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CN1084743C - 毒蕈碱拮抗剂 - Google Patents

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Abstract

根据式I的二-N-取代的哌嗪或1，4-二-取代的哌啶化合物(包括所有异构体、盐、酯和溶剂化物)，其中R、R1、R2、R3、R4、R21、R27、R28、X、Y和Z如本文所定义，均是毒蕈碱拮抗剂，用于治疗识别障碍如Alzheimer氏病。也公开了药用组合物和制备方法。也公开了上式化合物与乙酰胆碱酯酶抑制剂协同的组合。

Description

毒蕈碱拮抗剂
本发明背景
本发明涉及用于治疗识别障碍的二-N-取代哌嗪和1，4-二-取代哌啶，含所述的化合物的药用组合物、使用所述化合物的治疗方法以及涉及所述化合物与乙酰胆碱酯酶抑制剂组合的应用。
最近，Alzheimer氏病和其它识别障碍已受到更多关注，至今治疗这些疾病还没有更有效的方法。根据Melchiorre et al，[J.Med.Chem.(1993)，36，3734-3737]，选择性拮抗M2毒蕈碱受体的化合物，尤其是关于M1毒蕈碱受体的化合物具有抗识别障碍的活性。Baumgold et al，[Eur.J.ofpharmacol，251，(1994)315-317]公开了3-α-氯西贝母碱为高选择性M2毒蕈碱拮抗剂。
一类二-N-取代哌嗪和1，4-二取代哌啶(其中一些化合物对M2的选择性甚至高过对3-α-氯西贝碱的选择性)的发现构成了本发明的基础。Logemann et al[Brit.J.Pharmacol et al，(1961)，17，286-296]介绍了一些二-N-取代哌嗪化合物，但这些化合物是不同于本发明的发明化合物的。因此，未公开Logemann et al的化合物具有拮抗识别障碍的活性。
本发明概述
本发明涉及根据结构式I的化合物，
Figure C9719847900171
包含所有异构体和药学上可接受的盐，酯和其溶剂化物。
其中Y和Z之一是N而另一个是N、CH或C-烷基；
X是-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR6、-CO、-CH2-、-CS-、-C(OR5)2-、-C(SR5)2-、CONR20-、C(烷基)2-、C(H)(烷基)-、-NR20-SO2-、-SO2-NR20-、-NR20CO-、-O-CO-NH-、-NH-CO-O-、
Figure C9719847900181
Figure C9719847900191
Figure C9719847900201
氢、酰基、烷基、烷氧基、链烯基、环烷基、具有一个或两个选自烷基和羰基的基团取代的环烷基、环烯基、双环烷基、芳烯基、苄基、具有多至3个独立选自R3基团取代的苄基、环烷基烷基、多卤酰基、苄氧烷基、羟基C2-C20烷基、链烯羰基、烷芳基磺酰基、烷氧羰基氨基酰基、烷磺酰基或芳基磺酰基，另外，当X是-CH2-，R也可以是-OH；此外，当X不是N时，R也可以是羟甲基，而且，R和X可以结合形成Prot-(NOAA)r-NH-基团，其中r是1-4的整数，Prot是氮保护基和当r是1时，NOAA是天然存在的氨基酸或其对映体，或当r是2-4时，每个NOAA是独立选自天然存在的氨基酸或其对映体的肽。
R1和R21独立选自H、烷基、链烯基、环烷基、环烯基、双环烷基、炔基、氰基、氨基烷基、烷氧羰基、氨基羰基、羟基脒基、烷氧羰基烷基、苯基烷基、烷基羰基氧基烷基，
Figure C9719847900202
H、-OH、(条件是R1和R21不都是-OH及Y不是N)，甲酰基、-CO烷基、-CO酰基、-CO芳基和羟烷基；另外，R1和R21一起形成＝CH2、＝N-OR5、＝N-CN、＝N-N(R5)2、＝CH-烷基、亚烷基、 或＝C(卤素)2；另外，R1和R21与它们所连接的碳原子一起形成基团或R1和R21与它们所连接的碳原子一起形成含有3-7个碳原子的饱和杂环，其中一个或多个碳原子可以由烷基，及一个或二个独立选自S、O和N-R20的基团任选取代；R2是
Figure C9719847900213
R3、R4、R22、R24和R25独立选自烷基、H、卤素、烷氧基、苄氧基、由硝基或氨基烷基取代的苄氧基、卤代烷基、多卤代烷基、硝基、氰基、磺酰基、羟基、氨基、烷基氨基、甲酰基、烷硫基、多卤代烷氧基、酰氧基、三烷基甲硅烷基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、酰基、烷氧羰基、烷基亚磺酰基；-OCONH2、-OCONH-烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、-COOH、-CON(R20)2、-OCON(烷基)2、-NHCOO-烷基、-NHCO-烷基、苯基、羟基烷基或吗啉基；
R5和R6各自独立选自H和烷基，条件是当X是C(OR5)2或C(SR5)2时，两个R5不能都是H，另外，当X是C(OR5)2或C(SR5)2时，X中
R7独立选自H、烷基、芳烷基、环烷基、芳基和用在此定义的R3和R4取代的芳基；
每个R8独立选自H、羟基烷基或烷基或两个R8基团可以连接在一起形成亚烷基；
R9是H、烷基、芳烷基或酰基；
R20是H、芳基或烷基；
R27和R28独立选自H、烷基、羟基烷基、芳基烷基、氨基烷基、卤代烷基、硫代烷基、烷基硫代烷基、羧基烷基、咪唑基烷基和引哚烷基或R27和R28可以组合形成亚烷基；
R29是H、烷基、-CO-烷基、-CO-环烷基、烷氧羰基、氨基羰基、芳氧羰基、烷氨基羰基、二烷氨基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基或-SO2-NH-R20；
R30是H、烷基、芳基、环烷基、羟基烷基、氨基烷基、-COOR20、-CON(R20)2或氰基；
R31和R32与R30相同，另外，两个R30、R31和R32基团也可以形成-(CH2)r-基团(其中r是1-6)，此外，R31和R32也可以是羟基、-N(R20)2、-O-酰基、-N(R20)酰基、-OCOOR20或-OCON(R20)2；
R33是芳基或杂芳基，条件是当R33是杂芳基时，CO-R33键须连在R33基团的碳原子上；
R34是烷基、环烷基或芳基，另外，R34也可以是H，此时R1和R21与它们所连接的碳原子一起形成含有3-7个碳原子的饱和杂环，两个基团独立选自S、O和N-R20；
R35是-CH2-、-NR20-或-O-；
R36是-NH2-、烷基或烷氧基；
R37独立选自H和烷基；
R38是-CO-(CH2)0-5-OR5、-SO2-(烷基)，或其中q1和q2独立是1-5，条件是q1和q2总数是2-5；和R39和R40独立选自＝O和(H，H)。在化合物优选的基团中，Y和Z是N。在化合物另一优选的基团中，Y是CH和Z是N。在化合物另一优选的基团中，R是
Figure C9719847900232
和X是O、SO、SO2、CH2、CH(烷基)、C(烷基)2、-CH(OH)-或-N(R20)CO。
在化合物另一优选的基团中，R3和R4是H和R1是环烷基或烷基，及R21是H或R1和R21一起形成＝O。
在化合物另一优选的基团中，R是
Figure C9719847900233
X是O、SO、SO2、CH2、CH(烷基)、C(烷基)2或-N(R20)CO；R3和R4是H和R1是环烷基或烷基；而R21是H或R1和R21一起形成＝O或
Figure C9719847900234
在化合物另一优选基团中，R27和R28中至少一个是烷基。
在化合物另一优选基团中，R27或R28中的一个是甲基而另一个是氢。
在化合物另一优选基团中，R是在化合物另一优选基团中，X是SO2、CH2或-N(CH3)-CO-。在化合物另一优选基团中，R2具有下式
Figure C9719847900242
和R30是H或CH3；R31和R32是H；及R33是邻位取代的芳基或杂芳基，优选
Figure C9719847900243
在优选化合物的另一基团中，R2具有下式：R34是甲基和R31和R32是H。
在此列出本发明优选的特定化合物的化合物序号为：17、18、25、30、31、32、34、35、36、37、41、43、44、49、53、54、56、57、58、59、80、82、84、85、94、98、100、108、121、126、127、137、145、151、152、154、155、162、166、178、179、181、185、190、191、194、199、214、215、216、225、247、253、256、257、337、339、340、341、349、351、367、409、459、479、488、489、490、500、501、502、503、505、506、507、515、516、517、555、562、
本发明的另一方面是药用组合物，它包含具有上述定义的结构式I化合物与药学上可接受的载体组合。
本发明另一方面是式1化合物在治疗识别障碍或神经变性疾病例如Alzheimer氏病的药用组合物的制备中的用途。
本发明的另一方面包含制备药用组合物的方法，它包括使式I化合物与药学上可接受的载体混合。
本发明的另一方面是治疗识别障碍或神经变性疾病的方法，该方法包括对患有所述疾病的患者给予有效量的式I化合物。
本发明的另一方面是治疗识别障碍或神经变性疾病的方法，该方法包括对患有所述疾病的患者给予式I化合物与乙酰胆碱酯酶抑制的有效量的组合物。
本发明的再一方面是包含分开的容器，其内装有单独包装的药用化合物以用于联合治疗识别障碍的药用盒，第一个容器装有药学上可接受载体中含有的式I化合物，第二个容器中装有药学上可接受盐体中含有的乙酰胆碱酯酶抑制剂，两者按有效用量定量组合。详细描述
除另有说明外，下述定义应用于本说明书和权利要求书中。不管术语是按其自身使用还是与其它术语组合使用，这些定义均可应用，在此定义的“烷基”既应用于“烷基”，也应用于“烷氧基”、“卤代烷基”等的“烷基”部分。
烷基代表具有1-20个碳原子，更优选1-8个碳原子的直链或支链的饱和烃链。
链烯基代表2-15个碳原子，更优选2-12个碳原子，至少有一个碳-碳双键的直链或支链的烃链。
链炔基代表从2-10个碳原子，更优选2-8个碳原子，至少有一个碳-碳叁键的直链或支链的烃链。
环烷基代表具有3-12个碳原子的饱和碳环。
环烯基代表具有从5-8个碳原子并在环中至少有一个碳-碳双键的碳环。
双环烷基代表具有5-12个碳原子饱和的桥碳环。
酰基代表具有式烷基-CO-、芳基-CO-、芳烷基-CO-、环烷基-CO-、烷基环烷基-CO-和杂芳基-CO-的羧酸基团。
卤代代表氟代、氯代、溴代或碘代。
芳基代表由1-5个R3基团任选取代的苯基或萘基。
杂芳基代表5或6个原子的环状基团或9或10个原子的双环基团，这些原子中至少有一个是碳并至少有一个中断碳环并有足够的pi电子数提供芳香特性的O、S或N原子。碳原子可由R3基团任选取代。氮原子可由-R20或-COR20基团任选取代。优选的杂芳基是吡啶基、呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、噻唑基、噻二唑基、咪唑基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、1，3，5-三嗪基和吲哚基。
多卤代代表至少2个卤代原子取代至由术语“多卤代”修饰的基团。
羟脒基代表具有下式的基团
Figure C9719847900271
氮杂双环代表含有4-8个碳原子并至少有一个氮原子的饱和桥环。
磺酰基代表式-SO2-基团。
亚磺酰基代表式-SO-基团。
亚烷基代表具有式-(CH2)q的基团，其中q是从1-20的整数。
天然存在的氨基酸(NOAA)意思是选自下列的酸：丙氨酸(ala)、精氨酸(arg)、天门冬酰胺(asn)、天门冬氨酸(asp)、半胱氨酸(cys)、谷氨酰胺(gln)、谷氨酸(glu)、甘氨酸(gly)、组氨酸(his)、异亮氨酸(ile)、亮氨酸(leu)、赖氨酸(1ys)、蛋氨酸(met)、苯丙氨酸(phe)、脯氨酸(pro)、丝氨酸(ser)、苏氨酸(thr)、色氨酸(trp)、酪氨酸(tyr)和缬氨酸(val)。
氮保护基(prot)意思是能够保护天然存在的氨基酸(或其对映体)上的氮原子避免反应能力的基团。优选氮保护基是苄氧羰基(CBZ)、CH3OCO(CH2)9CO和叔-丁氧羰基(BOC)。当然包括任何可实施的氮保护基。
当结构式中的变量出现不止一次时，例如当X是-C(OR5)2-时的R5，每个出现不止一次的具体变量可以独立选自对变量的定义。
本发明化合物根据R1连接的不对称碳，可以存在至少两个立体构型，条件是R1和R2不相同。当X是SO或C(OR5)2时(当两个R5基不同时)或当R27或R28不是氢时，存在其它的立体异构体。在式I内也有许多其它立体异构体的可能性。式I的所有可能的立体异构体均在本发明范围内。
式I化合物可以非溶剂化物以及溶剂化物形式存在，包括水化物形式。一般讲，具有药学上可接受的溶剂如水、乙醇等的溶剂化物形式等同于本发明目的的非溶剂化物形式。
式I化合物可以与有机和无机酸形成药学上可接受的盐。能形成盐的适当酸的实例是本领域技术人员熟知的盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、柠檬酸、丙二酸、水杨酸、苹果酸、富马酸、丁二酸、抗坏血酸、马来酸、甲磺酸和其它无机酸和羧酸。用常规方法使游离碱形式与足量的所需的酸接触产生盐来制备所述的盐。用适当稀的碱水溶液如烯氢氧化钠、碳酸钾、氨或碳酸氢钠水溶液处理盐可以再生游离碱。在某些物理特性，如在极性溶剂中的溶解度上，游离碱形式不同于它们相应的盐形式，但其它方面上所述的盐等同于本发明目的的相应游离碱形式。
用本领域技术人员熟知的方法根据下述反应步骤可以制备根据式I的化合物：方法的一般描述：
可如图式1所示制备其中R2具有下式的化合物
Figure C9719847900281
                   图式1
Figure C9719847900282
Figure C9719847900291
其中R2具有下式的化合物：按下面图式制备
Figure C9719847900293
用适当活化的羧酸衍生物R33CO-X，这里X是离去基团如卤素或OCOCH3处理中间体III。另外，在碱如三乙胺和溶剂如DMF存在下，用N-羟基苯并三唑和碳化二亚胺如N-乙基-N-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐或二环己基碳二亚胺处理化合物III和R33COOH的混合物得到1。另外，在碱如三乙胺存在下，用基团R29-X，这里X和R29如上述定义(除R29≠H外)，处理中间体IIIc。
经各种方法可以制备中间体III。当X＝CH2或CO时，按图式2所示可以制备III：
                        图式2
用烷基锂如正-丁基锂或叔-丁基锂处理芳基卤代物IV，随后与RCON(CH3)OCH3反应得到化合物IIIa，如上述所示，使其脱保护并转化成I。另外，用适合的还原剂如硼氢化钠，还原IIIa成醇V。也可用上述的烷基锂处理IV，随后与RCHO反应制得化合物V。在强酸如三氟乙酸存在下，用还原剂如三乙基甲硅烷处理V，使化合物V转化成化合物IIIb。
经如图式3所示的有关顺序可以制备式Ia、Ib和Ic化合物：
                      图式3
Figure C9719847900311
如图式2所示制备中间体IIIa，脱保护，然后使用图式1的方法转化成Ia。然后使用图式2的方法可以转化成Ib和Ic。
通过类似于图式2-3中描述的方法，使其中衍生于IV的芳基锂试剂与各种亲电试剂反应，制备本发明的其它化合物。例如，按图式4所示可制备其中X是NHCO或N(烷基)CO的化合物：
                      图式4
Figure C9719847900321
