现象，他们发现硅杂环戊二烯的一系列分子，在稀溶液中几乎不怎么发光，然而在高浓度荧光却十分强。由于其产生荧光是由于发生聚集，因此他们把这一种现象定义为聚集诱导发光(AIE)。随后，一系列的聚集发光的有机小分子被开发出来，本实验选取了合成比较简单、结构对称的四苯乙烯为核心进行研究。
pH响应型聚合物一般含有大量弱电解质基团，它们容易发生水解或质子化，如羧基、氨基等。这些基团在pH值变化条件下，会结合释放氢离子，从而引起聚合物整体电离状态的改变。聚丙烯酸(PAA)是一种pH响应聚合物，也是易于电离的亲水性聚合物。由于PAA的羧酸基团的离子化或者去离子化，所以聚合物的变化很大的程度上依赖于其pH值的相关变化。在pH比较低的情况下，聚丙烯酸中的羧酸基团以-COOH的形式存在。在pH值比较高的情况下，羧酸基团由于其解离，主要以-COO-的形式存在。大分子自组装是聚合物分子链在亲/疏水作用、分子间作用力、氢键和等比较弱的相互作用力下，进行自发组装成形貌丰富、结构稳定、而且具有特殊功能的聚集过程。所以，大分子自组装技术已经逐渐成为构筑功能高分子材料和具有比较特殊结构的聚合物的重要途径。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的缺点，提供一种pH响应型AIE荧光纳米聚合物量子点的合成方法及应用，本发明为合成具有很特殊性能的AIE功能性材料提供了一种通用而且简单合成方法，将有利于设计并合成新型的AIE多功能材料，使其材料能更好的应用到荧光传感器、光学器件、荧光生物探针等领域。
本发明通过以下技术方案来实现上述目的：
一种pH响应型AIE荧光纳米聚合物量子点的合成方法，包括以下步骤：
1)4-羟基四苯乙烯的合成：
将Zn粉、4-羟基二苯甲酮和二苯甲酮溶解在THF中，在氩气保护条件下加入TiCl4并回流；反应结束后，将反应混合液冷却至室温，加入K2CO3溶液并剧烈搅拌，然后将混合液过滤并用乙酸乙酯萃取得有机层，最后采用柱层析分离法对产物进行分离提纯，最终得到淡黄色固体4-羟基四乙烯；
2)TPE-OH的合成：
将4-羟基四乙烯、6-溴-1-己烷醇和K2CO3溶解在无水乙腈中，在氩气保护条件下回流；反应结束后，将反应液冷却至室温，然后将反应液过滤，将有机层蒸发，最后采用柱层析分离法对产物进行分离提纯，最终得到淡黄色固体TPE-OH；
3)TPE-BMP的合成：
TPE-OH、三乙胺和2-溴-2-甲基丙酰溴加入无水THF中，该混合物在室温下搅拌，反应结束后，反应液过滤；滤液浓缩，粗产品最后采用柱层析分离法对产物进行分离提纯，最终得到淡黄色的TPE-BMP；
4)TPE-PAA聚合物量子点的合成步骤如下：
将丙烯酸溶解在第一溶剂中并搅拌，然后在氩气保护条件下依次加入三(2-二甲氨基乙基)胺、CuBr、TPE-BMP，在室温下搅拌反应后将产物用乙醇沉淀，得到白色絮状沉淀即为TPE-PAA；将产物离心分离，所得到的固体再次用第二溶剂重新分散、离心，循环多次，最后将产物用真空烘箱常温烘干后得到白色块状TPE-PAA。
作为本发明的进一步改进，步骤1)中，4-羟基二苯甲酮和二苯甲酮的摩尔比为1:1。
作为本发明的进一步改进，步骤1)中，Zn粉、TiCl4和4-羟基二苯甲酮摩尔比为0.31：0.27：0.05。
作为本发明的进一步改进，步骤2)中，4-羟基四乙烯、6-溴-1-己烷醇和K2CO3的摩尔比为1：(1～1.2)：(1～1.2)。
作为本发明的进一步改进，步骤3)中，4-(6-羟基己烷基)四苯乙烯、三乙胺和2-溴-2-甲基丙酰溴的摩尔比为1：(1～1.25)：(1～1.25)。
作为本发明的进一步改进，步骤4)中，将丙烯酸与TPE-BMP的摩尔比为800:1。
