CN108473448A - 软膏 - Google Patents
软膏 Download PDFInfo
- Publication number
- CN108473448A CN108473448A CN201680076557.0A CN201680076557A CN108473448A CN 108473448 A CN108473448 A CN 108473448A CN 201680076557 A CN201680076557 A CN 201680076557A CN 108473448 A CN108473448 A CN 108473448A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- ointment
- solvent
- reaction
- oxazole
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000002674 ointment Substances 0.000 title claims abstract description 99
- 150000002916 oxazoles Chemical class 0.000 claims abstract description 36
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 286
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 158
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 claims description 66
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 claims description 66
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 57
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 claims description 39
- 238000004061 bleaching Methods 0.000 claims description 20
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 9
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 9
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims description 6
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 claims description 6
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 6
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 6
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 claims description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 6
- 101100296720 Dictyostelium discoideum Pde4 gene Proteins 0.000 abstract 1
- 101100082610 Plasmodium falciparum (isolate 3D7) PDEdelta gene Proteins 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 104
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 98
- -1 oxazoles Compound Chemical class 0.000 description 85
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 55
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 53
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 52
- 239000002585 base Substances 0.000 description 52
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 49
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 41
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 36
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 35
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 34
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 29
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 28
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 26
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 26
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 26
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 24
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 24
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 24
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 23
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 22
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 20
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 19
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 18
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 17
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 16
- SIXOAUAWLZKQKX-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;prop-1-ene Chemical compound CC=C.OC(O)=O SIXOAUAWLZKQKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 14
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 14
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 13
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 13
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 13
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 12
- 231100000989 no adverse effect Toxicity 0.000 description 12
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 12
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 12
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 11
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 11
- 150000002012 dioxanes Chemical class 0.000 description 11
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 11
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 11
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 10
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 description 10
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 10
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 10
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 10
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102000011017 Type 4 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Human genes 0.000 description 8
- 108010037584 Type 4 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Proteins 0.000 description 8
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 8
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 8
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 8
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- MSYGAHOHLUJIKV-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-1-(3-nitrophenyl)-1h-pyrazole-4-carboxylic acid ethyl ester Chemical compound CC1=C(C(=O)OCC)C(C)=NN1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 MSYGAHOHLUJIKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 7
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 7
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 7
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 7
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- DCPMPXBYPZGNDC-UHFFFAOYSA-N hydron;methanediimine;chloride Chemical compound Cl.N=C=N DCPMPXBYPZGNDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 7
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 7
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 7
- MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound C1CC(C)(C)OC2=C1C(C)=C(O)C=C2C MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 6
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 6
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N isoindoline Chemical compound C1=CC=C2CNCC2=C1 GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 6
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 6
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 6
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 5
- KMTRUDSVKNLOMY-UHFFFAOYSA-N Ethylene carbonate Chemical compound O=C1OCCO1 KMTRUDSVKNLOMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 5
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 5
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 5
- SKTCDJAMAYNROS-UHFFFAOYSA-N methoxycyclopentane Chemical compound COC1CCCC1 SKTCDJAMAYNROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 5
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecan-1-ol Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCCCCCCO WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N benzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N[N][N]C2=C1 QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012964 benzotriazole Substances 0.000 description 4
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N butyl acetate Chemical compound CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 4
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 4
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MFGOFGRYDNHJTA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-(2-fluorophenyl)ethanol Chemical compound NCC(O)C1=CC=CC=C1F MFGOFGRYDNHJTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XDZMPRGFOOFSBL-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxybenzoic acid Chemical class CCOC1=CC=CC=C1C(O)=O XDZMPRGFOOFSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CMEWLCATCRTSGF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethyl-4-nitrosoaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=C(N=O)C=C1 CMEWLCATCRTSGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 3
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 3
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 3
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 3
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 description 3