中间体IV与上述的烷基锂反应，随后加入异腈酸酯RNCO。如图式1所述，使中间体脱保护并转化成类型Id化合物。在适当碱如氢化钠的存在下，通过与烷基碘化物如碘代甲烷反应将类型Id化合物转化成化合物Ie。
经下述方法之一可以制备中间体IV：
                       图式5
用卤化试剂如溴、二溴二甲基乙内酰脲或双(三氟乙酰氧基)碘代苯处理，将苯胺V保护成它的三氟乙酰胺，用碱水溶液脱保护得到VI。用含有离去基团如2-位的三氟甲磺酸酯的羧酸酯衍生物处理，随后经氯乙酰氯处理得到VII。用氨处理VII，随后经NaBH4/BF3乙醚化物还原得到VIII。在Lewis酸如四异丙醇钛(titanium tetraisopropoxide)的存在下，用N-BOC4-哌啶酮(piperidinone)衍生物处理VIII，随后经还原剂如氰基硼氢化钠还原得到IVa。
                      图式6
Figure C9719847900341
使用三氟乙酐保护氮原子上的哌啶4-羧酸衍生物IX并使用亚硫酰氯使其转化成相应的酰基氯XI。在Lewis酸如三氯化铝的存在下，使中间体XI与芳卤化物反应得到XII。在强酸如甲苯磺酸存在下，用乙二醇处理，保护XII的羰基。使用醇-碱水溶液使氮去保护并用图式5所述的N-BOC4-哌啶酮衍生物处理得到的化合物，得到IVb。
按图式7所示制备式If(其中R30≠H)和II的化合物：
                       图式7
Figure C9719847900351
在Lewis酸如四异丙氧基钛的存在下，优选用N-BOC4-哌啶酮衍生物处理中间体XIII，随后用二乙基铝氰化物处理，得到XIV。用Grignard试剂R34MgCl处理，随后酸水溶液水解得到IIIc。使用图式1所示的方法将化合物IIIc转化成类型If和II的化合物。
除了上述方法外，按图式8的描述可制备式Ig化合物(其中A是O、S或N-R20)。
                   图式8
在化合物HA-(CH2)2-5-AH中，每个A独立是O、S或N-R20和每个CH2基团可任选由一个或多个烷基取代。化合物HA-(CH2)2-5-AH的实例包括按图式7和10的描述可制备化合物XV(其中R11是R30或R34)。在酸催化剂和脱水剂的存在下，任选用HA-(CH2)2-5-AH处理。当A是O时，优选所述的酸催化剂是有机质子酸如甲苯磺酸而脱水剂是原甲酸三乙酯。当A是S时，Lewis酸如三氟化硼醚化物即作为酸催化剂又可作为脱水剂。用强碱如氢氧化钾水解得到的产物XVI，获得XVII。经图式1介绍的方法，可转化成Ie。
当X＝S、SO或SO2时，按下述图式所示制备中间体III：
                     图式9
Figure C9719847900371
                   图式10
Figure C9719847900381
若必要或需要时，可通过一个或多个下述步骤，进行上述反应：(a)从所产生的化合物中除去任何保护基团；(b)将所产生的化合物转化成药学上可接受的盐、酯和/或溶剂化物；(c)将根据式I所产生的化合物转化成另一个根据式I的化合物，及(d)分离出式I化合物，包括分离出式I的立体异构体。
根据上述反应顺序，本领域技术人员将能够选择所需的起始原料制备任何根据式I的化合物。
在上述方法中，有时需要和/或必要保护反应过程中的某些基团。可采用本领域技术人员熟知的常用保护基团。反应或多次反应后，通过一般方法可以除去保护基团。
式I的化合物表现出选择性的m2和/或m4毒蕈碱拮抗活性，它与治疗识别障碍如Alzheimer氏病和老年性痴呆的药物活性有关。
在所设计的试验方法中，式I化合物显示出药理活性，表现出M1和M2毒蕈碱拮抗剂活性。化合物在药用治疗剂量内是无毒性的。下面介绍试验方法。
毒蕈碱结合活性
对本发明化合物抑制结合到克隆的人m1、m2、m3和m4毒蕈碱受体亚型的能力。在这些研究中，受体的来源是来自稳定的转染CHO细胞系(可表达每个受体亚型)的膜。随后生长，团聚细胞，继之在50体积冷的10mM Na/K磷酸缓冲液，pH 7.4(Buffer B)中，使用Polytron匀浆。在4℃，40000xg离心匀浆20分钟。倾析得到的上清液并在Buffer B中再悬浮团聚物(pellets)，形成20mg湿组织/ml的最终浓度。在-80℃，贮存这些膜，在下述的结合分析中备用。
使用3H-奎宁环基benzilate(QNB)(Watson et al.，1986)实施结合克隆人的毒蕈碱受体试验。简单讲，用3H-QNB(最终浓度100-200PM)并增加未标记药物浓度至最终2ml的体积，在25℃孵育膜90分钟(对含有膜的m1、m2和m4分别对约8、20和14μg的蛋白分析)。在1μM阿托品的存在下，测定非特异性结合。使用Skarton过滤装置，经GF/B玻璃纤维过滤器，通过真空过滤终止孵育并用冷的10mMNa/K磷酸缓冲液pH 7.4洗涤滤器。将闪烁粒合剂(Scintillation cocktail)加到滤器中并将容器孵育过夜。在液体闪烁计数器(50％效应)中计数闪烁放射配体(bound radioligand)。使用EBDA计算机程序(Mc Pherson，1985)，对所得到的数据作IC50值(即50％抑制结合所需的化合物浓度)分析。使用下式(Cheng and Prusoff，1973)测定亲和值(Ki)：在此，低值的Ki表示有较大的结合亲合力。
为了测定化合物对结合m2受体的选择程度，用对m1受体的Ki值除以对m2受体的Ki值。较高的比值表明对结合m2毒蕈碱受体有较高的选择性。试验结果
                  Ki(nM)
化合物序号    m1        m2          m4
 17         47.33      0.14        2.26
 18         48.37      0.11        0.77
 25         337.68     0.55        6.51
 31         308.95     0.63        12.10
 41         29.9       0.06        1.47
 44         36.79      0.11        0.76
 84         12.32      0.04        0.06
 94         28.99      0.02        0.76
 100        64.97      0.12        3.38
 554        0.81       0.01        0.04
 590        29.33      0.03        0.80
对化合物表中出现的化合物，观察毒蕈碱拮抗活性范围如下：
m2：0.01nM-106nM
m1：0.24nM-1900nM-
m4：0.02nM-705nM
为了由式I的化合物制备药用组合物，可将能增强ACh释放的化合物和ACh酶抑制剂、药学上可接受的惰性载体与活性化合物混合。药学上可接受的载体可以是固体的或是液体的。固体制剂包括粉剂、片剂、分散颗粒剂、胶囊、扁胶囊和栓剂。固体载体可以是一种或多种物质，可作为稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂或片剂的崩解剂；也可以是包囊材料。
液体制剂包括溶液、悬浮剂和乳剂。作为实例可提及用于非肠道注射的水或水-丙二醇溶液剂。
也包括作为口服或非肠道给药的，在使用前可迅速转化成液体形式制剂的固体形式制剂。这样的液体形式包括溶液、悬浮剂和乳剂。通常以单位剂量形式很方便提供这些特定的固体形式制剂，使用时，提供单一液体剂量单位。
本发明也设计其它的传递系统，包括(但不限于此)透皮传递。透皮组合物可采用霜剂、洗剂和/或乳剂的形式和包括有基质的透皮贴或为本目的在本领域中常用的储药型的透皮贴。
药用制剂优选为单位剂量形式。在这样的形式中，制剂可再分为含有适量活性成分的单位剂量。单位剂型可以是包装的制剂，该包装含有分量制剂，如包装的片剂、胶囊和在小容器或安瓶中的粉剂。单位剂型也可以是胶囊、扁胶囊或片剂本身或可以在包装形式中的这些单位的任何适当的数量。
根据特定的应用和活性成分的药效及应进行的治疗，可以改变单位剂量制剂中活性化合物的用量或调整为1mg-100mg。相应为约0.001-约20mg/kg的剂量、可以分成每日1-3次给药。若需要，该组合物也含有其它治疗剂。
根据患者的需求、所治疗症状的严重程度和所应用的特定化合物可以改变剂量。具体情况下的适当剂量的确定是医疗领域中技术人员的技术范围内的工作。一般讲，总日剂量可在全天中分次给药或通过连续给药方法给药。当使用式I化合物或能增强ACh释放的化合物与乙酰胆碱酯酶抑制剂联合治疗识别障碍时，这两种活性成分可以同时联合给药或先后给药或可以给予含有式I化合物或能增强ACh释放的化合物的单一药用组合物和给予药学上可接受载体中含有的乙酰胆碱酯酶抑制剂。可以以任何常用的口服或非肠道剂型如胶囊、片剂、粉剂、扁胶囊、悬浮剂、溶液剂、栓剂、鼻腔喷雾剂等分次或一起给予组合的成分。乙酰胆碱酯酶抑制剂的剂量范围为0.001-100mg/kg(体重)。
本发明在此公开的下列制剂和实施例是示范性的，但并不构成对本发明范围的限制。另外，本领域技术人员能理解机理过程及类似的结构。
下列实施例中，中间体数码为简体并用圆括号括起，如(5)。产物化合物为黑体字并带下划线，如5。
                实施例1：化合物4的合成
Figure C9719847900421
将t-BuLi(100ml，1.7M)滴加到在干冰丙酮浴中冷却的溴(15.5g，0.07mol)的乙醚(650ml)溶液中。搅拌3小时后，加入硫黄粉(4.9g，0.15mol)并再继续搅拌1小时。将温度升温至室温并继续搅拌16小时。用水骤停反应后加入乙醚(Et2O)并用5％HCl、水、10％Na2CO3和盐水洗涤有机相。浓缩溶液并用5％乙酸乙酯(EtOAc)/己烷层析纯化(Rf＝0.7/CH2Cl2∶己烷1∶1)，得33g黄色固体物。
将样品溶解于THF(50ml)并冷却在冰水浴中，将其加入LAH(0.91g，0.02mol)和20ml THF混合物中。继续搅拌10分钟，然后温热至室温并搅拌1小时。用EtOAc稀释反应物并用水骤停反应。加入10％HCl并分离出有机层，用水和盐水洗涤。浓缩后，真空干燥，收集6.6g黄色油状物。将硫醇(19g，124mmol)溶解于DMF(180ml)中并在冰浴中冷却，分步加入NaH(4.9g，60％油中)。连续搅拌1小时，然后温热至室温并再搅拌1小时。滴加4-氟乙酰苯(18.7g，136mmol)，然后在70℃搅拌3小时。旋转蒸发(rotovap)浓缩反应液，用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤。旋转蒸发溶液并经硅胶层析残留物(20％EtOAc/己烷)，收集24.5g(73％)的浅黄色固体物。向醇(10.1g，40mmol)在甲苯(100ml)中的溶液缓慢加入三甲基环硼氧烷(3.3g，27mmol)。4小时后，通过蒸馏(油浴温＝140-150℃)除去挥发性物质。冷却至室温，随后加入甲苯(50ml)，经蒸馏(重复)除去挥发性物质。将残留物置于高真空下，加热烧瓶至150℃。真空下干燥过夜后，将灰白色的固体物溶解于THF(100ml)中并不需进一步纯化可使用。
Figure C9719847900433
将酮(36g，133mmol)溶解THF(200ml)中，随后加入催化剂(8.8g，80ml THF中)。滴加BH3(CH3)2S(42ml，2mol/L THF中)，搅拌反应液30分钟。加入CH3OH(200ml)并浓缩溶液。将残留物溶解在EtOAc中并用水和盐水洗涤。Na2SO4干燥溶液，过滤并浓缩，得40.3g粉红色油状物。
Figure C9719847900441
将MCPBA(79.7g，70％)分步加入冷却在冰水浴中的硫化物(40.3g，147mmol)的CH2Cl2(600ml)溶液中。搅拌1小时后，将温度升至室温并搅拌4小时。用CH2Cl2稀释后，用10％Na2CO3、水和盐水洗涤反应混合物。Na2SO4干燥溶液，过滤并浓缩，收集42.5g灰白色固体物。
Figure C9719847900442
将甲磺酰氯(6.5ml)滴加到在冰水浴中冷却的醇(21.4g，70mmol)和三乙胺(Et2N)(19.5ml)的CH2Cl2(250ml)溶液中。1小时后，用CH2Cl2稀释反应液并用2％HCl、水、饱和NaHCO3、水、盐水洗涤、Na2SO4干燥。过滤并浓缩，得到27g的油状物，不需进一步纯化可使用。
Figure C9719847900443
将甲磺酸酯(由21.4g的醇制得)、哌嗪(18g，0.07mol)和2，2，6，6-四甲基哌啶(11.8g，0.084mol)的混合物在CH3CN(200ml)中搅拌回流过夜。冷至室温后，旋转蒸发除去CH3CN并替换成EtOAc。用10％Na2CO3和水洗涤溶液。浓缩后，使用1∶3 EtOAc/己烷经硅胶层析残留物。收集得21.9g(60％)胶状物。
在100℃油浴中加热CBZ胺(10.3g，19.6mmol)、100ml水、CH3OH(100ml)和100ml浓HCl的混合物5小时。在冰浴中冷却该混合物并加入50％NaOH、直至pH＝9为止。加入EtOAc，随后分离，水洗。浓缩有机溶液，经硅胶层析残留物(CH2Cl2∶CH3OH 50∶1，并用NH4OH溶液饱和)。收集得到产物为重油，收率86％。
将胺(1.0g，2.5mmol)，N-BOC哌啶酮(0.5g，2.5mmol)和HOAc(0.15ml)溶解于CH2Cl2(20ml)中。分次加入NaBH(OAc)3(0.55g，3.8mmol)并搅拌溶液过夜。加入CH2Cl2并用饱和的NaHCO3、水和盐水洗涤。经Na2SO4干燥溶液，过滤并浓缩。使用EtOAc层析残留物。得到无色胶状物(0.96g)，收率65％。
Figure C9719847900461
将N-BOC化合物(0.87g，1.5mmol)溶解于EtOAc(20ml)中，并在搅拌下加入6N HCl(3.5ml)。2小时后，加入CH2Cl2并用饱和NaHCO3洗涤该溶液，Na2SO4干燥。过滤后，浓缩溶液并在真空干燥下得到白色粉末(0.6g，85％)。
Figure C9719847900462
在室温将中间体(1)(0.025g)，N-羟苯并三唑(HOBT)(0.01g)、苯甲酸(0.0125g)、Et3N(0.01ml)和N-乙基-N-(3-二甲基氨基丙基)-碳化二亚胺盐酸盐(EDC)(0.025g)在DMF(0.3ml)的溶液中搅拌20小时。用EtOAc稀释，水洗及NaHCO3溶液洗涤，MgSO4干燥，经硅胶小塞垫过滤，用EtOAc洗涤。蒸发得到标题化合物的游离碱形式。将其溶解在CH2Cl2(0.2ml)中并加入HCl在二氧六环(4M；0.1ml)中的Et2O(1.5ml)的溶液。搅拌5分钟，离心，悬浮洗涤并用Et2O离心3次，在室温，N2下干燥，然后在高真空下干燥得到二盐酸盐物。mp：215-225℃，并分解；质谱：MH+＝574。
                实施例2：化合物17的合成
将来自实施例1的中间体(1)(0.05g)，CH2Cl2(1.5ml)，邻-甲苯酰氯(0.1ml)和1N NaOH水溶液(2ml)的混合物搅拌20小时。分离有机相，干燥并蒸发。经制备tlc纯化，用5％CH3OH-CH2Cl2洗脱。用50％CH3OH-CH2Cl2提取主要色带并蒸发。沉淀，洗涤并以上述制备的方法干燥盐酸盐(收率＝0.065g)。mp：182-190℃，并分解；质谱：MH+＝588
                实施例3：化合物28的合成
Figure C9719847900472
Figure C9719847900481
