CN108653292B

CN108653292B - 一种化合物在治疗或预防高原病中的用途

Info

Publication number: CN108653292B
Application number: CN201810716040.4A
Authority: CN
Inventors: 何昆仑; 高晓健; 张泽宇; 刘春蕾; 李鑫; 李晨
Original assignee: Chinese PLA General Hospital
Current assignee: Chinese PLA General Hospital
Priority date: 2018-07-03
Filing date: 2018-07-03
Publication date: 2019-05-24
Anticipated expiration: 2038-07-03
Also published as: CN108653292A

Abstract

本发明提供了一种具有通式I的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗高原病的药物组合物中的用途，所述的高原病选自在海拔2000m以上的高原环境下产生的急性高原病和慢性高原病。

Description

一种化合物在治疗或预防高原病中的用途

技术领域

本发明涉及生物医药领域，具体涉及一种符合通式I的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗或预防高原病的药物组合物中的用途。

背景技术

高原反应即高原病，是人到达一定海拔高度后，身体为适应因海拔高度而造成的气压差、含氧量少、空气干燥等的变化而产生的自然生理反应。高原反应的症状一般表现为头疼、心慌、疲倦、胸闷、气短、呕吐、食欲减退、抽搐、意识恍惚、认知能力骤降等。体征为心率加快、呼吸加深、血压轻度异常、颜面或四肢水肿、口唇紫绀等。目前预防和调治高原反应的多为红景天、高原宁、西洋参、丹参丸、百服宁等药品或相关保健品。例如专利CN103829245A、CN103948896A、CN104274808A、CN104288262A、CN104288735A、CN104288476A、CN104721202A、CN104706771A、CN105168308A、CN105193839A等，但是这些药品或食品存在见效慢、副作用多等缺陷。

本发明人惊奇的发现一类内皮素-1受体ET_AR、ET_BR双拮抗剂类化合物，其在治疗或预防高原病方面具有显著的疗效。

专利WO2002/053557公开了一种新颖的磺酰胺类化合物及其作为活性组分在制备治疗高血压、局部缺血、血管痉挛、心绞痛、癌、偏头痛、哮喘、高血脂或炎性疾病等药物组合物中的应用。但未公开其在制备治疗或预防高原病的药物组合物中的用途。

马西替坦，即N-[5-(4-溴苯基)-6-[2-[(5-溴-2-嘧啶基)氧]乙氧基]-4-嘧啶基]-N'-丙基磺酰胺，是一种强效且口服有效的内皮素-1受体ET_AR、ET_BR双拮抗剂，可有效抑制ET-1(内皮素-1)引起的缩血管效应，同时抑制肺血管平滑肌细胞增生，改善血管壁增厚、管腔狭窄。例如：

专利CN102510719A公开了马西替坦用于与细胞毒性化学治疗剂组合预防或治疗脑转移。专利CN103327975A公开了马西替坦用于治疗恶性神经胶质瘤，尤其是多形性成胶质母细胞瘤。专利CN104411691A公开了马西替坦晶体及其制备方法、其药物组合物在制备治疗高血压、肺动脉高压的药物中的用途。但均未公开本发明所述的化合物在制备治疗或预防高原病的药物组合物中的用途。

发明内容

本发明提供了一种符合通式I的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗或预防高原病的药物组合物中的用途；

其中，R¹和R⁴独立的选自氢；C₁-C₄烷基；苯基或被C₁-C₄烷基取代的苯基；苯并二氧基；包含1-4个氮原子的六元芳香环，其中六元芳香环任选的被C₁-C₄烷基取代；或R¹和R⁴一起形成除环中已有氮原子，还包含选自氮原子、氧原子及硫原子的饱和六元环；

R²选自卤原子；

R³选自卤原子；

X选自苯环；或者键。

优选的，所述C₁-C₄烷基选自甲基、乙基、CH₃CH₂CH₂-、(CH₃)₂CH-、CH3CH2CH2CH2-、(CH₃)₃C-、CH3CH2CH(CH3)-或(CH3)2CH-CH2-。