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical compound [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HUCVOHYBFXVBRW-UHFFFAOYSA-M caesium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Cs+] HUCVOHYBFXVBRW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 3
- 125000004786 difluoromethoxy group Chemical group [H]C(F)(F)O* 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- HQRPHMAXFVUBJX-UHFFFAOYSA-M lithium;hydrogen carbonate Chemical compound [Li+].OC([O-])=O HQRPHMAXFVUBJX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- LFETXMWECUPHJA-UHFFFAOYSA-N methanamine;hydrate Chemical compound O.NC LFETXMWECUPHJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- KSCKTBJJRVPGKM-UHFFFAOYSA-N octan-1-olate;titanium(4+) Chemical compound [Ti+4].CCCCCCCC[O-].CCCCCCCC[O-].CCCCCCCC[O-].CCCCCCCC[O-] KSCKTBJJRVPGKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 3
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 3
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- UKLNMMHNWFDKNT-UHFFFAOYSA-M sodium chlorite Chemical compound [Na+].[O-]Cl=O UKLNMMHNWFDKNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229960002218 sodium chlorite Drugs 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 3
- JBCFJMYPJJWIRG-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxazole-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=COC=N1 JBCFJMYPJJWIRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBTAOSGHCXUEKI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n,n-dimethyl-3-nitrobenzenesulfonamide Chemical compound CN(C)S(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C([N+]([O-])=O)=C1 HBTAOSGHCXUEKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WMWOMMJQVXRFAP-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-4,6-dimethoxytriazine Chemical class COC1=NN=NC(OC)=C1Cl WMWOMMJQVXRFAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N [azido(phenoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(N=[N+]=[N-])OC1=CC=CC=C1 SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CGIHPACLZJDCBQ-UHFFFAOYSA-N acibenzolar Chemical compound SC(=O)C1=CC=CC2=C1SN=N2 CGIHPACLZJDCBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 2
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 150000003851 azoles Chemical class 0.000 description 2
- 229960003328 benzoyl peroxide Drugs 0.000 description 2
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 2
- 229940031578 diisopropyl adipate Drugs 0.000 description 2
- 229940031569 diisopropyl sebacate Drugs 0.000 description 2
- XFKBBSZEQRFVSL-UHFFFAOYSA-N dipropan-2-yl decanedioate Chemical compound CC(C)OC(=O)CCCCCCCCC(=O)OC(C)C XFKBBSZEQRFVSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N isobutane Chemical compound CC(C)C NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HSZCZNFXUDYRKD-UHFFFAOYSA-M lithium iodide Chemical compound [Li+].[I-] HSZCZNFXUDYRKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910001511 metal iodide Inorganic materials 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 2
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N silver oxide Chemical compound [O-2].[Ag+].[Ag+] NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010457 zeolite Substances 0.000 description 2
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- PDVFSPNIEOYOQL-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)sulfonyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 PDVFSPNIEOYOQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSWGJHLUYNHPMX-UHFFFAOYSA-N 1,4a-dimethyl-7-propan-2-yl-2,3,4,4b,5,6,10,10a-octahydrophenanthrene-1-carboxylic acid Chemical compound C12CCC(C(C)C)=CC2=CCC2C1(C)CCCC2(C)C(O)=O RSWGJHLUYNHPMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VORLTHPZWVELIX-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2h-quinoline Chemical compound C1=CC=C2N(C)CC=CC2=C1 VORLTHPZWVELIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXEDXHIBHVMDST-UHFFFAOYSA-N 12Z-octadecenoic acid Natural products CCCCCC=CCCCCCCCCCCC(O)=O OXEDXHIBHVMDST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005174 2,4-dihydroxybenzoic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000005175 2,5-dihydroxybenzoic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000005176 2,6-dihydroxybenzoic acids Chemical class 0.000 description 1
- XSGLBPBYSVVMMZ-UHFFFAOYSA-N 2-(difluoromethoxy)-5-(1,3-oxazol-2-yl)phenol Chemical compound OC=1C=C(C=CC=1OC(F)F)C=1OC=CN=1 XSGLBPBYSVVMMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVNTURWWDZNXTK-UHFFFAOYSA-N 2-(difluoromethoxy)phenol Chemical class OC1=CC=CC=C1OC(F)F PVNTURWWDZNXTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWAPQMOYJVUFMU-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxy-5-phenylmethoxybenzoic acid Chemical class C1=C(C(O)=O)C(OCC)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 YWAPQMOYJVUFMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHWIEAWILPSRMU-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-pyrimidin-4-ylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)CC1=CC=NC=N1 JHWIEAWILPSRMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEYHEAKUIGZSGI-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ZEYHEAKUIGZSGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RITTUDPDNZHKLP-UHFFFAOYSA-N C(CCC)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)CCCC.[F] Chemical class C(CCC)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)CCCC.[F] RITTUDPDNZHKLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFBILHPIHUPBPZ-UHFFFAOYSA-N CCOc(cccc1)c1C(NCc1c[o]c(-c(cc2)cc(OC(C)C)c2OC(F)F)n1)=O Chemical compound CCOc(cccc1)c1C(NCc1c[o]c(-c(cc2)cc(OC(C)C)c2OC(F)F)n1)=O VFBILHPIHUPBPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- VIZORQUEIQEFRT-UHFFFAOYSA-N Diethyl adipate Chemical compound CCOC(=O)CCCCC(=O)OCC VIZORQUEIQEFRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REZCUYXVXFAGKM-UHFFFAOYSA-N I(=O)O.[Na] Chemical compound I(=O)O.[Na] REZCUYXVXFAGKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N Trioxochromium Chemical compound O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 241000219094 Vitaceae Species 0.000 description 1
- 229910021536 Zeolite Inorganic materials 0.000 description 1
- KPZGBYKNYPLPTP-UHFFFAOYSA-N [K].Br(=O)O Chemical compound [K].Br(=O)O KPZGBYKNYPLPTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAWDVZPUDGPVJK-UHFFFAOYSA-N [K].I(=O)O Chemical compound [K].I(=O)O GAWDVZPUDGPVJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004411 aluminium Substances 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011938 amidation process Methods 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 229940054066 benzamide antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 150000003936 benzamides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000007844 bleaching agent Substances 0.000 description 1
- 230000037237 body shape Effects 0.000 description 1
- FLHFTXCMKFVKRP-UHFFFAOYSA-N bromomethylcyclobutane Chemical compound BrCC1CCC1 FLHFTXCMKFVKRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N bromomethylcyclopropane Chemical compound BrCC1CC1 AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKSMCEUSSQTGBK-UHFFFAOYSA-N bromous acid Chemical compound OBr=O DKSMCEUSSQTGBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWCMBCROVPCKQ-UHFFFAOYSA-N chlorous acid Chemical compound OCl=O QBWCMBCROVPCKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940077239 chlorous acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- 229910000423 chromium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000306 component Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004850 cyclobutylmethyl group Chemical group C1(CCC1)C* 0.000 description 1
- SASYSVUEVMOWPL-NXVVXOECSA-N decyl oleate Chemical compound CCCCCCCCCCOC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC SASYSVUEVMOWPL-NXVVXOECSA-N 0.000 description 1
- 238000000151 deposition Methods 0.000 description 1
- HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- XHEDLZYGAQSNTR-UHFFFAOYSA-N ethene;hexanedioic acid Chemical compound C=C.C=C.OC(=O)CCCCC(O)=O XHEDLZYGAQSNTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- UQXKXGWGFRWILX-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol dinitrate Chemical compound O=N(=O)OCCON(=O)=O UQXKXGWGFRWILX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 235000021021 grapes Nutrition 0.000 description 1