使用按实施例10和11所示产生的中间体(3a)或是(3b)进行本合成。在-70℃及N2下，向(3b)(1.86g)的干燥THF(30ml)的溶液中加入n-BuLi(2.5M，在己烷中；1.6ml)，搅拌10分钟并加入在THF(1ml)中的N-胡椒基酰基-N，O-二甲基-羟胺(0.83g)的溶液。不用冷却，搅拌2小时，加入EtOAc、水洗、干燥(MgSO4)并蒸发。用EtOAc-CH2Cl2经硅胶层析得到主要组分中间体(4)的粘稠油状物(1.21g)。在室温下将(4)(0.4g)在EtOAc(24ml)和浓HCl(4.5ml)中的溶液搅拌3小时。用EtOAc稀释，用过量的1N NaOH溶液洗涤。用EtOAc提取，饱和盐水洗涤，干燥并蒸发得到NH化合物。将其溶解在CH2Cl2(10ml)中，在室温，用邻-甲苯酰氯(0.15g)和水(10ml)中的NaOH(0.8g)搅拌20小时。用CH2Cl2提取，干燥(MgSO4)，蒸发并用4％CH3OH-CH2Cl2经硅胶层析。蒸发纯化流出物，得到泡沫状游离碱(0.33g)。将其小部分溶解于CH2Cl2中并如前述制备中所述沉淀出盐酸盐。mp：200-210℃，并分解；质谱：MH+＝554。
               实施例4：化合物30的化合物
Figure C9719847900491
在室温下将实施例3的产物(0.31g)、乙醇(15ml)和硼氢化钠(0.042g)的溶液搅拌3小时。蒸发，加水，EtOAc提取，干燥，蒸发并用10％CH3OH-CH2Cl2经硅胶层析得到白色泡沫物的产物(0.28g)，非对映异构体混合物。mp：85-95℃；质谱：MH+＝556。
                 实施例5：化合物31的合成
Figure C9719847900492
搅拌实施例4的产物(0.1g)在CH2Cl2(3ml)中的溶液并加入三乙基甲硅烷(0.3ml)和三氟乙酸(0.12ml)。在室温搅拌72小时。加入过量的1N NaOH溶液，用EtOAc提取，干燥，蒸发并经制备tlc硅胶板纯化，用5％CH3OH-CH2Cl2洗脱。并提取主要色带，蒸发洗脱液并以常用方法转化成盐酸盐，得到白色粉末(0.08g)。mp：210-215℃，并分解；质谱：MH+＝540。
               实施例6：化合物24的制备
Figure C9719847900501
在-70℃，干燥的N2下，向(3b)(实施例10)(1.38g)在干燥的THF(20ml)中的溶液加入n-BuLi(2.5M，在己烷中；1.7ml)。搅拌5分钟，并加入3，4-亚甲基二氧苯基异氰酸酯(粗品，在甲苯中，加热相应的酰基叠氮化物制得)(0.68g)在THF(5ml)中的溶液。不用冷却下搅拌30分钟，并溶于EtOAc-NaHCO3水溶液中，干燥(MgSO4)并蒸发。通过硅胶柱层析分离出所需的化合物(Rf＝0.4，在5％CH3OH-CH2Cl2中)，蒸发得到浅棕色泡沫物(0.54g)。
以上述的方法将小部分转化成HCl盐。mp：240-250℃，并分解；质谱：MH+＝551。
在室温，将游离碱(8)(0.5g)、EtOAc(5ml)和浓HCl(3ml)的混合物搅拌2小时。加入过量的NaOH水溶液，用CH2Cl2提取，干燥并蒸发得到泡沫物(0.35g)。将0.12g该物质溶解在CH2Cl2(4ml)中并在室温与1N-NaOH(5ml)和邻-甲苯酰氯(0.05ml)一起搅拌2小时。分离并蒸发有机相，用5％CH3OH-CH2Cl2经制备tlc硅胶分离产物。以常用方法将小部分转化成盐酸盐。mp：220-230℃，并分解；质谱：MH+＝569。
          实施例7：化合物25的合成
Figure C9719847900511
搅拌实施例6的产物(0.08g)在DMF(1ml)中的溶液并加入NaH(0.044g)，然后，10分钟后，加入CH3I并搅拌30分钟。在EtOAc-H2O中吸收，干燥，蒸发，经制备tlc纯化并按上述制备方法转化成HCl盐。mp：190-200℃，并分解；质谱：MH+＝583。
          实施例8：化合物83和84的合成
Figure C9719847900512
Figure C9719847900521
在0℃，将300ml的三氟乙酐(TFAA)加到96g的异哌啶甲酸(isonipecotic acid)中。加毕后，加热回流反应混合物4小时。真空下除去过量的TFAA并使反应混合物溶解到EtOAc中，用水洗涤并浓缩得到160g的酰胺。用300ml SOCl2处理50g该酰胺并加热回流反应混合物过夜。在结束时，真空下除去过量的SOCl2，得到54g酰氯。
在室温，将11g AlCl3缓慢加到10g上述酰氯在40ml溴苯的溶液中并加热回流反应混合物4小时。然后冷却并倾入浓HCl和冰的混合物中，用EtOAc提取产物。分离有机层并用水、半饱和NaHCO3溶液洗涤，浓缩得到16.21g的酮。
将16.21g的酮溶解在含25ml乙二醇和0.5g对-甲苯磺酸的200ml甲苯中。加热回流反应混合物，伴随共沸除水，直到不再收集到水为止。浓缩反应混合物，得到17.4g的缩酮。
将17.4g的粗品酮溶解在100ml甲醇中，并加进25ml水和12g的K2CO3并在室温搅拌反应混合物过夜。用水稀释反应混合物，用EtOAc提取。分离出有机层并用水和盐水洗涤，浓缩得到12.55g的(10)。
在室温，将6.5g的(10)、4.15g的N-BOC-4-哌啶酮和10ml的Ti(OiPr)4的混合物搅拌过夜。冷却反应混合物至0℃和加入溶解在40ml CH3OH中的3.2g的NaCNBH3。然后使反应混合物温热至室温并搅拌1小时，用100ml EtOAc稀释并用60ml水/20ml浓NH4OH骤停反应。搅拌混合物1小时，经硅藻土过滤。用3×100ml EtOAc提取水层。用MgSO4干燥合并的有机层，过滤并浓缩。使用100％EtOAc为洗脱液经快速层析纯化粗品。得到6.8g，66％的(11)。
在-78℃，向搅拌的(11)在25ml THF中的溶液加入1.7ml(1.6M，在己烷中)的n-BuLi。在-78℃搅拌混合物10分钟。然后加入溶解在5mlTHF中的700mg胡椒醛。使混合物达到室温并搅拌2小时。用30ml水使混合物骤冷，用3×50ml的EtOAc提取。用MgSO4干燥合并的有机层，过滤并浓缩。使用10％Et3N-乙醚经硅胶快速层析纯化粗品，得到475mg，41.5％的(12)。
向搅拌的475mg的(12)和1ml的Et3SiH在10ml CH2Cl2中的溶液加入3ml TFA。在室温搅拌混合物2小时。蒸发掉溶剂并将残留物溶解于20ml CH2Cl2中，用20ml的10％NaOH洗涤。用3×30ml的CH2Cl2提取水层，MgSO4干燥合并的有机层，过滤并浓缩。得到(13)和(14)的混合物，不用纯化可使用。(350mg，90％)。
用0.5ml(1.2当量)的邻-甲苯酰氯处理350mg的(13)和(14)的粗品混合物和在10ml CH2Cl2中的1mlEt3N 3小时。然后浓缩混合物，使用4％Et3N-Et2O经硅胶制备TLC纯化残留物，得到化合物83和84。通过将游离碱溶解在EtOAc中并加入HCl-乙醚溶液来制备化合物83和84的HCl盐。蒸发溶剂后，收集得粉末状的盐。
化合物83(50mg，54％)(M+H)+计算值：525.2753；
                            实测值：525.2746；
化合物84(190mg，50％)(M+H)+计算值：569.3015；
                            实测值：569.3022
             实施例9：化合物85的合成
Figure C9719847900541
Figure C9719847900551
将按实施例1所述制备的哌嗪(17)(1.1g，2.8mmol)溶解在CH2Cl2(10ml)中，随后加入N-BOC哌啶酮(0.85g，4.25mmol)和Ti(OiPr)4(0.8g，2.8mmol)。在室温搅拌混合物过夜。经注射器加进氰化二乙基铝的1摩尔甲苯溶液并再搅拌混合物20小时。然后用EtOAc稀释混合物并用10％Na2CO3、水和盐水洗涤，真空浓缩有机相，通过硅胶柱(1∶1EtOAc/己烷)层析残留物。收集得无色油状的产物(18)(0.93g，55％)。
将氰基中间体(18)(0.13g，0.19mmol)溶解在THF(4ml)中，随后经注射加进CH3MgBr(0.64ml，3.0M，1.9mmol)。搅拌10分钟后，升温至60℃，继续搅拌2.5小时。冷却至室温，随后用水(1ml)，然后用饱和NaHCO3(20ml)骤停反应。10分钟后，加入EtOAc(50ml)，剧烈搅拌，分离。用盐水洗涤有机层，Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩，得到粘稠油状物，并经硅胶制备TLC板纯化(100％EtOAc)。收集得到中间体(19)，收率60％。
将N-BOC哌啶(19)(0.27g，0.4mmol)溶解在EtOAc(10ml)中，在剧烈搅拌下加入1.5ml 6N HCl溶液。1.5小时后，加入饱和NaHCO3，直至pH显碱性。加入CH2Cl2(25ml)，分离各层，用CH2Cl2提取水相。Na2SO4干燥有机层，过滤并浓缩收集0.22g，95％的(20)，为稠密的油状物，该物质在真空下固化。
将胺(20)(0.025g，0.044mmol)溶解在CH2Cl2(1ml)中，随后加入Et3N(11μl，0.08mmol)和2，6-二氟-苯甲酰氯(0.014g，0.08mmol)。在室温搅拌过夜后，加入饱和的NaHCO3和CH2Cl2。分离各层，用Na2SO4干燥有机相。除去溶剂，将残留物溶解于EtOAc中。将溶液置于制备TLC板上，用EtOAc(100％)洗脱。收集得到澄清油状物的化合物85(0.026g)，收率＝95％。按下述方法将其转化成二盐酸盐：将游离胺(26mg)溶解在1ml EtOAc中，边搅拌，边加入HCl/Et2O，直至pH持续在2为止。将沉淀移至离心管中，旋转离心。除去上清液，替换成Et2O(用刮铲轻轻搅拌)，再旋转样品。重复3次。除去溶剂后，将固体物转移至小瓶中。真空干燥。收集得15mg白色固体物(M.P.＝242-245分解)。
         实施例10：实施例3的中间体(3a)的合成
Figure C9719847900561
Figure C9719847900571
步骤1
将CH2Cl2(50ml)中的TFAA(150ml，1.06mol)冷却至0℃。用30分钟缓慢加入(S)-α-甲基苄胺(22)(100g，0.83mol)在CH2Cl2(200ml)中的溶液。除去冷浴，搅拌混合物约2小时，移至分液漏斗中，用水洗涤，无水MgSO4干燥，过滤并浓缩，得189g(约100％)的(23)，为白色固体物。步骤2
在室温下向(23)(65.4g，301mmol)在CH2Cl2(50ml)中的溶液加入碘(41g，162mmol)。加入[双(三氟乙酰氧基)碘]-苯(75g，174mmol)。搅拌混合物30分钟，产生温和放热(30℃)，然后置暗处过夜。缓缓地将混合物加入搅拌的NaHCO3(50g)，亚硫酸氢钠(10g)和水(600ml)的混合物中，用CH2Cl2洗涤。搅拌混合物15分钟，过滤，并用CH2Cl2充分洗涤滤饼，直至洗涤液中在TLC(100％CH2Cl2，Rf＝0.75)不显示产物为止。(注：初始固体物中含有相当多的产物，它中等程度溶于CH2Cl2)。用无水MgSO4干燥滤液，通过1”的快速硅胶层板过滤，用2％Et2O/CH2Cl2洗涤。蒸发滤液成淤浆，加入Et2O(约75ml)和己烷(～700ml)，搅拌混合物30分钟，收集得到的固体物，用己烷充分洗涤，空气干燥，然后在真空下干燥，得到白色固体的63.05g(61％)的(24)。蒸发滤液至油状物和部分结晶，加入己烷(500ml)，室温下搅拌1小时，收集得到另外4.6g(4％)的(24)。步骤3
将(24)(10g，29.15mmol)溶解于CH3OH(150ml)和水(15ml)中。加入50％NaOH(30g)并在室温搅拌混合物过夜(20小时)。TLC(50％EtOAc/己烷)指示起始原料的耗尽。真空中除去大部分的CH3OH，将残留物溶解于水和CH2Cl2中，移至分液漏斗中并用CH2Cl2提取。合并提取液，无水Na2CO3干燥，过滤并浓缩，得到白色固体的6.7g(93％)的(25)。步骤4
将三氟甲磺酸酐(10.6ml，62.98mmol)加到0℃的(S)乳酸乙酯(26)(7.0ml，61.75mmol)在CH2Cl2(100ml)的溶液中。在0℃，加入2，6-二甲基吡啶(7.55ml，64.83ml)，并搅拌混合物1小时。将混合物移至分液漏斗中，用0.5M HCl和盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩几乎至干，经硅胶基层过滤，用CH2Cl2洗脱，浓缩，得到红棕色油状物的10.8g(70％)的(27)。步骤5
将(25)(6.7g，27.11mmol)加到CH2Cl2(90ml)，水(90ml)和K2CO3(5.5g，39.6mmol)的混合物中。加入(S)乳酸乙酯三氟甲磺酸酯(Ethyl(S)lactase triflate)(27)(7.5g，29.82mmol)并搅拌混合物过夜(20小时)。TLC(50％EtOAc/己烷)指示起始原料的耗尽。加入氨(浓)(30ml)，搅拌15分钟，移至分液漏斗中，用水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到10.3g(约110％)的(28)。步骤6
将ClCH2OCl(12ml，150mmol)加入(28)(9.37g，27.11)在二氯甲烷(80ml)中的溶液中。回流混合物2小时。TLC(20％EtOAc/己烷)指示起始原料的耗尽。将溶液冷却至室温，用CH2Cl2、水(200ml)稀释，随后以小部分加入K2CO3(约15g)。再搅拌混合物15分钟，转移到分液漏斗中，水洗，无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到11.53g(约110％)的(29)。步骤7
将(29)(27.11mmol)溶解于二甲基亚砜(DMSO)(120ml)中。加入浓氨水(24ml)和NaI(13g)。将CH3OH(10ml)用于NaI中。搅拌混合物过周末(60小时，充分过夜)。TLC(50％EtOAc/己烷)指示起始原料的耗尽。加入水(500ml)，搅拌混合物30分钟并通过真空过滤收集得到的沉淀。用水充分洗涤沉淀并真空干燥，得到8.2g(84％)的(30)。步骤8
将(30)(8.2g，22.9mmol)加入NaBH4(8.66g，228.9mmol)在二甲氧乙烷(250ml)中的混合物中，加入三氟化硼合乙醚(16.9ml，137.3mmol)并在氮气下，回流得到的混合物3小时。TLC(5％CH3OH/CH2Cl2)指示起始原料的耗尽。冷却混合物至0℃，缓慢加入CH3OH(60ml)并搅拌生成的混合物20分钟。缓慢加入浓HCl(10ml)并回流得到的混合物1小时。TLC(5％CH3OH/CH2Cl2)指示与胺一致的极性较大产物形成。冷却混合物至室温并浓缩几乎至干。在2N NaOH和CH2Cl2之间分配残留物，转移至分液漏斗中并用CH2Cl2提取。合并提取液，水洗，无水Na2SO4干燥，并浓缩，得到油状物的6.5g(87％)的(31)。步骤9
使用实施例8中所介绍的方法，将中间体(31)转化成3a。
             实施例11：实施例3的中间体(3b)的合成
用在100ml CH2Cl2中的0.3mol(S)-α-甲基苄胺处理TFAA(0.4mol)在300ml冷的CH2Cl2中的溶液。冰浴下搅拌得到的混合物30分钟和在室温搅拌1.5小时。在冰浴中再冷却溶液，加入80ml CH3SO3H，随后加入45g二溴二甲基乙内酰脲。搅拌直至混合物呈均相为止，然后将混合物置于暗处过夜。加入20g NaHSO3在300ml冰水中的溶液。分离出有机层，水洗两次并用MgSO4干燥。通过4”快速级硅胶层垫过滤溶液，用400ml CH2Cl2洗脱，蒸发成固体物。在200ml Et2O中悬浮固体物并加入1升己烷。搅拌30分钟后，收集固体物，用己烷洗涤，干燥，得到35.7g的中间体(24b)。使用图式9中所介绍的同样步骤将该化合物转化成(3b)。