优选的，所述卤原子选自F、Cl、Br或I。

优选的，所述的“包含1-4个氮原子的六元芳香环”选自吡啶基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、三嗪基，所述的吡啶基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基或三嗪基的六元环可以被低级烷基、低级烷氧基、低级链烯基、氨基、氨基-低级烷基、卤基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、羧基、羧酰胺基、硫代酰胺基、氰基或其他杂芳基取代。其中，所述的“低级”指包含1-7个碳原子，优选为1-4个碳原子的直链或支链基团。所述的“低级烷基”基团选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基或庚基。所述的“低级烷氧基”选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基。所述的“低级链烯基”选自乙烯基、丙烯基、丁烯基或2-甲基丙烯基。

优选的，所述通式I的化合物中R¹选自氢或C₁-C₄烷基；R²选自卤原子；R³选自卤原子；R⁴选自氢或C₁-C₄烷基；X选自苯环。

在本发明的一个具体实施方式中，所述通式I的化合物中R¹选自CH₃CH₂CH₂-；R²选自Br；R³选自Br；R⁴选自氢；X选自苯环，其结构式如下：

本发明所述的符合通式I化合物的制备方法，包括如下步骤：

1)将式II化合物与式III化合物发生取代反应，得到式IV化合物；

2)将式IV化合物在强碱存在下与式V化合物(乙二醇)发生取代反应，得到式VI化合物；。

3)将式VI化合物在强碱存在的条件下与式VII化合物发生取代反应1h，得到通式I化合物。

优选的，所述步骤1)中反应温度为30-50℃，反应时间为5-7h，反应溶剂选自四氢呋喃或甲苯。优选的，所述步骤2)中反应温度为100-110℃，反应时间为5-7h，反应溶剂选自甲苯或四氢呋喃，所述强碱选自甲醇钠、叔丁醇钾或氢化钠，所述强碱与式IV化合物的摩尔比为4.5-5.5：1。优选的，所述步骤3)中反应温度为40℃-50℃，反应溶剂选自甲苯或四氢呋喃，所述强碱选自甲醇钠、叔丁醇钾或氢化钠，所述强碱与式IV化合物的摩尔比为4.5-5.5：1。

本发明所述的高原病选自在高原环境下产生的急性高原病和慢性高原病。

优选的，所述的急性高原病选自高原昏迷、高原脑水肿、高原肺水肿或脑、肺异常症状同时存在的混合型疾病；所述的慢性高原病选自高原心脏病、高原红细胞增多症、高原高血压、高原低血压或心脏病、红细胞增多症同时存在的混合型疾病。

优选的，所述高原病的临床表现选自头疼、头昏、心慌、心率加快、疲倦、胸闷、气短、呼吸加深、恶心、呕吐、失眠、乏力、眼花、嗜睡、食欲减退、抽搐、意识恍惚、手足麻木、唇指发绀、颜面水肿、四肢水肿或认知能力骤降中的一种或两种以上的组合。

本发明还提供了一种符合通式I的化合物或其药学上可接受的盐在制备高原环境下保护心肺功能的药物组合物中的用途。

在本发明的一个具体实施方式中，所述通式I的化合物中R¹选自CH₃CH₂CH₂-；R²选自Br；R³选自Br；R⁴选自氢；X选自苯环。

本发明所述的保护心肺功能为预防或治疗高原环境下心肺损伤和/或血管损伤。优选的，所述的心肺损伤和/或血管损伤为肺动脉高压和/或右室肥厚。

本发明所述的高原环境为海拔2000m以上，具有低压、缺氧的条件。优选的，所述的高原环境为海拔2700m以上，具有低压、缺氧的条件下。

在本发明的具体实施方式中，所述的高原环境为海拔5500m以上，具有低压、缺氧的条件下。

本发明所述的药物组合物中包含作为活性成分的具有通式I的化合物或其药学上可接受的盐，和药物辅料。

优选的，所述的药物辅料选自溶剂、乳化剂、增塑剂、崩解剂、填充剂、粘合剂、甜味剂或润滑剂中的一种或两种以上的组合。

本发明所述的溶剂选自水、二氯甲烷、羟丙基-β-环糊精、聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯、丙酮或乙酸乙酯中的一种或两种以上的组合。优选的，所述的溶剂选自水、羟丙基-β-环糊精或聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯中的一种或两种以上的组合。