- 239000004519 grease Substances 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRPSOCQMBCNWFR-UHFFFAOYSA-N iodous acid Chemical compound OI=O SRPSOCQMBCNWFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001282 iso-butane Substances 0.000 description 1
- 235000013847 iso-butane Nutrition 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 125000005905 mesyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Substances CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- CWKLZLBVOJRSOM-UHFFFAOYSA-N methyl pyruvate Chemical compound COC(=O)C(C)=O CWKLZLBVOJRSOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004200 microcrystalline wax Substances 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical class C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UVPGECJLXBGLDW-UHFFFAOYSA-N octadecan-7-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)CCCCCC UVPGECJLXBGLDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- FUKMEFZGEMVGLD-UHFFFAOYSA-N phenylazanium;sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.NC1=CC=CC=C1.NC1=CC=CC=C1 FUKMEFZGEMVGLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTRPYTHOEREHEN-UHFFFAOYSA-N piperazine pyridine Chemical compound N1CCNCC1.N1=CC=CC=C1.N1=CC=CC=C1 ZTRPYTHOEREHEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- KMUONIBRACKNSN-UHFFFAOYSA-N potassium dichromate Chemical compound [K+].[K+].[O-][Cr](=O)(=O)O[Cr]([O-])(=O)=O KMUONIBRACKNSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N potassium nitrate Chemical group [K+].[O-][N+]([O-])=O FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001950 potassium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M potassium phthalimide Chemical compound [K+].C1=CC=C2C(=O)[N-]C(=O)C2=C1 FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VISKNDGJUCDNMS-UHFFFAOYSA-M potassium;chlorite Chemical compound [K+].[O-]Cl=O VISKNDGJUCDNMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- QJZNRCWAXUGABH-UHFFFAOYSA-N propyl 2-chloroacetate Chemical class CCCOC(=O)CCl QJZNRCWAXUGABH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 229910001923 silver oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- KKCBUQHMOMHUOY-UHFFFAOYSA-N sodium oxide Chemical compound [O-2].[Na+].[Na+] KKCBUQHMOMHUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001948 sodium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- NYCVSSWORUBFET-UHFFFAOYSA-M sodium;bromite Chemical compound [Na+].[O-]Br=O NYCVSSWORUBFET-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011044 succinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N sulfur trioxide Chemical compound O=S(=O)=O AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XPDWGBQVDMORPB-UHFFFAOYSA-N trifluoromethane acid Natural products FC(F)F XPDWGBQVDMORPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
- A61K31/421—1,3-Oxazoles, e.g. pemoline, trimethadione
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
本发明提供了一种软膏。该软膏稳定地包含对于PDE4具有特异性抑制活性并且由以下化学式(11)表示的噁唑化合物。该软膏可以被有效地吸收进入皮肤。
Description
技术领域
本发明涉及一种软膏，该软膏包含噁唑化合物。
背景技术
PTL 1和2报告了一种对于磷酸二酯酶4(PDE4)具有特异性抑制活性的噁唑化合物以及一种用于产生该噁唑化合物的方法。PDE4在炎性细胞中是占优势的。PDE4的抑制增加了细胞内cAMP水平，并且增加的cAMP水平通过TNF-α、IL-23或其他炎性细胞因子的表达调控下调了炎症应答。cAMP水平的增加也增加了抗炎性细胞因子(例如IL-10)。因此，该噁唑化合物被认为适合用作抗炎剂。例如，该噁唑化合物被认为可用于减少或消除湿疹或皮炎，包括特应性皮炎。
然而，至今没有稳定地含有对于PDE4具有特异性抑制活性的噁唑化合物，并且可以被有效地吸收进入皮肤的软膏。
引证文献清单
专利文献
[PTL 1]WO 2007/058338小册子(JP 2009-515872 A)
[PTL 2]WO 2014/034958小册子(JP 2015-528433 A)
发明内容
技术问题
本发明的目的是提供一种软膏，该软膏稳定地包含对于PDE4具有特异性抑制活性的噁唑化合物，并且可以被有效地吸收进入皮肤。
问题的解决方案
诸位发明人发现，在一种特定的溶剂中溶解一种特定的噁唑化合物，该噁唑化合物是对于PDE4具有特异性抑制活性的噁唑化合物，并且在一种基质材料中溶解或分散所得溶液，可提供稳定地含有该特定的噁唑化合物并且可以被有效地吸收进入皮肤的软膏。诸位发明人进一步修改并完成了本发明。
具体地，本发明包括例如以下主题。
项目1.一种软膏，包含由以下化学式(11)表示的噁唑化合物：
[化学式1]
项目2.根据项目1所述的软膏，包含溶解于基质成分中的该噁唑化合物。
项目3.根据项目2所述的软膏，其中该基质成分包含溶剂，该溶剂用于将该噁唑化合物溶解于该溶剂中，以及软膏基质，该软膏基质用于使该溶剂分散于或溶解于该软膏基质中。
项目4.根据项目3所述的软膏，其中该软膏基质包含烃(优选地，至少一种选自下组的烃，该组由以下组成：凡士林、石蜡、蜡和蜂蜡)。
项目5.根据项目3或4所述的软膏，其中该溶剂包含极性化合物，该极性化合物在室温下是液体(优选地，至少一个选自下组的成员，该组由以下组成：碳酸亚乙酯、碳酸丙烯酯、苯甲醇、三乙酸甘油酯、N-甲基吡咯烷酮、癸二酸二乙酯、癸二酸二异丙酯、己二酸二乙酯、己二酸二异丙酯、异硬脂醇和肉豆蔻酸异丙酯)。
项目6.根据项目3至5中任一项所述的软膏，其中该软膏基质是用于使该溶剂分散于该软膏基质中的软膏基质，并且呈液滴形式的溶解有该噁唑化合物的该溶剂分散于该软膏基质中。
项目7.根据项目3至6中任一项所述的软膏，其中该软膏基质至少包含蜂蜡。
项目8.根据项目7所述的软膏，其中该蜂蜡不是化学漂白的。
项目9.根据项目1至8中任一项所述的软膏，用于在治疗和/或预防湿疹和皮炎(优选特应性皮炎)中使用。
项目10.一种软膏，包含：
(I)由化学式(11)表示的噁唑化合物，
(II)溶剂，包含至少一个选自下组的成员，该组由以下组成：碳酸亚乙酯、碳酸丙烯酯、苯甲醇和三乙酸甘油酯，以及
(III)蜂蜡，
其中呈液滴形式的溶解有成分(I)的成分(II)分散于成分(III)中，并且这些液滴具有100μm或更小的平均粒径。
项目A.一种用于产生由化学式(3)表示的化合物的方法
[化学式2]
其中X1表示卤素，并且R1表示碱金属或低级烷基，该方法包括：
(a)使由化学式(1a)表示的化合物与由化学式X1CF2COOR1表示的化合物进行反应，以产生由化学式(2)表示的化合物；并且
(b)氧化由化学式(2)表示的化合物，以产生由化学式(3)表示的化合物。
项目B.一种用于产生由化学式(3)表示的化合物的方法
[化学式3]
其中X2表示卤素，该方法包括：
(a)使由化学式(1b)表示的化合物与由化学式X2CH(CH3)2表示的化合物进行反应，以产生由化学式(2)表示的化合物，并且
(b)氧化由化学式(2)表示的化合物，以产生由化学式(3)表示的化合物。
发明的有益效果
根据本发明的软膏稳定地含有对于PDE4具有特异性抑制活性的噁唑化合物，并且该软膏可以被有效地吸收进入皮肤。
具体实施方式
根据本发明的软膏包含特定的噁唑化合物，该噁唑化合物优选溶解于基质成分中。该噁唑化合物可以作为活性成分被包含在软膏中。如在此使用的基质成分包括用于将该噁唑化合物溶解于溶剂中的溶剂和一种或多种其他软膏基质。该软膏基质优选地是可以分散有或溶解有该溶剂的软膏基质。
换言之，根据本发明的软膏包含(I)特定的噁唑化合物，该噁唑化合物优选地溶解于基质成分中，并且该基质成分包括(II)用于将该噁唑化合物溶解于溶剂中的溶剂和(III)软膏基质。
更优选地，根据本发明的软膏是这样一种软膏，其中呈液滴形式的溶解有成分(I)的成分(II)溶解于或分散于成分(III)中。
噁唑化合物(I)的实例包括由以下化学式(11)和(11a)至(11s)表示的化合物。特别地，优选的是由化学式(11)表示的化合物。
[化学式4]
[表1]
这些噁唑化合物可以单独使用或以两种或更多种的组合使用。具体地，本发明的软膏包含至少一种选自下组的噁唑化合物，该组由以下组成：由化学式(11)和(11a)至(11s)表示的化合物。
尽管没有特别的限制，噁唑化合物(I)在该软膏中优选以0.01至10重量份、更优选0.05至7.5重量份、仍然更优选0.1至5重量份/100重量份的软膏的量存在。
如上所述，该噁唑化合物优选地溶解于溶剂(II)中。优选地，该溶剂是极性化合物，该极性化合物在室温下是液体。该溶剂的具体实例包括碳酸亚乙酯、碳酸丙烯酯、苯甲醇、三乙酸甘油酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二异丙酯、己二酸二乙酯、己二酸二异丙酯、异硬脂酸、橄榄油、己基十二烷醇、油酸癸酯、异硬脂醇和肉豆蔻酸异丙酯。更优选的是碳酸亚乙酯、碳酸丙烯酯、苯甲醇和三乙酸甘油酯，仍然更优选的是碳酸丙烯酯和三乙酸甘油酯。其中，优选的是碳酸丙烯酯。这些溶剂可以单独使用或以两种或更多种的组合使用。特别地，优选的是单独使用碳酸亚乙酯或碳酸丙烯酯，或者碳酸亚乙酯或碳酸丙烯酯与苯甲醇和/或三乙酸甘油酯的组合。
溶剂(II)在该软膏中优选以多于2重量份、更优选2.1重量份或更多、仍然更优选2.2重量份或更多/重量份的噁唑化合物(I)的量存在。只要产生本发明的效果，溶剂(II)的量的上限不受特别的限制。例如，上限优选地是30重量份或更少、更优选20重量份或更少、仍然更优选15重量份或更少。
溶剂(II)在该软膏中优选以0.1至50重量份、更优选0.2至25重量份、仍然更优选0.5至20重量份/100重量份的软膏的量存在。
该噁唑化合物在该溶剂中的溶液优选以液滴形式溶解于或分散于软膏基质(III)中，并且更优选以液滴形式分散于软膏基质(III)中。
用于在软膏生产中使用的已知软膏基质可以被用作软膏基质(III)。软膏基质的实例包括烃，并且更具体的实例包括油脂基质，特别是天然蜡、石油蜡和其他烃。天然蜡的实例包括蜂蜡(例如，未漂白蜂蜡、非化学漂白蜂蜡和化学漂白蜂蜡)和巴西棕榈蜡。石油蜡的实例包括石蜡和微晶蜡。其他烃的实例包括液体石蜡和凡士林(例如，白凡士林和黄凡士林)。这些软膏基质可以单独使用或以两种或更多种的组合使用。
软膏基质(III)在该软膏中优选以5至5000重量份、更优选10至2500重量份、仍然更优选20至1000重量份/重量份的噁唑化合物(I)的量存在。
软膏基质(III)在该软膏中优选以50至99重量份、更优选70至98重量份、仍然更优选80至97重量份/100重量份的软膏的量存在。
软膏基质(III)优选地至少包含蜂蜡。供使用的蜂蜡优选地是未化学漂白的蜂蜡，包括例如非化学漂白的蜂蜡(非化学漂白蜂蜡)和未漂白的蜂蜡(未漂白蜂蜡)。
蜂蜡在该软膏中优选以0.05至50重量份、更优选0.1至40重量份、仍然更优选0.2至35重量份/重量份的噁唑化合物(I)的量存在。
蜂蜡在该软膏中优选以0.1至10重量份、更优选0.2至9重量份、仍然更优选0.4至8重量份、甚至仍然更优选0.5至7.5重量份、特别优选1至5重量份/100重量份的软膏的量存在。
当其他软膏基质与蜂蜡组合时，该组合不受特别的限制。然而，例如，该组合优选地包含至少一个选自下组的成员，该组由以下组成：凡士林(优选白凡士林)、液体石蜡、以及石蜡和蜂蜡。
除了软膏基质之外，该软膏还可以包含用于在软膏中使用的其他添加剂(特别是药物添加剂)，如香味成分、着色剂、防腐剂、吸收促进剂包括高级烯烃酸(例如，十八烯酸)、或有效治疗其他皮肤病的药物。
如上所述，本发明的软膏优选地是这样一种软膏，其中溶解有噁唑化合物(I)的溶剂(II)以液滴形式溶解于或分散于软膏基质(III)中。用于生产这种软膏的方法的实例包括这样一种方法，该方法包括制备成分(I)在成分(II)中的溶液，并且在搅拌下将该溶液与成分(III)混合。可以使用例如均质混合机、桨叶混合机、或这些混合机的组合进行在搅拌下的混合。
在使用多种类型的软膏基质(成分(III))时，优选的是预先混合多种软膏基质。在含有多种类型的软膏基质的成分(III)的配制品中，优选的是在加热下混合软膏基质以使固体(如蜂蜡)熔化。例如，当蜂蜡与其他软膏基质组合使用时，优选预先混合蜂蜡和其他软膏基质，优选地在加热下。
在其中的溶解有成分(I)的成分(II)以液滴形式分散于成分(III)中的软膏的情况下，用偏光显微镜观察到的液滴的粒径为100μm或更小、优选约40μm或更小、更优选约25μm或更小，仍然更优选约20μm或更小。特别地，优选不存在粒径超过100μm的液滴，更优选不存在粒径超过40μm的液滴，仍然更优选不存在粒径超过25μm的液滴，并且甚至仍然更优选不存在粒径超过20μm的液滴。通过调节溶液与成分(III)在搅拌下混合的搅拌速度来实现液滴所需的平均粒径。
由化学式(11)表示的噁唑化合物是在PTL 1和2中披露的已知化合物，并且可以根据在PTL 1或2中描述的程序来产生。
由化学式(11)表示的噁唑化合物可以如下所述的产生。用作如下起始材料的化合物是已知的，或易于从已知化合物产生。
具体地，化合物(3)是首先合成的，然后化合物(7)由化合物(3)合成。随后，化合物(11)由化合物(7)合成。在本说明书中，由化学式A表示的化合物可以表示为化合物A或化合物(A)。
[化学式5]
化合物(3)的产生
化合物(3)可以通过例如以下反应方案中说明的反应步骤来产生。
[化学式6]
化合物(1a)+化合物X1CF2COOR1→化合物(2)
可以通过使化合物(1a)与化合物X1CF2COOR1在碱的存在下进行反应来产生化合物(2)。
在化合物X1CF2COOR1中，X1表示卤素，并且该卤素包括氟、氯、溴和碘，优选的是氯、溴和碘，并且更优选的是氯。
R1表示碱金属或低级烷基。该碱金属包括锂、钠和钾，优选的是钠。该低级烷基包括C1-C6(特别是C1-C4)直链或支链烷基。具体实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、1-乙基丙基、正戊基、新戊基、正己基、异己基和3-甲基戊基，优选的是甲基和乙基。
该反应可以在常见溶剂的存在下进行。该溶剂可以是任何对该反应无不利影响的溶剂。该溶剂的实例包括酮类溶剂(例如，丙酮和甲乙酮)、醚类溶剂(例如，四氢呋喃、二噁烷、乙醚和二甘醇二甲醚)、酯类溶剂(例如，乙酸甲酯和乙酸乙酯)、非质子极性溶剂(例如，乙腈、N,N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜)、卤代烃溶剂(例如，二氯甲烷和氯化乙烯)以及这些溶剂的组合。该溶剂优选地是N,N-二甲基甲酰胺。