作为本发明的进一步改进，步骤4)中，第一溶剂和第二溶剂均为水和甲醇的混合物，第一溶剂中，V水:V甲醇＝2:1；第二溶剂中，V水:V乙醇＝1:2。
作为本发明的进一步改进，分离提纯采用的淋洗剂为乙酸乙酯与石油醚的混合物。
一种pH响应型AIE荧光纳米聚合物量子点的合成方法制备的pH响应型AIE荧光纳米聚合物量子点在细胞显影中的应用，作为荧光生物探针使用。
一种pH响应型AIE荧光纳米聚合物量子点的合成方法制备的pH响应型AIE荧光纳米聚合物量子点在细胞成像中的应用，用作pH响应的光学传感器，用于pH值测定。
相对于现有技术，本发明具有以下技术效果：
本发明采用活性ATRP聚合方法，以TPE-BMP作为引发剂，成功合成具有生物相容性、低毒性、和水溶性的pH响应型荧光聚合物纳米量子点TPE-PAA。选用了TPE衍生物做为引发剂，在温和条件下，通过ATRP法合成了具有pH响应型的AIE聚合物量子点。实验结果表明，所合成的TPE-PAA聚合物量子点成功的结合了聚合物的优良性能和AIE特性，对外界刺激pH具有荧光响应特性。本研究为合成具有很特殊性能的AIE功能性材料提供了一种通用而且简单的合成方法，将有利于设计并合成新型的AIE多功能材料，使其材料能更好的应用到荧光传感器、光学器件、荧光生物探针等领域。该方法简单，可操作性强，所制备得到的材料具有毒性低、AIE发光特征明显和对pH变化做出快速响应等优势，实验结果表明，量子点TPE-PAA的粒径均一，约为231nm，分散性良好，细胞毒性较低；通过浓度以及不良溶剂对TPE-PAA的荧光影响进行了研究，证明了该聚合物的AIE特性。
通过测试不同pH下TPE-PAA水溶液的荧光强度，证明了其具有pH响应特性，其相应机理主要是由于TPE-PAA聚合物量子点中四苯乙烯分子在不同pH下的水溶液中聚集方式不同，导致荧光的强度及荧光的发射波长都发生相应的变化。本实验为合成新型的AIE型功能材料提供了一种全新的思路，我们可以依据特定的一些应用以及需求制备相关功能性材料，使其材料具有更好的应用在荧光成像领域、荧光传感以及生物医药领域。此外，细胞毒性和细胞成像实验结果表明：TPE-PAA聚合物量子点具有良好的生物相容性和低毒性。荧光显影效果较好，有望成为在细胞成像和其他检测领域具有潜在应用性的一种荧光纳米探针。
附图说明
图1为TPE-PAA的合成路线以及自组装示意图。
图2为4-羟基四乙烯的核磁氢谱图(400MHz,CDCl3)。
图3为4-羟基四乙烯的核磁碳谱图(151MHz,CDCl3)。
图4为TPE-OH的核磁氢谱图(600MHz,CDCl3)。
图5为TPE-OH的核磁碳谱图(151MHz,CDCl3)。
图6为TPE-BPM的核磁氢谱图(600MHz,CDCl3)。
图7为TPE-PAA的核磁氢谱图(600MHz,CDCl3)。
图8为不同浓度的TPE-PAA水溶液的荧光测试结果，其中，(a)不同浓度的TPE-PAA水溶液的荧光光谱(激发波长为337nm)；(b)不同浓度的TPE-PAA水溶液的荧光强度的变化及在紫外灯下(365nm)1mg mL-1到20mg mL-1TPE-PAA水溶液的数码相片。
图9为TPE-PAA不同H2O体积分数的荧光测试结果，其中，(a)不同H2O体积分数的1mgmL-1的TPE-PAA在水和THF混合溶剂中的荧光光谱(激发波长为337nm)；(b)相对应的的荧光强度的变化及其在紫外灯下(365nm)的数码相片。
图10为TPE-PAA在不同pH溶液的荧光测试结果，其中，(a)TPE-PAA在不同pH溶液中的荧光光谱。(b)不同pH下TPE-PAA在水溶液中的相对荧光强度(I/I0)的变化。[TPE-PDEAEAM]＝2.0g L-1。