本发明所述的乳化剂选自聚乙二醇油酸酯、聚乙烯醇、甘油硬脂酸酯或吐温-80中的一种或两种以上的组合。优选的，所述的乳化剂选自聚乙烯醇或吐温-80中的一种或其组合。

本发明所述的增塑剂选自聚乙二醇、蓖麻油、甘油或山梨醇中的一种或两种以上的组合。优选的，所述的增塑剂选自甘油或山梨醇中的一种或其组合。

本发明所述的崩解剂选自交联聚维酮、羟甲纤维素钠、甲基纤维素钠淀粉或低取代羟丙纤维素中的一种或两种以上的组合。优选的，所述的崩解剂选自交联聚维酮或低取代羟丙纤维素中的一种或其组合。

本发明所述的填充剂选自微晶纤维素、赤藓醇、山梨醇、甘露醇、预胶化淀粉、碳酸钙、蔗糖或乳糖中的一种或两种以上的组合。优选的，所述填充剂选自微晶纤维素、碳酸钙或赤藓醇中的一种或两种以上的组合。

本发明所述的粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆、羟丙基纤维素、明胶、瓜尔胶、羟甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、硅酸镁铝、乙基纤维素、羟乙基纤维素、预胶凝淀粉、阿拉伯胶、聚乙烯醇、聚维酮、麦芽糊精或海藻酸钠中的一种或两种以上的组合。优选的，所述粘合剂选自预胶凝淀粉、羟甲基纤维素钠、麦芽糊精或聚乙烯吡咯烷酮中的一种或两种以上的组合。

本发明所述的甜味剂选自阿司帕坦、木糖醇、薄荷脑、薄荷香精、安塞蜜、甜菊糖苷、或三氯蔗糖中的一种或两种以上的组合。优选的，所述的甜味剂选自甜菊糖苷、三氯蔗糖或薄荷脑中的一种或两种以上的组合。

本发明所述的润滑剂选自滑石粉、氢化硬脂酸钙、十二烷基硫酸镁、硬脂酰醇富马酸钠、水合硅胶钠、氢化蓖麻油、硬脂酸锌、硬脂酸镁或中的一种或两种以上的组合。优选的，所述润滑剂选自硬脂酰醇富马酸钠、滑石粉、或氢化硬脂酸钙中的一种或两种以上的组合。

优选的，通过口服、静脉内或腹膜内的途径向体内施加药物组合物。

在本发明的具体实施方式中，通过口服的途径向体内施加药物组合物。

优选的，所述的药物组合物的剂型为口服液、丸剂、颗粒剂、片剂或胶囊中的一种或两种以上的组合。

本发明还进一步提供了一种含有通式I的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物的制备方法，包括1)将含有通式I的化合物或其药学上可接受的盐均匀分散到药物辅料中；2)混合压制成片剂、颗粒剂、将颗粒装入胶囊壳中制成胶囊、热熔后滴加至冷凝液中制成滴丸。

本发明进一步提供了符合通式I的化合物或其药学上可接受的盐在制备5500m高原环境下保护大鼠心肺功能的药物组合物中的用途。

本发明所述的“和/或”包括择一列出的项目以及任何数量的项目组合。

本发明所述的“包括”是开放式的描述，含有所描述的指定成分或步骤，以及不会实质上影响的其他指定成分或步骤。

本发明所述的“治疗”表示在疾病已开始发展后减缓、中断、阻止、控制、停止、减轻、或逆转一种体征、症状、失调、病症、或疾病的进展或严重性，但不一定涉及所有疾病相关体征、症状、病症、或失调的完全消除。