供使用的碱可以是已知的无机碱或有机碱。无机碱的实例包括碱金属(例如，钠和钾)、碱金属碳酸氢盐(例如，碳酸氢锂、碳酸氢钠和碳酸氢钾)、碱金属氢氧化物(例如，氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化铯)、碱金属碳酸盐(例如，碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾和碳酸铯)、碱金属低级(C1-C3)醇盐(例如，甲醇钠和乙醇钠)和碱金属氢化物(例如，氢化钠和氢化钾)。有机碱的实例包括三烷基胺(例如，三甲胺、三乙胺和N,N-二异丙基乙胺)、吡啶、喹啉、哌啶、咪唑、甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基吗啉、1,5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)和1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)。当这些碱为液体时，这些碱也可以被用作溶剂。这些碱可以单独使用或以两种或更多种的组合使用。该碱优选地是碱金属碳酸盐(特别是碳酸钠或碳酸钾)。
供使用的碱的量通常是1至10摩尔、优选1至6摩尔/摩尔的化合物(1a)。
可以通过任选地将碱金属碘化物(如碘化钾或碘化钠)作为反应促进剂添加至反应系统来进行反应。
当使用反应促进剂时，该反应促进剂的量通常为至少0.01摩尔、优选约0.1至2摩尔/摩尔的X1CF2COOR1。
化合物(1a)和化合物X1CF2COOR1的比例通常为至少1摩尔、优选约1至5摩尔的化合物X1CF2COOR1/摩尔的化合物(1a)。
反应温度不受特别的限制，并且反应通常可以在任何以下条件下进行：在冷却下、在室温下、或在加热下。该反应优选地在约80℃至120℃的温度下进行1至30小时。
化合物(2)→化合物(3)
可以通过氧化化合物(2)来产生化合物(3)。具体地，例如，通过使化合物(2)在氧化剂的存在下在溶剂中进行反应来产生化合物(3)。
当化合物(2)在氧化剂的存在下在溶剂中进行反应时，供使用的溶剂的实例包括水；醇类，如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇和乙二醇；卤代烃，如二氯甲烷、三氯甲烷和四氯化碳；醚类，如乙醚、四氢呋喃、二噁烷、乙二醇二甲醚和二甘醇二甲醚；酮类，如丙酮和甲乙酮；芳香烃，如苯、邻二氯苯、甲苯和二甲苯；酯类，如乙酸甲酯、乙酸乙酯和乙酸丁酯；非质子极性溶剂，如乙腈、N,N-二甲基甲酰胺和六甲基磷酸三酰胺；以及这些溶剂的组合。
氧化剂包括亚卤酸，如亚氯酸、亚碘酸和亚溴酸；亚卤酸的碱金属盐，如亚氯酸钠、亚碘酸钠、亚溴酸钠、亚氯酸钾、亚碘酸钾和亚溴酸钾；高锰酸的碱金属盐，如高锰酸钾；铬酸或其碱金属盐，如氧化铬(VI)、重铬酸钠和重铬酸钾；以及硝酸。当使用高锰酸的碱金属盐时，优选的是在无机碱(如氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠或碳酸钾)的存在下进行反应。当使用铬酸或其碱金属盐时，优选的是在无机酸(如硫酸)或有机酸(如乙酸)的存在下进行反应。其中，特别地，特别优选的是亚卤酸和亚卤酸的碱金属盐。
供使用的氧化剂的量通常是0.5至1摩尔或更多、优选1至10摩尔的化合物(2)。
反应温度通常为约-20℃至50℃、优选约-20℃至室温(25℃)。
反应时间为约1至30小时。
化合物(3)可以通过以下反应方案中说明的反应步骤来产生。
[化学式7]
化合物(1b)+化合物X2CH(CH3)2→化合物(2)
也可以通过使化合物(1a)与化合物X2CH(CH3)2在碱的存在下进行反应来产生化合物(2)。
在化合物X2CH(CH3)2中，X2表示卤素，并且该卤素包括氟、氯、溴和碘，优选的是氯、溴和碘，并且更优选的是溴。
该反应可以在常见溶剂的存在下进行。该溶剂可以是任何对该反应无不利影响的溶剂。该溶剂的实例包括酮类溶剂(例如，丙酮和甲乙酮)、醚类溶剂(例如，四氢呋喃、二噁烷、乙醚和二甘醇二甲醚)、酯类溶剂(例如，乙酸甲酯和乙酸乙酯)、非质子极性溶剂(例如，乙腈、N,N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜)、卤代烃溶剂(例如，二氯甲烷和氯化乙烯)以及这些溶剂的组合。该溶剂优选地是N,N-二甲基甲酰胺。
供使用的碱可以是已知的无机碱或有机碱。无机碱的实例包括碱金属(例如，钠和钾)、碱金属碳酸氢盐(例如，碳酸氢锂、碳酸氢钠和碳酸氢钾)、碱金属氢氧化物(例如，氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化铯)、碱金属碳酸盐(例如，碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾和碳酸铯)、碱金属低级(C1-C3)醇盐(例如，甲醇钠和乙醇钠)和碱金属氢化物(例如，氢化钠和氢化钾)。有机碱包括三烷基胺(例如，三甲胺、三乙胺和N,N-二异丙基乙胺)、吡啶、喹啉、哌啶、咪唑、甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基吗啉、1,5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)和1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)。当这些碱为液体时，这些碱也可以被用作溶剂。这些碱可以单独使用或以两种或更多种的组合使用。该碱优选地是碱金属碳酸盐(特别是碳酸钠或碳酸钾)。
供使用的碱的量通常是1至10摩尔、优选1至6摩尔/摩尔的化合物(1b)。
可以通过任选地将碱金属碘化物(如碘化钾或碘化钠)作为反应促进剂添加至反应系统来进行反应。
当使用反应促进剂时，该反应促进剂的量通常为至少0.01摩尔、优选约0.1至2摩尔/摩尔的X2CH(CH3)2。
供使用的化合物(1b)和化合物X2CH(CH3)2的比例通常可以为至少1摩尔、优选约1至5摩尔的化合物X2CH(CH3)2/摩尔的化合物(1b)。
反应温度不受特别的限制，并且反应通常可以在任何以下条件下进行：在冷却下、在室温下、或在加热下。该反应优选地在范围为约室温至约85℃内的温度下进行1至30小时。
用于从化合物(2)产生化合物(3)的方法是如上文所描述的。
化合物(7)的产生
化合物(7)可以通过例如以下反应方案中说明的反应步骤来产生。
[化学式8]
化合物(3)→化合物(4)
可以通过使化合物(3)与氨进行缩合反应(酰胺化反应)来产生化合物(4)。该反应通常可以通过使化合物(3)与氨在溶剂中在缩合剂的存在下进行反应来进行。
该溶剂可以是任何对该反应无不利影响的溶剂。该溶剂的实例包括卤代脂肪族烃溶剂(例如，二氯甲烷、三氯甲烷和氯化乙烯)、酮类溶剂(例如，丙酮和甲乙酮)、醚类溶剂(例如，四氢呋喃、二噁烷、乙醚、乙二醇二甲醚和二甘醇二甲醚)、芳香烃(例如，甲苯和二甲苯)、非质子极性溶剂(例如，乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮和二甲基亚砜)以及这些溶剂的组合。该溶剂优选地是乙腈。
该缩合剂的实例包括1,1’-羰基二咪唑(CDI)、二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)、1-乙基-3-[3-二甲基氨基丙基]碳二亚胺盐酸盐(EDC或WSC)、叠氮磷酸二苯酯(DPPA)、苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)鏻盐(例如，苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐)和2-氯-4,6-二甲氧基三嗪(CDMT)。该缩合剂优选地是CDI。
供使用的缩合剂的量通常为至少1摩尔、优选约1至5摩尔/摩尔的化合物(3)。
连同该缩合剂可以任选地使用添加剂(活化剂)，如1-羟基苯并三唑(HOBt)和N-羟基琥珀酰亚胺(HOSu)。
当使用添加剂时，该添加剂的量通常为至少1摩尔、优选约1至5摩尔/摩尔的缩合剂。
也可以通过任选地添加碱来进行该反应。该碱的实例包括叔胺，如三乙胺和N,N-二异丙基乙胺；以及含氮芳香化合物，如吡啶和4-二甲氨基吡啶。
当使用碱时，该碱的量通常为至少1摩尔、优选约1至5摩尔/摩尓的化合物(5)。
氨通常被用作氨水。供使用的氨的量通常为至少1摩尔、优选约1至10摩尔/摩尔的化合物(3)。
通常通过使化合物(3)与缩合剂进行反应，任选地与添加剂进行反应以制备活化酯，并且使活化酯与氨进行反应来进行该反应。
用于制备活化酯以及与氨的后续反应的反应温度不受特别的限制。制备和反应通常可以在任何以下条件下进行：在冷却下、在室温下、或在加热下。该反应优选地在范围为冰冻温度至约室温内的温度下进行1至30小时。
化合物(4)→化合物(5)
可以通过使化合物(4)与化合物CO(CH2X3)2进行反应来产生化合物(5)。
在化合物CO(CH2X3)2中，X3表示卤素。由X3表示的卤素包括氟、氯、溴和碘，优选的是氯、溴和碘。
该反应可以在常见溶剂的存在下进行。该溶剂可以是任何对该反应无不利影响的溶剂。该溶剂的实例包括卤代脂肪族烃溶剂(例如，二氯甲烷、三氯甲烷和氯化乙烯)、酮类溶剂(例如，丙酮和甲乙酮)、醚类溶剂(例如，四氢呋喃、二噁烷、乙醚、乙二醇二甲醚和二甘醇二甲醚)、芳香烃(例如，甲苯和二甲苯)、非质子极性溶剂(例如，乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮和二甲基亚砜)以及这些溶剂的组合。该溶剂优选地是芳香烃(例如，甲苯和二甲苯)。
供使用的化合物(4)和化合物CO(CH2X3)2的比例通常为至少1摩尔、优选约1至5摩尔的化合物CO(CH2X3)2/摩尔的化合物(4)。
任选地，可以使用脱水剂。该脱水剂的实例包括合成沸石，具体包括分子筛(MS)3A、MS4A和其他具有细孔的类似沸石。
反应温度不受特别的限制，并且反应通常可以在任何以下条件下进行：在冷却下、在室温下、或在加热下。该反应优选地在范围为约室温至约200℃内的温度下进行1至30小时。使用这种方法能以高产率形成噁唑环。
化合物(5)→化合物(6)
可以通过使化合物(5)与化合物R2OM1进行反应来产生化合物(6)。在化合物R2OM1中，R2表示烷酰基，并且M1表示碱金属。
由R2表示的烷酰基包括C1-C6(特别是C1-C4)直链或支链烷酰基。该烷酰基的具体实例包括甲酰基、乙酰基、正丙酰基、异丙酰基、正丁酰基、异丁酰基、仲丁酰基、叔丁酰基和己酰基，优选的是甲酰基、乙酰基、正丙酰基和异丙酰基，并且更优选的是乙酰基。
由M1表示的碱金属包括锂、钠和钾，优选的是钠和钾。化合物R2OM1的具体实例包括乙酸钠和乙酸钾。
该反应可以在常见溶剂的存在下进行。该溶剂可以是任何对该反应无不利影响的溶剂。该溶剂的实例包括酮类溶剂(例如，丙酮和甲乙酮)、醚类溶剂(例如，四氢呋喃、二噁烷、乙醚和二甘醇二甲醚)、酯类溶剂(例如，乙酸甲酯和乙酸乙酯)、非质子极性溶剂(例如，乙腈、N,N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜)、卤代烃溶剂(例如，二氯甲烷和氯化乙烯)以及这些溶剂的组合。该溶剂优选地是N,N-二甲基甲酰胺。
供使用的化合物(5)和化合物R2OM1的比例通常为至少1摩尔、优选约1至5摩尔的化合物R2OM1/摩尔的化合物(5)。
反应温度不受特别的限制，并且反应通常可以在任何以下条件下进行：在冷却下、在室温下、或在加热下。该反应可以优选地在范围为约室温至约120℃内的温度下进行1至30小时。
化合物(6)→化合物(7)
可以通过水解化合物(6)来产生化合物(7)。化合物(6)的水解通常可以在碱的存在下在溶剂中进行。
该溶剂可以是任何对该反应无不利影响的溶剂。该溶剂的实例包括水、醇类溶剂(例如，甲醇、乙醇、异丙醇和正丁醇)、酮类溶剂(例如，丙酮和甲乙酮)、醚类溶剂(例如，四氢呋喃、二噁烷、乙醚、乙二醇二甲醚和二甘醇二甲醚)和乙腈。该溶剂的优选实例包括水和醇类溶剂(甲醇或乙醇)的组合溶剂。优选的是醇类溶剂(特别是甲醇和乙醇)。
该碱的实例包括碱金属氢氧化物(例如，氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化铯)。通常，碱金属氢氧化物能以水溶液的形式使用。该水溶液的实例包括氢氧化钠水溶液。
供使用的碱的量通常为至少1摩尔、优选约1至5摩尔/摩尔的化合物(6)。
反应温度不受特别的限制，并且反应通常可以在任何以下条件下进行：在冷却下、在室温下、或在加热下。该反应优选地在范围为约室温至约85℃内的温度下进行1至30小时。
化合物(11)的产生
化合物(11)可以通过例如以下反应方案中说明的反应步骤来产生。
[化学式9]
化合物(7)→化合物(8)
可以通过将化合物(7)的羟基基团转化成离去基团(X4)来产生化合物(8)。
由X4表示的离去基团的实例包括卤素(例如，氟、氯、溴和碘)和有机磺酰基氧基(例如，对甲苯磺酰基氧基、甲磺酰基氧基、三氟甲磺酰基氧基、九氟丁烷磺酰基氧基和邻硝基苯甲酰基磺酰基氧基)。优选的是卤素，并且更优选的是溴。
可以通过使化合物(7)与含有有机磺酰基基团的有机磺酰卤或有机磺酸酐在碱的存在下在溶剂中进行反应来产生化合物(8’)，其中由X4表示的离去基团是有机磺酰基氧基。
该溶剂可以是任何对该反应无不利影响的溶剂。该溶剂的实例包括酮类溶剂(例如，丙酮和甲乙酮)、醚类溶剂(例如，四氢呋喃、二噁烷、乙醚、乙二醇二甲醚和二甘醇二甲醚)、酯类溶剂(例如，乙酸甲酯和乙酸乙酯)、非质子极性溶剂(例如，乙腈、N,N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜)、卤代烃溶剂(例如，二氯甲烷和氯化乙烯)以及这些溶剂的组合。该溶剂优选地是酯类溶剂(特别是乙酸乙酯等)。
供使用的碱可以是已知的无机碱或有机碱。这些无机碱的实例包括碱金属碳酸氢盐(例如，碳酸氢锂、碳酸氢钠和碳酸氢钾)、碱金属氢氧化物(例如，氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化铯)、碱金属碳酸盐(例如，碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾和碳酸铯)和碱金属氢化物(例如，氢化钠和氢化钾)。这些有机碱包括三烷基胺(例如，三甲胺、三乙胺和N,N-二异丙基乙胺)、吡啶、喹啉、哌啶、咪唑、甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基吗啉、1,5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)和1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)。当这些碱为液体时，这些碱也可以被用作溶剂。这些碱可以单独使用或以两种或更多种的组合使用。该碱优选地是N,N-二异丙基乙胺和三乙胺、更优选N,N-二异丙基乙胺。特别地，优选的是N,N-二异丙基乙胺，因为使用N,N-二异丙基乙胺可以显著提高产率。
该有机磺酰卤的实例包括对甲苯磺酰卤、甲磺酰卤、三氟甲磺酰卤、九氟丁烷磺酰卤和邻硝基苯甲酰基磺酰卤。该卤化物的实例包括氯化物和溴化物，优选的是氯化物。特别优选的有机磺酰卤包括甲磺酰氯。
该有机磺酸酐的实例包括对甲苯磺酸酐、甲磺酸酐、三氟磺酸酐、九氟丁烷磺酸酐和邻硝基苯磺酸酐。
供使用的碱的量通常是1至10摩尔、优选1至6摩尔/摩尔的化合物(7)。
供使用的有机磺酰卤或有机磺酸酐的量通常为1至5摩尔、优选1至2摩尔/摩尔的化合物(7)。
反应温度不受特别的限制，并且反应通常可以在任何以下条件下进行：在冷却下、在室温下、或在加热下。该反应优选地在约0℃至60℃的温度下进行1至30小时。
如上所述的反应产生化合物(8’)，其中由X4表示的离去基团是有机磺酰基氧基。
可以通过使化合物(8’)与卤化剂在溶剂中进行反应来产生化合物(8”)，其中由X4表示的离去基团是卤素。当由X4表示的离去基团是卤素时，该卤素包括氟、氯、溴和碘，优选的是氯、溴和碘，并且更优选的是氯。
该溶剂可以是任何对该反应无不利影响的溶剂。该溶剂的实例包括酮类溶剂(例如，丙酮和甲乙酮)、醚类溶剂(例如，四氢呋喃、二噁烷、乙醚、乙二醇二甲醚和二甘醇二甲醚)、酯类溶剂(例如，乙酸甲酯和乙酸乙酯)、非质子极性溶剂(例如，乙腈、N,N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜)、卤代烃溶剂(例如，二氯甲烷和氯化乙烯)以及这些溶剂的组合。
该卤化剂的实例包括碱金属卤化物(例如，氯化锂、溴化锂和碘化锂)和季铵卤化物(例如，氯化四丁铵和溴化四丁铵)。该卤化剂优选地是碱金属卤化物(特别是溴化锂)。
供使用的卤化剂的量通常为1至5摩尔、优选1至3摩尔/摩尔的化合物(8’)。
反应温度不受特别的限制，并且反应通常可以在任何以下条件下进行：在冷却下、在室温下、或在加热下。该反应优选地在温度约0℃至60℃下进行1至30小时。
从化合物(7)产生化合物(8’)的步骤和从化合物(8’)产生化合物(8”)的步骤是分别独立进行的。可替换地，两个步骤能以一锅法进行。
得到的化合物(8)(包括化合物(8’)和(8”))进行以下反应步骤。
化合物(8)→化合物(9)
化合物(9)可以通过使化合物(8)与由以下化学式表示的化合物进行反应来产生：
[化学式10]
其中M2表示碱金属(其在下文可以称为“邻苯二甲酰亚胺M2化合物”)。由M2表示的碱金属的实例包括锂、钠和钾，优选的是钾。
该反应可以在常见溶剂中进行。该溶剂可以是任何对该反应无不利影响的溶剂。该溶剂的实例包括酮类溶剂(例如，丙酮和甲乙酮)、醚类溶剂(例如，四氢呋喃、二噁烷、乙醚、乙二醇二甲醚和二甘醇二甲醚)、酯类溶剂(例如，乙酸甲酯和乙酸乙酯)、非质子极性溶剂(例如，乙腈、N,N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜)、卤代烃溶剂(例如，二氯甲烷和氯化乙烯)以及这些溶剂的组合。该溶剂更优选地是N,N-二甲基甲酰胺。
化合物(8)和邻苯二甲酰亚胺M2化合物的比例通常为至少1摩尔、优选约1至5摩尔的邻苯二甲酰亚胺M2化合物/摩尔的化合物(8)。
反应温度不受特别的限制，并且反应通常可以在任何以下条件下进行：在冷却下、在室温下、或在加热下。该反应在约0℃至100℃的温度下进行1至30小时。
化合物(9)→化合物(10)
可以通过使化合物(9)与甲胺进行反应来产生化合物(10)。
该反应可以在常见溶剂中进行。该溶剂可以是任何对该反应无不利影响的溶剂。该溶剂的实例包括水、醇类溶剂(例如，甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、三氟乙醇和乙二醇)、醚类溶剂(例如，四氢呋喃、二噁烷、乙醚、乙二醇二甲醚和二甘醇二甲醚)、非质子极性溶剂(例如，乙腈、N,N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜)以及这些溶剂的组合。该溶剂优选地是水和醇类溶剂(特别是甲醇或乙醇)的组合溶剂。
甲胺可以通常以甲胺水溶液的形式使用。