             实施例12：化合物53的合成
Figure C9719847900602
Figure C9719847900611
将干燥的乙二醇(1.33ml，23.8mmol)，三乙基原甲酸酯(1.70ml，10.2mmol)和对-甲苯磺酸一水化物(0.97g，5.12mmol)加入搅拌的(32)(由实施例14中介绍中间体(7)的方法制备，但使用N-乙氧羰基-4-哌啶酮替代N-t-BOC-4-哌啶酮)在甲苯(34ml)的溶液中，(1.80g，3.41mmol)。在55℃氮气下，加热反应液过夜。用CH2Cl2稀释混合物，依次用1NNaOH和盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。得到的产物(33)(2.40g)不需进一步纯化而可使用。
将粗品(33)(0.83g，约1.45mmol)溶解在乙二醇(44ml)中并将碾碎的KOH(2.90g，51.6mmol)加到剧烈搅拌的溶液中。在100℃加热反应物24小时。冷至室温后，用EtOAc稀释混合物，随后加入1N NaOH。用EtOAc提取含水部分并合并有机层，用1NaOH洗涤几次。Na2SO4干燥粗品溶液，过滤，浓缩得到0.31g的(34)，不需进一步纯化而可使用。
向(34)(31.4mg，62.8μmol)在CH2Cl2(0.60ml)的溶液中加入正-丙磺酰氯(20μl，178μmol)和Et3N(30μl，215μmol)。在室温及氮气下搅拌反应物2小时。减压下浓缩混合物并经PTLC(10/90 CH3OH/CH2Cl2)纯化，得到(53)(12.3mg，三步总收率：32％)、LRMS(FAB)：(M+H)＝606。
               实施例13：化合物22的合成
向CH2Cl2(0.24ml)中的(36)(29.5mg，58μmol)(由实施例14制备中间体(7)所介绍的方法制备，其中4-巯基苯甲醚代替4-巯基亚甲基二氧苯和N-乙氧羰基-4-哌啶酮代替N-tBOC-4-哌啶酮)溶液加入乙二硫醇(7.4μl，88μmol)和BF3·OEt2(11μl，88μmol)。在室温，氮气下搅拌反应混合物过夜。然后用CH2Cl2稀释并用10％NaOH洗涤。Na2SO4干燥粗品混合物，过滤并减压浓缩。经PTLC(10/90 CH3OH/CH2Cl2)纯化，得到37(17mg，50％收率)。LRMS(FAB)：(M+H)＝591。
            实施例14：化合物43的合成
在0-10℃，向搅拌的41ml无水DMF溶液中加入43ml SO2Cl2，随后缓慢加入61g的亚甲基二氧基苯。加毕后，在80℃加热混合物10分钟并在110℃再加热5-10分钟。反应混合物变成暗棕色。冷却混合物至40℃并倾入由200ml H2O/200g碎冰/300ml CHCl3组成的混合物中。分离各层，MgSO4干燥有机层，过滤，浓缩，得到粗品(1)，并用100ml己烷研磨(60.6g，53％)。
在0℃，向16gLAH在500mlTHF的搅拌悬浮液中滴加60.6g的(1)溶于100ml THF的溶液中。使温度升至室温并在此温度下搅拌混合物2小时。然后在0℃小心地用1N HCl骤冷反应混合物，使之成pH＝1，用1升EtOAc稀释。用500ml的水洗涤有机相，MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到粗品(29g，68％)，不需纯化而直接应用于下一步中。
将28g粗品硫醇(2)溶解在20ml的DMF中的溶液加到搅拌的8gNaH(60％)在80ml DMF的悬浮液中。在室温搅拌混合物1小时，立即加入溶在150ml DMF中的酮(3)溶液。在70℃加热混合物过夜。用400ml CH2Cl2稀释混合物，然后用300ml水骤冷。用3×200ml水洗涤有机相，用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得粗品(4)，使用EtOAc/己烷/CH2Cl2＝1/4.5/4.5作为洗脱液经快速层析纯化。(35g，53％)
向搅拌的100ml CH2Cl2中的6g(4)的溶液中加入10ml的TFA。在室温下搅拌混合物1小时。减压下清除溶剂，将残留物溶于100mlCH2Cl2中，用3×60ml CH2Cl2提取。合并的有机相为氯化物，用50ml的10％NaOH骤停反应。MgSO4干燥水相，过滤并浓缩，得到粗品(5)，不需纯化而可使用。(4.6g，100％)
在室温，搅拌3.4g的(5)、2.4g的N-BOC-4-哌啶酮和5.9ml的Ti(OiPr)4的混合物过夜。在0℃，加入1.6g的NaCNBH3溶于40mlCH3OH的溶液。在室温搅拌混合物1小时，用100ml EtOAc稀释，用60ml水/20ml NH4OH的混合物骤停反应。在室温下搅拌混合物1小时并经硅藻土过滤。用3×100ml EtOAc提取水相。用MgSO4干燥合并的有机相，过滤并浓缩。使用100％EtOAc作为洗脱液快速层析纯化粗品(6)。(3.8g，73％)
向1.32g的(6)在15ml HOAc中的溶液加入1.41g的NaBO3·4H2O，并在室温搅拌混合物3天。蒸发溶剂并用20ml的10％NaOH骤冷残留物，然后用3×50ml的EtOAc提取。用MgSO4干燥合并的有机提取物，过滤并浓缩。使用20％EtOH-EtOAc经硅胶制备TLC纯化粗品(7)。(620mg，44％)
在室温，搅拌620mg的(7)在15ml CH2Cl2和5ml TFA中的溶液3小时。蒸发溶剂并用10％NaOH处理残留物，然后用EtOAc提取。MgSO4干燥有机提取物，过滤并浓缩，得到粗品(510mg，100％)。使0.052mmol的反应粗品游离胺与1.2当量的邻-甲苯酰氯和3ml的CH2Cl2中的1.3当量的Et3N反应3小时。浓缩反应混合物并使用20％EtOH-EtOAc经硅胶制备的TLC纯化残留物。(18mg，50％)(M+H)+计算值：575.2216；实测值：575.2223。
通过将43溶解在EtOAc中并加入HCl-乙醚溶液来制备HCl盐。蒸发溶剂后，收集的盐为粉末状。
               实施例15：化合物82的制备
Figure C9719847900651
在室温，将来自实施例3的化合物(4)(0.5g)和在乙醇(3ml)中的NaBH4溶液搅拌3小时。加水，用CH2Cl2提取，MgSO4干燥并蒸发。向CH2Cl2(5ml)中的残留物加入三乙基甲硅烷(3ml)和TFA(3ml)，回流3小时。蒸发，用CH2Cl2和1N NaOH水溶液分层，干燥并蒸发，得到稠密的油状物(11)，随后用于酰化实验中。
搅拌(11)(0.03g)，CH2Cl2(2ml)和1N NaOH水溶液(2ml)的混合物并加入2，3-二甲基苯甲酰氯(0.07g)。在室温搅拌18小时，用CH2Cl2提取，干燥并蒸发。将残留物溶解在1∶1的CH2Cl2∶丙酮中，通过硅胶小管塞过滤，用相同溶剂混合物洗涤。蒸发，用少量CH2Cl2溶解残留物，按上述制备方法，通过加入过量的HCl的Et2O液沉淀二盐酸盐。用Et2O洗涤并干燥，得到灰白色粉末状的产物化合物82(0.036g)。mp：207-212℃，并分解；MS：MH+＝554。
               实施例16：化合物94的制备
Figure C9719847900661
分次将130mg的NaBH4加到搅拌的15ml无水甲醇中的899mg(1.72mmol)的(4)的溶液中。在室温搅拌混合物30分钟，然后用15ml的10％NaOH溶液骤停反应。用4×20ml的EtOAc提取水层。用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并浓缩，得到859mg(95％)的(8)。
向5ml CH2Cl2中的850mg粗品(8)的搅拌溶液中加入563mg(3当量)的三乙基甲硅烷，随后加入2ml的TFA。在室温搅拌混合物3小时，然后浓缩。将残留物溶于15ml的CH2Cl2和15ml的10％NaOH中。用3×15ml的CH2Cl2提取水层。用MgSO4干燥合并的有机层，过滤并浓缩，得到600mg(92％)的粗品(9)。
向600mg的(9)和5ml CH2Cl2中的455mg的Et3N搅拌的溶液中加入464mg的邻-甲苯甲酰氯。在室温搅拌混合物2小时。用20ml水骤冷混合物，用3×20ml的EtOAc提取。用MgSO4干燥合并的有机层，过滤并浓缩，得到粗品。经硅胶制备的TLC纯化得到555mg(70％)的(10)。
在0℃，向43mg的(10)和5ml的CH2Cl2中的0.5ml CH3SO3H(0.5M，CH2Cl2)搅拌的溶液中加入58mg(57-86％)的mCPBA。在0℃搅拌混合物1小时并用15ml的10％NaHCO3骤停反应。用3×15ml的EtOAc提取水层，用MgSO4干燥合并的有机层，过滤并浓缩，得到粗品。经硅胶制备的TLC纯化得到36mg化合物94(80％)的游离碱。将游离碱溶解于EtOAc中并加入HCl-乙醚溶液制备HCl盐。蒸发溶剂后，收集粉末状的盐。(M+H)+计算值：561.2423；实测值：561.2416。
使用上述方法中适当的起始原料，用本领域中已知的修饰方法，制备下述表中例举的化合物：
                  化合物表
Figure C9719847900681
Figure C9719847900691
Figure C9719847900701
Figure C9719847900711
Figure C9719847900721
Figure C9719847900731
Figure C9719847900741
Figure C9719847900751
Figure C9719847900761
Figure C9719847900781
Figure C9719847900791
Figure C9719847900821
Figure C9719847900831
Figure C9719847900841
Figure C9719847900861
Figure C9719847900871
                   实施例17
Figure C9719847900872
在冰水浴中冷却哌啶酮一水盐酸盐(27.5g，0.18mol)、K2CO3(50g)、350ml CH2Cl2、250ml水的混合物，滴加邻-甲苯甲酰氯(26g，0.17mol)在25ml CH2Cl2中的溶液(1小时以上)。将混合物温热至室温并搅拌过夜。分离出有机相，水洗，Na2SO4干燥，过滤并在旋转蒸发器上浓缩。使用己烷∶EtOAc(4∶1)经硅胶柱纯化粗品。收率＝93％。步骤2
向CH2Cl2(250ml)中的2-(R)-甲基哌嗪(6.1g，61mmol)的溶液加入乙酸(3.6ml)、N-邻-甲苯甲酰哌啶酮(13.3g，61mmol)和NaBH(OAc)3(15.5g，73mmol)。搅拌混合物过夜，随后用CH2Cl2稀释，用10％Na2CO3和水洗涤。浓缩有机相，随后经硅胶柱纯化(CH2Cl2∶CH3OH＝20∶1，用氨水饱和)。收率＝50％。步骤3
向NaBH(OAc)3(0.042g，0.2mmol)中加入步骤2产物(0.03g，0.1mmol)、乙酸(0.006ml)和4-苯氧基-苯甲醛(0.1mmol)的溶液。搅拌混合物过夜，随后用CH2Cl2(10ml)稀释，用10％Na2CO3洗涤，Na2SO4干燥。浓缩有机相，随后经硅胶柱(EtOAc)纯化。通过将产物溶于最少量EtOAc中，随后加无水HCl来制备盐酸盐。经离心收集沉淀并用Et2O洗涤3次，随后在真空下干燥。收率＝66％。mp：217-219℃(分解)。
                实施例18
向NaBH(OAc)3(0.026g，0.12mmol)加入CH2Cl2(1ml)、环己烷甲醛(0.125ml，1M)的溶液、乙酸(0.004ml)和实施例9的中间体(20)(0.03g，0.06mmol)。搅拌混合物过夜，随后用CH2Cl2(10ml)稀释，用10％Na2CO3洗涤，Na2SO4干燥。浓缩有机相，随后经硅胶柱(EtOAc)纯化。按实施例17的介绍制备盐酸盐。收率67％。mp：208-209(分解)。
                实施例19
Figure C9719847900892
将160mg的化合物28与45mg的H2NOH·HCl一起溶解于4ml的乙醇中，加入2ml吡啶。将混合物加热回流5小时。真空除去溶剂，用CH2Cl2稀释反应液并用NaHCO3水溶液提取。用MgSO4干燥有机层，蒸发，以CH3OH/EtOAc的梯度经柱层析纯化残留物。得到130mg的顺和反式异构体的混合物。FAB(MH+)＝541。
                实施例20A和20B20A：
Figure C9719847900901
将1.1g的实施例19产物与2当量的Et3N一起溶解于15ml CH2Cl2中并在N2下冷却至-78℃。将440mg(1.1当量)的氯二苯磷溶解2mlCH2Cl2中并在该温度下缓慢地加到反应液中。冷却下搅拌反应混合物2小时并升温至室温过夜。真空下除去溶剂并将粗品溶解在20ml THF中。加入100mg(过量)NaBH4，在室温搅拌混合物16小时。真空下除去溶剂，将粗品溶解在10ml的6N HCl和30ml的CH3OH中。在室温搅拌混合物过夜。从混合物中蒸发出CH3OH，并加入NaOH水溶液并将反应液调至pH9。用CH2Cl2提取该溶液，用水洗涤有机层，MgSO4干燥，蒸发至粗品油状物。以CH3OH/EtOAc梯度洗脱，经柱层析纯化该粗品，得到356mg的胺产物。MS(FAB)：527.5(M+1)，510.520B：
Figure C9719847900902
将25mg的步骤20A的产物与90mg的三乙氧基硼氢化钠一起溶解于2ml CH2Cl2中。加入9ml乙醛并在室温搅拌混合物1.5小时。再加溶剂稀释反应液并用NaHCO3水溶液提取。用MgSO4干燥有机层，蒸发，以50％CH3OH/EtOAc经制备的薄层层析纯化。得到12mg所需的油状产物。FAB(M+)＝583。
                      实施例21
Figure C9719847900911
将44mg的28与2ml乙二醇和过量的对-甲苯磺酸一起溶解于20ml的干燥甲苯中。用连接的Dean-Stark水阱加热回流反应混合物24小时。NMR分析显示进行部分反应。再加入乙二醇和酸，再加热反应物24小时。用NaHCO3水溶液提取混合物，蒸发，并以CH3OH/EtOAc梯度经柱层析纯化，得15mg的产物，仍含有少量的酮原料。MS(电子喷雾)：598(M+1)，302。
                      实施例22
将24mg的化合物30溶解于1ml的CF3CO2H中。加入过量的2-噁唑烷酮(oxazolidinone)，在室温搅拌混合物72小时。加入过量饱和的NaHCO3溶液，用EtOAc提取混合物。用Na2SO4干燥，蒸发，以5％CH3OH/EtOAc经柱层析纯化残留物，得到约15mg的油状产物。MS(电子喷雾)：625.2(M+1)，302。
                    实施例23
将11g的哌啶酮盐酸盐于100ml CH2Cl2中搅拌。剧烈搅拌下加入100ml的20％的K2CO3水溶液，随后加入8.8ml的邻-甲苯甲酰氯。在室温搅拌混合物过夜。分离出有机层，用另外的溶剂洗涤水层。用Na2SO4干燥合并的CH2Cl2层，蒸发，以己烷/EtOAc梯度经柱层析纯化，得到油状产物，放置固化。步骤2
Figure C9719847900922