图11为TPE-PAA在不同温度的荧光测试结果，其中(a)TPE-PAA在20～68℃温度范围内的荧光光谱。[TPE-PDAA]＝2.0g L-1，λex＝336nm。(b)：不同温度下TPE-PAA在水溶液中的相对荧光强度(I/I0)的变化。
图12为HeLa细胞共聚焦显微镜图像对比图，比例尺是25微米。
图13为用不同浓度的TPE-PAA处理48小时后HeLa细胞毒性测试。
图14为TPE-PAA自组装行为研究对比图，其中，(a)在激光照射下在THF或水中的TPE-PAA溶液的照片。(b)浓度为1mg/mL的流体动力学尺寸。(c)TPE-PAA纳米颗粒的SEM图像。
具体实施方式
下面结合附图对本发明做进一步的详细说明：
本发明采用的试剂如下：
4-羟基二苯甲酮(98％)，二苯甲酮(BP，98％)，四氯化钛(TiCl4，99％)，四氢呋喃(THF，AR)，锌粉(Zn，AR)，6-溴-1-己醇(99％)，N,N-二乙基乙二胺(N,N-Diethylethylenediamine，98％)，溴化亚铜(CuBr，99％)，乙酸乙酯(ethyl acetate，AR)，三(2-二甲氨基乙基)胺(Tris(2-dimethylaminoethy)amine，99％)，石油醚(petroleun，AR)，碳酸钾(K2CO3,99.5％)，2-溴-2-甲基丙酰溴(BIBB，98％)，乙醇(EtOH，AR)，以上试剂都购买于安耐吉。通过蒸馏的方法对THF进行了纯化，CuBr在醋酸中回流除去杂质。
本发明采用的仪器如下：
所有红外光谱(IR)由Nicolet AVATAR 360FT-IR红外光谱仪测定，(采用压片法测得)。
所需核磁(1H NMR、13C NMR)由MERCURY色谱仪测定。
粒径由动态光散射(DLS)方法测得，所用仪器为美国Zetasizer Nano ZS。
质谱数据由美国质谱联用仪(HP5989B)测得。
GPCV2000凝胶渗透色谱仪测得凝胶渗透色谱(GPC)数据。
F97Pro荧光分光光度计测得荧光光谱(PL)，单色的Xe灯为激发源。
日本岛津紫外仪(Shimadzu Model 3100UV-vis)测得紫外数据。
ZEISS ULTRA PLUS扫描电子显微镜测得扫描电镜(SEM)图片。
通过RT-6100ELISA分析仪测定细胞毒性。
通过荧光显微镜(日本Olympus IX71)拍摄细胞成像。
4-羟基四苯乙烯的合成步骤如下：
将Zn粉(20g，0.31mol)，4-羟基二苯甲酮(9.5g，0.05mol)和二苯甲酮(8.7g，0.05mol)溶解在200mL THF中，在氩气保护条件下加入TiCl4(30.0mL,0.27mol)并回流24h。反应结束后，将反应混合液冷却至室温，加入150mL10％的K2CO3溶液并剧烈搅拌，然后将混合液过滤并用乙酸乙酯萃取得有机层，最后采用柱层析分离法对产物进行分离提纯(淋洗剂：V乙酸乙酯:V石油醚＝1:10)，最终得到10.6g淡黄色固体4-羟基四乙烯，产率约为61％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.13–6.97(m,15H),6.89(d,J＝8.6Hz,2H),6.55(d,J＝8.6Hz,2H),4.60(s,1H).
13C NMR(151MHz,CDCl3)δ153.96(s),144.28–143.62(m),140.29(d,J＝33.3Hz),136.37(s),132.71(s),131.52–131.16(m),127.63(d,J＝15.1Hz),126.24(s),114.57(s).
