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CN108473467B - 共结晶、其制造方法及含有共结晶的药物 - Google Patents

共结晶、其制造方法及含有共结晶的药物 Download PDF

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CN108473467B CN201680075516.XA CN201680075516A CN108473467B CN 108473467 B CN108473467 B CN 108473467B CN 201680075516 A CN201680075516 A CN 201680075516A CN 108473467 B CN108473467 B CN 108473467B
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Abstract

本发明提供(S)‑3‑(1‑((1‑丙烯酰吡咯烷‑3‑基)氧基)异喹啉‑3‑基)‑1H‑1,2,4‑三唑‑5(4H)‑酮和能够与该化合物形成共结晶的有机酸的共结晶。所制备的具体共结晶是与龙胆酸、水杨酸、马来酸、丙二酸、苹果酸、扁桃酸和柠檬酸的共结晶。

Description

共结晶、其制造方法及含有共结晶的药物
【技术领域】
本发明涉及(S)-3-(1-((1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)氧基)异喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮的共结晶及其制造方法。
【发明背景】
专利文献1描述了式1所示的化合物作为吡啶基三唑酮衍生物或稠合吡啶基三唑酮衍生物，其为布鲁顿氏酪氨酸激酶(Bruton’s tyrosine kinase)(下文中有时称为“BTK”)的抑制剂：
Figure GDA0003034227210000011
其中，各基团如专利文献1中所定义(下文中有时简称为“化合物1”)。另外，在专利文献1的实施例5中，已制造下式所示的(S)-3-(1-((1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)氧基)异喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮作为化合物1的一个具体例：
Figure GDA0003034227210000012
(下文中有时简称为“化合物(A)”)。
此外，专利文献1的段落〔0083〕描述了化合物1可以共结晶的形式存在。共结晶一般而言意指其中构成该共结晶的多成分通过非离子键的键或相互作用(例如氢键、范德华力(Van der Waals’force)、π-π键等)进行键结的晶体，其区别于其中多成分通过离子键进行键结的盐。
[文献列单]
[专利文献]
专利文献1:W0 2014/164558
【发明内容】
[发明要解决的课题]
本发明的目的是改善化合物(A)的溶解特性及口服吸收性。
[解决课题的手段]
本发明人经过深入研究发现化合物(A)和能够与化合物(A)形成共结晶的有机酸的共结晶相比于化合物(A)显示出经改善的溶解特性。基于此发现的本发明如下所述。
[1]一种共结晶，其为(S)-3-(1-((1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)氧基)异喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮和能够与前述化合物形成共结晶的有机酸的共结晶。
[2]如前述[1]的共结晶，其中，该有机酸为羧酸。
[3]如前述[2]的共结晶，其中，该羧酸为式(I)所示的化合物：
HOOC-R1-X (I)
其中，
X为羟基或羧基，以及
R1为式(Ia)所示的二价基团：
*-C(R2)＝C(R3)-** (Ia)
{其中，
R2及R3各自独立地为氢原子或任选被取代的C1-6烷基，或彼此键结与连同其所链结的碳原子一起形成任选被取代的C6-14烃环，
*为对HOOC的结合位置，以及
**为对X的结合位置}、或
式(Ib)所示的二价基团：
*-C(R4)(R5)-** (Ib)
{其中，
R4及R5各自独立地为氢原子、任选被取代的C1-6烷基、或任选被取代的C6-14芳基，
*为对HOOC的结合位置，以及
**为对X的结合位置}。
[4]如前述[3]的共结晶，其中，该任选被取代的C1-6烷基为任选具有选自羟基及羧基所组成群组的至少一个取代基的C1-6烷基。
[5]如前述[3]的共结晶，其中，该任选被取代的C6-14烃环为任选具有选自羟基及羧基所组成群组的至少一个取代基的苯环。
[6]如前述[3]的共结晶，其中，该任选被取代的C6-14芳基为任选具有选自羟基及羧基所组成群组的至少一个取代基的苯基。
[7]如前述[3]的共结晶，其中，式(I)所示的化合物为龙胆酸、水杨酸、马来酸、丙二酸、苹果酸、扁桃酸或柠檬酸。
[8]如前述[3]的共结晶，其中，式(I)所示的化合物为龙胆酸、水杨酸或马来酸。
[9]如前述[3]的共结晶，其中，式(I)所示的化合物为龙胆酸。
[10]如前述[9]的共结晶，其中，(S)-3-(1-((1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)氧基)异喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮与龙胆酸的摩尔比((S)-3-(1-((1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)氧基)异喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮：龙胆酸)为1:0.5至1:5。
[11]一种药物，包含前述[1]至[10]中任一项的共结晶。
[12]一种制造前述[3]的共结晶的方法，包括将(S)-3-(1-((1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)氧基)异喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮的强碱性水溶液、及式(I)所示的化合物的溶液进行混合并搅拌：
HOOC-R1-X (I)
其中，
X为羟基或羧基，以及
R1为式(Ia)所示的二价基团：
*-C(R2)＝C(R3)-** (Ia)
{其中，
R2及R3各自独立地为氢原子或任选被取代的C1-6烷基，或彼此键结与连同其所链结的碳原子一起形成任选被取代的C6-14烃环，
*为对HOOC的结合位置，以及
**为对X的结合位置}，或
式(Ib)所示的二价基团：
*-C(R4)(R5)-** (Ib)
{其中，
R4及R5各自独立地为氢原子、任选被取代的C1-6烷基、或任选被取代的C6-14芳基，
*为对HOOC的结合位置，以及
**为对X的结合位置}。
[13]如前述[12]的制造方法，其中，式(I)所示的化合物在(S)-3-(1-((1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)氧基)异喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮的强碱性水溶液及式(I)所示的化合物的溶液的混合溶液中具有0.298至0.592mol/L的浓度。
[14]如前述[12]的制造方法，其中，式(I)所示的化合物在(S)-3-(1-((1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)氧基)异喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮的强碱性水溶液及式(I)所示的化合物的溶液的混合溶液中具有0.388至0.592mol/L的浓度。
[15]如前述[12]的制造方法，其中，式(I)所示的化合物的溶液的溶剂为
(i)水；
(ii)选自异丙醇、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、甲醇、乙醇、1-丙醇、四氢呋喃、丙酮、2,2,2-三氟乙醇、乙腈、1-甲基-2-吡咯烷酮、及乙酸所组成群组的至少一种有机溶剂；或
(iii)选自(ii)所述的群组的至少一种有机溶剂及水的混合溶剂。
[16]如前述[12]的制造方法，包括将(S)-3-(1-((1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)氧基)异喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮及式(I)所示的化合物的共结晶作为晶种添加至(S)-3-(1-((1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)氧基)异喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮的强碱性水溶液及式(I)所示的化合物的溶液的混合物中。
[17]如前述[12]至[16]中任一项的制造方法，其中，式(I)所示的化合物为龙胆酸、水杨酸、马来酸、丙二酸、苹果酸、扁桃酸或柠檬酸。
[18]如前述[12]至[16]中任一项的制造方法，其中，式(I)所示的化合物为龙胆酸、水杨酸或马来酸。
[19]如前述[12]至[16]中任一项的制造方法，其中，式(I)所示的化合物为龙胆酸。
[发明效果]
通过将化合物(A)转换成化合物(A)和能够与化合物(A)形成共结晶的有机酸的共结晶，可改善化合物(A)的溶解特性及口服吸收性。
【附图的简单说明】
图1为制造例2中所获得的化合物(A)与龙胆酸的共结晶的粉末X射线衍射图。
图2为化合物(A)的粉末X射线衍射图。
图3为龙胆酸的粉末X射线衍射图。
图4为制造例15中所获得的化合物(A)和龙胆酸的共结晶的粉末X射线衍射图。
图5为制造例16中所获得的化合物(A)和龙胆酸的共结晶的粉末X射线衍射图。
图6表示通过实验例4中的测定所获得的化合物(A)的血浆浓度与时间的曲线图。
图7表示通过实验例5中的测定所获得的化合物(A)的血浆浓度与时间的曲线图。
【发明的详细说明】
本发明提供化合物(A)和能够与化合物(A)形成共结晶的有机酸的共结晶。本发明的共结晶相比较于化合物(A)而言溶解特性(溶解度及溶出速率)优异，如下列实验例所示。溶解特性优异的本发明的共结晶口服吸收性也优异。本发明的共结晶可为非水合物或水合物。
作为能够与化合物(A)形成共结晶的有机酸，优选为羧酸，更优选为式(I)所示的化合物：
HOOC-R1-X (I)
其中，
X为羟基或羧基，以及
R1为式(Ia)所示的二价基团：
*-C(R2)＝C(R3)-** (Ia)
{其中，
R2及R3各自独立地为氢原子或任选被取代的C1-6烷基，或彼此键结与连同其所链结的碳原子一起形成任选被取代的C6-14烃环，
＊为对HOOC的结合位置，以及
**为对X的结合位置}、或
式(Ib)所示的二价基团：
*-C(R4)(R5)-** (Ib)
{其中，
R4及R5各自独立地为氢原子、任选被取代的C1-6烷基、或任选被取代的C6-14芳基，
*为对HOOC的结合位置，以及
**为对X的结合位置}
(下文中有时简称为“化合物(I)”)。
化合物(I)具有羧基(HOOC-)与羟基或羧基(-X)的组合，如式(I)所示。此二个基团与化合物(A)的氮原子及羰基形成氢键，认为其有助于化合物(A)和化合物(I)的共结晶的形成。
在本说明书中，“C1-6烷基”的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、1-乙基丙基、己基、异己基、1，1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基及2-乙基丁基。
在本说明书中，“C6-14芳基”的实例包括苯基、1-萘基、2-萘基、1-蒽基、2-蒽基及9-蒽基。
在本说明书中，“C6-14烃环”的实例包括C6-14芳香族烃环、C3-10环烷及C3-10环烯。
在本说明书中，“C6-14芳香族烃环”的实例包括苯及萘。
在本说明书中，“C3-10环烷”的实例包括环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷及环辛烷。
在本说明书中，“C3-10环烯”的实例包括环丙烯、环丁烯、环戊烯、环己烯、环庚烯及环辛烯。
式(I)中的任选被取代的C1-6烷基、任选被取代的C6-14芳基及任选被取代的C6-14烃环可具有的取代基优选为非碱性基团。当化合物(I)具有碱性基团时，该碱性基团与从化合物(I)的羧基解离的质子会进行键结而形成盐，其可能会抑制化合物(I)与化合物(A)的共结晶的形成。
任选被取代的C1-6烷基可具有的取代基的实例包括卤素原子(例如氟、氯、溴、碘)、硝基、氰基、氧代基、羟基、甲酰基、羧基及磺酸基。任选被取代的C1-6烷基优选为任选具有选自羟基及羧基所组成群组的至少一个取代基的C1-6烷基。
