CN108516976B - 一种7-脱氮嘌呤衍生物及其四元环超分子结构 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种7‑脱氮嘌呤衍生物及其四元环超分子结构。本发明首先提供了式(Ⅰ)所示化合物或其晶型，R₁、R₂分别独立地选自H或C₁‑C₅的烷基。实验结果表明，本发明成功制备得到了化合物及其晶型，并且本发明制备得到的化合物的晶型为四元超分子大环结构，呈蜂巢状，可作为一种新型的多孔超分子有机框架材料，有望在人工通道、药物传递系统、多孔材料、包裹材料或催化合成等领域得到广泛的应用。

Description

一种7-脱氮嘌呤衍生物及其四元环超分子结构

技术领域

本发明属于有机化学领域，具有涉及一种7-脱氮嘌呤衍生物及其四元环超分子结构。

背景技术

四种碱基核酸作为承载遗传信息的实体，人们对它们在结构及功能方面已经进行了广泛的研究。核苷及其类似物也应用于生物、化学、医学及材料科学等各个领域，成为科学家们研究的热点与重点。在医学和药物化学研究领域，核苷类化合物如碘苷、阿糖腺苷、阿昔洛韦、索立夫定、喷昔洛韦、泛昔洛韦、缬更昔洛韦、阿德福韦酯等广泛应用于治疗肿瘤和病毒性疾病。在超分子结构方面，核苷分子因为其独特的碱基配对识别能力及自适应性已成功构建了各种形态的超分子结构，如栅格、折纸、超分子聚集体及三维结构。除了天然的嘌呤与嘧啶外，其他的杂环体系也已用来构建各种复杂的超分子结构，如GC二聚体、G-四聚体、iso-G五聚体及Janus-Type GC(J-GC)六聚体等。

目前未见关于本发明化合物及其超分子结构的报道

发明内容

本发明的目的在于提供一种7-脱氮嘌呤衍生物及其四元环超分子结构。

本发明首先提供了式(Ⅰ)所示化合物或其晶型

R₁、R₂分别独立地选自H或C₁-C₅的烷基。

进一步地，所述式(Ⅰ)化合物为如下化合物之一：

进一步地，所述化合物的晶型为三斜晶系，空间群为P-1，晶胞参数为

α＝72.402(2)°,β＝77.851(2)°,γ＝82.678(2)°，Z＝2，

进一步地，所述晶型的密度为1.291g/cm³。

进一步地，所述化合物的晶型结构为四元超分子大环结构，它是以权利要求2所述的化合物为基本结构，通过MotifⅠ和MotifⅡ两种氢键模式将分子交替连接形成的：

进一步地，所述四元超分子大环结构是以四元环为基本单元形成的：

进一步地，所述四元环的边长分别为

进一步地，所述层与层之间的四元环是通过4N-Hb与酚羟基上的O11间形成的氢键4N-Hb…O11，以及氨基所在苯环间的π-π相互作用连接在一起的。

本发明还提供了上述化合物或其晶型的制备方法，包括以下步骤：

(1)取化合物1与化合物2反应，即得目标化合物；

(2)取目标化合物，溶于甲醇与水的混合溶剂中，于25±5℃下结晶，即得晶体。

进一步地，步骤(2)中，所述甲醇与水的体积比为10:1。

实验结果表明，本发明成功制备得到了化合物及其晶型，并且本发明制备得到的化合物的晶型为四元超分子大环结构，可作为一种新型的多孔超分子有机框架材料，有望在人工通道、药物传递系统、多孔材料、包裹材料或催化合成等领域得到广泛的应用。

显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。

以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。

附图说明

图1为化合物的单晶结构，其中a和b分别表示化合物的两种构象，通过τ定义扭转角，a构象的τ＝60.04，b构象的τ＝-60.04。

图2为化合物的氢键模式。

图3为化合物形成的四元环的填充模式。

图4为单个四元环的矩形孔径。

图5为四元环超分子的两个相邻交叉层环分子之间的相互作用模式。

图6为四元环超分子的相邻层化合物的阶梯状条带。

图7为溶液状态下化合物的负电子ESI-MS图。

图8为溶液状态下化合物的变温氢谱。

图9为溶液状态下化合物3的扫描电镜图。

图10为粉末状态下化合物的DSC曲线。

图11为粉末状态下化合物的TGA曲线。

图12为溶液状态下化合物的扫描电镜图。

图13为粉末状态下化合物的VT-PXRD曲线。

具体实施方式

实施例1、化合物的制备

将4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯酚(1.64g,7.43mmol)加入到3-溴-1-叔丁基-1氢-吡唑[3,4-d]嘧啶-4-氨基(1.0g,3.72mmol)的1,4-二氧乙烷/水100ml(体积比＝5：1)溶液中后，继续加入碳酸钾(770mg,5.58mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(136mg,0.186mmol)。然后在油浴90℃中加热2小时。加入水和乙酸乙酯萃取混合物，有机层用无水硫酸镁干燥并减压蒸发得到白色固体740mg(产率为70.7％)。

¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ9.83(s,1H),8.28(s,1H),7.54–7.49(m,2H),7.04–6.96(m,2H),1.80(s,9H).

¹³C NMR(101MHz,DMSO-d₆)δ158.19,157.77,154.47,153.66,141.82,129.62,123.90,115.81,115.60,98.55,59.38,28.74.

HRMS(ESI-TOF):for C₁₅H₁₈N₅O[M+H]:calcd 284.1512；found 284.1513.

实施例2、化合物晶型的制备

取实施例1制备的化合物(50mg)和10mL甲醇与水(体积比＝10：1)混合溶剂加入到15mL西林瓶中，搅拌至接近饱和溶液，过滤后置于室温下。通过溶剂蒸发90天，获得了适合于X射线衍射(XRD)的无色针状晶体。取单晶，用Bruker APEX-II CCD衍射仪在173K条件下收集衍射数据。

化合物的单晶结构模型如图1所示。

晶体结构数据(173K)：C₁₅H₁₇N₅O；M_r＝283.33g·mol^-1；crystal size＝0.18×0.12×0.05mm；triclinic,space group P-1；

α＝72.402(2)°,β＝77.851(2)°,γ＝82.678(2)°；

Z＝2；calc density＝1.291g·cm^-3；F(000)＝300.0；T＝173K；R_int＝0.0272；μ＝0.086mm^-1；miller index ranges,-7≤h≤7,-13≤k≤13,-14≤l≤14；θ_max＝51.998°,θ_min＝3.66°；T_min＝0.673,T_max＝0.746；11006reflections collected；2880independent reflections；data/restraints/parameters:2880/0/202；goodness-of-fit on F^2＝1.056；R₁＝0.0465,wR₂＝0.0978；largest diff.peak and hole:

化合物晶体各原子的空间排布如下表：

在化合物的单晶结构中，有两种氢键形成模式，MotifⅠ，MotifⅡ，两种氢键共同构成了四元环结构(图2)，再以四元环结构为基本单元，构成四元环超分子大环结构。在一个四元环分子中存在四个分子m1-m4(图3)，形成矩形孔穴

(图4)。在相邻层与层之间，四元环的相对位置发生平移(图3，图5)，此时，四元环层与层之间是通过4N-Hb与酚羟基上的O11间形成的氢键(4N-Hb…O11)(图5，右上)以及氨基所在芳香环之间的π-π相互作用(图5，右下)连接在一起。总的来说，化合物实际上形成了一个紧密排列的晶体结构，四元环以阶梯状相互交错的方式重叠(图6)。

以下通过试验例的方式来说明本发明的有益效果。

试验例1

(一)溶液状态下晶体的形态

(1)高分辨质谱测试

取目标晶体1.0mg，溶解于1mL的甲醇溶液中。

如图7所示，在甲醇溶液中，利用负电子高分辨质谱图可以检测到晶体从单倍体到四聚体的形式，分子离子峰质量分别为282.1351，565.2853，848.4379，1131.6045，这表明在甲醇溶液中，晶体四聚体结构单元的存在。

(2)变温氢谱测试：

取10-15mg的晶体，溶解于d-DMSO，对298K、308K、318K、328K、338K、348K、358K、368K这8个温度梯度进行变温核磁氢谱测试。

如图8所示，O11H由于参与氢键的形成，Δppm位移分别为0.35；氨基上的两个氢原子均参与氢键的形成，其中4N-Ha与N5形成氢键，分别为氢键受体与配体；4N-Hb与O11也形成氢键(4N-Hb…O11)，因此氨基上两个氢的Δppm位移为0.33和0.08。这表明溶液状态的晶体中存在氢键。