ESI-MS：M＝348.48。4-羟基四乙烯的核磁氢谱、核磁碳谱分别如图2、3所示。
4-(6-羟基己烷基)四苯乙烯(TPE-OH)的合成步骤如下：
4-羟基四乙烯、6-溴-1-己烷醇和K2CO3的摩尔比为1：1.2：1.2的比例进行加料，将4-羟基四乙烯(3.48g,0.01mol)、6-溴-1-己烷醇(0.14mL，0.012mol)和K2CO3(1.66g，0.012mol)溶解在100mL无水乙腈中，在氩气保护条件下回流24h。反应结束后，将反应液冷却至室温，然后将反应液过滤，将有机层蒸发，最后采用柱层析分离法对产物进行分离提纯(淋洗剂：V乙酸乙酯:V石油醚＝1:5)，最终得到2.0g淡黄色固体4-(6-羟基己烷基)四苯乙烯，产率约为44.5％。
4-羟基四乙烯、6-溴-1-己烷醇和K2CO3的摩尔比为1：1：1的比例进行加料，将4-羟基四乙烯(3.48g,0.01mol)、6-溴-1-己烷醇(1.31mL，0.01mol)和K2CO3(1.38g，0.01mol)溶解在100mL无水乙腈中，在氩气保护条件下回流24h。反应结束后，将反应液冷却至室温，然后将反应液过滤，将有机层蒸发，最后采用柱层析分离法对产物进行分离提纯(淋洗剂：V乙酸乙酯:V石油醚＝1:5)，最终得到1.82g淡黄色固体4-(6-羟基己烷基)四苯乙烯，产率约为40.5％。
4-羟基四乙烯、6-溴-1-己烷醇和K2CO3的摩尔比为1：1.1：1.1的比例进行加料，将4-羟基四乙烯(3.48g,0.01mol)、6-溴-1-己烷醇(1.44mL，0.011mol)和K2CO3(1.52g，0.011mol)溶解在100mL无水乙腈中，在氩气保护条件下回流24h。反应结束后，将反应液冷却至室温，然后将反应液过滤，将有机层蒸发，最后采用柱层析分离法对产物进行分离提纯(淋洗剂：V乙酸乙酯:V石油醚＝1:5)，最终得到1.83g淡黄色固体4-(6-羟基己烷基)四苯乙烯，产率约为40.8％。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.16–7.05(m,15H),6.98(d,J＝8.8Hz,2H),6.67(d,J＝8.8Hz,2H),3.92–3.85(m,2H),3.65(t,J＝6.7Hz,2H),3.45–3.37(m,1H),2.03–1.82(m,2H),1.81–1.75(m,2H),1.67–1.54(m,4H),1.47(dd,J＝14.2,9.0Hz,4H),1.35(s,8H).
TPE-OH的核磁氢谱、核磁碳谱分别如图4、图5所示。
四苯乙烯基-2-溴-2-甲基-丙酸酯(TPE-BMP)的合成步骤如下：
TPE-BMP的合成所示图1，按照比例4-(6-羟基己烷基)四苯乙烯、三乙胺和2-溴-2-甲基丙酰溴的摩尔比为1：1.25：1.25进行加料，TPE-OH(4.48g，0.01mol)、三乙胺(1.75mL，0.0125mol)和2-溴-2-甲基丙酰溴(1.5mL，0.0125mol)加入无水THF 150ml的250mL的三口烧瓶中。该混合物在室温下搅拌24小时，反应结束后，反应液过滤。滤液浓缩，粗产品最后采用柱层析分离法对产物进行分离提纯(淋洗剂：V乙酸乙酯:V石油醚＝1:10)，最终得到2.91g淡黄色产率约为48.7％。
按照比例4-(6-羟基己烷基)四苯乙烯、三乙胺和2-溴-2-甲基丙酰溴的摩尔比为1：1：1进行加料，TPE-OH(4.48g，0.01mol)、三乙胺(1.39mL，0.01mol)和2-溴-2-甲基丙酰溴(1.24mL，0.01mol)加入无水THF 150ml的250mL的三口烧瓶中。该混合物在室温下搅拌24小时，反应结束后，反应液过滤。滤液浓缩，粗产品最后采用柱层析分离法对产物进行分离提纯(淋洗剂：V乙酸乙酯:V石油醚＝1:10)，最终得到2.72g淡黄色产率约为45.5％。