任选被取代的C6-14芳基可具有的取代基的实例包括卤素原子(例如氟、氯、溴、碘)、硝基、氰基、氧代基、羟基、甲酰基、羧基、磺酸基及任选被取代的C1-6烷基。任选被取代的C6-14芳基优选为任选具有选自羟基及羧基所组成群组的至少一个取代基的苯基。
任选被取代的C6-14烃环可具有的取代基的实例包括卤素原子(例如氟、氯、溴、碘)、硝基、氰基、氧代基、羟基、甲酰基、羧基、磺酸基及任选被取代的C1-6烷基。任选被取代的C6-14烃环优选为任选具有选自羟基及羧基所组成群组的至少一个取代基的苯环。
化合物(I)优选为龙胆酸、水杨酸、马来酸、丙二酸、苹果酸、扁桃酸或柠檬酸，其各自以下式表示。苹果酸可为L-苹果酸、D-苹果酸或其混合物，优选为L-苹果酸。扁桃酸可为L-扁桃酸、D-扁桃酸或其混合物，优选为DL-扁桃酸(即(+/-)-扁桃酸)。
Figure GDA0003034227210000081
化合物(I)更优选为龙胆酸、水杨酸或马来酸，进一步优选为龙胆酸。化合物(A)和龙胆酸的共结晶可为非水合物(nonhydrate)或水合物。化合物(A)和龙胆酸的共结晶优选为非水合物、单水合物或三水合物，更优选为非水合物。
化合物(A)和龙胆酸在它们的共结晶中的摩尔比(化合物(A):龙胆酸)优选为1:0.5至1:5，更优选为1:0.9至1:3.1，进一步优选为1:1或1:3，最优选为1:1。
当在下述实施例中所述的条件下测定粉末X射线衍射时，化合物(A)和龙胆酸的共结晶优选为显示出在约13.04±0.2、5.96±0.2、4.67±0.2、3.63±0.2及
Figure GDA0003034227210000082
的晶格间距(d)具有特征峰的粉末X射线衍射图的共结晶，更优选为显示出在约13.04±0.2、10.92±0.2、9.97±0.2、5.96±0.2、4.67±0.2、3.63±0.2及
Figure GDA0003034227210000083
的晶格间距(d)具有特征峰的粉末X射线衍射图的共结晶，进一步优选为显示出在约13.04±0.2、10.92±0.2、9.97±0.2、6.14±0.2、5.96±0.2、5.28±0.2、4.67±0.2、3.63±0.2及
Figure GDA0003034227210000091
Figure GDA0003034227210000092
的晶格间距(d)具有特征峰的粉末X射线衍射图的共结晶。化合物(A)和龙胆酸在显示出该种粉X射线衍射图的共结晶中的摩尔比(化合物(A):龙胆酸)为1:1。显示出该种粉末X射线衍射图的共结晶为非水合物。
当在下述实施例中所述的条件下测定粉末X射线衍射时，化合物(A)和龙胆酸的另一共结晶优选为显示出在约25.97±0.2、13.06±0.2、6.54±0.2、5.24±0.2及
Figure GDA0003034227210000093
的晶格间距(d)具有特征峰的粉末X射线衍射图的共结晶，更优选为显示出在约25.97±0.2、13.06±0.2、7.64±0.2、7.08±0.2、6.54±0.2、5.24±0.2及
Figure GDA0003034227210000094
的晶格间距(d)具有特征峰的粉末X射线衍射图的共结晶，进一步优选为显示出在约25.97±0.2、13.06±0.2、7.98±0.2、7.64±0.2、7.08±0.2、6.54±0.2、6.01±0.2、5.24±0.2及
Figure GDA0003034227210000095
的晶格间距(d)具有特征峰的粉末X射线衍射图的共结晶。化合物(A)和龙胆酸在显示出该种粉末X射线衍射图的共结晶中的摩尔比(化合物(A):龙胆酸)为1:3。显示出该种粉末X射线衍射图的共结晶为三水合物。
当在下述实施例中所述的条件下测定粉末X射线衍射时，化合物(A)和龙胆酸的再一共结晶优选为显示出在约25.08±0.2、6.83±0.2、6.25±0.2、5.25±0.2及
Figure GDA0003034227210000096
的晶格间距(d)具有特征峰的粉末X射线衍射图的共结晶，更优选为显示出在约25.08±0.2、7.20±0.2、6.83±0.2、6.42±0.2、6.25±0.2、5.25±0.2及
Figure GDA0003034227210000097
的晶格间距(d)具有特征峰的粉末X射线衍射图的共结晶，进一步优选为显示出在约25.08±0.2、9.02±0.2、7.20±0.2、6.83±0.2、6.42±0.2、6.25±0.2、5.98±0.2、5.25±0.2及
Figure GDA0003034227210000098
的晶格间距(d)具有特征峰的粉末X射线衍射图的共结晶。化合物(A)和龙胆酸在显示出该种粉末X射线衍射图的共结晶中的摩尔比(化合物(A):龙胆酸)为1:3。显示出该种粉末X射线衍射图的共结晶为单水合物。
本发明还提供化合物(A)的共结晶的制造方法。该共结晶可通过将化合物(A)添加至能够与化合物(A)形成共结晶的有机酸(优选为羧酸，更优选为化合物(I))的饱和溶液中并将混合物进行搅拌而予以制造。以下通过使用化合物(I)作为能够与化合物(A)形成共结晶的有机酸的代表性实例说明此实施方式的制造方法(下文中有时简称为“制造方法1)。
化合物(I)的饱和溶液的溶剂的实例包括乙腈、二甲亚砜(DMSO)、二甲基乙酰胺(DMAc)、甲醇、乙醇、异丙醇、四氩呋喃(THF)、丙酮、醋酸乙酯、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、乙酸及水。可仅使用一种溶剂或可组合使用其中两种或更多种溶剂。这些中，优选为乙腈。
在制造方法1中，所使用的化合物(I)的饱和溶液的量相对于1g的化合物(A)而言优选为1至1000mL，更优选为10至100mL。虽然搅拌速率取决于所使用的装置的规格而有所不同，但其为例如为1至1200rpm，优选为20至600rpm。搅拌温度优选为0至100℃，更优选为20至30℃。搅拌时间优选为2小时至6日，更优选为1日至6日。
化合物(A)的共结晶还可通过将化合物(A)的强碱性水溶液及能够与化合物(A)形成共结晶的有机酸(优选为羧酸，更优选为化合物(I))的溶液进行混合，并将混合物进行搅拌而予以制造。以下通过使用化合物(I)作为能够与化合物(A)形成共结晶的有机酸的代表性实例说明此实施方式的制造方法(下文中有时简称为“制造方法2”)。
可仅使用一种强碱或可组合使用其中两种或更多种强碱。强碱的实例包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂及氢氧化铯。这些之中，优选为氢氧化钠或氢氧化钾，更优选为氢氧化钠。
化合物(A)在强碱性水溶液中的浓度优选为0.010至0.200mol/L，更优选为0.100至0.200mol/L，进一步优选为0.150至0.200mol/L。强碱在强碱性水溶液中的浓度优选为0.010至0.200mol/L，更优选为0.100至0.200mol/L，进一步优选为0.150至0.200mol/L。
在制造方法2中，化合物(I)的溶液的溶剂的实例包括下列：
(i)水；
(ii)选自异丙醇、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、甲醇、乙醇、1-丙醇、四氢呋喃、丙酮、2,2,2-三氟乙醇、乙腈、1-甲基-2-吡咯烷酮及乙酸所组成群组的至少一种有机溶剂；或
(iii)选自(ii)所述的群组的至少一种有机溶剂及水的混合溶剂。
作为化合物(I)的溶液的溶剂，优选为上述(iii)的有机溶剂及水的混合溶剂，更优选为异丙醇及水的混合溶剂。有机溶剂(特定而言，异丙醇)在混合溶剂中的量优选为1至99体积％，更优选为30至70体积％，进一步优选为45至55体积％。
在制造方法2中，化合物(I)在化合物(A)的强碱性水溶液及化合物(I)的溶液的混合溶液中的浓度优选为0.298至0.592mol/L，更优选为0.388至0.592mol/L，进一步优选为0.388至0.479mol/L。
在制造方法2中，所使用的化合物(I)的量相对于1mol的化合物(A)而言优选为2.3至5.2mol，更优选为3.0至5.2mol，进一步优选为3.0至4.0mol。虽然混合溶液的搅拌速率取决于所使用的装置的规格而有所不同，但其为例如为1至1200rpm，优选为20至600rpm。搅拌温度优选为0至100℃，更优选为20至30℃。搅拌时间优选为0.1小时至10日，更优选为0.5日至3日。
在制造方法2中，虽然化合物(A)的强碱性水溶液及化合物(I)的溶液的混合方法并无特别限制，但优选将化合物(I)的溶液滴加至化合物(A)的强碱性水溶液中并将混合物进行混合。
在制造方法2中，可以在将混合物进行搅拌之前、期间、之后以超声波照射化合物(A)的强碱性水溶液及化合物(I)的溶液的混合物。超声波照射时间优选为1分钟至3日，更优选为1至3小时。
在制造方法2中，为了促进共结晶的沉淀，优选将化合物(A)和化合物(I)的共结晶作为晶种添加至化合物(A)的强碱性水溶液及化合物(I)的溶液的混合物中。所添加的晶种(共结晶)的量相对于1g的化合物(A)而言优选为0.1至200mg，更优选为0.5至50mg，进一步优选为0.5至10mg。作为晶种，可使用预先在制造方法1或2中所制备的共结晶。虽然晶种的添加时间并无特别限制，但其优选在将化合物(A)的强碱性水溶液及化合物(I)的溶液进行混合后且在将混合物进行搅拌前进行添加。
本发明还提供含有本发明的共结晶的药物(药物组合物或调配物)。在下列说明中，除非特别记载，否则使用下列定义。
“受试者”是指哺乳动物，包括人类。
“药学上可接受”的物质是指适于给药至受试者的物质。
“进行治疗(treating)”是指对该种术语所应用的疾病、障碍或病症的进展加以反转、缓和、抑制或者对该疾病、障碍或病症加以预防、或对该种障碍、疾病或病症的一种或多种症状的进展加以反转、缓和、抑制或者对该种疾患、疾病或病症的一种或多种症状加以预防。
“治疗(treatment)”是指如就在如上所定义的“进行治疗(treating)”的行为。
“药物”、“原料药”、“活性药物成分”等是指可用于对需要治疗的受试者进行治疗的化合物。
药物的“有效量”、药物的“治疗有效量”等是指可用于治疗受试者且可取决于受试者的重量及年龄以及给药途径等诸如此类的药物的量。
“赋形剂”是指用于药物的任何稀释剂或载体。
“药物组合物”是指一种或多种原料药与一种或多种赋形剂的组合。
“药物产品”、“药物剂型”、“剂型”、“最终剂型”等是指适于对需要治疗的受试者进行治疗且一般可呈片剂、胶囊、含有粉末或颗粒的药包、液体溶液或悬浮液、贴片、薄膜等的形式的药物组合物。
“与BTK相关的病症”及类似词语涉及抑制BTK可对其提供治疗或预防效益的受试者中的疾病、疾患或病症。
本发明的共结晶可单独给药、或者彼此组合或与一种或多种不同于本发明的共结晶的药理学上活性化合物组合而给药。一般而言，本发明的共结晶及一种或多种这些化合物连同一种或多种药学上可接受的赋形剂以药物组合物(调配物)的形式进行给药。赋形剂的选择取决于特定给药模式、赋形剂对溶解度及稳定性的效果、以及剂型的性质等诸如此类。有用的药物组合物及其制备方法可见于例如A.R.Gennaro(ed.),Remington:TheScience and Practice of Pharmacy(20th ed.，2000)。
本发明的共结晶可经口给药。经口给药可包括吞咽，在此情况，化合物(A)经由胃肠道进入血流。替代地或附加地，经口给药可包括粘膜给药(例如经颊、舌下、舌上给药)而使化合物(A)通过口腔粘膜进入血流。
适于经口给药的调配物包括固体、半固体及液体系统，诸如片剂；含有多微粒或纳米微粒、液体、或粉末的软或硬胶囊；可填充液体的口含糖锭；口嚼片；凝胶；快速分散剂型；膜剂；珠(ovule)；喷雾剂；以及口颊或粘膜粘着性贴片。液体调配物包括悬浮液、溶液、糖浆及酏剂。该种调配物可用作软或硬胶囊(由例如明胶或羟丙基甲基纤维素所制成)中的填充物且典型地包含载剂(例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纤维素、适宜的油)及一种或多种乳化剂、悬浮剂或两者。液体调配物还可通过固体的重构(例如由药包)而予以制备。
本发明的共结晶还可用于快速溶解及快速崩解剂型，诸如Liang and Chen,Expert Opinion in Therapeutic Patents(2001)11(6):981-986中所述的那些。
关于片剂剂型，取决于剂量，活性药物成分(下文中有时简称为“API”)可包含该剂型的约1重量％至约80重量％，更典型地为该剂型的约5重量％至约60重量％。除了API以外，片剂可包括一种或多种崩解剂、粘合剂、稀释剂、表面活性剂、助流剂、润滑剂、抗氧化剂、着色剂、调味剂、防腐剂及矫味剂。崩解剂的实例包括乙醇酸淀粉钠、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮(crospovidone)、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、微晶纤维素、C1-6烷基取代的羟丙基纤维素、淀粉、预糊化淀粉及海藻酸钠。一般而言，崩解剂将包含该剂型的约1重量％至约25重量％，优选为约5重量％至约20重量％。