本发明所述的“或其药学上可接受的盐”指由药学上可接受的无毒性的酸或碱制备而来的盐，其中的酸或碱包括无机酸或碱或有机酸或碱。所述的无机酸选自盐酸、氢溴酸、磷酸、氢碘酸或硫酸。所述的无机碱选自钙、镁、锂、钠、锌、铝或钾。所述的有机酸选自甲酸、羟基乙酸、丙酸、醋酸、琥珀酸、甲磺酸、乙磺酸、顺丁烯二酸、谷氨酸、苯甲酸、硬脂酸、海藻酸、苯磺酸、葡萄糖醛酸、双羟萘酸或半乳糖醛酸。所述的有机碱选自二乙醇胺、胆碱、普鲁卡因、赖氨酸或1,2-乙二胺。

具体实施方式

下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅是本发明的部分实施例，而不是全部。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

实施例1药物组合物的制备

一、配方(以重量百分比计算)

N-[5-(4-溴苯基)-6-[2-[(5-溴-2-嘧啶基)氧]乙氧基]-4-嘧啶基]-N'-丙基磺酰胺(上海药明康德公司赠送)50％，安塞蜜1％，氢化硬脂酸钙3％，预胶凝淀粉25％，山梨醇21％。

二、制备方法

将N-[5-(4-溴苯基)-6-[2-[(5-溴-2-嘧啶基)氧]乙氧基]-4-嘧啶基]-N'-丙基磺酰胺、安塞蜜、氢化硬脂酸钙、预胶凝淀粉、山梨醇搅拌均匀，以20mg每份压制成片。

实施例2N-[5-(4-溴苯基)-6-[2-[(5-溴-2-嘧啶基)氧]乙氧基]-4-嘧啶基]-N'-丙基磺酰胺对高原病的治疗作用

1.1健康SD大鼠30只，雄性，体重180-220g，购自北京维通利华实验动物技术有限公司，SPF级，许可证号：SCXK(京)2012-0001。低压氧舱饲养，定时给予全价营养饲料喂食，室温22-25℃，湿度50％-70％。

1.2试剂与样品

N-[5-(4-溴苯基)-6-[2-[(5-溴-2-嘧啶基)氧]乙氧基]-4-嘧啶基]-N'-丙基磺酰胺由上海药明康德公司赠送为1905mg，solutol(聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯)购于北京泰泽嘉业科技发展有限公司。HP-β-CD(羟丙基-β-环糊精)购于solaxbio，25mg装，CAS：128446-35-5.溶剂配置：5％solutol+20％HP-β-CD+75％水，pH＝8。

1.3仪器

多因素复合环境模拟医学科学实验舱(型号DYC-3285，北京军事医学科学院仪器中心)；小动物呼吸机(kent scientific，美国)；多功能生理仪(Millar，美国)；全自动动物血液细胞分析仪(迈瑞公司)；小动物超声(Visual Sonics Inc，加拿大)

1.4实验设计与过程：

将30只大鼠随机分为3组，每组10只，其中2组置于低压低氧舱中，调节氧舱压力至380mmHg，模拟海拔5500米的高原环境，每天打开低压低氧舱1小时，以便给动物添加食物和水及给予相应的药物处理，同时保持大鼠所处的环境：12小时昼夜交替。2组大鼠在缺氧14天后分别灌胃给予溶剂(模型组)、N-[5-(4-溴苯基)-6-[2-[(5-溴-2-嘧啶基)氧]乙氧基]-4-嘧啶基]-N'-丙基磺酰胺(30mg/kg)+溶剂(实验组)，并持续14天。第三组(对照组)大鼠放在同一房间中常压常氧环境下饲养。