按照比例4-(6-羟基己烷基)四苯乙烯、三乙胺和2-溴-2-甲基丙酰溴的摩尔比为1：1.1：1.1进行加料，TPE-OH(4.48g，0.01mol)、三乙胺(1.52mL，0.011mol)和2-溴-2-甲基丙酰溴(1.36mL，0.011mol)加入无水THF 150ml的250mL的三口烧瓶中。该混合物在室温下搅拌24小时，反应结束后，反应液过滤。滤液浓缩，粗产品最后采用柱层析分离法对产物进行分离提纯(淋洗剂：V乙酸乙酯:V石油醚＝1:10)，最终得到2.84g淡黄色产率约为48.2％。
TPE-BMP的核磁氢谱如图6所示。
TPE-PAA聚合物量子点的合成步骤如下：
将丙烯酸(AA)(3.00g,0.04mol)溶解在10mL水和5mL甲醇(V水:V甲醇＝2:1)混合溶剂中并搅拌10min，然后在氩气保护条件下依次加入三(2-二甲氨基乙基)胺Me6TREN(240μL)、CuBr(0.0282g 0.1960mmol)、TPE-BMP(0.05g,0.05mmol)，在室温下搅拌12h后将产物用大量乙醇沉淀，得到白色絮状沉淀即为TPE-PAA。将产物离心分离，所得到的固体再次用乙醇和水(V水:V乙醇＝1:2)重新分散、离心，循环三次，最后将产物用真空烘箱常温烘干后得到白色块状TPE-PAA 1.1g。
TPE-PAA的核磁氢谱如图7所示。
TPE-PAA MTT法研究细胞毒性：
将HeLa细胞以100000个细胞/孔的密度接种在96孔板中。温育24小时后，将细胞用不同浓度的TPE-PAA处理。用PBS洗涤细胞，然后将MTT溶液(5mg/mL，10μL)和细胞培养基(90μL)加入到每个孔中的细胞中。将96孔板在37℃再在培养箱中温育4小时。除去含有MTT的培养基，加入二甲亚砜(DMSO，100μL)溶解由活细胞形成的甲瓒晶体。使用RT-6100酶标仪在492nm处测量吸光度。
TPE-PAA的细胞成像应用
首先，将Hela细胞预先接种12孔板细胞片上。培养基是含有1％链霉素和10％胎牛血清的1640溶液。然后将12孔板置于5％浓度的CO2和37℃温度的潮湿培养箱中24小时。用100μgmL-1TPE-PAA处理细胞，24小时后，取出细胞片，用磷酸盐缓冲溶液将平板冲洗三次。在共焦荧光显微镜下拍摄细胞成像图片。使用Olympus FV1000共聚焦显微镜(OlympusTokyo Japan)在336nm激发并且在460-490nm发射。
鉴于原子转移自由基聚合方法在可控合成聚合物方面的优势，我们采用该方法成功的合成了单臂AIE聚合物TPE-PAA，核磁氢谱(图7)很好的证明了其分子结构。化学位移在5.91ppm和6.25ppm处出现了芳环质子氢的信号峰，3.05ppm处出现了甲基氢的信号峰，3.59ppm和3.40ppm处分别为PAA上面的亚甲基信号峰，这表明TPE分子和PAA成功的共价结合在了一起。此外，我们通过GPC测试进一步证明了TPE-PAA的结构，数均分子量(Mn)和重均分子量分别为1.7×104和2.1×104(如表1所示)。
表1为TPE-PAA的GPC数据
Figure GDA0001703397710000121
对于TPE-PAA的聚集发光(AIE)性质，我们用两种方面进行了证明。一种方法是观察TPE-PAA水溶液浓度变化对其荧光的影响，如图8所示，在1-20mg.mL-1浓度范围内，随着浓度的变化则荧光也会发生相应的变化，激发波长为336nm。随着浓度的增大，TPE-PAA分子必定会发生聚集，而荧光显著增强展示了TPE-PAA聚合物的AIE特性。