粘合剂一般用于对片剂调配物赋予粘合性。适宜的粘合剂包括微晶纤维素、明胶、糖类、聚乙二醇、天然及合成树胶类、聚乙烯吡咯烷酮、预胶化淀粉、羟丙基纤维素及羟丙基甲基纤维素。片剂还可含有稀释剂，诸如乳糖(单水合物、经喷雾干燥的单水合物、无水物)、甘露醇、木糖醇、右旋糖、蔗糖、山梨醇、微晶纤维素、淀粉及磷酸氢钙二水合物。
片剂还可包括表面活性剂，诸如月桂基硫酸钠及聚山梨醇酯80；以及助流剂，诸如二氧化硅及滑石。当存在时，表面活性剂可包含该片剂的约0.2重量％至约5重量％，且助流剂可包含该片剂的约0.2重量％至约1重量％。
片剂还可含有润滑剂，诸如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酰基富马酸钠、及硬脂酸镁与月桂基硫酸钠的混合物。润滑剂可包含该片剂的约0.25重量％至约10重量％，优选为约0.5重量％至约3重量％。
可将片剂掺合物直接地或通过碾压进行压制以形成片剂。可替代地在打片前将片剂掺合物或部分掺合物进行湿式造粒、干式造粒或熔融造粒、熔融凝结、或挤出。若有必要，在进行掺合前，可通过过筛或研磨或两者对一种或多种成分进行定尺寸。最终剂型可包含一或多个层，且可为经包衣、未经包衣或经包封。例示性片剂可含有高达约80重量％的API、约10重量％至约90重量％的粘合剂、约0重量％至约85重量％的稀释剂、约2重量％至约10重量％的崩解剂、及约0.25重量％至约10重量％的润滑剂。关于掺合、造粒、研磨、过筛、打片、包衣以及用于制备药物产品的可选技术的讨论，参见A.R.Gennaro(ed.),Remington:The Science and Practice of Pharmacy(20th ed.,2000)；H.A.Lieberman et al.(ed.),Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets,Vol.1-3(2d ed.,1990)；以及D.K.Parikh&C.K.Parikh,Handbook of Pharmaceutical Granulation Technology,Vol.81(1997)。
用于人类或兽医用途的消耗性经口膜为可迅速地溶解或具粘膜粘着性的柔软的水溶性或水膨润性薄膜剂型。除了API以外，典型的膜尚包括一种或多种膜形成聚合物、粘合剂、保湿剂、增塑剂、稳定剂或乳化剂、粘度调节剂及溶剂。其他膜成分可包括抗氧化剂、着色剂、香料及增味剂、防腐剂、唾液刺激剂、冷却剂、共溶剂(包括油类)、软化剂、增量剂、消泡剂、表面活性剂以及矫味剂。该调配物的某些成分可执行超过一种功能。
除了剂量需求以外，API在膜中的量可取决于其溶解度。若为水溶性，API将典型地包含膜中的非溶剂成分(溶质)的约1重量％至约80重量％，优选为膜中的溶质的约20重量％至约50重量％。难溶性API可包含组合物的较大比例，典型地高达膜中的非溶剂成分的约88重量％。
膜形成聚合物可选自天然多糖、蛋白质或合成亲水胶体，且典型地包含膜的约0.01重量％至约99重量％，优选为约30重量％至约80重量％。
膜剂型典型地通过将涂布于可剥离式背支撑体或纸张的水性薄膜进行蒸发干燥而制备，其可在干燥烘箱或烘道(例如在组合式涂布干燥装置中)中、在冷冻干燥设备中、或在真空烘箱中进行。
用于经口给药的有用的固体调配物可包括立即释放型调配物及修饰释放型调配物。修饰释放型调配物包括延迟释放型、持续释放型、脉冲释放型、调控释放型、靶向释放型及程序化释放型。关于适宜的修饰释放型调配物的一般说明，参见美国专利第6，106,864号。关于其他有用的释放技术(诸如高能分散体以及渗透性及包衣微粒)的详情，参见Vermaet al,Pharmaceutical Technology On-line(2001)25(2)：1-14。
本发明的共结晶还可直接地给药至受试者的血流、肌肉或内部器官。用于非经口给药的适宜的技术包括静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌内、滑膜内、及皮下给药。用于非经口给药的适宜的装置包括针注射器(包括微针注射器)、无针注射器、及输注装置。
非经口调配物典型地为水溶液，其可含有赋形剂，诸如盐类、碳水化合物及缓冲剂(例如pH3至9)。然而，对于某些应用，本发明的共结晶可更适宜地调配成无菌非水溶液或调配成与适宜的载体(诸如无菌不含热原的水)配合使用的干燥形式。非经口调配物在无菌条件下的制备(例如通过冷冻干燥)可使用标准药物技术容易地完成。
可通过适当的调配技术，诸如加入溶解度增强剂而增加用于制备非经口溶液的化合物的溶解度。用于非经口给药的调配物可调配成立即或修饰释放型。修饰释放型调配物包括延迟释放型、持续释放型、脉冲释放型、调控释放型、靶向释放型及程序化释放型。因此，本发明的共结晶可调配成用于以提供活性化合物的改释放的植入式储库的形式进行给药的悬浮液、固体、半固体或触变性液体。该种调配物的实例包括经药物涂覆的支架、以及包含装载有药物的聚(DL-乳酸-共-乙醇酸)(下文中有时简称为“PGLA”)微球的半固体或悬浮液。
本发明的共结晶还可局部、皮内或经皮给药至皮肤或粘膜。用于此目的的典型的调配物包括凝胶、水凝胶、洗剂、溶液、乳霜、软膏、撒粉、敷料、泡沫、膜、皮肤贴片、纸囊(wafer)、植入剂、海绵、纤维、绷带及微乳液。还可使用脂质体。典型的载剂可包括醇、水、矿物油、液态石蜡脂、白石蜡脂、甘油、聚乙二醇及丙二醇。局部调配物还可包括渗透增进剂。参见例如Finnin and Morgan,J,Pharm.Sci.88(10):955-958(1999)。
局部给药的其他手段包括通过电穿孔、离子导入、超声波导入(phonophoresis)、超声促渗(sonophoresis)、微针或无针(例如PowderjectTM和BiojectTM)注射进行递送。用于局部给药的调配物可调配成如上述的立即或修饰释放型。
本发明的共结晶还可鼻内或通过吸入给药，典型地以干燥粉末、气溶胶喷雾或滴鼻剂的形式。可使用吸入器给药干燥粉末，其为包含单独API、API及稀释剂(诸如乳糖)的粉末掺合物、或包括API及磷脂(诸如磷脂酰胆碱)的混合成分粒子。对于鼻内使用，粉末可包括生物粘附剂，例如壳聚糖或环糊精。可使用加压容器、泵、喷雾器、雾化器或气雾器由包含API、用于分散、增溶或延长API的释放的一种或多种剂(例如含水或不含水的乙醇)、当作推进剂的一种或多种溶剂(例如1,1,1,2-四氟乙烷或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷)、以及任选的表面活性剂(诸如三油酸山梨坦、油酸、及低聚乳酸)的溶液或悬浮液产生气溶胶喷雾。可使用采用电流体动力学的雾化器来制造细雾。
在使用于干燥粉末或悬浮液调配物之前，通常将药物研磨成适于通过吸入递送的粒径(典型地90％的粒子以体积为基准具有低于5微米的最大尺寸)。此可通过任何适当的尺寸缩减方法完成，诸如螺旋喷射研磨、流体床喷射研磨、超临界流体加工、高压均质化及喷雾干燥。
用于吸入器或吹入器的胶囊、泡罩及药筒(由例如明胶或羟丙基甲基纤维素所制成)可调配成含有活性化合物、适宜的粉末基质(诸如乳糖及淀粉)、及性能改良剂(诸如L-亮氨酸、甘露糖醇及硬脂酸镁)的粉末混合物。乳糖可为无水物或单水合物。其他适宜的赋形剂包括葡聚糖、葡萄糖、麦芽糖、山梨糖醇、木糖醇、果糖、蔗糖及海藻糖。
用于采用电流体动力学来制造细雾的雾化器的适宜的溶液调配物可含有每致动约1μg至约20mg的API，且致动体积可在约1μL至约100μL内变化。典型的调配物可包含本发明的一种或多种共结晶、丙二醇、无菌水、乙醇及NaCl。可用于代替丙二醇的可选溶剂包括甘油及聚乙二醇。
用于吸入给药、鼻内给药、或两者的调配物可使用例如PGLA调配成立即或修饰释放型。可将适宜的调味剂(诸如薄荷脑及左旋薄荷脑)、或甜味剂(诸如糖精及糖精钠)添加至意图用于吸入/鼻内给药的调配物中。
在干燥粉末吸入器及气溶胶的情况，剂量单位通过传送测定量的阀决定。单位典型地配设成给药含有约10μg至约1000μg的API的测定剂量或“喷量”(puff)。每日总剂量系典型地介于约100μg至约10mg的范围，其可以单一剂量给药，或更通常地在一整日内以分割剂量的形式给药。
本发明的共结晶可例如以栓剂、子宫托或灌肠剂的形式经直肠或经阴道给药。可可脂为惯用的栓剂基质，但在适当时可使用各种替代品。用于直肠或阴道给药的调配物可调配成如上述的立即或修饰释放型。
本发明的共结晶还可直接地给药至眼或耳，典型地以在等张性且经pH调节的无菌盐水中的微粒化悬浮液或溶液的滴剂的形式。适于经眼及经耳给药的其他调配物包括软膏、凝胶、生物可降解性植入剂(例如可吸收性凝胶海绵、胶原)、非生物可降解性植入剂(例如聚硅酮类)、糯米纸囊剂、镜片、微粒、或囊泡系统(诸如脂质体(niosome)或脂质体(liposome))。该调配物可包括一种或多种聚合物及防腐剂(诸如苯扎氯铵)。典型的聚合物包括交联聚丙烯酸、聚乙烯醇、透明质酸、纤维素聚合物(例如羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素)及杂多糖聚合物(例如结兰胶(gelan gum))。该种调配物还可通过离子导入进行递送。用于经眼或经耳给药的调配物可调配成如上述的立即或修饰释放型。
为了改善本发明的共结晶的溶解度、溶出速率、掩味性、生物可利用性或稳定性，本发明的共结晶可与可溶性大分子实体(诸如环糊精及其衍生物、以及含有聚乙二醇的聚合物)进行组合。举例而言，API-环糊精复合物一般有用于大部分剂型及给药途径。可使用包合复合物及非包合复合物两者。作为与API直接复合的替代方案，可使用环糊精作为辅助添加剂，即，作为载体、稀释剂或增溶剂。α-、β-及γ-环糊精经常用于这目的。参见例如WO91/11172、WO 94/02518及W0 98/55148。
如上所提及，本发明的共结晶可彼此组合或与一种或多种其他药学上活性的化合物组合以治疗各种疾病、疾患或病症。在该种情况，活性化合物可如上述以单一剂型组合，或者可以适于共同给药组合物的试剂盒的形式提供。该试剂盒包含：(1)两种或更多种不同的药物组合物，其中至少一种含有本发明的共结晶；以及(2)用于分别容纳该两种药物组合物的装置，诸如分隔式瓶或分隔式箔包装。该种试剂盒的实例为常见用于包装片剂或胶囊的泡罩包装。该试剂盒适于给药不同类型的剂型(例如经口及非经口)、或适于以分开的给药间隔给药不同的药物组合物、或适于进行不同的药物组合物对另一者的渐进式给药(titrating)。为了有助于患者顺应性，该试剂盒典型地包含给药指南，且可提供记忆辅助器。
关于给药至人类患者，本发明的共结晶的每日总剂量依给药途径典型地介于约0.1mg至约3000mg的范围。举例而言，经口给药可能需要约1mg至约3000mg的每日总剂量，而静脉内剂量可能仅需要约0.1mg至约300mg的每日总剂量。每日总剂量可以单一或分割剂量给药，且在医师的判定下，可落于以上所提的典型的范围之外。尽管这些剂量以具有约60kg至约70kg的体重的平均人类受试者为基准，但医师将能够决定对于体重落于此重量范围之外的患者(例如婴儿)适当的剂量。本发明的共结晶可显示出低毒性且溶解特性及口服吸收性优异，而有用于作为药物(药物组合物或调配物)的原料。
如上所提及，本发明的共结晶可用于治疗显示抑制BTK的疾病、障碍或病症。该种疾病、疾患或病症一般涉及对其抑制BTK会提供治疗效益的受试者中的任何不健康或异常状态。更详细而言，该种疾病、疾患或病症可能牵涉到免疫系统及发炎，包括I型过敏(过敏性)反应(过敏性鼻炎、过敏性哮喘及异位性皮肤炎)；自身免疫疾病(类风湿性关节炎、多发性硬化症、全身性红斑狼疮、牛皮癣、狼疮性肾炎、免疫性血小板缺乏紫斑症、
Figure GDA0003034227210000191
综合征(
Figure GDA0003034227210000192
syndrome)、关节僵直性脊椎炎及贝赫切特症(Behcet’sdisease))；发炎性肠道疾病；肺脏发炎(慢性阻塞性肺疾病)、动脉粥样硬化、血栓症及心肌梗塞。本发明的共结晶还可用于治疗涉及异常细胞增生的疾病、疾患或病症，包括血液恶性疾病，诸如急性骨髓性白血病、B细胞慢性淋巴细胞性白血病、B细胞淋巴瘤(例如套细胞淋巴瘤)、T细胞淋巴瘤(例如外周T细胞淋巴瘤)及多发性骨髓瘤、以及上皮癌(即恶性肿瘤)，诸如肺癌(小细胞肺癌及非小细胞肺癌)、胰腺癌及结肠直肠癌。
除了以上所提及的血液恶性疾病及上皮癌以外，本发明的共结晶还可用于治疗其他类型的癌症，包括白血病(慢性骨髓性白血病及慢性淋巴细胞性白血病)；乳癌、泌尿生殖器癌、皮肤癌、骨癌、前列腺癌及肝癌；脑癌；咽喉、胆囊、直肠、副甲状腺、甲状腺、肾上腺、神经组织、膀胱、头、颈、胃、支气管及肾的癌症；基底细胞癌、鳞状上皮细胞癌、转移性皮肤癌、骨肉瘤、尤因肉瘤(Ewing’s sarcoma)、网状细胞肉瘤及卡波西氏肉瘤(Kaposi’ssarcoma)；骨髓瘤、巨细胞瘤、胰岛细胞瘤、急性及慢性淋巴细胞及颗粒细胞瘤、毛发细胞瘤、腺瘤、髓样癌、嗜铬细胞瘤、粘膜神经瘤、肠道神经节瘤、增生性角膜神经瘤、马方综合征体型瘤(marfanoid habitus tumor)、威尔姆氏瘤(Wilms’tumor)、精细胞瘤、卵巢瘤、平滑肌瘤、子宫颈发育不良、神经母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、骨髓增生不良综合征、横纹肌肉瘤、星状细胞瘤、非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma)、恶性高钙血症、真性红血球增多症(polycythermia vera)、腺角化癌、多形性神经胶母细胞瘤、神经胶质瘤、淋巴瘤及恶性黑色素瘤等诸如此类。