将5.55g的步骤1产物与100ml CH2Cl2中的4.75g(1当量)的N-(t-丁氧羰基)哌嗪化合。加入三乙酰氧基硼氢化钠(5.4g)并在室温搅拌反应物72小时。加入1g三乙氧基硼氢化钠的2ml乙酸，再搅拌混合物24小时。加入25ml的甲醇并蒸发混合物。将粗品溶解于CH2Cl2中并用水提取。用Na2SO4干燥有机层，蒸发，以EtOAc/己烷的梯度，经柱层析纯化残留物，得到6.7g的产物。步骤3
Figure C9719847900931
将6.7g的步骤2产物溶解于100ml CH2Cl2中并在室温缓慢加入20ml的CF3CO2H。搅拌反应物24小时。加入20ml水并通过缓慢加入固体NaOH将反应液调至pH10。分离出有机层并用另外的CH2Cl2洗涤水层。用Na2SO4干燥有机层并蒸发，得到5.1g固体产物，可直接使用。步骤4
与7.15g(3当量)的1，4-(双)-氯甲苯和2ml(1当量)的Et3N一起将3.9g的步骤3产物溶解于200ml THF中。加热回流混合物7小时并冷至室温，加入300ml的Et2O并通过过滤除去沉淀的Et3N·HCl。分次加入Et2O(2.1当量)中的34ml 1M HCl，并搅拌，滤出沉淀，真空干燥，得到5.6g产物的二盐酸盐，含有少量Et3N·HCl杂质。化合物123：
将65mg的步骤4的产物(含60％Et3N·HCl的混合物)与过量的K2CO3一起溶解于2ml的干燥DMF中。在室温搅拌混合物1小时，直到固体起始原料溶解为止。在室温于分离烧瓶中，使过量的琥珀酰亚胺与1ml干燥DMF中的NaH反应30分钟。从K2CO3中除去游离胺溶液的DMF并加到该阴离子中，在室温搅拌混合物16小时。加水，并用EtOAc提取混合物两次。用水洗涤有机层，Na2SO4干燥并蒸发。得到足够纯度的产物直接形成它的盐酸盐。MS(电子喷雾)：489.1(M+1)，276。化合物124：
以类似于化合物123中所介绍的方式，但使用吡咯烷酮代替琥珀酰亚胺及六甲基disilazide钾(KHDMS)(在甲苯中)代替NaH，以足够纯度制备化合物124，直接形成HCl盐。MS(电子喷雾)：475(M+1)，408。
                    实施例24
在0℃，将0.8ml(6.35mmol)的N-甲基-邻-甲苯胺、1.0g(5.29mmol)的4-氯甲基(苯甲酰氯)和1.4ml(7.93mmol)的(iPr)2NEt溶解于CH2Cl2(20ml)中。将溶液温热至室温，在室温搅拌17小时。然后用CH2Cl2稀释。用1M HCl(水溶液)洗涤。用CH2Cl2洗涤水层。用硫酸钠干燥合并的CH2Cl2层，过滤并浓缩，得到所需的浅棕色油状苄基氯(1.55g，定量)。步骤2
将步骤1的产物(1.45g，5.29mmol)、哌嗪-哌啶Boc化合物(1.42g，5.29mmol)和(iPr)2NEt(1.84ml，10.6mmol)溶解于CH3CN(25ml)中。加热回流溶液2.75小时。在CH2Cl2和1N NaOH(水溶液)之间分配该溶液。用CH2Cl2提取水层。用Na2SO4干燥合并的CH2Cl2层。过滤和浓缩，得到黄褐色泡沫物(2.7g)。经快速层析(15/1 CH2Cl2/MeOH，SiO2)纯化，得到2.26g(84％)的无色泡沫物。步骤3
将步骤2的BOC保护产物(2.26g，4.47mmol)溶解于CH2Cl2(20ml)中并冷却至0℃。加入TFA(5ml)，并将溶液温热至室温。在室温，搅拌溶液20小时。浓缩溶液并用CH2Cl2/Et2O研磨残留物，得到白色固体物。用Et2O洗涤固体物并干燥，得4.1g(99％)的胺的TFA盐。步骤4
使用实施例1中所述的类似方法，处理步骤3的产物，得到125。M.P.＝235-240℃。C33H41N4O2(MH)的HRMS(FAB)计算值：525.3230。实测值：525.3239。
                     实施例25
Figure C9719847900961
步骤1
在0℃，向10.0g(22.6mmol)的(61)在50ml的无水甲醇的搅拌溶液中分次加入NaBH4。在室温，搅拌混合物30分钟，然后用水骤停反应。用EtOAc(4×30ml)提取水层。Na2SO4干燥合并的液层，过滤并浓缩，得到10.0g(99％)的可直接使用的醇。向搅拌的CH2Cl2(100ml)中的10.0g醇(22.5mmol)溶液中加入16ml的Et3SiH，随后加入40ml的TFA。在室温搅拌混合物3小时，然后用1NNaOH骤停反应。用CH2Cl2(100ml)提取水层。用Na2SO4干燥合并的有机层，浓缩后得到6.0g(82％)的无色油状物(62)。步骤2
向(62)(5.0g，15.29mmol)在Et2O(200ml)和40ml的10％NaOH中的搅拌溶液中加入BOC2O。然后在室温下搅拌混合物24小时。分离出液层并用水洗涤有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩并层析，得到5.7g(87％)的无色油状物(63)。步骤3
向在乙酸中的(63)(5.7g，13.34mmol)的搅拌溶液中加入NaBO3·4H2O并在室温搅拌24小时。然后用25％NaOH骤冷反应混合物。然后用EtOAc(3×30ml)提取有机层。干燥(Na2SO4)合并的有机层，过滤，浓缩并层析，得到2.8g(46％)的(64)。步骤4
向CH2Cl2(35ml)中的(64)(1.5g，3.26mmol)的搅拌溶液中加入TFA(2ml)。在室温搅拌混合物1小时并浓缩。用CH2Cl2稀释残留物并用10％NaOH洗涤。干燥(Na2SO4)提取物，过滤并浓缩，得到0.983g(84％)的(65)。步骤5
向CH2Cl2(3ml)中的(65)(0.983g，2.73mmol)和叔-丁氧基羰基哌啶(0.571g，2.87mmol)的搅拌溶液中加入Ti(iOPr)4(1ml)。在室温搅拌反应混合物24小时，向得到的溶液加入1.0M Et2AlCN(8.7ml)的甲苯溶液。在室温搅拌反应物2小时，用EtOAc(10ml)稀释并用水(3ml)骤停反应。然后经硅藻土过滤得到的淤浆，浓缩并层析，得到1.1g(74％)的(66)。步骤6
向搅拌的(66)(0.225g，0.398mmol)的CH2Cl2溶液中加入TFA(1ml)。在室温下搅拌混合物1小时并浓缩。然后用CH2Cl2稀释残留物并用10％NaOH洗涤。干燥(Na2SO4)提取液，过滤并浓缩，得到不需要纯化直接应用于下一步反应的粗品胺0.164g(89％)。
向CH2Cl2(1ml)中的粗品胺(0.053g，0.115mmol)的搅拌溶液中加入Et3N(0.100ml)，随后加入n-PrSO2Cl(0.05ml)并在室温下搅拌1小时。用2N NaOH骤停反应并用CH2Cl2提取有机层。干燥(Na2SO4)合并的有机层，过滤，浓缩并层析，得到0.025g(50％)的(67)。步骤7
在室温下，向在THF(2ml)中的(67)(0.018g，0.031mmol)的搅拌溶液中滴加在Et2O中的3M MeMgBr溶液。在室温下搅拌反应物2小时并用H2O骤停反应。然后用EtOAc提取水层，干燥(Na2SO4)，过滤浓缩并层析，得到0.010g(60％)的126。LRMS：计算值：562；实测值：(M+H+)563。
                        实施例26
将中间体(1)(0.029g)溶解于吡啶(0.1ml)中并加入N-羰氨基苯甲酸酐(0.044g)。在室温搅拌反应溶液48小时，然后用EtOAc(10ml)稀释，水洗，用MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到固体物。通过薄层层析(硅胶为吸附剂；95∶5 EtOAc∶Et3N为洗脱剂)纯化该固体物的丙酮可溶的部分，得到浅色泡沫物(0.029g)，收率：65％。MP(盐酸盐)：分解＞205℃。
                    实施例27
Figure C9719847900991
向127(0.096g)和CH2Cl2(0.32ml)的溶液中加入吡啶(0.01ml)、乙酸酐(0.02ml)和N，N-二甲基氨基吡啶(4.8mg)。搅拌得到的溶液1.5小时，加入水(0.4ml)并用CH2Cl2(3×1ml)提取混合物。用MgSO4干燥有机提取物，过滤并蒸发，得到固体残留物，经薄层层析纯化(硅胶为吸附剂；9∶1 CH2Cl2∶CH3OH为洗脱液)，得到浅色泡沫物(0.036g)，收率37％。MP(盐酸盐)：分解＞181℃。
                    实施例29
分3次，用3小时将Et3N(总计0.06ml)加入上述乙酸酯(如实施例1所述制备)的溶液中。在室温搅拌得到的溶液3天，加入水并用CH2Cl2提取溶液。用MgSO4干燥有机提取液，过滤并蒸发，得到产物(0.075g)，收率100％。M.P.(盐酸盐)：分解＞130℃。
                        实施例29
Figure C9719847901001
向冷却的(-78℃)中间体(3b)(0.41g；0.88mmol)和THF(4.2ml)的溶液中加入nBuLi(0.34ml的2.7M庚烷溶液)并搅拌得到的溶液3分钟。用1.5分钟以上时间滴加THF中含吡啶-3-uocarboxaldehyde的溶液(分别为2ml中的0.17ml)。在低温搅拌溶液10分钟，在室温搅拌40分钟，并倾入水中，用EtOAc提取，用盐水洗涤并用MgSO4干燥。过滤和蒸发后，用76∶19∶5 EtOAc∶己烷∶Et3N洗脱，经硅胶(77g)层析得到的粗品黄色油状物。蒸发适当的流份得澄清的油状物(0.28g)，为甲醇非对映异构体混合物(37)，收率64％。HRMS∶MH+：C29H43N4O3：计算值：495.3335；实测值：495.3319。步骤2
使用实施例3中所介绍的类似方法，用邻-甲苯甲酰氯处理步骤1的产物，得到所需的化合物130。MP(盐酸盐)：174-177℃。
                     实施例30A和30B30A：步骤1
向冷却的(-78℃)(24b)(17.9g)和THF(170ml)的溶液中加入CH3Li(43.2ml的1.4M己烷溶液)并搅拌得到的溶液10分钟。加入N-BuLi(24.0ml的2.5M己烷溶液)并搅拌得到的溶液15分钟。滴加胡椒醛的THF溶液(分别为在9.6g 30ml中)并除去冰浴。在室温搅拌溶液15分钟，倾入稀HCl和Et2O中，并用MgSO4干燥Et2O提取液。过滤和蒸发后，经硅胶层析得到的粗品黄色油状物，用1∶1己烷∶CH2Cl2然后0-20％Et2O∶CH2Cl2洗脱。合并含有所需产物的流份并蒸发，得到甲醇(38)的混合物(16.1g)，收率75％。步骤2
向(38)(15.8g)，CH2Cl2(300ml)和Et3SiH(25ml)的溶液中加入TFA(25ml)。在室温15分钟后，用水，NaHCO3水溶液洗涤溶液，用MgSO4干燥并经硅胶垫(20g)过滤，用CH2Cl2洗涤产物。蒸发并用己烷(200ml)研磨，过滤和干燥后得到白色固体物(39)(13.9g)，收率：92％。mp：99-101℃。步骤3
一次性向(39)(2.23g，6.37mmol)，CH2Cl2(23ml)和碘(1.84g)的溶液中加入三氟乙酸银(1.60g)。在室温搅拌得到的混合物1.5小时，在5℃放置14小时，用CH2Cl2(126ml)稀释并过滤。将得到的CH2Cl2提取液倾至硅胶(63g)柱上并用CH2Cl2洗涤产物。用10％Na2S2O3洗涤任何含有浅粉红色的流份并干燥，然后与其它流份合并并蒸发，得到白色固体的(40)(2.86g)，收率：94％。mp：125-127℃。步骤4
将(40)(1.50g，3.14mmol)溶解于N，N-二甲基乙酰胺(10ml)中并加入CuCN(0.94g)和NaI(0.14g)。将得到的混合物进行脱气并在110℃加热8小时。冷却混合物，用CH2Cl2稀释，过滤并用CH2Cl2洗涤得到的固体物。用1∶1 NH4OH∶H2O(3x)，水和盐水洗涤合并的CH2Cl2提取液，MgSO4干燥，过滤，蒸发并施用于硅胶柱(55g)。用己烷(100ml)和4∶1己烷∶EtOAc洗脱后，蒸发所得到的流份，得蜡状白色固体物(41)，(1.10g)，收率：94％。mp：114-116℃。步骤5和6
Figure C9719847901021
步骤5
使用实施例10，步骤3所介绍的类似方法处理(41)，得到白色固体的胺(42)，收率70％。mp：55-58℃。步骤6
向冷却的(0℃)二醇(43)(0.88g)、CH2Cl2(29ml)和Et3N(1.21ml)的溶液中加入CH3SO2Cl(0.46ml)。在0℃，搅拌得到的溶液15分钟和在室温搅拌1小时。将溶液倾入CH2Cl2和冰水的混合物中，移出CH2Cl2层并用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥。过滤及小心蒸发溶剂后，加入CH3CN(2.30ml)和iPr2EtN(1.20ml)和(42)(0.64g)，在80℃加热混合物12小时。用EtOAc稀释得到的溶液，用2N NaOH、水和盐水洗涤，MgSO4干燥、过滤和蒸发，得到金黄色泡沫物，并上硅胶(91g)柱，用3∶1己烷∶EtOAc，然后2∶1己烷EtOAc洗脱。合并所需要的流份，蒸发得到金黄色泡沫物(44)(1.09)，收率：87％。
HRMS∶MH+：C28H29O6N4S：计算值：549.1808；实测值：549.1803。步骤7
部分A：向冷却的(0℃)哌啶酮水合物盐酸盐(27.5g)CH2Cl2(350ml)，K2CO3(50g)和水(250ml)的混合物中滴加邻-甲苯甲酰氯(22ml)和CH2Cl2(25ml)溶液。加毕后，移走冷浴并搅拌混合物24小时，分离出CH2Cl2层，用水洗涤，MgSO4干燥，过滤和蒸发，得到澄清的油状物。经硅胶(320g)层析该油状物，用4∶1己烷∶EtOAc洗脱，合并所需的流份并蒸发。放置结晶得到的澄清油状物，得白色固体物(46)(35.7％)，收率92％。
部分B：向(44)(0.21g)和DMF(0.75ml)的溶液中加入PhsH(0.047ml)和K2CO3(0.15g)并搅拌得到的混合物28小时。用EtOAc稀释反应混合物并加入水和2N NaOH(1.0ml)。用EtOAc(3次)提取水层，合并EtOAc提取液并用盐水洗涤，MgSO4干燥，过滤和蒸发，得到0.55g的油状物(45)，将其溶解于CH2Cl2(0.55ml)和乙酸(9μl)中。向该溶液加入(46)(0.04g)和NaB(OAc)3H(0.048g)。搅拌6小时后，在CH2Cl2和2N NaOH之间分配反应溶液。用水和盐水洗涤CH2Cl2层、MgSO4干燥，过滤，蒸发并施用于薄层硅胶板。用2∶1CH2Cl2∶丙酮洗脱后，收集泡沫状的所需产物131(0.72g)，收率85％。M.P.(盐酸盐)：165-167℃。30B：
Figure C9719847901041
向131(0.029g)和THF(0.5ml)的溶液中加入nBu4NOH(0.085ml)和30％H2O2(0.017ml)。在3小时和48小时后，按上述的介绍加入更多的nBu4NOH和H2O2，然后在最后一次加料后，搅拌反应物3小时以上。用EtOAc稀释反应液，除去水层，用EtOAc提取3次，合并EtOAc提取液，用水和盐水洗涤，MgSO4干燥，过滤和蒸发，得到白色结晶固体物，经层析进一步纯化(硅胶100mg；95∶5 EtOAc∶Et3N为洗脱剂)。收集所需的产物并蒸发得到的白色固体物132。(10.5mg)，收率：35％。mp(盐酸盐)：分解＞164℃。
                      实施例31
Figure C9719847901051
用2小时分4次向哌嗪(13g)，N-BOC 4-哌啶酮(10g)，CH2Cl2(200ml)和乙酸(2.0ml)的溶液中加入NaB(OAc)3H(20g)。搅拌混合物22小时，用CH2Cl2稀释并缓慢加到1N NaOH(250ml)中。用CH2Cl2提取水层3次，合并CH2Cl2提取液，用水洗涤，MgSO4干燥。过滤溶液，浓缩并经硅胶层析纯化[洗脱液：8∶1CH2Cl2∶CH3OH，然后用10∶5∶1CH2Cl2∶CH3OH∶NH3(水溶液)]。蒸发溶剂后，收集白色固体物(47)(7.18g)，收率：53％。