供使用的甲胺的量通常为1至10摩尔、优选1至5摩尔/摩尔的化合物(9)。
反应温度不受特别的限制，并且反应通常可以在任何以下条件下进行：在冷却下、在室温下、或在加热下。该反应优选地在范围为约室温至约100℃内的温度下进行10分钟至30小时。
得到的化合物(10)是伯胺化合物。从可操作性的角度来看，可以任选地将化合物(10)转化成与酸形成的盐。可以根据已知的方法形成该盐。该酸可以选自广泛范围的有机酸或无机酸。这些有机酸包括有机羧酸，如甲酸、乙酸、乳酸、酒石酸和琥珀酸；和磺酸，如甲磺酸、甲苯磺酸和萘磺酸。这些无机酸的实例包括盐酸、硫酸、硝酸和磷酸。
用于在盐形成中使用的溶剂可以是任何对该反应无不利影响的溶剂。该溶剂的实例包括醇类溶剂(例如，甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、三氟乙醇和乙二醇)、酮类溶剂(例如，丙酮和甲乙酮)、醚类溶剂(例如，环戊基甲醚(CPME)、四氢呋喃、二噁烷、乙醚、乙二醇二甲醚和二甘醇二甲醚)、酯类溶剂(例如，乙酸甲酯和乙酸乙酯)、非质子极性溶剂(例如，乙腈、N,N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜)以及这些溶剂的组合。该溶剂优选地是醚类溶剂(特别是CPME)。
化合物(10)→化合物(11)
可以通过使化合物(10)与2-乙氧基苯甲酸进行缩合反应来产生化合物(11)。
该缩合反应通常在缩合剂的存在下在溶剂中进行。当化合物(10)是与酸形成的盐时，在反应进行之前，可以通过使用碱(例如，无机碱，如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠和碳酸氢钠；和有机碱，如三乙胺和N,N-二异丙基乙胺)从盐上除去酸而将化合物(10)转化成游离伯胺。
该溶剂可以是任何对该反应无不利影响的溶剂。该溶剂的实例包括卤代脂肪族烃溶剂(例如，二氯甲烷、三氯甲烷和氯化乙烯)、酮类溶剂(例如，丙酮和甲乙酮)、醚类溶剂(例如，四氢呋喃、二噁烷、乙醚、乙二醇二甲醚和二甘醇二甲醚)、酯类溶剂(例如，乙酸甲酯和乙酸乙酯)、芳香烃(例如，甲苯和二甲苯)、非质子极性溶剂(例如，乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮和二甲基亚砜)以及这些溶剂的组合。该溶剂优选地是酮类溶剂(特别是丙酮和甲乙酮)、醚类溶剂(特别是四氢呋喃、二噁烷、乙醚和乙二醇二甲醚)和酯类溶剂(例如，乙酸甲酯和乙酸乙酯)。
该缩合剂的实例包括1,1’-羰基二咪唑(CDI)、二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)、1-乙基-3-[3-二甲基氨基丙基]碳二亚胺盐酸盐(EDC或WSC)、叠氮磷酸二苯酯(DPPA)、苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)鏻盐(例如，苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐)和2-氯-4,6-二甲氧基三嗪(CDMT)。该缩合剂优选地是CDI或WSC。
供使用的缩合剂的量通常为至少0.5摩尔、优选约1至5摩尔/摩尔的2-乙氧基苯甲酸。
连同该缩合剂可以任选地使用添加剂(活化剂)，如1-羟基苯并三唑(HOBt)或N-羟基琥珀酰亚胺(HOSu)。
供使用的添加剂的量通常为至少1摩尔、优选约1至5摩尔/摩尔的缩合剂。
可以通过任选地添加碱来进行该反应。该碱的实例包括叔胺，如三乙胺和N,N-二异丙基乙胺；以及含氮芳香化合物，如吡啶和4-二甲氨基吡啶。
当使用碱时，该碱的量通常可以为至少0.5摩尔、优选约1至5摩尔/摩尔的缩合剂。
化合物(10)和2-乙氧基苯甲酸的比例通常为至少1摩尔、优选约1至2摩尔的2-乙氧基苯甲酸/摩尔的化合物(10)。
反应温度不受特别的限制，并且反应通常可以在任何以下条件下进行：在冷却下、在室温下、或在加热下。该反应优选地在约0℃至100℃的温度下进行1至30小时。
在本说明书中，术语“包含(comprising)”包括|“基本上由...组成(consistingessentially of)”以及“由...组成(consisting of)”。本发明涵盖本说明书中所描述的元素的所有组合。
实例
下文详细地描述了本发明。然而，本发明并不限于这些实例。
产生实例1：化合物(3)的产生1
根据以下反应方案产生化合物(3)。
[化学式11]
将10.00g(55.5mmol)的化合物(1a)和9.20g(66.6mmol)的碳酸钾添加至40ml的N,N-二甲基甲酰胺和6ml的水中，并且搅拌混合物直至放热结束。向其中添加16.92g(111mmol)的二氟氯乙酸钠，并且使混合物在95℃至110℃下反应3小时。将80ml的乙酸丁酯和80ml的水添加至反应溶液中，并且分配溶液。在分配之后，再次将80ml的水添加至有机层中。将3ml的浓盐酸添加至有机层中，并且在60℃至70℃下搅拌混合物30分钟。将40ml的水和10ml的25％氢氧化钠水溶液添加至反应溶液中，并且分配溶液。将5.93g(61.1mmol)的氨基磺酸和10ml的水添加至有机层中，并且在20℃或更低的温度下向其中逐滴添加22.08g(61.0mmol)的25％亚氯酸钠水溶液。使混合物在20℃或更低的温度下反应15分钟，并且在20℃或更低的温度下向其中逐滴添加10ml的25％氢氧化钠水溶液，随后倒入83.95g(66.6mmol)的10％亚硫酸钠水溶液中。此外，添加2ml的浓盐酸，并且分配混合物，随后在减压下浓缩有机层。将40ml的甲醇、80ml的水和10ml的25％氢氧化钠水溶液添加至浓缩的残余物中以溶解残余物，并且向其中逐滴添加5ml的浓盐酸以沉淀晶体。通过过滤收集沉淀的晶体并在80℃下干燥，从而得到11.81g(产率：86.4％)的呈白色粉末状的化合物(3)。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.70(2H,dd,J＝6.4Hz,2.0Hz),7.22(1H,d,J＝9.2Hz),6.66(1H,t,J＝74.8Hz),4.66(1H,sept,J＝6.0Hz),1.39(6H,d,J＝6.0Hz)。
产生实例2：化合物(3)的产生2
根据以下反应方案产生化合物(3)。
[化学式12]
将10.00g(53.2mmol)的化合物(1b)、9.55g(69.1mmol)的碳酸钾和8.50g(69.1mmol)的溴化异丙烷添加至40ml的N,N-二甲基甲酰胺中，并且使混合物在75℃至85℃下反应2小时。将80ml的乙酸丁酯和80ml的水添加至反应溶液中，并且分配混合物。将5.68g(58.5mmol)的氨基磺酸和10ml的水添加至有机层中，并且在20℃或更低的温度下向其中逐滴添加21.15g(58.5mmol)的25％亚氯酸钠水溶液，随后反应15分钟。在20℃或更低的温度下向其中添加10ml的25％氢氧化钠水溶液，并且随后将80.41g(63.8mmol)的10％亚硫酸钠水溶液倒入其中。此外，添加2ml的浓盐酸，并且分配混合物，随后在减压下浓缩有机层。将40ml的甲醇、80ml的水和10ml的25％氢氧化钠水溶液添加至浓缩的残余物中，并且溶解残余物，随后逐滴添加5ml的浓盐酸以沉淀晶体。通过过滤收集沉淀的晶体并在80℃下干燥，从而得到12.09g(产率：92.4％)的呈白色粉末状的化合物(3)。
产生实例3：化合物(7)的产生
根据以下反应方案产生化合物(7)。
[化学式13]
化合物(4)的合成
在室温下，将10.00g(40.6mmol)的化合物(3)添加至25ml的乙腈中并搅拌。逐步添加7.90g(48.7mmol)的羰基二咪唑，并且使混合物在室温下反应1小时。将10ml(134mmol)的25％氨水添加至120ml的水中并冷却至10℃或更低温度，随后向其中逐滴添加反应溶液。通过过滤收集沉淀的晶体并在80℃下干燥，从而得到9.25g(产率：92.9％)的呈白色粉末状的化合物(4)。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.54(1H,d,J＝1.6Hz),7.25(1H,dd,J＝8.4Hz,2.0Hz),7.17(1H,d,J＝8.0Hz),6.62(1H,t,J＝75.0),5.96(2H,br-d,J＝75.2Hz),4.66(1H,sept,J＝6.13Hz),1.36(6H,d,J＝6.0Hz)。
化合物(5)的合成
在室温下，将10.00g(40.8mmol)的化合物(4)和6.21g(48.9mmol)的1,3-二氯丙酮添加至10ml的甲苯中，并且使混合物在回流下反应3小时。将60ml的甲苯、20ml的水和2ml的25％氢氧化钠水溶液添加至反应溶液中，并且分配溶液。在减压下浓缩有机层，从而得到呈棕色固体状的化合物(5)(再结晶后：黄色细粉状)。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.69(1H,d,J＝0.8Hz),7.64(1H,d,J＝2.0Hz),7.58(1H,dd,J＝8.0Hz,1.6Hz),7.21(1H,d,J＝8.0Hz),6.61(1H,t,J＝75.0Hz),4.69(1H,sept,J＝6.1Hz),4.56(2H,s),1.38(6H,d,J＝6.0Hz)。
化合物(7)的合成
将20ml的N,N-二甲基甲酰胺和4.80g(48.9mmol)的乙酸钾添加至在以上部分中得到的化合物(5)的粗产物中，并且使混合物在90℃至100℃下反应3小时。将20ml的甲醇、20ml的水和5ml的25％氢氧化钠水溶液添加至反应溶液中，并且在回流下反应1小时。将35ml的水添加至反应溶液中，通过过滤收集沉淀的晶体，随后在80℃下干燥，从而得到10.33g(产率：84.6％)的呈浅棕色粉末状的化合物(7)。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.65-7.63(2H,m),7.57(1H,dd,J＝8.4Hz,2.0Hz),7.21(1H,d,J＝8.0Hz),6.61(1H,t,J＝75.2Hz),4.70-4.66(3H,m),1.39(6H,d,J＝6.0Hz)。
产生实例4：化合物(11)的产生
根据以下反应方案产生化合物(11)。
[化学式14]
化合物(9)的合成
将20.00g(66.8mmol)的化合物(7)和17.28g(134mmol)的N,N-二异丙基乙胺添加至300ml的乙酸乙酯中，并且冷却混合物。将11.48g(100mmol)的甲磺酰氯倒入其中，并且在10℃至30℃下搅拌1小时。向其中添加17.41g(200mmol)的溴化锂并且在20℃至35℃下反应1小时。将100ml的水添加至反应溶液中，并且分配混合物，随后在减压下浓缩有机层。将300ml的乙酸乙酯添加至浓缩的残余物中，以溶解残余物，并且在减压下再次浓缩溶液。将200ml的N,N-二甲基甲酰胺和17.33g(93.6mmol)的邻苯二甲酰亚胺钾添加至浓缩的残余物中，并且在75℃至85℃下反应1小时。将200ml的水添加至反应溶液中以沉淀晶体。通过过滤收集沉淀的晶体并在80℃下干燥，从而得到25.90g(产率：90.5％)的呈白色粉末状的化合物(9)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:8.22(1H,s),7.94-7.86(4H,m),7.58(1H,d,J＝2.0Hz),7.52(1H,dd,J＝8.8Hz,2.4Hz),7.30(1H,d,J＝8.4Hz),7.14(1H,t,J＝74.2Hz),4.78-4.69(3H,m),1.30(6H,d,J＝6.0Hz)。
化合物(10)的合成
将15.00g(35.0mmol)的化合物(9)与30ml的40％甲胺水溶液、30ml的甲醇和75ml的水混合，并且在回流下反应30分钟。将150ml的环戊基甲醚(CPME)和15ml的25％氢氧化钠水溶液添加至反应溶液中，并且将温度调节至65℃至75℃，随后分配。将150ml的水和7.50g的氯化钠的混合物添加至有机层中，并且再次将温度调节至65℃至75℃，随后分配。将3.75ml的浓盐酸添加至有机层中以沉淀晶体。通过过滤收集沉淀的晶体并在60℃下干燥，从而得到11.95g(产率：定量的)的呈白色粉末状的化合物(10)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:8.51(3H,br-s),8.29(1H,s),7.64(1H,d,J＝2Hz),7.59(1H,dd,J＝8.0Hz,1.6Hz),7.37(1H,d,J＝8.4Hz),7.18(1H,t,J＝74.0Hz),4.72(1H,sept,J＝6.1Hz),4.03(2H,s),1.33(6H,d,J＝6.4Hz)。
化合物(11)的合成
将13.30g(39.7mmol)的化合物(10)与3.83g(37.8mmol)的三乙胺和108ml的乙酸乙酯混合，并且在20℃至30℃下搅拌1小时。将9.78g(58.9mmol)的2-乙氧基苯甲酸和11.28g(58.8mmol)的1-乙基-3-[3-二甲基氨基丙基]碳二亚胺盐酸盐(WSC)添加至反应溶液中，并且在20℃至30℃下反应1小时。将54ml的水和5.4ml的浓盐酸添加至反应溶液中，并且将温度调节至40℃至50℃，随后分配。将54ml的水和5.4ml的25％氢氧化钠水溶液添加至有机层中，并且再次将温度调节至40℃至50℃。分配混合物，并且在减压下浓缩有机层。将45ml的乙醇、18ml的水、5.4ml的25％氢氧化钠水溶液和0.54g的活性炭添加至浓缩的残余物中，并且将混合物回流30分钟。通过过滤除去活性炭，并且将滤液用11ml的乙醇洗涤。冷却滤液，并且向其中添加晶种以便沉淀晶体。通过过滤收集沉淀的晶体并在35℃下干燥，从而得到12.88g(72.6％)的呈白色粉末状的化合物(11)。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.56(1H,br-s),8.23(1H,dd,J＝7.6Hz,1.6Hz),7.66(1H,s),7.63(1H,d,J＝2.0Hz),7.58(1H,dd,J＝8.4Hz,2.0Hz),7.44-7.39(1H,m),7.21(1H,d,J＝8.0Hz),7.08-7.04(1H,mH),6.94(1H,d,J＝8.0Hz),6.61(1H,t,J＝75.2Hz),4.68(1H,sept,J＝6.0Hz),4.62(2H,d,J＝6.0Hz),4.17(2H,q,J＝6.93),1.48(3H,t,J＝7.2Hz),1.39(6H,d,J＝5.6Hz)。
产生实例5：化合物(i)至(ix)的产生
下表2中所示的化合物如下所述的产生。所产生的化合物的1H-NMR也在下文示出。化合物(ii)与化合物(9)相同。
[表2]
化合物(i)的合成
将13.1g的根据在PTL 2(WO 2014/034958小册子)中描述的合成程序合成的2-[2-(3-苄氧基-4-二氟甲氧基苯基)噁唑-4-基甲基]异吲哚啉-1,3-二酮(2-((2-(3-(苄氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)噁唑-4-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮)溶解于260ml的乙醇和140ml的DMF的混合物中，并且向其中添加1.3g的10％钯碳粉末，随后在氢气气氛中在40℃下搅拌1小时。将100ml的二氯甲烷添加至反应溶液中并搅拌，随后通过过滤除去催化剂。将通过浓缩滤液而得到的粗晶体从乙酸乙酯中重结晶，从而得到8.8g的呈白色粉末状的2-[2-(4-二氟甲氧基-3-羟基苯基)噁唑-4-基甲基]异吲哚啉-1,3-二酮(2-((2-(4-(二氟甲氧基)-3-羟基苯基)噁唑-4-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮：化合物(i))。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.18(1H,br-s)7.85-8.17(5H,m)6.89-7.51(4H,m)4.74(2H,s)。
化合物(ii)的合成
将2g的化合物(i)和3.9ml的1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)溶解于20ml的乙醇中，并且向其中添加3.18g的溴化异丙烷，随后在回流下加热过夜。随后，将1ml的10％氢氧化钠水溶液添加至反应溶液中，并且在回流下加热混合物30分钟。将冰水添加至反应溶液中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用水洗涤两次，并且在减压下浓缩，从而得到[2-(3-异丙氧基-4-二氟甲氧基苯基)噁唑-4-基甲基]异吲哚啉-1,3-二酮(2-((2-(4-(二氟甲氧基)-3-异丙氧基苯基)噁唑-4-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮：化合物(ii))。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.85-7.92(2H,m)7.71-7.77(2H,m)7.68(1H,s)7.61(1H,d,J＝2.1Hz)7.55(1H,dd,J＝8.4Hz,2.1Hz)7.18(1H,d,J＝8.4Hz)6.60(1H,t,J＝75Hz)4.86(2H,d,J＝1.2Hz)4.68(1H,sept,J＝6.0Hz)1.38(6H,d,J＝6.0Hz)。
化合物(iii)的合成
将1.58g的化合物(ii)溶解在16ml的甲醇中，并且向其中添加3.2ml的甲胺水溶液(40％)，随后在回流下加热1小时。浓缩反应溶液，并且将反应产物溶解在乙酸乙酯中，随后用10％氢氧化钠水溶液和水洗涤有机层。分离有机层并在减压下浓缩，从而得到1.17g的呈棕色固体的[2-(4-二氟甲氧基-3-异丙氧基苯基)噁唑-4-基]甲胺((2-(4-(二氟甲氧基)-3-异丙氧基苯基)噁唑-4-基)甲胺：化合物(iii))。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.65(1H,d,J＝1.8Hz)7.58(1H,d,J＝8.4Hz,1.8Hz)7.55(1H,s)7.22(1H,d,J＝8.4Hz)6.62(1H,t,J＝75Hz)4.70(1H,sept,J＝6.3Hz)3.85(2H,s)1.40(6H,d,J＝6.3Hz)。
化合物(iv)的合成