除了癌症以外，本发明的共结晶还可用于治疗其他涉及异常细胞增生的疾病、疾患或病症，包括非恶性增生性疾病，诸如良性前列腺肥大、血管再狭窄、过度增生、滑膜增生疾患、特发性浆细胞性淋巴结病、视网膜病变或其他眼部的血管新生疾患等诸如此类。
除了以上所列以外，本发明的共结晶还可用于治疗自身免疫疾病、疾患或病症。该种疾病、疾患或病症包括克隆病(Crohn’s disease)、皮肌炎、1型糖尿病、肺出血肾综合征(Goodpasture’s syndrome)、格雷夫斯病(Graves’disease)、格-巴二氏综合征(Guillain-Barre syndrome)'桥本氏症(Hashimoto’s disease)、混合性结缔组织损伤、重症肌无力、睡眠发作、寻常型天疱疮、恶性贫血、多发性肌炎、原发性胆汁性肝硬化、颞动脉炎、溃疡性结肠炎、脉管炎及韦格纳肉芽肿(Wegener’s granulomatosis)等诸如此类。
本发明的共结晶还可用于治疗炎症性疾病、疾患或病症，包括哮喘、慢性炎症、慢性前列腺炎、肾小球性肾炎、过敏、炎症性肠道疾病(溃疡性结肠炎，除此以外，克隆病)、盆腔炎性疾病、再灌流损伤、移植排斥、脉管炎及全身性炎症反应综合征。
本发明的共结晶还可用于治疗可落入上述的一种或多种普遍性疾患内的特定疾病或病症，包括关节炎。除了类风湿性关节炎、
Figure GDA0003034227210000211
综合征、全身性红斑性狼疮、儿童及青少年中的SLE以外，本发明的共结晶还可用于治疗其他关节炎疾病，包括关节僵直性脊椎炎、缺血性坏死、贝赫切特症、滑囊炎、焦磷酸钙二水合物结晶沉积症(假性痛风)、腕管综合征、埃勒斯-当洛二氏综合征(Ehlers-Danlos syndrome)、纤维肌痛、第五病(Fifthdisease)、巨细胞动脉炎、痛风、幼年性皮肌炎、幼年性类风湿性关节炎、幼年性脊椎关节病变、莱姆病(Lyme disease)、马凡综合征(Marfan syndrome)、肌炎、骨关节炎、成骨不全症、骨质疏松症、佩吉特症(Paget’s disease)、牛皮癣性关节炎、雷诺氏现象(Raynaud’sphenomenon)、反应性关节炎、反射性交感神经营养障碍综合征、硬皮症、椎管狭窄、斯蒂尔氏症(Still’s disease)及肌腱炎等诸如此类。
本发明的共结晶可与用于治疗一种或多种显示针对BTK的疾病、疾患或病症(包括牵涉到免疫系统、炎症及异常细胞增生)的一种或多种其他药理学上活性的化合物或疗法进行组合。举例而言，本发明的共结晶可同时地、依序地或分开地与用于治疗关节炎(包括类风湿性关节炎及骨关节炎)、或用于治疗癌症(包括血液恶性疾病，诸如急性骨髓性白血病、B细胞慢性淋巴细胞性白血病、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤及多发性骨髓瘤、以及恶性肿瘤，诸如肺癌、胰腺癌及结肠直肠癌)的一种或多种化合物或疗法组合给药。该种组合可提供显著的治疗优势，包括较少的副作用、经改善的治疗医疗服务不足的患者族群的能力或协同活性。
举例而言，当用于治疗关节炎时，本发明的共结晶可与一种或多种非类固醇抗炎性药物(nonsteroidal anti-inflammatory drug，NSAID)、镇痛剂、皮质类固醇、生物反应调节剂、及蛋白-A免疫吸附疗法进行组合。替代地或附加地，当治疗类风湿性关节炎时，本发明的共结晶可与一种或多种疾病缓解性抗风湿药物(disease modifyingantirheumatic drug，DMARD)进行组合，而当治疗骨关节炎时，本发明的共结晶可与一种或多种骨质疏松症药剂进行组合。
代表性NSAID包括阿扎丙宗(apazone)、阿司匹林(aspirin)、塞来昔布(celecoxib)、双氯芬酸(diclofenac)(含及不含米索前列醇(misoprostol))、双氟尼柳(diflunisal)、依托度酸(etodolac)、非诺洛芬(fenoprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、布洛芬(ibuprofen)、吲哚美辛(indomethacin)、酮洛芬(ketoprofen)、甲氯灭酸钠(meclofenamate sodium)、甲芬那酸(mefenamic acid)、美洛昔康(meloxicam)、萘丁美酮(nabumetone)、萘普生(naproxen)、奥沙普秦(oxaprozin)、保泰松酮(phenylbutazone)、吡罗昔康(piroxicam)、水杨酸胆碱镁、双水杨酸酯(salsalate)及舒林酸(sulindac)。代表性镇痛剂包括醋氨酚(acetaminophen)及硫酸吗啡(morphine sulfate)，以及可待因(codeine)、氢可酮(hydrocodone)、羟考酮(oxycodone)、丙氧芬(propoxyphene)及曲马多(tramadol)，全部都含或不含醋氨酚。代表性皮质类固醇包括倍他米松(betamethasone)、醋酸可的松(cortisone acetate)、地塞米松(dexamethasone)、氢化可的松(hydrocortisone)、甲基泼尼松龙(methylprednisolone)、泼尼松龙(predonisolone)及泼尼松(prednisone)。代表性生物反应调节剂包括TNF-α抑制剂，诸如阿达木单抗(adalimumab)、依那西普(etanercept)及英夫利昔单抗(infliximab)；选择性B细胞抑制剂，诸如利妥昔单抗(rituximab)；IL-1抑制剂，诸如阿那白滞素(anakinra)；以及选择性共刺激调节剂，诸如阿巴西普(abatacept)。
代表性DMARD包括金诺芬(auranofin)(口服金剂)、硫唑嘌呤(azathioprine)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、环磷酰胺(cyclophosamide)、环孢素(cyclosporine)、金硫丁二钠(sodium aurothiomalate)(注射金剂)、羟氯喹(hydroxychloroquine)、来氟米特(leflunomide)、氨甲喋呤(methotrexate)、米诺环素(minocycline)、吗替麦考酚酯(mycophenolate mofetil)、青霉胺(penicillamine)、柳氮磺吡啶(sulfasalazine)及JAK3抑制剂(例如托法替尼(tofacitinib)。代表性骨质疏松症药剂包括双膦酸酯类，诸如阿屈膦酸钠(alendronate)、伊班膦酸钠(ibandronate)、利塞膦酸钠(risedronate)及唑来膦酸(zoledronic acid)；选择性雌激素受体调节剂，诸如屈洛昔芬(droloxifene)、拉索昔芬(lasofoxifene)及雷洛昔芬(raloxifene)；激素，诸如降钙素(calcitonin)、雌激素及副甲状腺激素；以及免疫抑制剂，诸如硫唑嘌呤、环孢素及雷帕霉素(rapamycin)。
用于治疗类风湿性关节炎的特别有用的组合包括本发明的共结晶与氨甲喋呤的组合；本发明的共结晶与一种或多种生物反应调节剂(诸如来氟米特、依那西普、阿达木单抗及英夫利昔单抗)的组合；以及本发明的共结晶、氨甲喋呤与一种或多种生物反应调节剂(诸如来氟米特、依那西普、阿达木单抗及英夫利昔单抗)的组合。
为了治疗血栓及血管再狭窄，本发明的共结晶可与一种或多种心血管药剂(诸如钙离子通道阻断剂、他汀类(statins)、贝特类(fibrates)、β-阻断剂、ACE抑制剂及血小板凝集抑制剂)进行组合。
本发明的共结晶还可与一种或多种用于治疗癌症的化合物或疗法进行组合。这些包括化学治疗剂(即细胞毒性或抗肿瘤药剂)，诸如烷基化剂、抗生素、抗代谢剂、植物衍生的药剂及拓朴异构酶抑制剂，以及通过干扰牵涉到肿瘤生长及进展的特定分子而阻断癌症的生长及扩散的分子靶向药物。分子靶向药物包括小分子及生物剂两者。
代表性烷基化剂包括双氯乙基胺类(氮芥类(nitrogen mustards)，例如苯丁酸氮芥、环磷酰胺(cyclophosphamide)、异环磷酰胺(ifosfamide)、氮芥(mechlorethamine)、美法仑(melphalan)及尿嘧啶氮芥(uracil mustard))；氮杂环丙院类(例如噻替派(thiotepa))；烷基磺酸烷酯类(例如白消安(busulfan))；亚硝基脲类(例如卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomustine)及链脲菌素(streptozocin))；非传统烷基化剂(例如六甲蜜胺(altretamine)、达卡巴嗪(dacarbazine)及丙卡巴肼(procarbazine))；以及铂化合物(例如卡铂(carboplatin)、顺铂(cisplatin)、奈达铂(nedaplatin)、奥沙利铂(oxaliplatin)、沙铂(satraplatin)及四硝酸三铂(triplatin tetranitrate))。
代表性抗生素剂包括蒽环类(例如阿柔比星(aclarubicin)、氨柔比星(amrubicin)、佐柔比星(daunorubicin)、多柔比星(doxorubicin)、表柔比星(epirubicin)、伊达比星(idarubicin)、吡柔比星(pirarubicin)、戊柔比星(valrubicin)及佐柔比星(zorubicin))；蒽醌类(例如米托蒽醌(mitoxantrone)及匹克生琼(pixantrone))；以及链霉菌属(streptomyces)(例如放线菌素(actinomycin)、博来霉素(bleomycin)、更生霉素(dactinomycin)、丝裂霉素C(mitomycin C)及普卡霉素(plicamycin))。
代表性抗代谢剂包括二氢叶酸还原酶抑制剂(例如氨基碟呤(aminopterin)、氨甲喋呤及培美曲塞(pemetrexed))；胸苷酸合成酶抑制剂(例如雷替曲塞(raltitrexed)及培美曲塞)；亚叶酸类(例如甲酰四氢叶酸(leucovorin))；腺苷脱氨酶抑制剂(例如喷司他丁(pentostatin))；卤化/核糖核苷酸还原酶抑制剂(例如克拉立滨(cladribine)、氯法拉滨(clofarabine)及氟达拉滨(fludarabine))；硫嘌呤类(例如硫鸟嘌呤(thioguanine)及巯嘌呤(mercaptopurine))；胸苷酸合成酶抑制剂(例如氟尿嘧啶(fluorouracil)、卡培他滨(capecitabine)、替加氟(tegafur)、卡莫氟(carmofur)及氟脲苷(floxuridine))；DNA聚合酶抑制剂(例如阿糖胞苷(cytarabine))；核糖核苷酸还原酶抑制剂(例如吉西他滨(gemcitabine))；去甲基化剂(例如阿扎胞苷(azacitidine)及地西他滨(decitabine))；核糖核苷酸还原酶抑制剂(例如羟基脲(hydroxyurea))；以及天冬酰胺酸消耗剂(例如天冬酰胺酸酶(asparaginase))。
代表性植物衍生的药剂包括长春花生物碱类(vincaalkaloids)(例如长春新碱(vincristine)、长春碱(vinblastine)、长春地辛(vindesine)、长春利定(vinzolidine)及长春瑞滨(vinorelbine))、鬼臼毒素类(podophyllotoxins)(例如依托泊苷(etoposide)及替尼泊苷(teniposide))、及紫杉烷类(taxanes)(例如多西他赛(docetaxel)、拉洛他赛(larotaxel)、奥他赛(ortataxel)、紫杉醇(paclitaxel)及替司他赛(tesetaxel))。
代表性I型拓朴异构酶抑制剂包括喜树碱类(camptothecins)，诸如贝洛替康(belotecan)、伊利替康(irinotecan)、芦比替康(rubitecan)及托泊替康(topotecan)。代表性II型拓朴异构酶抑制剂包括安吖啶(amsacrine)、依托泊苷、磷酸依托泊苷及替尼泊苷，其为表鬼臼毒素类(epipodophyllotoxins)的衍生物。
分子靶向药物包括生物制剂，诸如细胞因子及其他免疫调节剂。有用的细胞因子包括白介素-2(IL-2,阿地白介素(aldesleukin))、白介素4(IL-4)、白介素12(IL-12)及干扰素，其包括多于23种相关亚型。其他细胞因子包括粒细胞集落刺激因子(CSF)(例如非格司亭(filgrastim))及粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF或CSF2)(例如沙格司亭(sargramostim)、那他珠单抗(namilumab))。其他免疫调节剂包括卡介苗(bacillusCalmette-Guerin)、左旋咪唑(levamisole)及奥曲肽(octreotide)；抗肿瘤抗原的单克隆抗体，诸如曲妥珠单抗(trastuzumab)及利妥昔单抗(rituximab)；以及癌症疫苗，其诱发对肿瘤的免疫反应。