用40分钟分8次向对-溴苯甲醛(5.25g)，CH2Cl2(100ml)和(47)(8.72g)的溶液中加入NaB(OAc)3H(8.05g)。搅拌19小时后，加入CH2Cl2(20ml)和NaB(OAc)3H(1.05g)，搅拌反应混合物2小时，用CH2Cl2稀释，倾入2N NaOH中并用CH2Cl2提取水层。用水和盐水洗涤CH2Cl2提取液，MgSO4干燥，过滤，蒸发并经硅胶(250g)层析，用76∶19∶5己烷∶EtOAc∶Et3N洗脱。合并所需的流份并蒸发，得到白色固体的(48)(8.48g)，收率：69％。mp：87-90℃。部分B：
Figure C9719847901061
向间-甲苯磺酰氯(13.2g)和丙酮(107ml)的溶液中缓慢滴加KF(11g)和水(87ml)的溶液。用EtOAc稀释得到的溶液和移出有机层。用EtOAc提取水层，与初始的EtOAc提取液合并，MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到(49)(11.7g)，收率：97％，不需进一步纯化可直接使用。
使用类似实施例29的方法制备(50)，用(49)取代3-吡啶甲醛。使用实施例1(或实施例2)所介绍的方法，将(50)转化成133。mp(盐酸盐)：分解＞227℃。
                     实施例32
混合氨基酸(0.21g)，DME(15ml)和1M NaOH(3ml)并加入氯甲酸烯丙酯。搅拌溶液15小时，冷却至0℃，用1M HCl酸化和用EtOAc提取。用盐水洗涤EtOAc提取液和用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到无色泡沫物的(51)，可直接用于下一步骤。
在0℃，混合氰脲酰氟(0.41g)，(51)(0.50g)，吡啶(0.15ml)和CH2Cl2(15ml)。在0℃，搅拌混合物3.75小时，用CH2Cl2稀释并倾入冰水中。用CH2Cl2提取水层并用MgSO4干燥合并的CH2Cl2提取液，过滤和浓缩，得到稠的油状物的粗品(52)(0.50g)可直接用于下一步骤中。
混合物酰氟(52)(0.31g)和CH2Cl2(10ml)并加入NaBH4(72mg)，用10分钟滴加CH3OH(0.9ml)。在室温搅拌反应混合物20分钟，倾入含有1M HCl和EtOAc的分液漏斗中并用EtOAc提取水层。合并有机提取液，用盐水洗涤，MgSO4干燥，过滤和浓缩，得到油状的(53)(0.30g)，收率：51％。
将乙酸钯(4mg)、3，3’，3”-次膦基三(苯磺酸)钠盐(20mg)，Et2NH(1.3g)和(53)(0.28g)与CH3CN(3ml)和水(3ml)混合并搅拌3小时。与甲苯(6ml)共蒸发反应混合物得(54)，可直接用于下一部分中。部分B：
Figure C9719847901071
将(55)(0.50g)[使用对-氟苯甲醛，应用实施例1的方法制备]溶解于CH3OH(20ml)和CH2Cl2(10ml)中，冷却至0℃和加入NaBH4(80mg)。在室温搅拌2.5小时后，在EtOAc和1M HCl之间分配该溶液。移出EtOAc层，用EtOAc提取水层，合并有机提取液，用盐水洗涤，MgSO4干燥，过滤和蒸发，得到无色油状的(56)(0.52g)。在室温搅拌CH2Cl2、SOCl2(0.13ml)和DMF(0.033ml)的溶液4小时并浓缩。与甲苯(2×20ml)共蒸发残留物得黄色固体物(57)(0.20g)，并将其溶解于CH3CN(10ml)和二乙醇胺(0.24g)中。加热回流2小时后，在水和EtOAc之间分配反应溶液，移出EtOAc层，用EtOAc提取水层，合并有机提取液，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤和蒸发，得到无色油状产物(58)(0.26g)。将该产物溶解在1，2-二氯乙烷(5ml)中，加入SOCl2(0.16ml)并加热回流得到的混合物3小时。真空下除去挥发性物质，得到稠密胶样产物(59)，贮存在5℃固化。将该物质(0.17g)与(54)(0.10g)，NaI(0.20g)，CH3CN(10ml)和二异丙基乙基胺(0.45ml)混合并加热回流得到的混合物3.5小时。在水和EtOAc之间分配反应液，移出EtOAc层，用EtOAc提取水层，合并有机提取液，用盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤和蒸发，得棕色油状物。经硅胶纯化，用10∶1 CH2Cl2∶CH3OH洗脱，得到油状的(60)(77mg)。HRMS∶MH+∶C29H40N3O7S计算值：574.2587；实测值：574.2580。
将(60)(77mg)溶解在CH3OH(5ml)中的1M HCl中，搅拌24小时，浓缩，将残留物溶解于CH3OH中并用Et2O研磨，得到白色固体物(59mg)。应用实施例1的方法，将(60)转化成134。HRMS(FAB)计算值：C32H38N3O6S(MH+)：592.2481；实测值：592.2467；mp：187-197℃。
                        实施例33
Figure C9719847901091
步骤1
向冷却的(-78℃)4-氨基苄醇(0.50g)、二异丙基乙基胺(1.41ml)和CH2Cl2(40ml)的混合物中加入TMSCl(0.52ml)。将得到的溶液于-78℃搅拌15分钟，于0℃搅拌1小时。将生成的溶液冷却至-78℃，加入对-甲氧基苯磺酰氯(0.84g)，移走冷浴，在室温搅拌反应混合物15小时。用CH2Cl2稀释反应液并加进水。用CH2Cl2提取水层，合并有机提取液，MgSO4干燥，过滤和蒸发，得到黄色油状物，并将其溶解在CH3OH(20ml)中并加入K2CO3(1.5g)。搅拌得到的混合物1小时，通过硅藻土垫过滤，浓缩，溶解在EtOAc中和用水洗涤。用EtOAc提取水层，用MgSO4干燥合并的有机提取液，过滤和蒸发，得到黄色油状物(0.78g)，不需进一步纯化可用于下一步骤中。步骤2
将(68)(0.47g)和MnO2(3.0g)与CH2Cl2(20ml)混合并搅拌20小时。通过硅藻土过滤溶液并浓缩得到稠的油状物(69)(0.30g)，可直接用于下一步骤中。步骤3
使用与实施例31中部分A的第二部分类似的方法，以中间体(69)和(70)为反应物。粗品(71)(0.30g)直接用于下一步骤中。步骤4
使用实施例32部分A的最后部分的类似方法处理(71)(148mg)，得到相应棕色粗品胺，可直接用于下一步骤中。步骤4
使用实施例1的方法，处理(71)，得到135.mp(分解)190-200℃
                  实施例34
Figure C9719847901101
步骤1
向4，4’-双吡啶盐酸盐(2.53g，10.5mmol)在1∶1 Et2O/10％NaOH水溶液(26ml)中的搅拌的0℃溶液中用30分钟并在剧烈搅拌下加入2.5M二-叔-丁基二碳酸酯在Et2O中的溶液。室温搅拌2小时后，将混合物倾入分液漏斗中，用Et2O提取，用盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。不需进一步纯化使用得到的产物(3.00g)。
将粗品双吡啶(2.74g，7.44mmol)溶解在CH2Cl2(50ml)中并加入TFA(0.57ml，7.44mmol)到该溶液中。在室温搅拌反应物并由TLC监测。加入两当量以上的TFA后，反应混合物约为1∶2∶1的原料，(72)和4，4’-双哌啶的混合物。用CH2Cl2稀释混合物，用1N NaOH洗涤，Na2SO4干燥，过滤和浓缩。经快速层析纯化(10/90 CH3OH/CH2Cl2，然后用5/10/85 NH4OH/CH3OH/CH2Cl2)得到1.00g的(72)(收率：53％)。步骤2
向CH2Cl2(7.4ml)中的(73)(480mg，1.85mmol)的溶液中加入(72)(520mg，2.04mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(590mg，2.78mmol)。在室温N2下，搅拌反应物12小时。用NaHCO3(饱和液)骤冷混合物，用EtOAc提取，Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到(74)(880mg，收率：94％)。步骤3
向CH2Cl2(8.6ml)中的(74)(880mg，1.72mmol)的溶液中加入CH2Cl2(4.7ml)中的CH3SO3H(0.17ml，2.58mmol)。搅拌下冷至0℃后，滴加CH2Cl2中的60％MCPBA(1.04g，3.61mmol)。在室温N2下，搅拌反应物1小时。用Na2S2O3(饱和)、1N NaOH和H2O洗涤混合物，Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到0.93g的砜(收率：100％)。
将砜(0.93g，1.71mmol)溶解于CH2Cl2(11.4ml)中并加入TFA(2.6ml，34.2mmol)。在室温N2下搅拌反应混合物2小时。用CH2Cl2稀释混合物，用1N NaOH洗涤，过滤并减压浓缩，得到游离胺(0.45g，收率：59％)。
向CH2Cl2(0.53ml)中的胺(23.6mg，53.3μmol)的溶液加入邻-甲苯甲酰氯(8.3μl，64μmol)和Et3N(11μl，80μmol)。在室温N2下，搅拌反应物2小时。在减压下浓缩混合物并经PTLC(10/90 CH3OH/CH2Cl2)纯化，在1N HCl/Et2O存在下浓缩，得到136(15.8mg，三步总收率50％以上)。  LRMS计算值：560；实测值(M+H)：561。
                     实施例35在0℃N2下，将NaH(0.59g，14.6mmol，60％纯长)悬浮在DMF(10ml)中，随后加入2-丙硫醇(1ml，11.2mmol)。在室温搅拌反应混合物5分钟。滴加DMF(10ml)中的(75)(2.94g，7.5mmol)。搅拌下加热反应混合物2小时。然后用1N NaOH(40ml)稀释反应混合物并用Et2O(3×80ml)提取。用NaHCO3干燥有机提取物。除去溶剂，用Et2O重结晶，得到(76)(1.08g，32％)。
将(76)(1.08g，2.4mmol)溶解在CH3OH(10ml)中，随后加入NaBH4(0.14g，3.6mmol)。在室温搅拌反应混合物1小时。用CH2Cl2(200ml)稀释反应混合物，随后用1N NaOH(50ml)洗涤。用NaHCO3干燥有机溶液并浓缩得到固体残留物，然后将其溶解在CH2Cl2(10ml)中。向该溶液加入Et3SiH(1.5ml)，随后加入TFA(3ml)。在室温搅拌反应混合物1小时。用CH2Cl2(100ml)稀释反应混合物，用1N NaOH(100ml)洗涤并用NaHCO3干燥。除去溶剂得到纯(77)(0.7g，88％)。
将(77)(49mg，0.15mmol)溶解在CH2Cl2(3ml)和Et3N(0.3ml)的溶液中，随后加入1-萘甲酰氯(0.5ml)。搅拌反应混合物30分钟并经PTLC分离，得到137(53mg，74％)的游离碱。HRMS：计算值：(M+1)：487.2783；实测值：487.2798。
                      实施例36
Figure C9719847901131
Figure C9719847901141
将(78)(1g，3.6mmol)溶解在CH2Cl2(20ml)和Et3N(1.5ml)的溶液中，随后加入(CF3CO)2O(0.82ml，5.7mmol)。在室温搅拌反应混合物过夜。用CH2Cl2(150ml)稀释反应混合物，用1N HCl(50ml)洗涤，随后用1N NaOH(50ml)洗涤，用MgSO4干燥。除去溶剂得到粗品(79)。
将(79)溶解在CH3OH(25ml)中，随后加入NaBH4(0.2g，5.3mmol)。在室温搅拌反应混合物1小时。用CH2Cl2(100ml)稀释反应混合物，随后用1N NaOH(50ml)洗涤。用MgSO4干燥有机溶液并浓缩得到残留物，将其溶解在CH2Cl2(30ml)中。向该溶液加入Et3SiH(3ml)，随后加入TFA(10ml)。在室温搅拌反应混合物4小时。用CH2Cl2(200ml)稀释反应混合物，用1N NaOH(100ml)洗涤，和用MgSO4干燥。除去溶剂得到粗品(80)。
将(80)溶解在CH2Cl2(5ml)中，随后在0℃加入1M BBr3/CH2Cl2(8.6ml)。在0℃，搅拌反应混合物1小时，用CH2Cl2(100ml)稀释，用10％NaHCO3洗涤和用MgSO4干燥。除去溶剂，随后经柱层析(20％EtOAc/己烷)，得到(81)(0.725g，从(78)计收率：58％)。
在N2下，将(81)(0.35g，1.2mmol)、2-丙醇(0.084g，1.4mmol)和PPh3(0.38g，1.4mmol)溶解在THF(5ml)中。冷却反应混合物至0℃，随后加入DEAD(0.27ml，1.mmol)。在室温搅拌反应混合物过夜并PTLC分离，不需处理可得到(82)(0.3g，75％)。
将(82)(0.3g，0.9mmol)溶解在CH3OH/水(5∶1)(10ml)的溶液中，随后加入K2CO3(0.5g，3.6mmol)。在室温搅拌反应混合物1小时。经一般水处理，得到(83)(0.203g，96％)。
按实施例35中介绍的方法，将(83)转化成138。HRMS：计算值(M+1)：471.3012；实测值：471.3009。
                      实施例37
Figure C9719847901151
将(84)(0.85g，3.4mmol)和N-BOC-4-哌啶酮(1g，5.0mmol)溶解到1，2-二氯乙烷(50ml)中，随后加入Na(OAc)3BH(2.2g，10.1mmol)。在室温搅拌反应混合物2天。用CH2Cl2(200ml)稀释反应混合物，用1NNaOH(100ml)洗涤和用NaHCO3干燥。柱层析(5％CH3OH/CH2Cl2)得到(85)(1.27g；87％)。
在N2下，将(85)(0.2g，0.46mmol)溶解在THF(8ml)中并冷却至-78℃，随后加入2.5Mn-BuLi(0.3ml，0.73mmol)。在-78℃搅拌反应混合物45分钟，随后加入(86)(0.06g，0.83mmol)的THF(1ml)溶液。在-78℃搅拌反应混合物30分钟，用CH2Cl2(100ml)稀释，用水(50ml)洗涤和用NaHCO3干燥。浓缩有机溶液并柱层析(5％CH3OH/CH2Cl2)，得到(87)(0.135g，69％)。
向(87)(0.135g，0.32mmol)和Et3SiH(1ml)的混合物中加入20％TFA/CH2Cl2(5ml)。在室温搅拌反应混合物1小时并浓缩得到(88)(0.09g，91％)。
以实施例35中所介绍的类似方法处理(88)，得到139。HRMS：计算值(M+1)：467.3062；实测值：467.3066。
                  实施例38A和38B
Figure C9719847901161
将1.0g的叔-丁基硫醇缓慢加入500mg的NaH(60％在矿物油中)在60ml DMF的悬浮液中。在室温搅拌混合物30分钟。向该混合物滴加3.1g(10mmol)的酮(89)。在70℃，加热混合物过夜。冷却至室温后，用100ml的水骤冷混合物。用3×100ml的CH2Cl2提取水相。用MgSO4干燥合并的有机相，过滤并浓缩。使用5％EtOAc-己烷，经硅胶柱层析纯化粗品(90)得到2.65g(69％)。
向2.65g的(90)在40ml CH2Cl2中的溶液加入10ml TFA。在室温搅拌混合物2小时，然而浓缩。将残留物溶解在100ml的CH2Cl2中，用10％NaOH洗涤，用Na2SO4干燥有机层，过滤并浓缩，得到粗品(91)(1.8g，92％)。