将0.24g的5-苄氧基-2-乙氧基苯甲酸和0.44g的化合物(iii)悬浮于20ml的丙酮中，并且向其中添加0.27g的1-羟基苯并三唑(HOBt)和0.38g的1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(WSC)，随后在回流下加热1小时。冷却反应溶液，在减压下蒸发丙酮，随后将水添加至残余物中并且用乙酸乙酯萃取。将有机层用水洗涤两次，并在减压下浓缩。通过硅胶柱层析法(正己烷:乙酸乙酯＝3:1)纯化得到的残余物。将得到的粗晶体从正己烷:乙酸乙酯中重结晶，从而得到0.28g的呈白色粉末状的N-[2-(4-二氟甲氧基-3-异丙氧基苯基)噁唑-4-基甲基]-5-苄氧基-2-乙氧基苯甲酰胺(5-(苄氧基)-N-((2-(4-(二氟甲氧基)-3-异丙氧基苯基)噁唑-4-基)甲基)-2-乙氧基苯甲酰胺：化合物(iv))。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.68(1H,br-s),7.76(1H,d,J＝3Hz),7.66-7.57(3H,m),7.38-7.20(6H,m),6.97(1H,dd,J＝3.3,8.7Hz),6.62(1H,t,J＝75Hz),4.71-4.61(4H,m),4.05(2H,q,J＝6.9Hz),1.57-1.37(9H,m)。
化合物(v)的合成
将5.5g的根据在PTL 2(WO 2014/034958小册子)中描述的合成程序合成的[2-(3-苄氧基-4-二氟甲氧基苯基)噁唑-4-基]甲胺(2-(3-(苄氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)噁唑-4-基)甲胺(MAP-15211)和3.4g的乙酰水杨酸悬浮于150ml的丙酮中。向其中添加3.4g的1-羟基苯并三唑(HOBt)和4.8g的1-乙基-3-[3-二甲基氨基丙基]碳二亚胺盐酸盐(WSC)，随后在回流下加热1小时。随后，向其中添加10ml的10％氢氧化钠水溶液，并且在回流下加热混合物30分钟。然后冷却反应溶液，并且在减压下蒸发丙酮。将水添加至残余物中并且用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用水洗涤两次并且在减压下浓缩，从而得到3.1g的呈白色粉末状的N-[2-(3-苄氧基-4-二氟甲氧基苯基)噁唑-4-基甲基]-2-羟基苯甲酰胺(N-((2-(3-(苄氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)噁唑-4-基)甲基)-2-羟基苯甲酰胺：化合物(v))。
1H-NMR(CDCl3)δ:12.19(1H,s)7.70-7.72(2H,m),7.63(1H,dd,J＝8.4,1.8Hz),7.28-7.51(7H,m),7.22-7.26(2H,m),6.98-7.01(1H,m),6.82-6.88(2H,m),6.63(1H,t,J＝74.7Hz),5.22(2H,s),4.60(2H,dd,J＝5.4,0.9Hz)。
化合物(vi)的合成
将3.1g的化合物(v)溶解于45ml的N,N-二甲基甲酰胺中，并且向其中添加1.7g的2-溴乙基乙酸酯和1.8g的碳酸钾，随后在80℃下在搅拌下加热1小时。将冰水添加至反应溶液中，并且用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用水洗涤两次，并在减压下浓缩。通过硅胶柱层析法(乙酸乙酯:正己烷＝1:1)纯化得到的残余物，从而得到3.6g的呈白色粉末状的N-[2-(3-苄氧基-4-二氟甲氧基苯基)噁唑-4-基甲基]-2-[(2-乙酰氧基)乙氧基]苯甲酰胺(2-(2-((2-(3-(苄氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)噁唑-4-基)甲基氨基甲酰基)苯氧基)乙酸乙酯：化合物(vi))。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.43(1H,br-s)8.25(1H,d,J＝8.4Hz),7.73(1H,d,J＝1.8Hz),7.68(1H,s),7.62(1H,dd,J＝5.4,1.8Hz),7.34-7.49(6H,m),7.24-7.26(1H,m),7.09-7.15(1H,m),6.93(1H,d,J＝7.8Hz),6.63(1H,t,J＝74.4Hz),5.22(2H,s),4.65(2H,d,J＝5.7Hz),4.50-4.53(2H,m),4.27-4.32(2H,m),2.03(3H,s)。
化合物(vii)的合成
将3.5g的化合物(vi)悬浮于100ml的乙醇中，并且向其中添加0.4g的10％钯碳粉末，随后在氢气气氛中在室温下搅拌4小时。通过过滤除去催化剂，并且将通过浓缩滤液而得到的粗晶体从乙醇-正己烷中重结晶，从而得到2.1g的呈白色粉末状的N-[2-(3-羟基-4-二氟甲氧基苯基)噁唑-4-基甲基]-2-[(2-乙酰氧基)乙氧基]苯甲酰胺(2-(2-((2-(4-(二氟甲氧基)-3-羟基苯基)噁唑-4-基)甲基氨基甲酰基)苯氧基)乙酸乙酯：化合物(vii))。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.45(1H,br-s),8.25(1H,d,J＝8.4Hz),7.76(1H,s),7.66(1H,s),7.42-7.53(2H,m),7.09-7.26(3H,m),6.95(1H,d,J＝7.8Hz),6.78(1H,br-s),6.64(1H,t,J＝74.1Hz),4.58-4.65(4H,m),4.31-4.34(2H,m),2.11(2H,s)。
化合物(viii)的合成
将5.1g的丙酮酸甲酯和0.8ml的溴溶解于15ml的1,2-乙二醇二甲醚中，并且在50℃下搅拌加热1小时。浓缩反应溶液，并且将残余物溶解于45ml的2-甲氧基乙醇中。向其中添加3g的根据在PTL 1(WO 2007/058338小册子)中描述的合成程序合成的3-苄氧基-4-二氟甲氧基苯甲酰胺(3-(苄氧基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酰胺)并且在回流下加热4小时。将25ml的水添加至反应溶液中，并且在室温下搅拌过夜。通过过滤收集沉淀的晶体并且在室温下在减压下干燥，从而得到0.73g的呈白色晶体状的2-(3-苄氧基-4-二氟甲氧基苯基)噁唑-4-甲酸甲酯(2-(3-(苄氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)噁唑-4-甲酸甲酯：化合物(viii))。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.29(1H,s)7.84(1H,d,J＝2.1Hz)7.71(1H,dd,J＝8.4Hz,1.8Hz)7.35-7.48(6H,m)6.64(1H,t,J＝75Hz)5.22(2H,s)3.97(3H,s)。
化合物(ix)的合成
将0.28g的化合物(viii)溶解于5ml的乙醇、1ml的四氢呋喃和0.5ml的N,N-二甲基甲酰胺中，并且向其中添加0.03g的10％钯碳粉末，随后在氢气气氛中在室温下搅拌2小时。通过过滤除去催化剂，并在减压下浓缩滤液。将水添加至残余物中，并且用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用饱和的氯化钠溶液洗涤一次，并在减压下浓缩，从而得到0.18g的呈白色晶体状的2-(3-羟基-4-二氟甲氧基苯基)噁唑-4-甲酸甲酯(2-(4-(二氟甲氧基)-3-羟基苯基)噁唑-4-甲酸甲酯：化合物(ix))。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.28(1H,s),7.77(1H,d,J＝1.8Hz),7.68(1H,dd,J＝8.4,1.8Hz),7.21(1H,d,J＝8.4Hz),6.61(1H,t,J＝72.9Hz),5.57(1H,s),3.96(3H,s)。
产生实例6：化合物(11a)至(11s)的产生
下表3中所示的化合物如下所述的产生。所产生的化合物的1H-NMR也在下文示出。
[表3]
化合物(11a)的合成
将3g的化合物(iii)和1.5g的水杨酸悬浮于60ml的丙酮中，并且向其中添加1.8g的1-羟基苯并三唑(HOBt)和2.6g的1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(WSC)，随后在回流下加热1小时。冷却反应溶液，并在减压下蒸发丙酮。将水添加至残余物中，并且用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用水洗涤两次，并在减压下浓缩。将得到的粗晶体从乙酸乙酯-正己烷中重结晶，从而得到1.47g的呈白色粉末状的N-[2-(3-异丙氧基-4-二氟甲氧基苯基)噁唑-4-基甲基]-2-羟基苯甲酰胺(N-((2-(4-(二氟甲氧基)-3-异丙氧基苯基)噁唑-4-基)甲基)-2-羟基苯甲酰胺：化合物(11a))。
1H-NMR(CDCl3)δ:12.19(1H,s),7.70(1H,s),7.50-7.64(2H,m),7.37-7.42(2H,m),7.23(1H,d,J＝8.4Hz),6.81-7.01(3H,m),6.63(1H,t,J＝75.0Hz),4.69(1H,sept.,J＝6.0Hz),4.59(2H,d,J＝5.4Hz),1.40(6H,d,J＝6.0Hz)。
化合物(11b)的合成
使用0.44g的化合物(iii)和0.24g的2-乙氧基-3-羟基苯甲酸重复以上“化合物(11a)的合成”中的程序，从而得到0.28g的呈白色粉末状的N-[2-(3-异丙氧基-4-二氟甲氧基苯基)噁唑-4-基甲基]-2-乙氧基-3-羟基苯甲酰胺(N-((2-(4-(二氟甲氧基)-3-异丙氧基苯基)噁唑-4-基)甲基)-2-乙氧基-3-羟基苯甲酰胺：化合物(11b))。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.97(1H,br-t,J＝5.1Hz),7.70(1H,s),7.64(1H,d,J＝1.8Hz),7.52-7.60(3H,m),7.23(1H,d,J＝8.4Hz),7.10(1H,d,J＝2.4Hz),7.09(1H,s),6.63(1H,t,J＝75.0Hz),4.64-4.72(1H,m),4.61(2H,d,J＝5.1Hz),4.00(2H,q,J＝6.9Hz),1.38(3H,t,J＝6.9Hz)。
化合物(11c)的合成
使用化合物(iv)重复以上“化合物(11a)的合成”中的程序，从而得到5mg的呈白色粉末状的N-[2-(3-异丙氧基-4-二氟甲氧基苯基)噁唑-4-基甲基]-2-乙氧基-5-羟基苯甲酰胺(N-((2-(4-(二氟甲氧基)-3-异丙氧基苯基)噁唑-4-基)甲基)-2-乙氧基-5-羟基苯甲酰胺：化合物(11c))。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.83(1H,br),8.04(1H,d,J＝3.3Hz),7.69(1H,s),7.64(1H,d,J＝1.8Hz),7.58(1H,dd,J＝1.8,8.4Hz),7.21(1H,d,J＝5.1Hz),6.87-6.99(3H,m),6.62(1H,t,J＝75Hz),4.61-4.72(3H,m),4.12(2H,q,J＝6.9Hz),1.38-1.47(9H,m)
化合物(11d)的合成
将0.1g的化合物(11a)溶解于3ml的N,N-二甲基甲酰胺中，并且向其中添加0.12g的2-溴乙基乙酸酯和0.14g的碳酸钾，随后在80℃下在搅拌下加热2小时。随后，将1ml的甲醇和0.3ml的25％氢氧化钠水溶液添加至反应溶液中，并且在回流下加热混合物1小时。将冰水添加至反应溶液中，并且用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用水洗涤两次，并在减压下浓缩。将得到的残余物从乙酸乙酯-正己烷中重结晶，从而得到70mg的呈白色粉末状的N-[2-(3-异丙氧基-4-二氟甲氧基苯基)噁唑-4-基甲基]-2-(2-羟基乙氧基)苯甲酰胺(N-((2-(4-(二氟甲氧基)-3-异丙氧基苯基)噁唑-4-基)甲基)-2-(2-羟基乙氧基)苯甲酰胺：化合物(11d))。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.67(1H,br-s)8.16(1H,dd,J＝7.8,1.8Hz),7.70-7.74(2H,m),7.62(1H,dd,J＝8.4,1.8Hz),7.40-7.46(1H,m),7.24-7.26(1H,m),7.06-7.12(1H,m),6.94-6.97(1H,m),6.65(1H,t,J＝75.0Hz),5.43(1H,t,J＝6.6Hz),4.69-4.77(1H,m),4.62(2H,d,J＝5.4Hz),4.18-4.21(2H,m),3.94-3.99(2H,m),1.42(6H,d,J＝6.3Hz)。
化合物(11e)的合成
将0.3g的化合物(vii)和0.3ml的1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)溶解于4ml的乙醇中，并且向其中添加0.31g的碘乙烷，随后在回流下加热过夜。随后，将1ml的10％氢氧化钠水溶液添加至反应溶液中，并且在回流下加热30分钟。其后，将冰水添加至反应溶液中，并且用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用水洗涤两次，并在减压下浓缩。将得到的粗晶体从乙醇-正己烷中重结晶，从而得到95mg的呈白色粉末状的N-[2-(3-乙氧基-4-二氟甲氧基苯基)噁唑-4-基甲基]-2-(2-羟基乙氧基)苯甲酰胺N-((2-(4-(二氟甲氧基)-3-乙氧基苯基)噁唑-4-基)甲基)-2-(2-羟基乙氧基)苯甲酰胺(OPA-15566)。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.86(1H,br-s)8.15(1H,dd,J＝8.1,1.8Hz),7.74(1H,d,J＝2.1Hz),7.70(1H,s),7.63(1H,dd,J＝8.1,2.1Hz),7.40-7.46(2H,m),7.06-7.09(1H,m),6.90-6.96(1H,m),6.66(1H,t,J＝74.7Hz),5.45(1H,brs),4.62(2H,d,J＝5.4Hz),4.22(2H,q,J＝6.9Hz),4.19(2H,dd,J＝4.5,4.2Hz),3.97(2H,dd,J＝4.5,4.2Hz),1.50(3H,t,J＝6.9Hz)
化合物(11f)的合成
将0.3g的化合物(vii)和0.3ml的1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-(DBU)溶解于乙醇中，并且向其中添加0.27g的(溴甲基)环丙烷，随后在回流下加热过夜。随后，将1ml的10％氢氧化钠水溶液添加至反应溶液中，并且在回流下加热30分钟。然后将冰水添加至反应溶液中，并且用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用水洗涤两次，并在减压下浓缩。通过硅胶柱层析法(二氯甲烷)纯化得到的残余物。将得到的粗晶体从乙酸乙酯-正己烷中重结晶，从而得到0.26g的呈白色粉末状的N-[2-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)噁唑-4-基甲基]-2-(2-羟基乙氧基)苯甲酰胺(N-((2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)噁唑-4-基)甲基)-2-(2-羟基乙氧基)苯甲酰胺：化合物(11f))。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.85(1H,br-s)8.16(1H,dd,J＝7.5,1.8Hz),7.61-7.73(2H,m),7.40-7.46(1H,m),7.24-7.27(1H,m),7.06-7.12(1H,m),6.72(1H,t,J＝74.7Hz),5.37-5.42(1H,m),4.18-4.21(2H,m),3.94-4.01(4H,m),1.32-1.37(1H,m),0.65-0.71(2H,m),0.37-042(2H,m)。
化合物(11g)的合成
将0.3g的化合物(vii)和0.3ml的1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)溶解于乙醇中，并且向其中添加0.28g的溴异丁烷，随后在回流下加热过夜。随后，将1ml的10％氢氧化钠水溶液添加至反应溶液中，并且在回流下加热30分钟。然后将冰水添加至反应溶液中，并且用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用水洗涤两次，并在减压下浓缩。通过硅胶柱层析法(二氯甲烷)纯化得到的残余物。将得到的粗晶体从乙酸乙酯-正己烷中重结晶，从而得到0.15g的呈白色粉末状的N-[2-(3-异丁氧基-4-二氟甲氧基苯基)噁唑-4-基甲基]-2-(2-羟基乙氧基)苯甲酰胺(N-((2-(4-(二氟甲氧基)-3-异丁氧基苯基)噁唑-4-基)甲基)-2-(2-羟基乙氧基)苯甲酰胺：化合物(11g))。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.86(1H,br-s)8.16(1H,dd,J＝7.8,1.8Hz),7.70-7.74(2H,m),7.61-7.64(1H,m),7.40-7.46(1H,m),7.24-7.26(1H,m),6.97-6.90(1H,m),6.64(1H,t,J＝75.0Hz),5.40(1H,t,J＝6.6Hz),4.62(2H,d,J＝5.4Hz),4.18-4.22(2H,m),3.90-4.00(4H,m),2.11-2.25(1H,m),1.08(6H,d,J＝6.9Hz)。
化合物(11h)的合成