此外，干扰牵涉到肿瘤生长及进展的特定分子的分子靶向药物包括下列的抑制剂：表皮生长因子(EGF)、转化生长因子-α(TGFα)、TGFβ、神经生长因子(heregulin)、胰岛素样生长因子(IGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)、角质形成细胞生长因子(KGF)、集落刺激因子(CSF)、红细胞生成素(EPO)、白介素-2(IL-2)、神经生长因子(NGF)、血小板衍生生长因子(PDGF)、肝细胞生长因子(HGF)、血管内皮生长因子(VEGF)、血管生成素、表皮生长因子受体(EGFR)、人类表皮生长因子受体2(HER2)、HER4、胰岛素样生长因子1受体(IGF1R)、IGF2R、成纤维细胞生长因子1受体(FGF1R)、FGF2R、FGF3R、FGF4R、血管内皮生长因子受体(VEGFR)、具有免疫球蛋白样及表皮生长因子样结构域的酪氨酸激酶2(Tie-2)、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)、Abl、Bcr-Abl、Raf、FMS样酪氨酸激酶3(FLT3)、c-Kit、Src、蛋白激酶C(PKC)、原肌球蛋白受体激酶(Trk)、Ret、雷帕霉素的哺乳动物标靶(mTOR)、极光激酶(Aurorakinase)、polo样激酶(PLK)、分裂原活化性蛋白激酶(MAPK)、间质-上皮转化因子(c-MET)、细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)、Akt、细胞外信号调节激酶(ERK)、多聚(ADP)核糖聚合酶(PARP)等。
特定分子靶向药物包括选择性雌激素受体调节剂，诸如他莫西芬(tamoxifen)、托瑞米芬(toremifene)、氟维司群(fulvestrant)及雷洛昔芬(raloxifene)；抗雄激素，诸如比卡鲁胺(bicalutamide)、尼鲁米特(nilutamide)、甲地孕酮(megestrol)及氟他胺(flutamide)；以及芳香酶抑制剂，诸如依西美坦(exemestane)、阿那曲唑(anastrozole)及来曲唑(letrozole)。其他特定分子靶向药物包括抑制信号传递的制剂，诸如伊马替尼(imatinib)、达沙替尼(dasatinib)、尼罗替尼(nilotinib)、曲妥珠单抗(trastuzumab)、吉非替尼(gefitinib)、厄洛替尼(erlotinib)、西妥昔单抗(cetuximab)、拉帕替尼(lapatinib)、帕木单抗(panitumumab)及替坦罗莫司(temsirolimus)；诱发细胞凋亡的制剂，诸如硼替佐米(bortezomib)；阻断血管生成的制剂，诸如贝伐单抗(bevacizumab)、索拉非尼(sorafenib)及舒尼替尼(sunitinib)；帮助免疫系统破坏癌症细胞的制剂，诸如利妥昔单抗(rituximab)及阿仑珠单抗(alemtuzumab)；以及递送毒性分子至癌症细胞的单克隆抗体，诸如吉妥珠单抗奥唑米星(gemtuzumab ozogamicin)、托西莫单抗(tositumomab)、131I-托西莫单抗及替伊莫单抗(ibritumomab tiuxetan)。
本发明的共结晶还可用于治疗过敏性结膜炎、葡萄膜炎、眼睑炎、角膜炎、视神经炎、格雷夫斯眼病变(Graves ophthalmopathy)、巩膜炎、眼组织胞浆菌综合征、眼瘢痕性类天疱疮、糖尿病性视网膜病变或癌症相关自身免疫视网膜病变。
[实施例]
虽然以下通过参照制造例等更详细说明本发明，但本发明并不限于下列制造例等，且可在可符合上述和下述要旨的范围内通过加入适当的修饰而进行，其全部都涵盖于本发明的技术范畴中。
下述的“室温”一般意指约10℃至约35℃。
除非另行指明，否则标示混合溶剂的比及百分比意指体积比及体积％。
显示作为产率的百分比为mol％。
除非另行指明，否则非用于溶剂及产率的百分比为重量％。
制造例等中所使用的缩写意指下列。
DMSO:二甲亚砜
TGA:热重分析
DSC:示差扫描量热法
UPLC:超高效液相色谱法
LC:液相色谱法
MS/MS:串联质谱法
熔点在下列条件下予以测定。此处，熔点为与显示达到测定结果中从熔化起始侧的基线至峰顶的熔化过程的DSC曲线的反拐点(最大梯度的点)的正切线交会处的温度，即，熔化反应起始点温度(开始温度)。
测定装置：METTLER TOLEDO(TGA/DSC1&DSC1)
测定条件：
温度上升速率：5℃/分钟
环境：N2
粉末X射线衍射的测定在下例条件下进行。
测定装置：RIGAKU Ultima IV
测定条件：
管电压：40kV
管电流：50mA
扫描速度：6°/分钟
扫描角(2θ):2至35°
制造例1:化合物(A)和龙胆酸的共结晶的制造
对茄形烧瓶(100mL)中的化合物(A)(700mg)添加龙胆酸的饱和乙腈溶液(35mL)，在空气环境下以玻璃塞将茄形烧瓶加以密封，并将悬浮液利用磁性搅拌器以450rpm在室温搅拌5日。通过过滤收集悬浮液中的结晶，以乙腈洗涤3次，并进行抽吸干燥而得呈灰白色粉末的目标共结晶(965mg，产率96.0％)。在上述条件下所测定的共结晶的熔点为226℃。在上述条件下所测定的共结晶的粉末X射线衍射峰的2θ及d值表示于表1。
[表1]
化合物(A)和龙胆酸的共结晶的粉末X射线衍射峰
Figure GDA0003034227210000281
Figure GDA0003034227210000291
在下列条件下通过UPLC所测定的龙胆酸在共结晶中的含量是每1mol化合物(A)为1.007mol。
系统：Aquity UPLC H-Class(Waters)
检测器：214nm
分离柱：YMC Triart-C18 1.9μm，2.0x75mm(YMC Co.,Ltd.)
柱温度：40℃
流动相A:20mmol/L碳酸氢钠缓冲液(pH 2.5)
流动相B:乙腈
流率：0.4mL/分钟
分析时间：20.0分钟
注射体积：2.5μL
溶剂：水/乙腈(1:1)
[表2]
梯度
时间(分钟) 流动相B的浓度(％)
0 1
1.5 1
6.5 75
10 75
10.01 1
20 1
化合物(A)的碱pKa及龙胆酸的酸pKa使用Sirius所制造的Sirius T3滴定器予以测定。碱pKa是意指来自质子化状态的酸解离常数，且酸pKa意指酸本身的酸解离常数。
就结果而言，化合物(A)的碱pKa不超过2(超出上述滴定器的测定范围外)，精确值无法测定。龙胆酸的酸pKa为3.23。“化合物(A)的碱pKa-龙胆酸的酸pKa是小于0，在化合物(A)和龙胆酸间不可能发生质子转移。同样地，一般认为其他制造例中所使用的其他羧酸的酸pKa在3至5的范围，因而还认为在其他制造例中在化合物(A)与其他羧酸间不可能发生质子转移。
此外，已通过制造例1所获得的共结晶的IR光谱证实龙胆酸的羧基的峰保持在共结晶中。由此结果，还证实在共结晶中质子并未在化合物(A)与龙胆酸间转移。
此外，由于在热分析中并未观察到重量损失，因而证实制造例1所获得的共结晶为非水合物。
制造例2:化合物(A)和龙胆酸的共结晶的制造
将龙胆酸(约4.5g)悬浮于乙腈(60mL)中并将悬浮液以磁性搅拌器在室温搅拌少于1小时。滤除未溶解的结晶并制备饱和溶液。将化合物(A)(1.0g)悬浮于饱和溶液(50mL)中，并将悬浮液以磁性搅拌器在室温搅拌5日，并进行超声波振荡3分钟。在室温通过过滤收集结晶，并将所获得的湿结晶在减压下干燥而得呈灰白色粉末的目标共结晶(0.71g，产率49.3％，化合物(A):龙胆酸的摩尔比＝1:1)。在上述条件下所测定的共结晶的熔点为224℃。认为制造例1与2的共结晶的熔点的差异归因于测定误差。所获得的共结晶的粉末X射线衍射在上述条件下测定，观察到在约12.92、10.86、9.87、6.11、5.94、5.26、4.66、3.62及
Figure GDA0003034227210000301
的晶格间距(d)具有特征峰的粉末X射线衍射图。在上述条件下所测定的共结晶的粉末X射线衍射峰的2θ及d值表示于表3。此外，通过在上述条件下进行测定所获得的共结晶的粉末X射线衍射图表示于图1，化合物(A)的粉末X射线衍射图表示于图2，且龙胆酸的粉末X射线衍射图表示于图3。由于在热分析中并未观察到重量损失，因而证实共结晶为非水合物。
[表3]
化合物(A)和龙胆酸的共结晶的粉末X射线衍射峰
Figure GDA0003034227210000311
制造例3:化合物(A)和龙胆酸的共结晶的制造
在室温将龙胆酸(2.28g)在异丙醇及水的混合溶剂(9mL，异丙醇量50％)中的溶液(龙胆酸的浓度：1.64mol/L)滴加至化合物(A)(1.0g)的0.25mol/L氢氧化钠水溶液(15mL，化合物(A)的浓度0.190mol/L)中。滴加后，龙胆酸在混合溶液中的浓度为0.592mol/L。添加制造例2所获得的共结晶(1mg)作为晶种，并将混合物以磁性搅拌器在室温搅拌4小时。通过过滤收集结晶，并以丙酮(5mL)洗涤二次而得湿结晶。将所获得的湿结晶在减压下干燥而得呈灰白色粉末的目标共结晶(1.42g，产率98.7％，化合物(A):龙胆酸的摩尔比＝1:1)。所获得的共结晶的粉末X射线衍射在上述条件下测定，观察到在约13.13、11.01、10.05、6.17、5.98、5.31、4.68、3.62及
Figure GDA0003034227210000312
的晶格间距(d)具有特征峰的粉末X射线衍射图。在上述条件下所测定的共结晶的粉末X射线衍射峰的2θ及d值表示于表4。由于在热分析中并未观察到重量损失，因而证实共结晶为非水合物。
[表4]
化合物(A)和龙胆酸的共结晶的粉末X射线衍射峰
Figure GDA0003034227210000321
制造例4：化合物(A)和龙胆酸的共结晶的制造
将龙胆酸(40.35g)在异丙醇及水的混合溶剂(161mL，异丙醇量50％)中的溶液进行过滤以去除粉尘，接着，将所使用的容器以异丙醇及水的混合溶剂(9mL，异丙醇量50％)洗涤，并将洗涤液进行过滤。将滤液及洗涤液合并而得龙胆酸的溶液。将化合物(A)(23.0g)在0.25mol/L氢氧化钠水溶液中的溶液(345mL)进行过滤以去除粉尘，将所使用的容器以异丙醇及水的混合溶剂(23mL，异丙醇量50％)洗涤，并将洗涤液进行过滤。将滤液及洗涤液合并而得化合物(A)的溶液。将如上述所获得的龙胆酸的溶液滴加至化合物(A)的溶液中。滴加龙胆酸的溶液，将所使用的容器以异丙醇及水的混合溶剂(9mL，异丙醇量50％)洗涤，并滴加洗涤液。滴加后，龙胆酸在混合溶液中的浓度为0.479mol/L。添加制造例3所获得的共结晶(23mg)作为晶种，并将混合物使用叶轮(混合机(three-one motor))以300rpm在室温搅拌2日。通过过滤收集结晶，并以异丙醇及水的混合溶剂(115mL，异丙醇量20％)洗涤而得湿结晶。将所获得的湿结晶在减压下干燥而得呈灰白色粉末的目标共结晶(31.9g，产率96.4％，化合物(A):龙胆酸的摩尔比＝1:1)。所获得的共结晶的粉末X射线衍射在上述条件下测定，观察到在约13.09、10.95、9.98、6.15、5.98、5.29、4.68、3.63及
Figure GDA0003034227210000331
的晶格间距(d)具有特征峰的粉末X射线衍射图。在上述条件下所测定的共结晶的粉末X射线衍射峰的2θ及d值表示于表5。由于在热分析中并未观察到重量损失，因而证实共结晶为非水合物。
[表5]
化合物(A)和龙胆酸的共结晶的粉末X射线衍射峰
Figure GDA0003034227210000332
制造例5:化合物(A)和龙胆酸的共结晶的制造
在室温将龙胆酸(2.28g)在异丙醇及水的混合溶剂(9mL，异丙醇量50％)中的溶液(龙胆酸的浓度1.64mol/L)滴加至化合物(A)(1.0g)在0.25mol/L氢氧化钠水溶液中的溶液(15mL，化合物(A)的浓度0.190mol/L)中。滴加后龙胆酸在混合溶液中的浓度为0.592mol/L。添加制造例3所获得的共结晶(1mg)作为晶种，并将混合物使用磁性搅拌器在室温搅拌2小时。通过过滤收集结晶，并以异丙醇及水的混合溶剂(5mL，异丙醇量20％)且接着以丙酮(5mL)洗涤而得湿结晶。将所获得的湿结晶在减压下干燥而得呈灰白色粉末的目标共结晶(1.41g，产率98.0％，化合物(A):龙胆酸的摩尔比＝1:1)。所获得的共结晶的粉末X射线衍射在上述条件下测定，观察到在约13.05、10.92、9.98、6.16、5.96、5.29、4.67、3.64及
Figure GDA0003034227210000341
的晶格间距(d)具有特征峰的粉末X射线衍射图。在上述条件下所测定的共结晶的粉末X射线衍射峰的2θ及d值表示于表6。由于在热分析中并未观察到重量损失，因而证实共结晶为非水合物。
[表6]
化合物(A)和龙胆酸的共结晶的粉末X射线衍射峰