1.5指标检测方法

3％的戊巴比妥钠，0.2mL/100g腹腔注射麻醉大鼠，行超声检测，记录超声数据如下：肺动脉血流加速时间/右室射血前期(PAT/PET)；右室射血分数(EF)；右室缩短分数(FS)，三尖瓣收缩期位移(TAPSE)，肺动脉内径。将麻醉好的大鼠仰卧位固定于手术台上，气管切管，连接呼吸机，开胸，暴露心脏。导管插入右心室，记录右心室收缩压。再缓慢向前推进，可经右心室流出道到达肺动脉，观察监视器的压力波形，并记录平均肺动脉压(mPAP)。取血并处死大鼠。取出心脏及肺组织，去除心房组织及大动脉根部，分离左右心室，在PBS冲洗净血迹，滤纸吸干水分，分别称取右心室(RV)、左心室及房室膈(LV+IS)的重量。按公式计算如下：右心室肥厚指数＝RV/(LV+IS)。

1.6统计学方法

所有数据用x±s表示，组间比较为单因素方差分析，P＜0.05为差异有统计学意义，采用SPSS 22.0软件包进行统计学处理。

2实验结果

2.1对大鼠心脏心脏超声的影响

低压低氧舱内模型组(溶剂组)右室功能明显降低，与对照组相比有明显差异。EF，FS，TAPSE显著降低(p＜0.01)，PAT/PET降低，肺动脉内径升高，均具有统计学差异(p＜0.05)。与模型组相比，实验组EF、FS、肺动脉内径显著改善(p＜0.01)，TAPSE、PAT/PET明显回升(p＜0.05)。

组别	右室EF	右室FS	PAT/PET	TAPSE	肺动脉内径
						对照组	80.61±6.65	48.3±6.96	0.39±0.08	3.05±0.71	3.02±0.45
模型组	50.51±13.51	25.13±8.28	0.35±0.05	1.66±0.31	3.54±0.15
						实验组	69.884±9.74	38.49±7.56	0.38±0.05	1.93±0.36	3.05±0.37

2.2对大鼠血流动力学的影响

低压低氧舱内模型组(溶剂组)肺动脉平均压明显升高，与对照组相比有显著差异(p＜0.01)。实验组与模型组相比，肺动脉平均压显著降低(p＜0.01)。

组别	mPVP
		对照组	14.35±3.41
模型组	36.63±3.03
		实验组	27.14±2.92

2.3对大鼠右室肥厚的影响

低压低氧舱内模型组(溶剂组)右室肥厚指数明显升高，与对照组相比有显著差异(p＜0.01)，实验组与模型组相比，右室肥厚指数降低，有统计学差异(p＜0.05)。

组别	RV	全心	RV/(LV+IS)
				对照组	0.27±0.02	1.22±0.08	0.28±0.04
模型组	0.57±0.81	1.38±0.20	0.71±0.15
				实验组	0.48±0.04	1.33±0.14	0.55±0.04

上述结果表明本发明所述的化合物对高原环境下产生的高原病具有较好的治疗和预防作用，对高原低压低氧环境下心肺保护作用明显，可以开发成高原病的防治药物。

以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。

另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。

Claims

1.符合式I的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗或预防高原病的药物组合物中的用途；

所述的药物组合物降低右室射血分数、右室缩短分数和三尖瓣收缩期位移；

所述的药物组合物中包含作为活性成分的具有通式I的化合物或其药学上可接受的盐，和药物辅料。

2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的药物辅料选自溶剂、乳化剂、增塑剂、崩解剂、填充剂、粘合剂、甜味剂或润滑剂中的一种或两种以上的组合。

3.根据权利要求1或2所述的用途，其特征在于，通过口服、静脉内或腹膜内的途径向体内施加药物组合物。

4.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的药物组合物的剂型为口服液、丸剂、颗粒剂、片剂或胶囊中的一种或两种以上的组合。