另一个方法观察TPE-PAA在不同比例的水/四氢呋喃混合溶剂中的荧光变化，证明了该聚合物的AIE特性。如图9所示，随着H2O体积分数的增加，TPE-PAA的荧光强度以非线性的方式减弱。H2O的体积分数超过90％后，其荧光强度急剧减弱，这与文献中的报道的聚集诱导荧光增强(aggregation-induced enhanced emission，AIEE)很相似。其主要的原因是随着H2O体积分数的增加，聚合物链发生了扩张，使得TPE-PAA微球的尺寸增大(如图9所示)，TPE分子聚集的更小使得发射荧光减弱。这与聚集诱导荧光增强的现象一致。其主要的原因是随着H2O体积分数的增加，TPE-PAA聚合物链发生了扩张(水是聚合物链的良溶剂)，而水则是四苯乙烯不良溶剂，因此在水溶液中会发生聚集(如图9所示)，使得整个聚合物的荧光增强。
考察了pH对TPE-PAA荧光强度的影响。如图10所示，不同pH值下TPE-PAA的相对荧光强度发生变化。众所周知，加入盐酸或氢氧化钠容易破坏分子间氢键，导致不同条件下TPE-PAA原有的聚集状态发生变化。因此，由于聚集态的变化，将会导致聚合物荧光强度的变化。因此，pH敏感性的荧光聚合物TPE-PAA有望被用作pH响应的光学传感器，用于pH值测定。
研究了TPE-PAA在20～66℃不同温度水溶液中的荧光变化。如图11所示，TPE-PAA的荧光强度随着温度从20℃到55℃升高到而降低，但随着温度从55℃升高到66℃，聚合物荧光强度变化不显著。
细胞毒性评估和细胞成像应用
细胞培养：实验室Hela细胞的培养基我们选用了胎牛血清培养，将细胞放于含有10％的胎牛血清(FBS)，1％磷脂酰丝氨酸(PS solarbio)的细胞培养液中，我们选用的培养箱的温度为恒温37℃，CO2的含量为5％，(CO2的目的是维持酸碱平衡的)且湿度十分饱和培养箱内培养，然后隔24小时需要换一次的营养液，接下来我们取处于对数生长时期的细胞进行其他的一些列实验。我们实验的整个过程使用二氧化碳细胞培养箱进行恒温培养细胞。我们使用的该装置需要在使用前进行十分严格的灭菌，本实验一般灭菌6h，然后才可以使用。
细胞冻存：我们需要使用0.25％胰酶(含EDTA)对我们所需的Hela细胞进行消化，再利用离心机转速为800r/min离心10min，然后倒掉上清液，再加入冻存液(DMSO：胎牛血清：培养基＝1:2:7)，再将其移至2mL康宁(Corning)冻存管中进行保存，再标注上名称以及日期，再用实验所用的封口膜进行封口。最后再进行详细的冻存。在温度为4℃下存放大约10min，在温度为-20℃的条件下存放大约需要35min左右。等到细胞悬液差不多呈固体也就刚被凝冻住的状态就可以，我们再把其放入温度为-80℃低温的冰箱进行比较短期冻存，等过上一段时间再放入液氮罐中进行长期的储存。(在整个的冻存时期要在梯度条件进行细胞冻存，而在细胞复苏我们需要使细胞快速的通过临界温度0℃，预防水在细胞内结晶进而导致细胞会死亡。)
细胞复苏：我们实验参照一般比较普通的细胞复苏的方法进行对Hela细胞。本实验的具体实验操作步骤如下：首先我们需要从液氮中取出已经保存好的且需要复苏的Hela细胞，将其液氮下凝冻的Hela细胞小心拿出来后在37℃的恒温水浴锅里尽量快速溶解，使我们实验所用的Hela细胞快速的通过临界点，等到颜色恢复到培养基的颜色后再取出。将Hela细胞立刻转移到进行灭菌了的离心管中，用离心机进行离心(离心速率为800r/min，离心时间为8min)。然后再加入实验需要1640培养基，再吹打Hela细胞使其混匀，再把吹打混匀的Hela移置到消毒灭菌的培养瓶中。再加入190mL的1640培养基，再补充加10mL的FBS培养，最后将培养瓶放置到温度为37℃、二氧化碳的湿度为5％的培养箱中进行培养，我们需要每隔24小时需要换一次培养液。倘若Hela细胞状态不是很良好的可以倒入培养皿中进行培养，(如果是DMSO作为溶剂的情况)我们把1640培养基多加一点使DMSO的相对含量降低(DMSO的含量低于10％的时候对细胞影响相对比较小，24h后换掉1640培养液即可。)
TPE-PAA的细胞毒性评估