在室温，将(91)(1.8g)、N-Boc-4-哌啶酮(1.5g，1.1当量)、NaB(OAc)3H(2.8g，2当量)和在40ml 1，2-二氯-乙烷中的0.5ml HOAc的混合物搅拌过夜。用10％NaOH骤冷混合物，用CH2Cl2提取。用Na2SO4干燥有机层，过滤并浓缩。使用20％EtOH/EtOAc经硅胶柱层析纯化粗品(92)得到2.7g(90.3％)。
向(92)(2.5g)在100ml CH3OH中的溶液加入500mg(2当量)的NaBH4。在室温搅拌混合物1小时，然后浓缩至干。将残留物溶解在70ml的10％NaOH中并用3×70ml CH2Cl2提取。用MgSO4干燥合并的有机相，过滤和浓缩(1.8g粗品)。将该粗品溶解在40ml CH2Cl2和1ml Et3SiH中。向该混合物加入20ml的TFA并在室温搅拌1小时。浓缩混合物至干并用冷的己烷洗涤残留物。将残留物溶解在100mlCH2Cl2中并用10％NaOH洗涤。用MgSO4干燥合并的有机相，过滤并浓缩，得到粗品(93)(810mg，43％)。
将(93)和1.3ml(4当量)的Et3N溶解在40ml 1，2-二氯乙烷中，使用该溶液与不同的酰氯反应进行平行合成。该偶合反应的一般收率是80％。通过加入HCl·OEt2到游离碱中制备HCl盐140：LRMS计算值：500；实测值：501；141：LRMS：计算值：478；实测值：479。
                  实施例39
Figure C9719847901171
在150℃，将(89)(7.9g，25.6mmol)、芝麻酚(1.1g，1当量)和在40ml的二甲基乙酰胺中的K2CO3(1.5g)的混合物加热过夜。将混合物冷却至室温，然后用200ml水骤冷。用3×150ml的CH2Cl2提取水层，用MgSO4干燥合并的有机相，过滤和浓缩。使用20％EtOAc-己烷，经柱层析纯化粗品(94)(2.8g，26％)。
向(94)(2.8g)溶解在50ml CH2Cl2的溶液中加入5ml TFA。在室温搅拌混合物1小时，然后浓缩至干。将残留物溶解在150ml的CH2Cl2中，用100ml 10％NaOH洗涤。用3×100ml CH2Cl2提取水层。用MgSO4干燥合并的有机相，过滤并浓缩，得到固体的粗品(95)(1.7g，79％)。
以实施例38中所介绍的类似方法，用N-BOC-4-哌啶酮、NaB(OAc)3H和乙酸(1.3g，4当量)处理粗品(95)(1.7g，5.2mmol)，得到粗品(96)(2.3g，87％)。
移去BOC-基，得到粗品(97)(1.7g，93％)，与按实施例14，步骤8中所介绍的方法使之与2-甲苯甲酰氯反应，随后使用20％EtOH-EtOAc经硅胶TLC纯化得到142(197mg，90％)。通过向游离碱加入HCl·Et2O来制备盐酸盐。LRMS计算值：526；实测值：527。
                  实施例40A和40B
Figure C9719847901191
在-78℃，向500mg的(98)在10ml THF中的搅拌溶液加入0.6ml的BuLi(2M在己烷中)。在该温度下搅拌混合物15分钟，然后加入179mg异氰酸酯在15ml THF中的溶液。在-78℃搅拌混合物1小时。用水骤冷混合物，用EtOAc提取。干燥有机相(Na2SO4)，过滤并浓缩。使用25％EtOA-EtOAc，经硅胶制备TLC纯化粗品(99)(385mg)。
将41mg NaH(60％在矿物油中)加到50ml THF中的328mg(99)的搅拌溶液中，随后加入85mg CH3I。在室温搅拌混合物1小时，然后使用25％EtOH-EtOAc经硅胶制备的TLC纯化，得到141mg的143。LRMS计算值：593；实测值：594。
向20ml CH2Cl2中的92mg的(99)中加入5ml的TFA。在室温搅拌溶液1小时，用10％NaOH骤停反应，用CH2Cl2提取。干燥(K2CO3)有机层，过滤和浓缩(66mg粗品)。将该粗品溶解于20ml CH2Cl2中，加入0.25ml Et3N，随后加入0.25ml(CH2Cl2中1M)的2，3-二甲苯甲酰氯。在室温搅拌混合物1小时并使用25％EtOH-EtOAc，经制备TLC纯化，得到81mg 144。LRMS计算值：611；实测值：612。
                  实施例41
Figure C9719847901192
向83(255mg)在50ml CH3OH中的搅拌溶液加入186mg的NaBH4，在室温搅拌混合物30分钟然后用水骤冷。用EtOAc提取混合物并用Na2SO4干燥有机层，过滤并浓缩，得到黄色油状物(286mg)。将该粗品溶解在10ml CH2Cl2和2ml Et3SiH中。向该混合物加入2mlTFA并在室温搅拌混合物5小时。用3N NaOH中和混合物，用Na2SO4干燥有机层，过滤并浓缩。使用25％EtOH-EtOAc经硅胶制备TLC纯化粗品(20mg，10％)。LRMS：计算值：510；实测值：511。
                   实施例42
在(100)在10ml的DMSO中的搅拌溶液加入10ml的Ac2O，在室温搅拌混合物2小时，用水骤冷并用CH2Cl2提取。干燥(Na2SO4)有机相，过滤并浓缩。使用25％EtOH-EtOAc，经硅胶制备TLC纯化粗品(101)(110mg)。将(101)溶解在40ml CH2Cl2中并加入5ml的TFA。在室温搅拌混合物30分钟，浓缩至干。将残留物溶解在100ml CH2Cl2中并用10％NaOH洗涤。干燥(Na2SO4)有机相，过滤并浓缩，得到粗品(102)(108mg)。
向28mg的(102)和在3ml CH2Cl2中的0.1ml Et3N的搅拌溶液中加入0.25ml的2，3-二甲基苯甲酰氯(1.0M CH2Cl2溶液)。在室温搅拌混合物1.5小时。使用25％EtOH-EtOAc，经硅胶制备TLC纯化粗品，得到146(25mg)。LRMS计算值：596；实测值：597。
                   实施例43
在130℃，N2下，将在无水DMF(100ml)中的间-甲苯硫酚(5.0g)、1-溴-4-碘代苯(10.5g)、CuI(7.7g)和K2CO3(20.0g)加热过夜。用EtOAc和10％NH4OH/NH4Cl稀释混合物并暴露于空气中搅拌2小时。分离出液层，用缓冲溶液洗涤有机相两次，随后水洗3次。用硫酸钠干燥有机物，过滤并浓缩成深棕色油状物。经快速层析(硅胶)粗品用己烷洗脱，得到浅黄色油状物，放置真空中固化[10.9g的(103)]。步骤2向(103)(2.0g)在无水THF(50ml)的冷却(-78℃)溶液中缓慢地加入n-BuLi(3.2ml，7.92mmol)并在-78℃搅拌混合物15分钟。一次性加入三氟乙酸乙酸(1.35g，纯品)并在-78℃搅拌该混合物至室温3小时以上。将混合物倾入水中，真空除去THF用EtOAc提取含水残留物。用盐水洗涤有机相，用无水Na2SO4干燥并浓缩成1.97g的黄色油状物，2(104)。步骤3
分次向粗品(104)(1.9g)和叔-丁基-1-哌嗪-羧酸酯(3.6g)在干燥二氯乙烷(20ml)的溶液中加入氯化钛(IV)(6.4ml，6.4mmol)。在室温搅拌2天。冷却反应液至0℃并加入CH3OH(2ml)中的NaBH3CN(1.2g)。在室温搅拌混合物过夜，然后通过硅藻土垫过滤。分离各层并用水和盐水洗涤有机相，然后用Na2SO4干燥，过滤并浓缩至浅红色粘稠油状物。将粗品经柱层析纯化，用己烷(纯品)至10％EtOAc/己烷洗脱得到1.7g的粘稠浅黄色油状物，(105)。步骤4
向(105)(1.72g)在CH2Cl2(25ml)的溶液中加入TFA(20ml)。搅拌反应混合物1小时，冷却至0℃并用NaHCO3中和。用NaCl晶体饱和水相并用CH2Cl2提取。用Na2SO4干燥有机层，过滤并浓缩成1.32g粘稠浅黄色油状物(106)。步骤5
用NaBH(OAc)3(1.1g)处理(106)(1.32g)和1-叔-丁氧基羰基-4-哌啶酮(858mg)在二氯乙烷(15ml)中的溶液，随后用HOAc(0.42ml，7.4mmol)处理。在室温N2下搅拌混合物4天。用EtOAc稀释反应物，用1N NaOH(2次)、水和盐水洗涤。用Na2SO4干燥有机物，过滤并浓缩。经柱层析纯化粗品，用25％EtOAc/己烷洗脱，得到1.1g的粘性澄清油状物(107)。步骤6
用TFA(10ml)处理(107)(1.0g)在无水CH2Cl2(10ml)中的溶液并在室温、N2下搅拌1小时。然后冷却混合物至0℃，用饱和NaHCO3中和并用CH2Cl2提取。用Na2SO4干燥有机物，过滤并浓缩成949mg的浅黄色泡沫物(108)。步骤7
向(108)(100g)在含有Et3N(38μl，0.27mmol)的无水CH2Cl2(1.0ml)的溶液中加入1-萘甲酰氯(41μl，0.27mmol)。在室温搅拌该溶液过夜。直接用制备TLC板(1×2000微米)纯化粗品，用5％Et3N/EtOAc洗脱，得到86.4mg的(109)。步骤8
向(109)(63.3mg)在无水CH2Cl2(4.0ml)的溶液中加入0.5MCH3SO2H的CH2Cl2溶液(1.2ml，0.6mmol)。搅拌0.5小时后，加入30％H2O2(31μl，0.6mmol)并在室温搅拌过夜。用CH2Cl2稀释混合物，用饱和NaHCO3中和。分离各层，Na2SO4干燥，并用制备TLC板(2000微米)层析，以5％Et3N/EtOAc洗脱，分离得19.4mg的147。HRMS计算值：636.2508；实测值：636.2509。
                    实施例44
Figure C9719847901242
Figure C9719847901251
在-15℃，向(110)(9.3g，53.2mmol)和NH4NO3(4.4g，55.8mmol)的搅拌溶液中加入三氟乙酸酐(40ml)。在室温真空下蒸发溶剂。然后用水稀释得到的油状物并用CH2Cl2(2×50ml)提取化合物。用稀NaHCO3和盐水依次洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)，浓缩并层析得到无色油状物(111)(3.8g，43％)。
向(111)(3.8g，12.0mmol)在CH3OH∶H2O(5∶1)100ml的搅拌溶液中加入K2CO3(3.3g，24.0mmol)并在室温搅拌3小时。浓缩反应混合物并倾入2N NaOH中，用CH2Cl2(2×50ml)提取。干燥(Na2SO4)合并的液层，过滤，浓缩成(112)(1.79g，70％)，为无色油状物。
用N-BOC-4-哌啶酮处理(112)，然后按实施例38所述进行提取，得到无色油状物(113)(0.700g，20％)。
用TFA除去(113)上的BOC基团，得到胺(114)，用实施例14，步骤8中所述的1-萘甲酰氯与(114)反应，得到无色油状物(115)(0.448g，73％)。
向(115)(0.170g，0.345mmol)在CH3OH(5ml)中的溶液加入SnCl2(0.262g，1.38mmol)和浓HCl(1ml)并加热反应混合物至回流12小时。然后将反应混合物冷至室温并倾入10％NaOH中并用CH2Cl2(2×10ml)提取。干燥(Na2SO4)提取物，过滤并浓缩，得到(116)(0.150g，100％)。
向(116)(0.02g，0.047mmol)在CH2Cl2(1ml)的溶液中加入Et3N(0.013ml，0.094mmol)，随后加入异丁酰氯(0.010ml，0.07mmol)并在室温搅拌混合物2小时。然后将反应混合物倾入饱和的NaHCO3水溶液中并用CH2Cl2(2×5m1)提取。干燥(Na2SO4)提取液，过滤，浓缩并层析，得到148(0.014g，65％)。LRMS：计算值：497；实测值：(M+H+)：498。
在0℃，向(1)(20.0mg，0.042mmol)在无水THF(0.4ml)的溶液中依次加入正-丁基氨磺酰氯(117)(文献制备)(14.4mg，0.084mmol)和Et3N(11.8μl，0.084mmol)并在室温搅拌得到的混合物14小时。蒸发溶剂后，用饱和NaHCO3水溶液(10ml)处理残留物，用CH2Cl2(3×5ml)提取，Na2SO4干燥并蒸发。用制备的硅胶层析纯化粗品(洗脱剂CH2Cl2/CH3OH/NH396∶4∶1)，得到油状物149(17.3mg，66％)：MH+＝621(盐酸盐)。
                   实施例46
用30分钟在剧烈搅拌下向在1∶1的Et2O/10％NaOH水溶液(500ml)中的(118)(50.0g，205mmol)的0℃溶液加入2.5M的二-叔-丁基二碳酸酯的Et2O溶液(100ml，246mmol)。室温搅拌2小时后，用Et2O提取混合物，用盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。不需进一步纯化使用得到的产物(73.9g)。
将3，4-亚甲基二氧苯硫酚(19.1g，124mmol)滴加到搅拌的NaH(5.46g，60％分散相，136mmol)在DMF(75ml)的0℃悬浮液中。在0℃搅拌30分钟后，加入在DMF(75ml)中的(118)(31.8g，103mmol)并温热溶液至室温过夜。用水骤停反应并用EtOAc提取。用盐水洗涤有机液，MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。从EtOAc/己烷重结晶粗品，首次两批收得15.8g纯硫化物(收率：35％)。
用TFA处理硫化物，得到游离胺，然后与实施例38中所述的N-BOC-4-哌啶酮反应，得到(119)(8.20g，收率：69％)。
除去BOC-基团，以实施例14，步骤8中所介绍的类似方法，将得到的胺与2-甲苯甲酰氯反应。减压下浓缩混合物，得到芳酰胺(0.65g，收率：100％)。
在N2下，将在THF(0.70ml)中的芳酰胺(0.21g，0.39mmol)溶液冷至0℃。以每份1ml加入在THF中Normant试剂(约0.5M)的溶液，直至TLC(10/90 CH3OH/CH2Cl2)检测反应完成为止。用NH4Cl(饱和)骤停反应，用CH2Cl2稀释并加入1N NaOH。用CH2Cl2提取水层，用K2CO3干燥合并的有机物，过滤，浓缩得到150(0.17g，收率：71％)。LRMS计算值：602；实测值(M+H)：603。
                    实施例47
Figure C9719847901281
步骤1
在N2下，将3-羟基-4-碘代苯甲酸乙酯(2.92g)，3，4-亚甲基二氧基苯亚磺酸钠(3.2g)，碘化铜(I)(2.8g)和DMF(20ml)加热20小时，加入到20％NaI水溶液(200ml)中，用EtOAc提取，干燥并蒸发。经硅胶快速层析残留物，用己烷-EtOAc洗脱，和蒸发纯流份，得到固体的产物(120)(0.81g)，mp：133-135℃。步骤2
将在THF(5ml)中的(120)(0.40g)加入LiAlH4(0.08g)和THF(10ml)的搅拌冰冷的混合物中。0.5小时后，用H2O然后用1N HCl处理混合物，用EtOAc提取，MgSO4干燥并蒸发得到(121)，可用于下一步骤中。步骤3
搅拌冰浴的CH2Cl2(20ml)中的(121)和Et3N(1.0ml)并加入CH3SO2Cl(0.21ml)。0.5小时后，用1N HCl，然后用NaHCO3溶液洗涤混合物，干燥并蒸发。在室温，用二异丙基乙胺(0.3ml)和DMF(3ml)中的哌嗪衍生物(0.5g)搅拌残留物20小时，在水-EtOAc中处理，干燥，蒸发并经快速硅胶层析，用CH2Cl2中的1-3％CH3OH洗脱。蒸发纯流份得到白色泡沫状产物(122)(0.60g)。质谱：MH+＝638。步骤4
在CH2Cl2(2ml)和95％TFA(5ml)中，于室温搅拌(122)(0.43g)45分钟，蒸发，在EtOAc-NaHCO3水溶液中处理，干燥并蒸发得到白色泡沫状(123)(0.27g)。质谱：MH+＝538。步骤5