将0.3g的化合物(vii)和0.3ml的1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)溶解于乙醇中，并且向其中添加0.3g的(溴甲基)环丁烷，随后在回流下加热过夜。随后，将1ml的10％氢氧化钠水溶液添加至反应溶液中，并且在回流下加热30分钟。然后将冰水添加至反应溶液中，并且用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用水洗涤两次，并在减压下浓缩。通过硅胶柱层析法(二氯甲烷)纯化得到的残余物。将得到的粗晶体从乙酸乙酯-正己烷中重结晶，从而得到0.24g的呈白色粉末状的N-[2-(3-环丁基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)噁唑-4-基甲基]-2-(2-羟基乙氧基)苯甲酰胺(N-((2-(3-(环丁基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)噁唑-4-基)甲基)-2-(2-羟基乙氧基)苯甲酰胺：化合物(11h))。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.86(1H,br-s)8.16(1H,dd,J＝7.8,1.8Hz),7.63(1H,dd,J＝8.4,2.1Hz),7.70-7.74(2H,m),7.40-7.46(1H,m),7.23-7.26(1H,m),7.07-7.12(1H,m),6.95(1H,d,J＝7.8Hz),6.65(1H,t,J＝75.3Hz),5.41(1H,t,J＝6.6Hz),4.62(2H,d,J＝5.4Hz),4.20(2H,dd,J＝4.5,4.2Hz),4.11(2H,d,J＝6.6Hz),3.96-4.01(2H,m),2.80-2.90(1H,m),2.13-2.20(2H,m),1.88-2.02(4H,m)。
化合物(11i)的合成
将0.28g的化合物(iii)和0.17g的2,3-二羟基苯甲酸悬浮于3ml的丙酮中，并且向其中添加0.17g的1-羟基苯并三唑(HOBt)和0.23g的1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(WSC)，随后在回流下加热3小时。冷却反应溶液，并在减压下蒸发丙酮。将水添加至残余物中，并且用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用水洗涤两次，并在减压下浓缩。通过硅胶柱层析法(二氯甲烷:甲醇＝50:1)部分纯化得到的残余物。将得到的粗晶体从正己烷-丙酮中重结晶，从而得到0.2g的呈白色粉末状的N-[2-(4-二氟甲氧基-3-异丙氧基苯基)噁唑-4-基甲基]-2,3-二羟基苯甲酰胺(N-((2-(4-(二氟甲氧基)-3-异丙氧基苯基)噁唑-4-基)甲基)-2,3-二羟基苯甲酰胺：化合物(11i))。
1H-NMR(DMSO)δ:12.54(1H,s),9.30(1H,br-t,J＝5.4Hz),9.23(1H,s),8.12(1H,s),7.61(1H,d,J＝1.8Hz),7.55(1H,dd,J＝8.4,1.8Hz),7.38-7.28(2H,m),7.15(1H,t,J＝74.1Hz),6.95-6.89(1H,m),6.69(1H,t,J＝8.1Hz),4.74(1H,sept.,J＝6.0Hz),4.45(2H,d,J＝5.4Hz),1.32(6H,d,J＝6.0Hz)。
化合物(11j)的合成
使用0.28g的化合物(iii)和0.17g的2,4-二羟基苯甲酸重复以上“化合物(11i)的合成”中的程序，从而得到0.17g的呈白色粉末状的N-[2-(3-异丙氧基-4-二氟甲氧基苯基)噁唑-4-基甲基]-2,4-二羟基苯甲酰胺(N-((2-(4-(二氟甲氧基)-3-异丙氧基苯基)噁唑-4-基)甲基)-2,4-二羟基苯甲酰胺：化合物(11j))。
1H-NMR(DMSO)δ:12.75(1H,s),10.11(1H,s),9.05(1H,br-t,J＝5.4Hz),8.10(1H,s),7.74(1H,d,J＝8.7Hz),7.61(1H,d,J＝1.8Hz),7.55(1H,dd,J＝8.4,1.8Hz),7.32(1H,d,J＝8.4Hz),7.16(1H,t,J＝74.1Hz),6.29(1H,dd,J＝8.7Hz,2.4Hz),6.24(1H,d,J＝2.4Hz),4.74(1H,sept.,J＝6.0Hz),4.42(2H,d,J＝5.7Hz),1.32(6H,d,J＝6.0Hz)。
化合物(11k)的合成
使用0.28g的化合物(iii)和0.17g的2,5-二羟基苯甲酸重复以上“化合物(11i)的合成”中的程序，从而得到0.16g的呈白色粉末状的N-[2-(3-异丙氧基-4-二氟甲氧基苯基)噁唑-4-基甲基]-2,5-二羟基苯甲酰胺(N-((2-(4-(二氟甲氧基)-3-异丙氧基苯基)噁唑-4-基)甲基)-2,5-二羟基苯甲酰胺：化合物(11k))。
1H-NMR(DMSO)δ:11.47(1H,s),9.14(1H,br-t,J＝5.4Hz),8.98(1H,s),8.08(1H,s),7.61(1H,d,J＝1.8Hz),7.55(1H,dd,J＝8.4,1.8Hz),7.31(1H,d,J＝8.4Hz),7.29(1H,d,J＝3.0Hz),7.14(1H,t,J＝74.1Hz),6.86(1H,dd,J＝8.7Hz),6.74(1H,d,J＝8.7Hz),4.74(1H,sept.,J＝6.0Hz),4.44(2H,d,J＝5.1Hz),1.31(6H,d,J＝6.0Hz)。
化合物(11l)的合成
使用0.28g的化合物(iii)和0.17g的2,6-二羟基苯甲酸重复以上“化合物(11i)的合成”中的程序，从而得到0.2g的呈白色粉末状的N-[2-(3-异丙氧基-4-二氟甲氧基苯基)噁唑-4-基甲基]-2,6-二羟基苯甲酰胺(N-((2-(4-(二氟甲氧基)-3-异丙氧基苯基)噁唑-4-基)甲基)-2,6-二羟基苯甲酰胺：化合物(11l))。
1H-NMR(DMSO)δ:12.51(1H,s),9.32(1H,br-t,J＝5.4Hz),8.11(1H,s),7.62(1H,d,J＝1.8Hz),7.56(1H,dd,J＝8.4,1.8Hz),7.32(1H,d,J＝8.4Hz),7.18(1H,t,J＝8.1Hz),7.14(1H,t,J＝74.1Hz),6.37(2H,d,J＝8.1Hz),4.74(1H,sept.,J＝6.0Hz),4.52(2H,d,J＝5.4Hz),1.32(6H,d,J＝6.0Hz)。
化合物(11m)的合成
将0.2g的化合物(11a)溶解于2ml的乙腈中。向其中添加0.23g的碘化钠、0.27g的碳酸钾和98mg的3-氯乙酸丙酯，随后在回流下加热过夜。另外向其中添加2ml的10％氢氧化钠水溶液，并且在回流下加热混合物直至反应完成。冷却后，将水添加至反应溶液中，并用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用水洗涤两次，并在减压下浓缩。通过硅胶柱层析法(正己烷:乙酸乙酯＝3:1)纯化得到的残余物，并且将得到的粗晶体从乙醇-正己烷中重结晶，从而得到0.15g的呈白色粉末状的N-[2-(3-异丙氧基-4-二氟甲氧基苯基)噁唑-4-基甲基]-2-(3-羟基丙氧基)苯甲酰胺(N-((2-(4-(二氟甲氧基)-3-异丙氧基苯基)噁唑-4-基)甲基)-2-(3-羟基丙氧基)苯甲酰胺：化合物(11m))。
1H-NMR(CDCl3)δ:9.11(1H,br-t,J＝6.0Hz),8.21(1H,dd,J＝8.4,1.8Hz),7.72(1H,s),7.61(1H,d,J＝1.8Hz),7.57(1H,dd,J＝8.4,1.8Hz),7.38-7.44(1H,m),7.26-7.23(1H,m),7.03-7.08(1H,m),6.96(1H,d,J＝8.4Hz),6.63(1H,t,J＝75.0Hz),4.69(1H,sept.,J＝6.0Hz),4.59(2H,d,J＝6.0Hz),4.29(2H,t,J＝5.4Hz),3.89-3.94(2H,m),2.07-2.13(2H,m),1.41(6H,d,J＝6.0Hz)。
化合物(11n)的合成
将0.18g的化合物(ix)溶解于2ml的N,N-二甲基甲酰胺中，并且向其中添加0.18g的碳酸钾和0.12ml的溴化异丙烷，随后在室温下搅拌16小时，并且在45℃下搅拌4小时。在冰冷却下向其中添加水，并且用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用饱和氯化钠溶液洗涤一次，并在减压下浓缩。通过硅胶柱层析法(正己烷:乙酸乙酯＝2:1)纯化得到的残余物，从而得到0.16g的呈白色粉末状的2-(3-异丙氧基-4-二氟甲氧基苯基)噁唑-4-甲酸甲酯(2-(4-(二氟甲氧基)-3-异丙氧基苯基)噁唑-4-甲酸甲酯：化合物(11n))。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.28(1H,s),7.74(1H,d,J＝1.8Hz),7.66(1H,dd,J＝8.4,1.8Hz),7.25(1H,d,J＝8.4Hz),6.63(1H,t,J＝74.7Hz),4.71(1H,sept.,J＝6.0Hz),3.96(3H,s),1.39(6H,d,J＝6.0Hz)。
化合物(11o)的合成
将0.7g的化合物(11n)溶解于7ml的甲醇中，并且向其中添加1.4ml的25％氢氧化钠水溶液，随后在室温下在回流下加热30分钟。在冰冷却下搅拌反应溶液，并且向其中添加浓盐酸以给出3的pH，随后通过过滤收集沉淀的晶体。在减压下干燥得到的结晶，从而得到2-(3-异丙氧基-4-二氟甲氧基苯基)噁唑-4-甲酸(2-(4-(二氟甲氧基)-3-异丙氧基苯基)噁唑-4-甲酸：化合物(11o))。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.38(1H,s),7.74(1H,d,J＝1.8Hz),7.66(1H,dd,J＝8.1Hz,1.8Hz),7.25(1H,d,J＝8.1Hz),6.64(1H,t,J＝75Hz),4.72(1H,sept,J＝6.3Hz),1.40(6H,d,J＝6.3Hz)。
化合物(11p)的合成
使用化合物(iii)和2-乙氧基-6-羟基苯甲酸重复以上“化合物(11i)的合成”中的程序，从而得到N-[2-(3-异丙氧基-4-二氟甲氧基苯基)噁唑-4-基甲基]-2-乙氧基-6-羟基苯甲酰胺(N-((2-(4-(二氟甲氧基)-3-异丙氧基苯基)噁唑-4-基)甲基)-2-乙氧基-6-羟基苯甲酰胺：化合物(11p))。
1H-NMR(CDCl3)δ:。13.81(1H,s),9.00(1H,brs),7.68-7.62(2H,m),7.60(1H,dd,J＝8.4Hz,2.1Hz),7.30-7.18(2H,m),6.63(1H,t,J＝75Hz),6.61(1H,d,J＝8.4Hz),6.37(1H,d,J＝8.1Hz),4.69(1H,sept,J＝6.0Hz),4.60(2H,dd,J＝5.1Hz,0.9Hz),4.15(2H,dd,J＝14.1Hz,6.9Hz),1.48(3H,t,J＝6.9Hz),1.40(6H,d,J＝6.3Hz)。
化合物(11q)的合成
使用化合物(iii)和2-乙氧基-3,4-二羟基苯甲酸重复以上“化合物(11i)的合成”中的程序，从而得到N-[2-(3-异丙氧基-4-二氟甲氧基苯基)噁唑-4-基甲基]-2-乙氧基-3,4-二羟基苯甲酰胺(N-((2-(4-(二氟甲氧基)-3-异丙氧基苯基)噁唑-4-基)甲基)-2-乙氧基-3,4-二羟基苯甲酰胺：化合物(11q))。
1H-NMR(d6-DMSO)δ:9.83(1H,brs),8.65(1H,brs),8.54(1H,t,J＝5.4Hz),8.10(1H,s),7.63(1H,d,J＝1.8Hz),7.56(1H,dd,J＝8.4Hz,1.8Hz),7.33(1H,d,J＝8.4Hz),7.21(1H,d,J＝8.7Hz),7.15(1H,t,J＝74Hz),6.62(1H,d,J＝8.4Hz),4.73(1H,sept,J＝6.0Hz),4.45(2H,d,J＝5.4Hz),4.03(2H,dd,J＝14.1Hz,7.2Hz),1.32(6H,d,J＝6.0Hz),1.25(3H,t,J＝7.2Hz)。
化合物(11r)的合成
典型的合成程序是使用0.1g的化合物(11a)和氯磺酸进行的，从而得到呈白色粉末状的N-[(2-(3-异丙氧基-4-二氟甲氧基苯基)噁唑-4-基)甲基氨基甲酰基]-2-苯基硫酸铵(2-((2-(4-(二氟甲氧基)-3-异丙氧基苯基)噁唑-4-基)甲基氨基甲酰基)苯基硫酸铵(化合物(11r))。熔点为162.0℃。
化合物(11s)的合成
典型的合成程序是使用0.1g的化合物(11a)、1-溴-2,3,4-三-O-乙酰基-α-D-葡萄糖醛酸甲基和氧化银进行的，从而得到呈白色粉末状的(2S,3S,4S,5R,6S)-6-(2-((2-(3-异丙氧基-4-二氟甲氧基苯基)噁唑-4-基)甲基氨基甲酰基)苯基)-3,4,5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-甲酸((2S,3S,4S,5R,6S)-6-(2-((2-(4-(二氟甲氧基)-3-异丙氧基苯基)噁唑-4-基)甲基氨基甲酰基)苯氧基)-3,4,5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-甲酸：化合物(11s))。熔点为163.6℃。
产生实例7：配制品的产生
溶剂的研究
为了选择在制备含有化合物(11)的软膏中用于溶解化合物(11)的溶剂，研究了化合物(11)在不同的溶剂中的溶解度。如果溶剂与基质材料(软膏基质)(如凡士林或石蜡)具有相容性，并且与基质材料混合在一起，即使对于化合物(11)具有高溶解度的溶剂也显示出对于化合物(11)降低的溶解度。这种情况可导致化合物(11)的沉淀。因此，相对优选使用对于化合物(11)具有高溶解度，但与凡士林或石蜡不具有或具有低的混溶性(相容性)的溶剂。表4示出了研究的结果。
[表4]
表4表明三乙酸甘油酯和碳酸丙烯酯与凡士林具有低的混溶性，并且还表明三乙酸甘油酯和碳酸丙烯酯对于化合物(11)具有相对较高的溶解度。
软膏的配制品
软膏(实例1至10和比较实例1至8)如下所述的制备。如上所述，发现溶解化合物(11)的溶剂。因此，本发明包括所有通过将化合物(11)溶解于溶剂中来制备的软膏。然而，其中，为方便起见，下文描述了尤其优选的实例作为实例，而其他实例作为比较实例。液滴的粒径是通过将适量的制备好的软膏放在载玻片上，并用偏光显微镜观察液滴大小来测量的。
实例1
将73.0g的白凡士林、10.0g的液体石蜡、3.0g的石蜡和1.0g的蜂蜡(非化学漂白蜂蜡)在70℃下在agi-均质混合机中加热并溶解。其后，另外向其中添加3.0g的化合物(11)在10.0g的碳酸丙烯酯中的溶液，并且用均质混合机在5000rpm下搅拌混合物并用桨叶混合机在30rpm下搅拌混合物。然后在45℃下关闭均质混合机，并且在40℃下关闭桨叶混合机和冷却系统，以给出20μm或更小的液滴大小。其后，使用YS-7灌装机将所得产品插入铝管中，每个管中5克，并且将管密封，从而获得软膏。
实例2
重复实例1的程序，不同之处在于：使用72.0g的白凡士林和2.0g的蜂蜡，从而获得软膏。
实例3
重复实例1的程序，不同之处在于：使用70.5g的白凡士林和3.5g的蜂蜡，从而获得软膏。
实例4
重复实例1的程序，不同之处在于：使用81.0g的白凡士林、1.0g的化合物(11)和4.0g的碳酸丙烯酯，从而获得软膏。
实例5
重复实例4的程序，不同之处在于：使用80.0g的白凡士林和2.0g的蜂蜡，从而获得软膏。
实例6
重复实例4的程序，不同之处在于：使用78.5g的白凡士林和3.5g的蜂蜡，从而获得软膏。
实例7
重复实例6的程序，不同之处在于：使用79.2g的白凡士林和0.3g的化合物(11)，从而获得软膏。
实例8
重复实例6的程序，不同之处在于：使用79.4g的白凡士林和0.1g的化合物(11)，从而获得软膏。
实例9
将70.5g的白凡士林、10.0g的液体石蜡、3.0g的石蜡和3.5g的蜂蜡(化学漂白蜂蜡)在70℃下在agi-均质混合机中加热并溶解。其后，另外向其中添加3.0g的化合物(11)在10.0g的碳酸丙烯酯中的溶液，并且用均质混合机在5000rpm下搅拌混合物并用桨叶混合机在30rpm下搅拌混合物。然后在45℃下关闭均质混合机，并且在40℃下关闭桨叶混合机和冷却系统，以给出20μm或更小的液滴大小。其后，使用YS-7灌装机将所得产品插入铝管中，每个管中5克，并且将管密封，从而获得软膏。
实例10
重复实例3的程序，不同之处在于：使用73.5g的白凡士林和7.0g的碳酸丙烯酯，从而获得软膏。
比较实例1
重复实例4的程序，不同之处在于：使用82.0g的白凡士林，并且不添加蜂蜡，从而获得软膏。
比较实例2
将58.5g的白凡士林、6.0g的石蜡、6.0g的蜂蜡和5.0g的癸二酸二乙酯在70℃下在200mL烧杯中加热并通过手动搅拌溶解。在冷却至50℃后，向其中添加17g的液体石蜡，并将混合物加热至50℃。向其中添加含有10g的液体石蜡和3g的微粉化化合物(11)的13g的膏状物，并且通过手动搅拌充分混合，同时将温度保持在50℃。用冰水将混合物冷却至室温。其后，使用YS-7灌装机将混合物插入铝管中，每个管中5克，从而获得软膏。
通过将化合物(11)添加至液体石蜡中，并使用DYNO-MILL(玻珠研磨机)研磨混合物，得到微粉化化合物(11)。将如此得到的膏状物用于上述操作中。
比较实例3
重复实例3的程序，不同之处在于：使用75.5g的白凡士林和5.0g的碳酸丙烯酯，从而获得软膏。
比较实例4
重复实例6的程序，不同之处在于：使用80.5g的白凡士林和2.0g的碳酸丙烯酯，从而获得软膏。
比较实例5
重复实例6的程序，不同之处在于：使用79.5g的白凡士林，并且不添加化合物(11)，从而获得软膏。
比较实例6
重复实例3的程序，不同之处在于：使用均质混合机在1500rpm下搅拌混合物，并且使用桨叶混合机在15rpm下搅拌混合物，从而制备具有液滴大小约为50μm的软膏。
比较实例7
重复实例6的程序，不同之处在于：使用均质混合机在1500rpm下搅拌混合物，并且使用桨叶混合机在15rpm下搅拌混合物，从而制备具有液滴大小约为50μm的软膏。
比较实例8
重复实例7的程序，不同之处在于：使用均质混合机在1500rpm下搅拌混合物，并且使用桨叶混合机在15rpm下搅拌混合物，从而制备具有液滴大小约为50μm的软膏。
表5示出了上文描述的配制品的组成。
[表5]
研究配制品稳定性1
允许在比较实例1和实例4、5和6中制备的软膏在40℃下静置2个月。其后，检查碳酸丙烯酯溶液在每种配制品中的分散状态。表6示出了结果。表6揭示了蜂蜡维持均匀的分散状态，并且因此提高了稳定性。
[表6]
研究配制品稳定性2
在比较实例1和实例1至6中制备的软膏中添加的蜂蜡量有所不同。使这些配制品在50℃下经受稳定性测试2周、4周或6周。为了检查化合物(11)的分解程度，通过高效液相层析法测量所产生的3-(2-丙氧基3-二氟甲氧基)苯甲酰胺的量，其为分解物之一。表7示出了结果。表7的值指示了每种配制品中化合物(11)、蜂蜡和分解物的浓度(wt％)。比较实例1(其中未添加蜂蜡)产生约1％的分解物，而通过添加蜂蜡制成的配制品显示分解物的产生减少。
[表7]
研究配制品稳定性3