细胞毒性我们一般采用MTT法进行研究。
实验的原理：MTT的商品名为噻唑蓝，它的化学名为3-(4，5-二甲基噻唑-2)-2，5-二苯基四氮唑嗅盐，而MTT实验法是一种比较简变的检测细胞的存活率的一种方法，其检测的原理是由于MTT是一种能够接受氢离子的一种染料，它可与Hela细胞线中的粒体中的琥珀酸脱氢酶(SDH)进行化学反应，进而使得我们的MTT被还原为溶解性差的蓝色的结晶物--甲臢(formazan)，进而使其沉降在Hela细胞内。然后我们再加入适量的DMSO，因为其DMSO可以溶解细胞中的沉积的甲臢，再利用酶标仪在λ＝490nm处检测其OD值，然后再算出细胞的存活率。
(1)细胞铺板：一般实验取的是对数生长期的Hela细胞，首先对Hela细胞进行消化，再利用血细胞计数板对Hela细胞进行计数，使我们所需要的Hela细胞的密度为1×104/孔。(边缘孔需要用灭菌无菌的PBS填充好)。将Hela细胞液接种于96孔培养板中进行培养，(用移液枪去100mL的细胞液放入96孔的培养板)。培养箱温度为37℃，二氧化碳的含量为5％、湿度饱和的恒温培养箱中进行培养。
(2)细胞给药：CO2培养箱(温度为37℃、5％的CO2含量)中培养24h，然后分别加入浓度为50μg/mL、100μg/mL、200μg/mL、300μg/mL、400μg/mL的TPE-PAA。每组我们需要设置3个相同的孔，目的是为了减少误差。
(3)加入MTT：加药的Hela细胞在培养箱中培养24小时后，倒掉原来有的培养基，然后再在每个孔加入100mL的配置好灭菌的MTT溶液，再放入同等条件下的培养箱中培养4小时后停止再培养。整个实验的操作过程中需尽量的避免光。
(4)溶解Hela细胞：首先将96孔培养板中的培养基利用灭菌的移液枪吸出，再在每孔中加入150mL的DMSO进行孵育大约40min左右，使细胞内沉淀的甲臢完全溶解，才可以进行检测(整个的操作过程不可触摸96孔培养板的底部以防影响其检测的实验结果，因为整个是测的96孔板各孔的透光度)。
(5)酶标仪测定96孔培养板的各孔的OD值：首先我们利用酶标仪对96孔培养板内的Hela细胞进行震荡，再将震荡好的Hela细胞用酶标仪进行数值测定，首先我们需要打开电脑和酶标仪。使电脑和酶标仪进行连接，然后我们再打开实验测定的软件，然后设置相关的实验参数，再对96孔板进行测量，测量的实验结果用Excel表格进行了相关的数据处理。
(6)Hela细胞的存活率：测出OD值，按下面的公式计算含有TPE-PAA的Hela细胞存活率(Viability％)。然后以TPE-PAA溶液的浓度为横坐标，以含有TPE-PAA的Hela细胞存活率纵坐标。
Viability(％)＝(OD试验组-OD调零组)/(OD空白组-OD调零组)×100％
对于生物医学应用以及细胞显影，评估材料的细胞毒性是至关重要的。如图12所示细胞毒性测试，90％以上的Hela细胞存活，用不同浓度的TPE-PAA孵化(50-400μg mL-1)48h。说明TPE-PAA的毒性较小，有望用于细胞显影或更多的生物应用。
细胞成像应用
如图13所示，Hela细胞与100μg.mL-1的TPE-PAA孵育24小时后，观察到HeLa细胞中的荧光信号。这表明TPE-PAA荧光聚合物可以作为荧光生物探针。
TPE-PAA自组装行为研究
TPE-PAA聚合物在不同的溶液中，TPE-PAA可以在溶液中组装成纳米颗粒，由于聚合物两亲性质的特点，疏水性TPE聚集在组装体的内部，亲水性PAA延伸聚集在组装体的外部(图14(a))，形成球状结构。动态光散射显示这些纳米粒子的流体力学大小是200nm(图14(b))。透射扫描电镜(SEM)图片显示TPE-PAA纳米粒子的尺寸分布为100-300nm(图14(c))。