Figure GDA0003034227210000342
制造例6：化合物(A)及龙胆酸的共结晶的制造
在室温将龙胆酸(1.75g)在异丙醇及水的混合溶剂(7mL，异丙醇量50％)中的溶液(龙胆酸的浓度1.63mol/L)滴加至化合物(A)(1.0g)在0.25mol/L氢氧化钠水溶液中的溶液(15mL，化合物(A)的浓度0.190mol/L)中。滴加后龙胆酸在混合溶液中的浓度为0.495mol/L。添加制造例3所获得的共结晶(1mg)作为晶种，并将混合物以磁性搅拌器在室温搅拌2.5小时。通过过滤收集结晶，并以异丙醇及水的混合溶剂(5mL，异丙醇量20％)洗涤而得湿结晶。将所获得的湿结晶在减压下干燥而得呈灰白色粉末的目标共结晶(1.42g，产率98.7％，化合物(A):龙胆酸的摩尔比＝1:1)。所获得的共结晶的粉末X射线衍射在上述条件下测定，观察到在约13.09、10.95、10.01、6.14、5.98、5.29、4.67、3.65及
Figure GDA0003034227210000351
的晶格间距(d)具有特征峰的粉末X射线衍射图。在上述条件下所测定的共结晶的粉末X射线衍射峰的2θ及d值表示于表7。由于在热分析中并未观察到重量损失，因而证实共结晶为非水合物。
[表7]
化合物(A)和龙胆酸的共结晶的粉末X射线衍射峰
Figure GDA0003034227210000352
制造例7:化合物(A)和龙胆酸的共结晶的制造
在室温将龙胆酸(1.32g)在异丙醇及水的混合溶剂(5mL，异丙醇量50％)中的溶液(龙胆酸的浓度1.71mol/L)滴加至化合物(A)(1.0g)在0.25mol/L氢氧化钠水溶液(15mL)以及异丙醇及水(异丙醇量50％)的混合溶剂(1mL)中的溶液中。在滴加后，将用于滴加的容器以异丙醇及水(异丙醇量50％)的混合溶剂(1mL)洗涤，并滴加洗涤液。滴加后，龙胆酸在混合溶液中的浓度为0.388mol/L。接着，添加制造例3所获得的共结晶(1mg)作为晶种，并将混合物使用叶轮(混合机(three-one motor))在室温搅拌1日。通过过滤收集结晶，并以异丙醇及水(异丙醇量20％)的混合溶剂(5mL)洗涤而得湿结晶。将所获得的湿结晶在减压下干燥而得呈灰白色粉末的目标共结晶(1.39g，产率96.9％，化合物(A):龙胆酸的摩尔比＝1:1)。所获得的共结晶的粉末X射线衍射在上述条件下测定，观察到在约12.94、10.85、9.90、6.12、5.94、5.28、4.66、3.63及
Figure GDA0003034227210000361
的晶格间距(d)具有特征峰的粉末X射线衍射图。在上述条件下所测定的共结晶的粉末X射线衍射峰的2θ及d值表示于表8。由于在热分析中并未观察到重量损失，因而证实共结晶为非水合物。
[表8]
化合物(A)和龙胆酸的共结晶的粉末X射线衍射峰
Figure GDA0003034227210000362
制造例8:化合物(A)和龙胆酸的共结晶(经粉碎的产物)的制造
将龙胆酸(52.64g)在异丙醇及水(异丙醇量50％)的混合溶剂(200mL)中的溶液进行过滤以去除粉尘，将所使用的容器以异丙醇及水(异丙醇量50％)的混合溶剂(16mL)洗涤，并将洗涤液进行过滤。将滤液及洗涤液合并而得龙胆酸的溶液。将化合物(A)(40.0g)在0.25mol/L氢氧化钠水溶液中的溶液(600mL)进行过滤以去除粉尘，将所使用的容器以异丙醇及水(异丙醇量50％)的混合溶剂(40mL)洗涤，并将洗涤液进行过滤。将滤液及洗涤液合并而得化合物(A)的溶液。将如上述所获得的龙胆酸的溶液滴加至化合物(A)的溶液中。在滴加龙胆酸的溶液后，将所使用的容器以异丙醇及水的混合溶剂(16mL，异丙醇量50％)洗涤，并滴加洗涤液。滴加后，龙胆酸在混合溶液中的浓度为0.392mol/L。添加制造例3所获得的共结晶(40mg)作为晶种，并将混合物使用混合机(three-one motor)以300rpm在室温搅拌1日。通过过滤收集结晶，并以异丙醇及水的混合溶剂(200mL，异丙醇量20％)洗涤而得湿结晶。将所获得的湿结晶在减压下干燥而得呈灰白色粉末的目标共结晶(56.35g，产率97.9％，化合物(A):龙胆酸的摩尔比＝1:1)。将所获得的粉末(50g)在喷射研磨机中进行粉碎而得经粉碎的产物(43.26g，产率86.5％)。所获得的共结晶(经粉碎的产物)的粉末X射线衍射在上述条件下测定，观察到在约12.86、10.82、9.89、6.10、5.92、5.26、4.64、3.63及
Figure GDA0003034227210000371
的晶格间距(d)具有特征峰的粉末X射线衍射图。在上述条件下所测定的共结晶(经粉碎的产物)的粉末X射线衍射峰的2θ及d值表示于表9。由于在热分析中并未观察到重量损失，因而证实共结晶为非水合物。
[表9]
化合物(A)和龙胆酸的共结晶的粉末X射线衍射峰
Figure GDA0003034227210000372
制造例9:化合物(A)和水杨酸的共结晶的制造
对茄形烧瓶(100mL)中的化合物(A)(620mg)添加水杨酸的饱和乙腈溶液(30mL)，在空气环境下以玻璃塞将茄形烧瓶加以密封，并将悬浮液利用磁性搅拌器以约450rpm在室温搅拌5日。通过过滤收集悬浮液中的结晶，以乙腈洗涤二次，并于真空下干燥而得呈白色粉末的目标共结晶(735mg，产率85.2％)。在上述条件下所测定的共结晶的熔点为176℃。在上述条件下所测定的共结晶的粉末X射线衍射峰的2θ及d值表示于表10。
[表10]
化合物(A)和水杨酸的共结晶的粉末X射线衍射峰
Figure GDA0003034227210000381
在下列条件下通过UPLC进行测定时水杨酸在共结晶中的含量是每1mol化合物(A)为1.035mol。
系统：Aquity UPLC H-Class(Waters)
检测器：214nm
分离柱：YMC Triart-C18 1.9μm，2.0x75mm(YMC Co.，Ltd.)
柱温度：40℃
流动相A:20mmol/L碳酸氢钠缓冲液(pH2.5)
流动相B:乙腈
流率：0.4mL/分钟
分析时间：20.0分钟
注射体积：2.5μL
溶剂：水/乙腈(1:1)
[表11]
梯度
时间(分钟) 流动相B的浓度(％)
0 1
1.5 1
6.5 75
10 75
10.01 1
20 1
制造例10:化合物(A)和马来酸的共结晶的制造
对茄形烧瓶(100mL)中的化合物(A)(680mg)添加马来酸的饱和乙腈溶液(35mL)，在空气环境下以玻璃塞将茄形烧瓶加以密封，并将悬浮液利用磁性搅拌器以约450rpm在室温搅拌2小时，进一步添加水杨酸的饱和乙腈溶液(7mL)，并将混合物利用磁性搅拌器以约700rpm在室温搅拌5天。通过过滤收集悬浮液中的结晶，以乙腈洗涤二次，并进行抽吸干燥而得呈白色粉末的目标共结晶(753mg，产率83.0％)。在上述条件下所测定的共结晶的熔点为188℃。在上述条件下所测定的共结晶的粉末X射线衍射峰的2θ及d值表示于表12。
[表12]
化合物(A)和马来酸的共结晶的粉末X射线衍射峰
Figure GDA0003034227210000391
Figure GDA0003034227210000401
通过离子色谱法在下列条件下进行测定时马来酸在共结晶中的含量是每1mol化合物(A)为1.076mol。
系统：ICS-1000(Thermo Fisher Scientific K.K.)
抑制器：ASRS(循环模式/电流值22mA)
检测器：电导检测器
分离柱：IonPac AS12A(4x200mm，Thermo Fisher Scientific K.K.)
保护柱：IonPac AG12A(4x50mm，Thermo Fisher Scientific K.K.)
柱温度：30℃
流动相：2.7mmol/L碳酸钠水溶液/0.3mmol/L碳酸氢钠水溶液
流率：1.5mL/分钟
注射体积：25μL
溶剂：水/DMSO(l:1)
制造例11:化合物(A)和柠檬酸的共结晶的制造
将玻璃管中的化合物(A)(20mg)溶解于三氟乙醇(2.5mL)中，并以氮去除溶剂。在去除溶剂后，添加柠檬酸的饱和乙腈溶液(5mL)，并在空气环境下以塑料塞将玻璃管加以密封，并将悬浮液利用磁性搅拌器以约450rpm在室温搅拌7日。通过过滤收集悬浮液中的结晶而得呈白色粉末的目标共结晶。在上述条件下所测定的共结晶的熔点为159℃。在上述条件下所测定的共结晶的粉末X射线衍射峰的2θ及d值表示于表13。
[表13]
化合物(A)和柠檬酸的共结晶的粉末X射线衍射峰
Figure GDA0003034227210000411
通过离子色谱法在下列条件下进行测定时柠檬酸在共结晶中的含量是每1mol化合物(A)为0.976mol。
系统：ICS-1000(Thermo Fisher Scientific K.K.)
抑制器：ASRS(循环模式/电流值22mA)
检测器：电导检测器
分离柱：IonPac AS14A(4x200 mm，Thermo Fisher Scientific K.K.)
保护柱：IonPac AG14A(4x50 mm，Thermo Fisher Scientific K.K.)
柱温度：30℃
流动相：8mmol/L碳酸钠水溶液/1mmol/L碳酸氢钠水溶液
流率：0.8mL/分钟
注射体积：25μL
溶剂：水/DMSO(l:1)
制造例12:化合物(A)和丙二酸的共结晶的制造
将玻璃管中的化合物(A)(20mg)溶解于三氟乙醇(2.5mL)中，并以氮去除溶剂。在去除溶剂后，添加丙二酸的饱和乙腈溶液(5mL)，在空气环境下以塑料塞将玻璃管加以密封，并将悬浮液利用磁性搅拌器以450rpm在室温搅拌7日。通过过滤收集悬浮液中的结晶而得呈白色粉末的目标共结晶。在上述条件下所测定的共结晶的熔点为165℃。在上述条件下所测定的共结晶的粉末X射线衍射峰的2θ及d值表示于表14。
[表14]
化合物(A)和丙二酸的共结晶的粉末X射线衍射峰
Figure GDA0003034227210000421
通过离子色谱法在下列条件下进行测定时丙二酸在共结晶中的含量是每1mol化合物(A)为1.521mol。
系统：ICS-1000(Thermo Fisher Scientific K.K.)抑制器：ASRS(循环模式/电流值22mA)
检测器：电导检测器
分离柱：IonPac AS12A(4x200mm，Thermo Fisher Scientific K.K.)
保护柱：IonPac AG12A(4x50mm，Thermo Fisher Scientific K.K.)
柱温度：30℃
流动相：2.7mmol/L碳酸钠水溶液/0.3mmol/L碳酸氢钠水溶液
流率：1.5mL/分钟
注射体积：25μL
溶剂：DMSO/水(1:1)
制造例13:化合物(A)和苹果酸的共结晶的制造
将玻璃管中的化合物(A)(20mg)溶解于三氟乙醇(2.5mL)中，并以氮去除溶剂。在去除溶剂后，添加L-苹果酸的饱和乙腈溶液(5mL)，并在空气环境下以塑料塞将玻璃管加以密封，并将悬浮液利用磁性搅拌器以约450rpm在室温搅拌7日。通过过滤收集悬浮液中的结晶而得呈白色粉末的目标共结晶。在上述条件下所测定的共结晶的熔点为161℃。在上述条件下所测定的共结晶的粉末X射线衍射峰的2θ及d值表示于表15。
[表15]
化合物(A)和苹果酸的共结晶的粉末X射线衍射峰
Figure GDA0003034227210000431
通过离子色谱法在下列条件下进行测定时苹果酸在共结晶中的含量是每1mol化合物(A)为0.993mol。
系统：ICS-1000(Thermo Fisher Scientific K.K.)抑制器：ASRS(循环模式/电流值22mA)
检测器：电导检测器
分离柱：IonPac AS12A(4x200mm，Thermo Fisher Scientific K.K.)
保护柱：IonPac AG12A(4x50mm，Thermo Fisher Scientific K.K.)
柱温度：30℃
流动相：2.7mmol/L碳酸钠水溶液/0.3mmol/L碳酸氢钠水溶液
流率：1.5mL/分钟
注射体积：25μL
溶剂：DMSO/水(1:1)
制造例14:化合物(A)和扁桃酸的共结晶的制造
将玻璃管中的化合物(A)(20mg)溶解于三氟乙醇(2.5mL)中，并以氮去除溶剂。在去除溶剂后，添加(+/-)-扁桃酸的饱和乙腈溶液(5mL)，并在空气环境下以塑料塞将玻璃管加以密封，并将悬浮液利用磁性搅拌器以约450rpm在室温搅拌7日。通过过滤收集悬浮液中的结晶而得呈白色粉末的目标共结晶。在上述条件下所测定的共结晶的熔点为107℃及136℃。在上述条件下所测定的共结晶的粉末X射线衍射峰的2θ及d值表示于表16。
[表16]
化合物(A)和扁桃酸的共结晶的粉末X射线衍射峰
Figure GDA0003034227210000441
通过离子色谱法在下列条件下进行测定时扁桃酸在共结晶中的含量是每1mol化合物(A)为1.531mol。
系统：ICS-1000(Thermo Fisher Scientific K.K.)抑制器：ASRS(循环模式/电流值22mA)
检测器：电导检测器
分离柱：IonPac AS12A(4x200mm，Thermo Fisher Scientific K.K.)