在室温，于CH2Cl2(5ml)和饱和的NaHCO3(5ml)中搅拌(123)(0.07g)和邻-甲苯甲酰氯(0.06g)。用CH2Cl2提取混合物并蒸发有机物。在95％CH3OH(4ml)中的5％NaOH溶液中搅拌残留物0.5小时，用H2O和CH2Cl2稀释和用小部分固体CO2搅拌处理，直至水相pH为7-8为止。干燥有机相并蒸发，将残留物溶解在CH2Cl2(2ml)中并加到含有4M HCl-二噁烷(0.4ml)的Et2O(15ml)中。离心沉淀，用Et2O洗涤固体物两次，在室温下于N2中干燥，得到白色粉末状的485盐酸盐(0.051g)。质谱：MH+＝607。
                    实施例48
Figure C9719847901301
步骤1
使3，4-亚甲基二氧溴代苯(20g)和在THF(60ml)中的Mg(3g)反应制备的Grignard试剂在冰中冷却，缓慢加入THF(60ml)中的3-苄氧苯甲醛。15分钟后，将混合物加入冰和HCl(2N，75ml)的搅拌的混合物中，用Et2O提取，用NaHCO3溶液洗涤，干燥并蒸发。通过搅拌提取残留物，随后用己烷倾析(2×100ml)并在高真空中干燥残留物成棕色油状物。
在室温下在EtOAc(150ml)，HOAc(1.5ml)和20％碳上氢氧化钯(1.5g)中，将原料于H2(60psi)中振摇4小时。过滤和蒸发后，用1∶1 Et2O-己烷(2×50ml)研磨残留物并在室温干燥，得到白色固体的(124)(8.2g)。mp：139-142℃。步骤2
将(124)(8.1g)与CH2Cl2(200ml)中的Et3SiH(20ml)一起搅拌并滴加TFA(10ml)。0.5小时后，用H2O洗涤溶液两次并蒸发。用1M的四丁基氟化铵的THF(50ml)溶液处理CH2Cl2(100ml)中的残留物15分钟用1N H2SO4洗涤，干燥，蒸发并经快速硅胶层析，用在CH2Cl2中的0-2％Et2O洗脱。蒸发纯流份得到稠的油状物(125)(6.28g)。质谱：MH+＝229。
步骤3
将(125)(2.3g)、4-叔-丁氧羰基-2-(R)-甲基哌嗪(2.4g)、乙醇(40ml)，37％甲醛(2.5ml)和4M HCl-二噁烷(1.25ml)的混合物回流24小时，用CH2Cl2∶NaHCO3水溶液处理，干燥，蒸发和快速硅胶层析残留物，用5-30％Et2O-己烷洗脱。蒸发纯流份得到白色泡沫状(126)(2.6g)。质谱：MH+＝441。
步骤4
在室温，将在CH2Cl2(20ml)中的(126)(1.7g)、H2O(0.5ml)和TFA(5ml)中的溶液搅拌1小时，用CH2Cl2和H2O稀释并用小量的K2CO3处理，直至水相的pH保持在8-9为止。干燥有机相并蒸发得到白色泡沫状的(127)(1.2g)。质谱：MH+＝341。
步骤5
在室温下，将(127)(1.12g)，1-(邻-甲苯甲酰基)-4-哌啶酮(0.8g)、CH2Cl2(25ml)和NaBH(OAc)3(1.5g)的混合物搅拌20小时，用过量NaHCO3水溶液洗涤、干燥和蒸发。将残留物溶解在含有4M HCl-二噁烷(2ml)的CH3OH中，蒸发，与CH3OH(100ml)共蒸发，和将该残留物溶解在CH3OH(1ml)和CH2Cl2(15ml)中并加到含有4M HCl-二噁烷(1ml)的搅拌Et2O(100ml)中。过滤沉淀，用Et2O洗涤并干燥，得到白色粉末状的300盐酸盐(1.76g)。质谱：MH+＝542。
                    实施例49
Figure C9719847901321
Figure C9719847901331
步骤1
将3-碘代苯酚(1.76g)、哌嗪(1.35g)、37％甲醛(1.25ml)和乙醇(15ml)的混合物回流1小时，然后再加入甲醛(0.75ml)并继续加热10小时。冷却反应物，在CH2Cl2-H2O中处理，干燥并蒸发。通过快速硅胶层析，用在EtOAc中的0-1.5％CH3OH洗脱分离出主要的产物。蒸发纯流份得到黄色泡沫物(128)(1.31g)。质谱：MH+＝502。步骤2
将(128)(1.25g)和叔-丁基氯二甲基硅烷(0.8g)与Et3N(0.8ml)和二甲基氨基吡啶(0.03g)一起在CH2Cl2(30ml)中搅拌40小时，蒸发并以EtOAc洗脱的快速硅胶层析得到白色泡沫状产物(129)(1.48g)。质谱：MH+＝602。步骤3
用n-BuLi的己烷溶液(2M；1.4ml)处理-70℃的(129)(1.42g)在干燥的THF(25ml)中的溶液，立即加入THF(1ml)中的3，4-亚甲基二氧苯磺酰氟(0.65g)的溶液并搅拌混合物至室温0.5小时。在H2O-EtOAc中分配反应物，干燥并蒸发，以己烷-EtOAc洗脱，快速硅胶层析残留物。蒸发纯流份得到浅黄色泡沫状产物(130)(0.76g)。质谱：MH+＝674。步骤4
在含有HOAc(0.1g)和KF(1.0g)的CH3OH(15ml)中搅拌(130)(0.55g)20小时，在H2O-CH2Cl2中分配，干燥并蒸发。用EtOAc的硅胶快速层析，得到浅黄色泡沫状纯产物(131)(0.41g)。质谱：MH+＝560。步骤5
将(131)(0.37g)、CH2Cl2(3ml)、H2O(0.05ml)和TFA(2ml)的混合物在室温下保持2小时，蒸发并在H2O-CH2Cl2中用足够的NaHCO3分配，保持水相pH值在8-9。干燥CH2Cl2提取液并蒸发，在室温下，用邻-甲苯甲酸(0.2g)，1-羟基苯并三唑(0.15g)和DECl(0.4g)搅拌DMF(15ml)中的该残留物。在EtOAc和NaHCO3水溶液中分配混合物，干燥并蒸发。通过ptlc硅胶板，用3％CH3OH-CH2Cl2分离出主要的成分，得到白色泡沫物(0.38g)，主要是N，O-二-甲苯甲酰化合物。在CH3OH(7ml)和H2O(0.8ml)中，将0.3g该物质与NaOH(0.5g)一起在室温搅拌24小时。与H2O-CH2Cl2一起搅拌溶液并用固体CO2中和至pH7-8。干燥有机相并蒸发，按上述的实施例方法沉淀210的盐酸盐并在室温真空中干燥，得到白色固体物(0.22g)。质谱：MH+＝578。
                   实施例50
将27mg的30溶解于1.5ml的冰乙酸中。在40℃搅拌溶液7小时。加入过量的饱和NaHCO3溶液，并用EtOAc提取混合物。Na2SO4进行干燥，蒸发，通过柱层析纯化残留物并以10％CH3OH/EtOAc洗脱，得到约17mg的油状物520MS(FAB)：598.4(M+1)，538.5。
                       实施例51
向(132)(2.31g，6.00mmol)在无水CH3CN(30ml)中的溶液依次加入4-哌啶酮亚乙基缩酮(0.77ml，6.00mmol)和2，2，6，6-四甲基哌啶(1.22ml，7.20mmol)，并在60℃加热混合物14小时。蒸发溶剂后，将残留物溶解于饱和NaHCO3水溶液(100ml)中，用CH2Cl2(3×50ml)提取，Na2SO4干燥并蒸发。将这样得到的油状物(2.89g)与6N HCl(40ml)一起再回流7小时，然后蒸发。按上述处理并经快速层析(SiO2，CH2Cl2/CH3OH/NH396∶4∶1)得到(133)(1.26g，49％)。
向(133)(470mg，1.21mmol)和N-Boc哌嗪(255mg，1.27mmol)在无水CH2Cl2(1m1)中的溶液加入异丙氧基钛(IV)(447ml，1.21mmol)并在室温搅拌混合物3天。用CH2Cl2(1ml)稀释溶液，在0℃加入甲苯(3.65ml)中的1N Et2AlCN并使得到的混合物温热至室温，搅拌2小时。加入硅藻土和水(100ml)并通过硅藻土过滤最后的悬浮液，Na2SO4干燥并蒸发。将这样得到的粗品(655mg，93％)溶解于无水THF(7m1)中，在0℃，用Et2O中的3N CH3MgBr处理并使溶液温热至室温，然后在55℃加热3小时。冷却后，加入硅藻土(2g)和CH2Cl2(10ml)并将悬浮液缓慢倾入冰中。通过硅藻土过滤得到的悬浮液并按上述方法处理，快速层析后(SiO2，洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH/NH3 80∶20∶1)，得到(134)(375mg，58％)。
用TFA除去Boc基团，经1N NaOH碱处理并用CH2Cl2提取后，得到260mg的中间体。该物质(20mg，0.042mmol)经过邻-甲苯甲酰氯的N-酰化反应，在转化成盐酸盐后，得到白色固体的587(15mg)：MH+＝590.2。
以上述的方法或本领域技术人员熟知的那些方法的改进方法，使用适合的起始原料，可以制备下面表中所示的化合物。
Figure C9719847901371
Figure C9719847901372
Figure C9719847901391
Figure C9719847901401
Figure C9719847901411
Figure C9719847901412
Figure C9719847901413
Figure C9719847901421
Figure C9719847901441
Figure C9719847901451
Figure C9719847901461
Figure C9719847901491
Figure C9719847901492
Figure C9719847901493
Figure C9719847901501
Figure C9719847901511
Figure C9719847901512
Figure C9719847901521
Figure C9719847901531
Figure C9719847901541
Figure C9719847901561
Figure C9719847901582
Figure C9719847901591
Figure C9719847901601
Figure C9719847901611
Figure C9719847901612
Figure C9719847901621
Figure C9719847901631
Figure C9719847901641
Figure C9719847901651
Figure C9719847901661
Figure C9719847901681
Figure C9719847901691

Claims (10)

1.具有下式结构的化合物，包含所有异构体和其药学上可接受的盐，酯和其溶剂化物，
其中Y和Z之一是N，而另一个是N、CH或C-烷基；
X是-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR6-、-CO、-CH2-、-C(OR5)2-、-C(SR5)2-、-CONR20-、C(烷基)2-、C(H)(烷基)-、-NR20-SO2-、-SO2-NR20-、-NR20CO-、
Figure C9719847900022
R是
Figure C9719847900031
氢、烷基、烷氧基、环烷基、具有一个或两个选自烷基和羰基取代的环烷基、苄基、具有多至3个独立选自R3基团取代的苄基、环烷基烷基、烷磺酰基或芳基磺酰基；R1和R21独立选自H、烷基、烷氧羰基烷基、烷基羰基氧基烷基，-OH，条件是R1和R21不都是-OH及Y不是N，和羟烷基；另外，R1和R21一起形成＝O、＝CH2；此外，R1和R21与它们所连接的碳原子一起形成
Figure C9719847900032
基团或R1和R21与它们所连接的碳原子一起形成含有3-7个碳原子的饱和杂环，这些碳原子中的一个或多个可以由烷基和一个或二个独立选自S、O和N-R20的基团任选取代；R2是
R3、R4、R22、R24和R25独立选自烷基、H、卤素、烷氧基、卤代烷基、多卤代烷基、硝基、氰基、磺酰基、羟基、氨基、烷基氨基、多卤代烷氧基、酰氧基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、酰基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、-CON(R20)2、-NHCO-烷基、苯基和羟基烷基；
R5和R6各自独立选自H和烷基，条件是当X是C(OR5)2或C(SR5)2时，两个R5不能都是H，另外，当X是C(OR5)2或C(SR5)2时，X中的两个R5可以连接在一起形成-(CR20 2)P-，其中P是整数2-4；
R9是H或烷基；
R20是H、芳基或烷基；
R27和R28独立选自H和烷基；
R29是H、烷基、-CO-烷基、-CO-环烷基、烷氧羰基、芳氧羰基、烷氨基羰基、二烷氨基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基或-SO2-NH-R20；
R30是H、烷基或羟基烷基；
R31和R32与R30相同；
R33是芳基或杂芳基，条件是当R33是杂芳基时，CO-R33键须连接在R33基团的碳原子上；
R34是烷基，另外，R34也可以是H，此时R1和R21与它们所连接的碳原子一起形成含有3-7个碳原子的饱和杂环，两个基团独立选自S、O和N-R20；
R35是-CH2-、-NR20-或-O-；
R36是-NH2-、烷基或烷氧基；
R37独立选自H和烷基；
R38是-CO-(CH2)0-5-OR5、-SO2-(烷基)，或其中q1和q2独立是1-5，条件是q1和q2总数是2-5；和
R39和R40独立选自＝O和(H，H)；
其中所述烷基代表具有1-20个碳原子的直链或支链饱和烃链；
芳基代表由1-5个R3基团任选取代的苯基或萘基；
杂芳基代表5或6个原子的环状基团，或9或10个原子的双环基团，这些原子中至少有一个为碳原子并至少有一个中断碳环并具有足够的pi电子数以使该环具有芳族特性的O、S或N原子；和
环烷基代表具有3-12个碳原子的饱和碳环。
2.权利要求1的化合物，其中R是
Figure C9719847900051
和X是O、SO、SO2、CH2、CH(烷基)、C(烷基)2、CH(OH)或N(R20)CO。
3.权利要求1或2中任何一项的化合物，其中R3和R4是氢；R1是H、环烷基或烷基而R21是H或R1和R21一起形成＝O或
Figure C9719847900052
及其中R27和R28中至少一个是烷基。
4.权利要求1、2或3中任何一项的化合物，其中R2是
Figure C9719847900053
和R30是H或CH3；R31和R32是H；和R33是邻一取代的芳基或杂芳基。
5.权利要求4的化合物，其中R33是
6.权利要求1-3中任何一项的化合物，其中R2是
Figure C9719847900062
和R34是甲基而R31和R32是H。
7.按权利要求1所定义的化合物，选自具有下列结构的化合物：
Figure C9719847900071
Figure C9719847900091
Figure C9719847900101
Figure C9719847900111
或选自由下面的结构式代表的化合物：其中R、X、R1、R27、R30和W与下面表中定义相同：
Figure C9719847900123
Figure C9719847900141
和由下面的结构式代表的化合物：
Figure C9719847900142
Figure C9719847900161
8.药用组合物，它包括权利要求1中所定义的化合物与药学上可接受的载体的组合。
9.权利要求1的化合物在制备治疗识别障碍或神经变性疾病药物中的用途。
10.治疗识别障碍或神经变性疾病的药盒，它包括用于联合治疗的单一包装的药用化合物的分开的容器，在一个容器中装有根据权利要求1的化合物，在另一个容器中装有乙酰胆碱酯酶抑制剂，所述的化合物和抑制剂均在药学上可接受的载体中，它们的组合量为有效量。
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