本发明的保护范围并不限于上述的实施例，对于本领域的普通技术人员来说，倘若对本发明进行的各种改动和变形属于本发明权利要求及等同技术范围内，则本发明的意图也包含这些改动和变形在内。

Claims (10)

1.一种pH响应型AIE荧光纳米聚合物量子点的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)4-羟基四苯乙烯的合成：
将Zn粉、4-羟基二苯甲酮和二苯甲酮溶解在THF中，在氩气保护条件下加入TiCl4并回流；反应结束后，将反应混合液冷却至室温，加入K2CO3溶液并剧烈搅拌，然后将混合液过滤并用乙酸乙酯萃取得有机层，最后采用柱层析分离法对产物进行分离提纯，最终得到淡黄色固体4-羟基四乙烯；
2)TPE-OH的合成：
将4-羟基四乙烯、6-溴-1-己烷醇和K2CO3溶解在无水乙腈中，在氩气保护条件下回流；反应结束后，将反应液冷却至室温，然后将反应液过滤，将有机层蒸发，最后采用柱层析分离法对粗产物进行分离提纯，最终得到淡黄色固体TPE-OH；
3)TPE-BMP的合成：
将TPE-OH、三乙胺和2-溴-2-甲基丙酰溴加入无水THF中，该混合物在室温下搅拌，反应结束后，反应液过滤；滤液浓缩，粗产品最后采用柱层析分离法对产物进行分离提纯，最终得到淡黄色的TPE-BMP；
4)TPE-PAA聚合物量子点的合成步骤如下：
将丙烯酸溶解在第一溶剂中并搅拌，然后在氩气保护条件下依次加入三(2-二甲氨基乙基)胺、CuBr、TPE-BMP，在室温下搅拌反应后将产物用乙醇沉淀，得到白色絮状沉淀即为TPE-PAA；将产物离心分离，所得到的固体再次用第二溶剂重新分散、离心，循环多次，最后将产物用真空烘箱常温烘干后得到白色块状TPE-PAA；
TPE-PAA在溶液中组装成纳米颗粒，疏水性TPE聚集在组装体的内部，亲水性PAA延伸聚集在组装体的外部，形成球状结构；
TPE-PAA纳米粒子的尺寸分布为100-300nm。
2.根据权利要求1所述的pH响应型AIE荧光纳米聚合物量子点的合成方法，其特征在于：步骤1)中，4-羟基二苯甲酮和二苯甲酮的摩尔比为1:1。
3.根据权利要求1所述的pH响应型AIE荧光纳米聚合物量子点的合成方法，其特征在于：步骤1)中，Zn粉、TiCl4和4-羟基二苯甲酮摩尔比为0.31：0.27：0.05。
4.根据权利要求1所述的pH响应型AIE荧光纳米聚合物量子点的合成方法，其特征在于：步骤2)中，4-羟基四乙烯、6-溴-1-己烷醇和K2CO3的摩尔比为1：(1～1.2)：(1～1.2)。
5.根据权利要求1所述的pH响应型AIE荧光纳米聚合物量子点的合成方法，其特征在于：步骤3)中，4-(6-羟基己烷基)四苯乙烯、三乙胺和2-溴-2-甲基丙酰溴的摩尔比为1：(1～1.25)：(1～1.25)。
6.根据权利要求1所述的pH响应型AIE荧光纳米聚合物量子点的合成方法，其特征在于：步骤4)中，丙烯酸与TPE-BMP的摩尔比为800:1。
7.根据权利要求1所述的pH响应型AIE荧光纳米聚合物量子点的合成方法，其特征在于：步骤4)中，第一溶剂和第二溶剂均为水和甲醇的混合物，第一溶剂中，V水:V甲醇＝2:1；第二溶剂中，V水:V乙醇＝1:2。
8.根据权利要求1至7中任意一项所述的pH响应型AIE荧光纳米聚合物量子点的合成方法，其特征在于：分离提纯采用的淋洗剂为乙酸乙酯与石油醚的混合物。
9.权利要求1至7中任意一项所述的pH响应型AIE荧光纳米聚合物量子点的合成方法制备的pH响应型AIE荧光纳米聚合物量子点在细胞显影中的应用，其特征在于，作为荧光生物探针使用。
10.权利要求1至7中任意一项所述的pH响应型AIE荧光纳米聚合物量子点的合成方法制备的pH响应型AIE荧光纳米聚合物量子点在细胞成像中的应用，其特征在于，用作pH响应的光学传感器，用于pH值测定。
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