保护柱：IonPac AG12A(4x50mm，Thermo Fisher Scientific K.K.)
柱温度：30℃
流动相：2.7mmol/L碳酸钠水溶液/0.3mmol/L碳酸氢钠水溶液
流率：1.5mL/分钟
注射体积：25μL
溶剂：DMSO/水(1:1)
制造例15:化合物(A)和龙胆酸的共结晶的制造
将蒸馏水(约10mL)添加至龙胆酸(约1g)，将混合物悬浮并以磁性搅拌器在室温搅拌24小时。通过过滤去除未溶解的龙胆酸以制备龙胆酸的饱和水溶液。对该饱和水溶液(10mL)添加化合物(A)(约50mg)，将混合物以磁性搅拌器搅拌并将所获得的悬浮液在室温搅拌1日。通过过滤收集结晶并将所获得的湿结晶风干而得目标共结晶。
通过Karl Fischer水分测定(测定装置：HIRANUMA SANGYO Co.，Ltd.制造的“AQ-7”，溶液：Aqualyte RS-A，室温：约26℃，相对湿度：约33％)的所获得的共结晶的水含量为6.2％。由此水含量，证实所获得的共结晶为三水合物。在所获得的共结晶的TGA及DSC中，在25℃与约80℃间观察到2.2％或更多的重量损失，随后在约80℃与约140℃间观察到约1.8％的重量损失，伴随着共晶熔化。所获得的共结晶的粉末X射线衍射在上述条件下测定，观察到在约25.97、13.06、7.98、7.64、7.08、6.54、6.01、5.24及
Figure GDA0003034227210000451
的晶格间距(d)具有特征峰的粉末X射线衍射图。在上述条件下所测定的共结晶的粉末X射线衍射峰的2θ及d值表示于表17。通过在上述条件下进行测定所获得的共结晶的粉末X射线衍射图表示于图4。
[表17]
化合物(A)和龙胆酸的共结晶的粉末X射线衍射峰
Figure GDA0003034227210000461
在下列条件下通过UPLC所测定时龙胆酸在共结晶中的含量是每1mol化合物(A)为3.07mol。
系统：Aquity UPLC H-Class(Waters)
检测器：214nm
分离柱：YMC Triart-C18 1.9μm，2.0x75mm(YMC Co.，
Ltd.)
柱温度：40℃
流动相A:20mmol/L碳酸氢钠缓冲液(pH 2.5)
流动相B:乙腈
流率：0.4mL/分钟
分析时间：20.0分钟
注射体积：2.5μL
溶剂：水/乙腈(1:1)
[表18]
梯度
时间(分钟) 流动相B的浓度(％)
0 1
1.5 1
6.5 75
10 75
10.01 1
20 1
制造例16:化合物(A)和龙胆酸的共结晶的制造
将蒸馏水(约10mL)添加至龙胆酸(约1g)，将混合物悬浮并以磁性搅拌器在室温搅拌24小时。接着，通过过滤去除未溶解的龙胆酸以制备龙胆酸的饱和水溶液。对饱和水溶液(10mL)添加化合物(A)(约50mg)，将混合物以磁性搅拌器搅拌并将所获得的悬浮液在室温搅拌1日。通过过滤收集结晶并将所获得的湿结晶风干并于约25℃于减压下干燥3小时而得目标共结晶。
在与制造例15相同的条件下通过Karl Fischer水分测定的所获得的共结晶的水含量为2.5％。由此水含量，证实所获得的共结晶为单水合物。在所获得的共结晶的TGA及DSC中，在约80℃与约140℃间观察到约2.4％的重量损失，伴随着共结晶熔化。所获得的共结晶的粉末X射线衍射在上述条件下测定,观察到在约25.08、9.02、7.20、6.83、6.42、6.25、5.98、5.25及
Figure GDA0003034227210000471
的晶格间距(d)具有特征峰的粉末X射线衍射图。在上述条件下所测定的共结晶的粉末X射线衍射峰的2θ及d值表示于表19。通过在上述条件下进行测定所获得的共结晶的粉末X射线衍射图表示于图5。
[表19]
化合物(A)和龙胆酸的共结晶的粉末X射线衍射峰
Figure GDA0003034227210000481
在下列条件下通过UPLC所测定时龙胆酸在共结晶中的含量是每1mol化合物(A)为3.05mol。
系统：Aquity UPLC H-Class(Waters)
检测器：214nm
分离柱：YMC Triart-C18 1.9μm，2.0x75mm(YMC Co.，Ltd.)
柱温度：40℃
流动相A:20mmol/L碳酸氢钠缓冲液(pH 2.5)
流动相B:乙腈
流率：0.4mL/分钟
分析时间：20.0分钟
注射体积：2.5μL
溶剂：水/乙腈(1:1)
[表20]
梯度
时间(分钟) 流动相B的浓度(％)
0 1
1.5 1
6.5 75
10 75
10.01 1
20 1
实验例1:溶解度的测定
根据Nakashima S.，Chem.Pharm.Bull.，61(12)1228-1238(2013)的第1229页的“Thermodynamic Solubility Measurement by the Shake-Flask Method”中所述的方法，测定化合物(A)的结晶及共结晶的溶解度。具体而言，将日本药典(JapanesePharmacopoeia)崩解试验的第一流体(JP1)、第二流体(JP2)及含有20mM鹅脱氧甘胆酸钠(sodium glycochenodeoxycholate)的第二流体(JP2/GCDC)各自以400μL添加至化合物(A)的结晶或共结晶(0.4mg)中，在空气环境下将混合物加热至37℃，并通过旋涡混合器以500rpm振荡2小时。在进行振荡后，使混合物通过0.45μm PVDF过滤器，并通过HPLC分析滤液。由相比较于标准溶液(0.1mg/mL)的色谱图，算出单一化合物的结晶及共结晶的溶解度。结果表示于表21。
[表21]
Figure GDA0003034227210000501
实验例2:溶出速率的测定
根据Tsutsumi S.,Int.L Pharm.，421(2011)230-236的第231页的“2.6.Intrinsic dissolution test”所述的方法，测定化合物(A)的结晶及共结晶的溶出速率。具体而言，将化合物(A)的结晶或共结晶(20mg)通过手压式打片机以20MPa加压10分钟而得7mm直径圆片。将所制备的圆片贴附于美国药典(United States Pharmacopeia)溶出度试验1(篮法)的旋转轴内部，并一边以200rpm旋转一边插入至加热至37℃的含有胆酸的日本药典崩解试验的第二流体(250mL)中。以每1分钟间隔0.5mL收集含有结晶或共结晶的第二流体，并通过HPLC进行分析。由相比较于标准溶液(0.05mg/mL)的色谱图。算出结晶或共结晶的浓度，并算出其溶出速率。溶出速率的结果表示于表22。
[表22]
Figure GDA0003034227210000511
制造例17:含有化合物(A)的共结晶的调配物1的制造
将制造例8所获得的共结晶(经粉碎的产物，86.4mg)、D-甘露糖醇(1917.6mg，PEARLITOL 100SD，ROQUETTE制造)、微晶纤维素(240mg，CEOLUS PH-102，Asahi KaseiCorporation制造)、交联羧甲基纤维素钠(120mg，Ac-Di-Sol，FMC Corporation制造)、及轻质无水硅酸(12mg，AER0SIL 200 Pharma，NIPPON AEROSIL CO.,LTD.制造)称取于研钵中，并以研杵进行混合。添加硬脂酸镁(24mg，TAIHEI CHEMICAL INDUSTRIAL CO.，LTD.制造)并与其进行混合而得混合粉末。使用桌上型(desk-top)打片机(HANDTAB-200，ICHIHASHISEIKI CO.，LTD.制造)，以压缩力10kN将混合粉末进行压缩而得调配物1(片剂)(直径8mm，每一片200mg)。每一片调配物1的组成表示于表23。
[表23]
每一片调配物1的组成
Figure GDA0003034227210000521
制造例18:含有化合物(A)的共结晶的调配物2的制造
将制造例8所获得的共结晶(经粉碎的产物，86.4mg)、D-甘露糖醇(1845.6mg，PEARLITOL 100SD，ROQUETTE制造)、微晶纤维素(240mg，CEOLUS PH-102，Asahi KaseiCorporation制造)、羟丙基纤维素(72mg，等级L，Nippon Soda Co.,Ltd.制造)、交联羧甲基纤维素钠(120mg，Ac-Di-Sol，FMC Corporation制造)、及轻质无水硅酸(12mg，AEROSIL200Pharma，NIPPON AEROSIL CO.，LTD.制造)称取于研钵中，并以研杵进行混合。添加硬脂酸镁(24mg，TAIHEI CHEMICAL INDUSTRIAL CO.，LTD.制造)并与其进行混合而得混合粉末。使用桌上型打片机(HANDTAB-200，ICHIHASHI SEIKI CO.，LTD.制造)，以压缩力10kN将混合粉末进行压缩而得调配物2(片剂)(直径8mm，每一片200mg)。每一片调配物2的组成表示于表24。
[表24]
每一片调配物2的组成
Figure GDA0003034227210000531
制造例19:含有化合物(A)的共结晶的调配物3的制造
将制造例8所获得的共结晶(经粉碎的产物，86.4mg)、D-甘露糖醇(1821.6mg，PEARLITOL 200SD，ROQUETTE制造)、微晶纤维素(240mg，CEOLUS PH-102，Asahi KaseiCorporation制造)、羟丙基纤维素(72mg，等级L，Nippon Soda Co.，Ltd.制造)、交联羧甲基纤维素钠(120mg，Ac-Di-Sol，FMC Corporation制造)、及轻质无水硅酸(12mg，AEROSIL 200Pharma，NIPPON AEROSIL CO.，LTD.制造)称取于研钵中，并以研杵进行混合。添加硬脂酸镁(48mg，TAIHEI CHEMICAL INDUSTRIAL CO.，LTD.制造)并与其进行混合而得混合粉末。使用桌上型打片机(HANDTAB-200，ICHIHASHI SEIKI CO.，LTD.制造)，以压缩力9kN将混合粉末进行压缩而得调配物3(片剂)(直径8mm，每一片200mg)。每一片调配物3的组成表示于表25。
[表25]
每一片调配物3的组成
Figure GDA0003034227210000541
制造例20:含有化合物(A)的共结晶的调配物4的制造
将制造例8所获得的共结晶(经粉碎的产物，86.4mg)、D-甘露糖醇(1581.6mg，PEARLITOL 200SD，ROQUETTE制造)、微晶纤维素(480mg，CEOLUS PH-102，Asahi KaseiCorporation制造)、羟丙基纤维素(72mg，等级L，Nippon Soda Co.,Ltd.制造)、交联羧甲基纤维素钠(120mg，Ac-Di-Sol，FMC Corporation制造)、及轻质无水硅酸(12mg，AEROSIL 200Pharma，NIPPON AEROSIL CO.，LTD.制造)称取于研钵中，并以研杵进行混合。添加硬脂酸镁(48mg，TAIHEI CHEMICAL INDUSTRIAL CO.，LTD.制造)并与其进行混合而得混合粉末。使用桌上型打片机(HANDTAB-200，ICHIHASHI SEIKI CO.，LTD.制造)，以压缩力9kN将混合粉末进行压缩而得调配物4(片剂)(直径8mm，每一片200mg)。每一片调配物4的组成表示于表26。
[表26]
每一片调配物4的组成
Figure GDA0003034227210000551
制造例21:含有化合物(A)的共结晶的调配物5的制造
称取制造例4所获得的共结晶(71.96g)、D-甘露糖醇(312.04g，PEARLITOL 200SD，ROQUETTE制造)、微晶纤维素(60g，CEOLUS UF-702，Asahi Kasei Corporation制造)、羟丙基纤维素(24g，等级L，Nippon Soda Co.，Ltd.制造)、低取代羟丙基纤维素(60g，等级LH-B1，Shin-Etsu Chemical Co.,Ltd.制造)、及轻质无水硅酸(3g，AEROSIL 200 Pharma，NIPPON AEROSIL CO.，LTD.制造)并进行混合而得初级混合粉末。称取初级混合粉末398.3g，添加微晶纤维素(45g，CEOLUS KG-802，Asahi Kasei Corporation制造)及硬脂酸镁(6.75g，TAIHEI CHEMICAL INDUSTRIAL CO.，LTD.制造)，并将其进行混合而得次级混合粉末。通过旋转打片机(Correct 19K，KIKUSUI SEISAKUSHO LTD.制造)以压缩力6kN将所获得的次级混合粉末进行压缩而得未经包衣的片剂(直径9mm，每一片300mg)。在DRIACOATER(DRC-200,Powrex Corporation制造)中将OPADRY(Colorcon Japan LLC制造)的水性分散液喷雾于未经包衣的片剂(150g)，使得每一片的薄膜包衣量为12mg而得调配物5(片剂)。每一片调配物5的组成表示于表27。
[表27]
每一片调配物5的组成
Figure GDA0003034227210000561
制造例22:含有化合物(A)的共结晶的调配物6的制造
称取制造例4所获得的共结晶(79.16g)、D-甘露糖醇(154.48g，PEARLITQL 50C，ROQUETTE制造)、微晶纤维素(33g，CEOLUS PH-101，Asahi Kasei Corporation制造)、及低取代羟丙基纤维素(24.75g，等级LH-Bl，Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.制造)并置于流化床造粒机(LAB-1，Powrex Corporation制造)中，通过喷雾6(w/w)％羟丙基纤维素(等级L，Nippon Soda Co.,Ltd.制造)(165g)的水溶液而进行颗粒化，并予以干燥而得颗粒。将颗粒过筛，并称取所获得的经过筛的颗粒(219.1g)。添加低取代羟丙基纤维素(18g，等级LH-B1，Shin-Etsu Chemical Co.,Ltd.制造)及硬脂酸镁(2.88g，TAIHEI CHEMICAL INDUSTRIALCo.，LTD.制造)并进行混合而得混合颗粒。通过旋转打片机(Correct 19K，KIKUSUISEISAKUSHO LTD制造)以压缩力6kN将所获得的混合颗粒进行压缩而得未经包衣的片剂(直径7mm，每一片150mg)。在DRIACOATER(DRC-200,Powrex Corporation制造)中将OPADRY(Colorcon Japan LLC制造)的水性分散液喷雾于未经包衣的片剂(150g)，使得每一片的薄膜包衣量为6mg而得调配物6(片剂)。每一片调配物6的组成表示于表28。
[表28]
每一片调配物6的组成
Figure GDA0003034227210000571
实验例3:调配物的厚度、硬度及崩解时间的测定
测定制造例17至20所获得的调配物1至4的厚度、硬度及崩解时间。崩解试验根据日本药典崩解试验方法实施(试验溶液：水，37℃，非圆片)。结果表示于表29。
[表29]
调配物1 调配物2 调配物3 调配物4
厚度(mm) 4.15 4.17 4.19 4.14
硬度(N) 165.1 149.5 98.6 109.0
崩解时间(秒) 35 44 74 87
实验例4:药物代谢动力学试验1
使用制造例1、9及10所获得的共结晶，通过经口给药至小猪犬(beagle dog)而进行化合物(A)的药物代谢动力学试验。
将剂量设为以化合物(A)计10mg，将制造例1所获得的共结晶(14.4mg)、制造例9所获得的共结晶(14.1mg)或制造例10所获得的共结晶(13.6mg)(以化合物(A)计各10mg)填充于明胶胶囊中而得调配物7至9(胶囊)。如下述将所获得的调配物7至9的各一胶囊经口给药至小猪犬。