(3)扫描电镜(SEM)测试：

首先配制甲醇与水(体积比＝2:1)30mL作为溶剂，其次精确称取2.00mg晶体于1.5mL的离心管中作为母液使用。用移液枪分别移取250μL、500μL及1mL溶液于溶液1.5mL离心管中，分别加入750μL、500μL及0μL甲醇与水(2:1)溶剂稀释至0.5mg/mL、1mg/mL及2mg/mL溶液待测。

通过电镜SEM观察化合物在甲醇与水(2：1)体系中的时间梯度(左侧)与浓度梯度(右侧)的超分子形态，如图9所示。在低浓度状态，化合物呈现平滑的膜状聚集态，在浓度增加到2mg/mL时，溶液的超分子形态转变为囊泡状。囊泡状的形成过程可从时间依赖图看出，且随着时间的推移，囊泡状的球体从单个存在的状态逐渐聚集并连通。值得注意的是，囊泡内部含有小空穴，这说明晶体可以用于制备比如包裹材料或或催化合成等领域。

通过上述测试可知，溶液状态下晶体为四聚体结构，并且溶液中存在氢键，这说明晶体是四元环结构，并且其分子形态为内部含有空穴的囊泡状，可作为一种新型的多孔超分子有机框架材料，有望在人工通道、药物传递系统、多孔材料、包裹材料或催化合成等领域得到广泛的应用。

(二)粉末状态下晶体的形态

DSC采用DSC 1(METTLER TOLEDO)差示扫描量热仪测试，升温速率为10℃/min，温度范围为100-250℃，样品用量为1.28mg。

化合物的DSC曲线(如图10所示)，有2个明显的向下吸热峰，1个向上的放热峰。前面两个吸热峰出现的原因是溶剂挥发，并伴随相转变的过程(167℃)。第三个峰之后，化合物开始熔化，所以化合物2的熔点约为230.12℃，熔解的焓变约为ΔH＝-123.55kJ/mol，这表明了化合物之间是通过氢键结合起来的。

TGA采用TGA/DSC2/1600热重分析仪，升温速率为10℃/min，温度范围为25-250℃，样品用量为10.03mg。

TGA曲线(图11)上，约115-135℃中间，有一个失重的台阶，失重约12.89％，其DTG峰值为130℃。在230℃之后，化合物明显分解，总失重82.26％，与DSC测试结果相似。因此，根据DSC曲线以及TGA曲线，可认为化合物超分子大环结构中储存着溶剂气体，且随着温度的升高，溶剂气体会释放出来。

取少量化合物粉末在电镜下观察化合物的形态，发现粉末状态下，化合物以粉末晶的状态存在(图12)。

VT-PXRD(图13)测试：在25～115℃之间，粉末状态的化合物形态显示相同的PXRD衍射峰图谱，但与晶体状态下的计算出的谱图不同，表明与单晶培养条件相比，从甲醇/二氯甲烷(2：1)中快速结晶得到的粉末晶，化合物有不同的晶型；当温度升高到160℃到190℃时，PXRD衍射峰与单晶状态下计算的衍射峰一致，结合DSC与TGA实验，可以得出160℃之后，粉末状态的化合物储存的溶剂气体挥发，产生失重，且失重后的晶型与晶体状态的晶型一致。总的来说，粉末状态下的化合物可以储存溶剂气体，且在升温后，溶剂气体可以释放出来。

通过上述测试可知，粉末状态下晶体为四元环超分子结构；前述结果还说明了本发明晶体能够包裹有溶剂，可以作为载体，携载目标分子，制成人工通道、药物传递系统、多孔材料等。

综上所述，本发明化合物的晶型为四元超分子大环结构，可作为一种新型的多孔超分子有机框架材料，有望在人工通道、药物传递系统、多孔材料、包裹材料或催化合成等领域得到广泛的应用。

Claims (4)

1.一种化合物的晶型在制备多孔超分子有机框架材料中的应用，其特征在于：所述化合物为

所述化合物的晶型为三斜晶系，空间群为P-1，晶胞参数为

α＝72.402(2)°,β＝77.851(2)°,γ＝82.678(2)°，Z＝2，

所述化合物的晶型结构为四元超分子大环结构，所述四元超分子大环结构是以四元环为基本单元形成的：

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述晶型的密度为1.291g/cm³。

3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述四元环的边长分别为

4.权利要求1～3任一项所述的应用，其特征在于：所述晶型的制备方法包括以下步骤：

(1)取化合物1与化合物2反应，即得目标化合物；

(2)取目标化合物，溶于甲醇与水的混合溶剂中，于25±5℃下结晶，即得晶体；所述甲醇与水的体积比为10:1。

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