将所获得的调配物各自经口给药至处于禁食状态的小猪犬(雄性，5只)。将各调配物给药至相同的5只小猪犬的群组。在各给药中，在进行给药前15分钟进行利用五肽胃泌素(pentagastrin)溶液的预给药处理。在给药后15及30分钟、以及1、2、4、6、8、12及24小时收集血液样本，并进行离心而得血浆。使用LC及MS/MS在下列条件下测定化合物(A)的血浆浓度。
LC条件
分析柱：Kinetex C18，50mm x 2.0mm I.D.，2.6μm(Phenomenex)
柱烘箱温度：40℃
流动相：纯化水/乙腈/甲酸(600:200:0.1，v/v/v)
流率：0.2mL/分钟
注射体积：20μL
自动取样器温度：10℃
冲洗溶液：乙腈/纯化水/甲酸(600:400:0.1，v/v/v)
运行时间：5.0分钟
将2.0至5.0分钟的流出物通过阀操作移至MS/MS。
MS/MS条件
离子化模式：涡流离子喷雾(turbo ion spray)
极性：正
扫描类型：选择反应监测
离子喷雾电压：5500V
涡流(Turbo)探针温度：600℃
界面加热器：ON
气帘压力：0.28MPa(40psi，N2)
离子源气体1压力：0.28MPa(40psi，空气)
离子源气体2压力：0.28MPa(40psi，空气)
碰撞气体压力：8Bit(N2)
采样间隔时间：0.8秒(针对化合物(A))及0.2秒(针对内标(化合物(A)-d3，其为其中3个氢原子经氘化的化合物(A)))
持续时间：5.0分钟
[表30]
监控离子及参数：
Figure GDA0003034227210000591
*1:去集簇电压(Declustering Potential)
*2:入口电压(Entrance Potential)
*3:碰撞能量(Collision Energy)
*4:碰撞细胞出口电压(Collision Cell Exit Potential)
*5:其中3个氢原子经氘化的化合物(A)
由化合物(A)的血浆浓度及时间曲线算出药物(化合物(A))的最大血中浓度(Cmax)及最大血中浓度到达时间(Tmax)。此外，通过线性梯形法算出0至24小时的血中浓度-时间曲线下面积(AUC0-24h)。结果表示于表31及图6。表31中诸如Tmax等的值为平均值，括号中的数值为表示标准偏差(S.D.)。
[表31]
Figure GDA0003034227210000601
*1以化合物(A)计的剂量
实验例5:药物代谢动力学试验2
使用下列两种调配物，通过经口给药至小猪犬而进行化合物(A)的药物代谢动力学试验。
(1)调配物10(IR片剂)
将水添加至化合物(A)、D-甘露糖醇、微晶纤维素、羟丙基纤维素及羧甲基淀粉钠，将混合物在研钵中粒化并干燥而得颗粒。将硬脂酸镁添加至颗粒而得混合颗粒。使用桌上型打片机(HANDTAB-200，ICHIHASHI SEIKI CO.,LTD.)，以压缩力10kN制造每片含有300mg的化合物(A)的片剂(片剂总计：400mg，长轴：12mm×短轴：7mm)。将剂量设为300mg，并将一个片剂经口给药至小猪犬。每一片调配物10的组成表示于表32。
[表32]
每一片调配物10的组成
成分 量(mg)
化合物(A) 300
D-甘露糖醇 43
微晶纤维素 30
羟丙基纤维素 9
羧甲基淀粉钠 15
硬脂酸镁 3
总计 400
(2)调配物11(胶囊)
将剂量设为以化合物(A)计100mg，将制造例1(以化合物(A)计100mg)所获得的共结晶(144mg)填充于明胶胶囊中而得调配物11(胶囊)并将各一胶囊经口给药至小猪犬。
将所获得的调配物各自经口给药至处于禁食状态的小猪犬(雄性，5只)。将各调配物给药至相同的5只小猪犬的群组。在各给药中，在进行给药前15分钟进行利用五肽胃泌素溶液的预给药处理。在给药后15及30分钟、以及1、2、4、6、8、12及24小时收集血液样本，并进行离心而得血浆。使用LC及MS/MS在实验例4所示的条件下测定化合物(A)的血浆浓度。
由化合物(A)的血浆浓度及时间曲线算出药物(化合物(A))的最大血中浓度(Cmax)及最大血中浓度到达时间(Tmax)。此外，通过线性梯形法算出0至24小时的血中浓度-时间曲线下面积(AUCO-24h)。结果表示于表33及图7。表33中诸如Tmax等的值为平均值，括号中的数值表示标准偏差(S.D.)。
[表33]
Figure GDA0003034227210000611
*1以化合物(A)计的剂量
[产业上的可利用性]
本发明的共结晶溶解特性及口服吸收性优异，有用于作为药物(药物组合物或调配物)的原料。
本申请基于在日本提交的专利申请第2015-252658号，其全部内容并入本文中。

Claims (6)

1.一种共结晶，其为(S)-3-(1-((1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)氧基)异喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮及龙胆酸的共结晶，其中(S)-3-(1-((1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)氧基)异喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮与龙胆酸的摩尔比((S)-3-(1-((1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)氧基)异喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮：龙胆酸)为1:1；并且所述共结晶显示出在13.04±0.2,5.96±0.2,4.67±0.2,3.63±0.2及3.28±0.2
Figure FDA0003034227200000011
的晶格间距(d)具有特征峰的粉末X射线衍射图。
2.一种药物，其为包含权利要求1所述的共结晶。
3.权利要求1所述的共结晶的制造方法，其包含将(S)-3-(1-((1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)氧基)异喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮的强碱性水溶液、及龙胆酸的溶液进行混合并搅拌，其中该制造方法包含将(S)-3-(1-((1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)氧基)异喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮及龙胆酸的共结晶作为晶种添加至(S)-3-(1-((1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)氧基)异喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮的强碱性水溶液及龙胆酸的溶液的混合物中。
4.如权利要求3所述的制造方法，其中，龙胆酸在(S)-3-(1-((1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)氧基)异喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮的强碱性水溶液及龙胆酸的溶液的混合溶液中具有0.298至0.592mol/L的浓度。
5.如权利要求3所述的制造方法，其中，龙胆酸在(S)-3-(1-((1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)氧基)异喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮的强碱性水溶液及龙胆酸的溶液的混合溶液中具有0.388至0.592mol/L的浓度。
6.如权利要求3所述的制造方法，其中，龙胆酸的溶液的溶剂为
(i)水；
(ii)选自异丙醇、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲醇、乙醇、1-丙醇、四氢呋喃、丙酮、2,2,2-三氟乙醇、乙腈、1-甲基-2-吡咯烷酮、及乙酸所组成群组的至少一种有机溶剂；或
(iii)选自(ii)所述的群组的至少一种有机溶剂和水的混合溶剂。
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Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111315233B (zh) * 2017-10-06 2024-01-12 嘉吉公司 甜菊醇糖苷增溶剂
EP3691468A4 (en) * 2017-10-06 2021-10-20 Cargill, Incorporated EASILY SOLUBLE STEVIOL GLYCOSIDE COMPOSITIONS
BR112021019811A2 (pt) 2019-04-06 2021-12-07 Cargill Inc Composição de glicosídeo de esteviol, bebida, métodos para reduzir um atributo sensorial indesejável de uma solução aquosa de glicosídeo de esteviol, para reduzir a persistência de doçura de um componente de glicosídeo de esteviol em uma composição comestível e para reduzir o amargor de um componente de glicosídeo de esteviol em uma composição comestível, e, soluções aquosa de glicosídeo de esteviol com reduzida persistência de doçura e aquosa de glicosídeo de esteviol com reduzido amargor
CN110818692B (zh) * 2019-11-08 2023-03-24 中国海洋大学 一种替加氟与丁香酸的共晶及其制备方法
TWI845802B (zh) * 2020-04-21 2024-06-21 健亞生物科技股份有限公司 硫酸羥氯喹之晶體
CN117383998A (zh) * 2023-09-28 2024-01-12 天津理工大学 一种共晶的制备方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105121427A (zh) * 2013-03-11 2015-12-02 武田药品工业株式会社 吡啶基和稠合吡啶基三唑酮衍生物

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5376645A (en) 1990-01-23 1994-12-27 University Of Kansas Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof
KR0166088B1 (ko) 1990-01-23 1999-01-15 . 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도
GB9518953D0 (en) 1995-09-15 1995-11-15 Pfizer Ltd Pharmaceutical formulations
GB9711643D0 (en) 1997-06-05 1997-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Glass thermoplastic systems
CO4940418A1 (es) 1997-07-18 2000-07-24 Novartis Ag Modificacion de cristal de un derivado de n-fenil-2- pirimidinamina, procesos para su fabricacion y su uso
ID29290A (id) 1997-10-07 2001-08-16 Schering Corp Susunan kristal bentuk-banyak yang dapat membasmi jamur
US6608055B2 (en) 2001-06-22 2003-08-19 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Crystalline anticholinergic, processes for preparing it and its use for preparing a pharmaceutical composition
US6737432B2 (en) 2001-10-31 2004-05-18 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Crystalline form of telmisartan sodium
US7927613B2 (en) 2002-02-15 2011-04-19 University Of South Florida Pharmaceutical co-crystal compositions
US20090031844A1 (en) 2007-02-28 2009-02-05 Nsk Ltd. Tilt-type steering apparatus
US7741330B1 (en) 2009-10-12 2010-06-22 Pharmacyclics, Inc. Pyrazolo-pyrimidine inhibitors of Bruton's tyrosine kinase
EP2507242A1 (en) 2009-12-03 2012-10-10 AstraZeneca AB Co - crystals of a triazolo [4,5 - d]pyrimidine platelet aggregation inhibitor
PH12014500122A1 (en) 2011-07-13 2014-03-24 Pharmacyclics Inc Inhibitors of bruton's tyrosine kinase

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105121427A (zh) * 2013-03-11 2015-12-02 武田药品工业株式会社 吡啶基和稠合吡啶基三唑酮衍生物

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Synthesis and Structural Characterization of Cocrystals and Pharmaceutical Cocrystals: Mechanochemistry vs Slow Evaporation from Solution;David R. Weyna et al.;《Crystal Growth & Design》;20090112;第9卷(第2期);1106-1123 *
Vladimir Stilinovićet al..Salts and Co-Crystals of Gentisic Acid with Pyridine Derivatives: The Effect of Proton Transfer on the Crystal Packing (and Vice Versa).《Crystal Growth & Design》.2012,第12卷5763-5772. *

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