使用未漂白的蜂蜡(未漂白蜂蜡)、经非化学纯化漂白的蜂蜡(非化学漂白蜂蜡)、或经化学漂白的蜂蜡(化学漂白蜂蜡)作为蜂蜡制备实例3的配制品，并且将配制品插入铝管中，并且密封，随后在50℃下保存2周、4周或8周。依上述相同的方式，将化合物(11)(3-(2-丙氧基3-二氟甲氧基)苯甲酰胺)产生的分解物作为指标，检查化合物(11)的稳定性。表8示出了结果。使用化学漂白蜂蜡产生大量的分解物，而使用非化学漂白蜂蜡和未漂白蜂蜡显示分解物的产生减少。
[表8]
研究配制品稳定性4
制备含有化合物(11)和不同量的蜂蜡的软膏。将预定量的每种软膏放在载玻片上，并用偏光显微镜确认每种软膏的液滴大小，以搜索获得液滴极好地分散的软膏所必需的蜂蜡量。软膏(实例11至19和比较实例9至11)如下所述的制备。本发明包括含有蜂蜡的所有软膏。然而，其中，为方便起见，下文描述了尤其优选的实例作为实例，而其他实例作为比较实例。
实例11
将141.0g的白凡士林、20.0g的液体石蜡、6.0g的石蜡和7.0g的蜂蜡(非化学漂白蜂蜡)在70℃下在agi-均质混合机中加热并溶解。其后，另外向其中添加6.0g的化合物(11)在20.0g的碳酸丙烯酯中的溶液，并且用均质混合机在5000rpm下搅拌混合物并用桨叶混合机在30rpm下搅拌混合物，随后冷却。在45℃下关闭均质混合机，并且在40℃下关闭桨叶混合机和冷却系统。使用YS-7灌装机将所得产品插入铝管中，每个管中5克，并且将管密封，从而获得软膏。
实例12
重复实例11的程序，不同之处在于：使用146.0g的白凡士林和2.0g的蜂蜡，从而获得软膏。
实例13
重复实例11的程序，不同之处在于：使用146.4g的白凡士林和1.6g的蜂蜡，从而获得软膏。
实例14
重复实例11的程序，不同之处在于：使用146.8g的白凡士林和1.2g的蜂蜡，从而获得软膏。
比较实例9
重复实例11的程序，不同之处在于：使用147.2g的白凡士林和0.8g的蜂蜡，从而获得软膏。
比较实例10
重复实例11的程序，不同之处在于：使用147.6g的白凡士林和0.4g的蜂蜡，从而获得软膏。
实例15
将157.0g的白凡士林、20.0g的液体石蜡、6.0g的石蜡和7.0g的蜂蜡(非化学漂白蜂蜡)在70℃下在agi-均质混合机中加热并溶解。其后，另外向其中添加2.0g的化合物(11)在8.0g的碳酸丙烯酯中的溶液，并且用均质混合机在5000rpm下搅拌混合物并用桨叶混合机在30rpm下搅拌混合物，随后冷却。在45℃下关闭均质混合机，并且在40℃下关闭桨叶混合机和冷却系统。使用YS-7灌装机将所得产品插入铝管中，每个管中5克，并且将管密封，从而获得软膏。
实例16
重复实例15的程序，不同之处在于：使用162.0g的白凡士林和2.0g的蜂蜡，从而获得软膏。
实例17
重复实例15的程序，不同之处在于：使用162.4g的白凡士林和1.6g的蜂蜡，从而获得软膏。
实例18
重复实例15的程序，不同之处在于：使用162.8g的白凡士林和1.2g的蜂蜡，从而获得软膏。
实例19
重复实例15的程序，不同之处在于：使用163.2g的白凡士林和0.8g的蜂蜡，从而获得软膏。
比较实例11
重复实例15的程序，不同之处在于：使用163.6g的白凡士林和0.4g的蜂蜡，从而获得软膏。
表9示出了软膏的配制品和液滴分散状态。单位是wt％。表9揭示了当含有3重量份的成分(11)的软膏含有0.6重量份或更多的蜂蜡时，该软膏显示出特别优异的液滴的分散，并且当含有1重量份的化合物(11)的软膏含有0.4重量份或更多的蜂蜡时，该软膏显示出特别优异的液滴的分散。
[表9]
Claims (9)
1.一种软膏，包含由以下化学式(11)表示的噁唑化合物：
2.根据权利要求1所述的软膏，包含溶解于基质成分中的该噁唑化合物。
3.根据权利要求2所述的软膏，其中该基质成分包含溶剂，该溶剂用于将该噁唑化合物溶解于该溶剂中，以及软膏基质，该软膏基质用于使该溶剂分散于或溶解于该软膏基质中。
4.根据权利要求3所述的软膏，其中该软膏基质包含烃。
5.根据权利要求3或4所述的软膏，其中该溶剂包含极性化合物，该极性化合物在室温下是液体。
6.根据权利要求3至5中任一项所述的软膏，其中该软膏基质是用于使该溶剂分散于该软膏基质中的软膏基质，并且呈液滴形式的溶解有该噁唑化合物的该溶剂分散于该软膏基质中。
7.根据权利要求3至6中任一项所述的软膏，其中该软膏基质至少包含蜂蜡。
8.根据权利要求7所述的软膏，其中该蜂蜡不是化学漂白的。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的软膏，用于在治疗和/或预防湿疹和皮炎中使用。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2015256784 | 2015-12-28 | ||
| JP2015-256784 | 2015-12-28 | ||
| PCT/JP2016/088843 WO2017115780A1 (en) | 2015-12-28 | 2016-12-27 | Ointment |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN108473448A true CN108473448A (zh) | 2018-08-31 |
Family
ID=57851287
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201680076557.0A Pending CN108473448A (zh) | 2015-12-28 | 2016-12-27 | 软膏 |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US10588893B2 (zh) |
| EP (1) | EP3397619B1 (zh) |
| JP (4) | JP6873128B2 (zh) |
| KR (2) | KR102643824B1 (zh) |
| CN (1) | CN108473448A (zh) |
| AU (1) | AU2016382036B2 (zh) |
| CA (1) | CA3009734A1 (zh) |
| DK (1) | DK3397619T3 (zh) |
| ES (1) | ES2811849T3 (zh) |
| HK (1) | HK1255187A1 (zh) |
| MY (1) | MY197975A (zh) |
| PH (1) | PH12018501346B1 (zh) |
| SA (1) | SA518391908B1 (zh) |
| SG (2) | SG11201805364TA (zh) |
| TW (1) | TWI726027B (zh) |
| WO (1) | WO2017115780A1 (zh) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BR112020019377A2 (pt) * | 2018-04-04 | 2021-01-05 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Cristal de composto oxazol |
| JP7051968B2 (ja) * | 2019-10-09 | 2022-04-11 | 大塚製薬株式会社 | オキサゾール化合物結晶 |
| CN118843463A (zh) | 2022-03-25 | 2024-10-25 | 大塚制药株式会社 | 创伤治疗用组合物 |
| JP2024123673A (ja) * | 2023-03-01 | 2024-09-12 | ダイキン工業株式会社 | フッ素原子含有化合物 |
| GB202306663D0 (en) | 2023-05-05 | 2023-06-21 | Union Therapeutics As | Combination therapy |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101309912A (zh) * | 2005-11-15 | 2008-11-19 | 大塚制药株式会社 | 噁唑化合物和药物组合物 |
| CN104603116A (zh) * | 2012-08-30 | 2015-05-06 | 大塚制药株式会社 | 制造噁唑化合物的方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6419963B1 (en) * | 2001-04-22 | 2002-07-16 | Sarfaraz K Niazi | Composition and method for the treatment of diaper rash using natural products |
| US7655717B2 (en) * | 2002-07-17 | 2010-02-02 | Mary J. Goulbourne | Ointment composition for treating decubitus ulcers and methods for its making and its use |
| WO2004073680A1 (ja) * | 2003-02-21 | 2004-09-02 | Shionogi & Co., Ltd. | 液滴分散型軟膏剤 |
| CN102176913B (zh) * | 2008-10-08 | 2014-08-13 | 高田制药株式会社 | 外用的他克莫司制剂 |
| GB0907413D0 (en) * | 2009-04-29 | 2009-06-10 | Equateq Ltd | Novel methods |
| JP5965187B2 (ja) * | 2012-03-30 | 2016-08-03 | 小林製薬株式会社 | 油性軟膏剤 |
-
2016
- 2016-12-26 TW TW105143190A patent/TWI726027B/zh active
- 2016-12-27 CN CN201680076557.0A patent/CN108473448A/zh active Pending
- 2016-12-27 KR KR1020187020807A patent/KR102643824B1/ko active Active
- 2016-12-27 AU AU2016382036A patent/AU2016382036B2/en active Active
- 2016-12-27 EP EP16828990.8A patent/EP3397619B1/en active Active
- 2016-12-27 DK DK16828990.8T patent/DK3397619T3/da active
- 2016-12-27 JP JP2018525638A patent/JP6873128B2/ja active Active
- 2016-12-27 MY MYPI2018001102A patent/MY197975A/en unknown
- 2016-12-27 SG SG11201805364TA patent/SG11201805364TA/en unknown
- 2016-12-27 KR KR1020247006977A patent/KR20240034867A/ko not_active Ceased
- 2016-12-27 ES ES16828990T patent/ES2811849T3/es active Active
- 2016-12-27 CA CA3009734A patent/CA3009734A1/en active Pending
- 2016-12-27 US US16/064,618 patent/US10588893B2/en active Active
- 2016-12-27 SG SG10201912634QA patent/SG10201912634QA/en unknown
- 2016-12-27 WO PCT/JP2016/088843 patent/WO2017115780A1/en active Application Filing
-
2018
- 2018-06-22 PH PH12018501346A patent/PH12018501346B1/en unknown
- 2018-06-27 SA SA518391908A patent/SA518391908B1/ar unknown
- 2018-11-08 HK HK18114305.1A patent/HK1255187A1/zh unknown
-
2020
- 2020-02-05 US US16/782,259 patent/US20200171006A1/en not_active Abandoned
-
2021
- 2021-04-19 JP JP2021070099A patent/JP2021107437A/ja active Pending
-
2022
- 2022-01-03 US US17/567,582 patent/US20220117944A1/en not_active Abandoned
-
2023
- 2023-02-07 JP JP2023016555A patent/JP2023058571A/ja active Pending
-
2024
- 2024-07-16 US US18/773,675 patent/US20240366573A1/en active Pending
- 2024-11-12 JP JP2024197064A patent/JP2025024065A/ja active Pending
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101309912A (zh) * | 2005-11-15 | 2008-11-19 | 大塚制药株式会社 | 噁唑化合物和药物组合物 |
| CN104603116A (zh) * | 2012-08-30 | 2015-05-06 | 大塚制药株式会社 | 制造噁唑化合物的方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP3397619A1 (en) | 2018-11-07 |
| KR102643824B1 (ko) | 2024-03-07 |
| JP6873128B2 (ja) | 2021-05-19 |
| AU2016382036B2 (en) | 2021-02-04 |
| TW201729806A (zh) | 2017-09-01 |
| WO2017115780A1 (en) | 2017-07-06 |
| SG10201912634QA (en) | 2020-02-27 |
| US20220117944A1 (en) | 2022-04-21 |
| MY197975A (en) | 2023-07-25 |
| KR20180097672A (ko) | 2018-08-31 |
| US20200171006A1 (en) | 2020-06-04 |
| US10588893B2 (en) | 2020-03-17 |
| KR20240034867A (ko) | 2024-03-14 |
| SG11201805364TA (en) | 2018-07-30 |
| DK3397619T3 (da) | 2020-08-24 |
| NZ743851A (en) | 2021-09-24 |
| JP2025024065A (ja) | 2025-02-19 |
| CA3009734A1 (en) | 2017-07-06 |
| PH12018501346B1 (en) | 2022-01-07 |
| PH12018501346A1 (en) | 2019-02-18 |
| ES2811849T3 (es) | 2021-03-15 |
| JP2021107437A (ja) | 2021-07-29 |
| HK1255187A1 (zh) | 2019-08-09 |
| JP2023058571A (ja) | 2023-04-25 |
| JP2019503989A (ja) | 2019-02-14 |
| US20240366573A1 (en) | 2024-11-07 |
| EP3397619B1 (en) | 2020-07-29 |
| SA518391908B1 (ar) | 2022-06-05 |
| US20190000810A1 (en) | 2019-01-03 |
| AU2016382036A1 (en) | 2018-07-12 |
| TWI726027B (zh) | 2021-05-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN108473448A (zh) | 软膏 | |
| TW200800924A (en) | A process for preparing oxazolidine protected aminodiol compounds useful as intermediates to florfenicol | |
| TWI535715B (zh) | 製備利奈唑烷（ｌｉｎｅｚｏｌｉｄ）之方法 | |
| JP4531153B2 (ja) | ４−フルオロ−１，３−ジオキソラン−２−オンの製造方法 | |
| JP2022037040A (ja) | オキサゾール化合物結晶 | |
| CN100588651C (zh) | (4,5-二氢异噁唑-3-基)硫代羧基脒盐化合物的制备方法 | |
| US6936720B2 (en) | Method for preparing benzisoxazole methane sulfonyl chloride and its amidation to form zonisamide | |
| CN1159187A (zh) | 杂环和碳环取代的苯甲酸及其合成 | |
| CN105061341B (zh) | 酰基三氮唑类化合物、苯乙酮取代的苯基甲基亚砜类化合物及其制备方法和应用 | |
| JPWO2016158737A1 (ja) | １−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジン又はその塩の製造方法 | |
| KR20250044948A (ko) | 연고 | |
| CN1045780A (zh) | 新磺酰胺衍生物的制备 | |
| US6063932A (en) | Process and intermediates for the preparation of oxazoline derivatives | |
| JPH0912518A (ja) | ２−［１−（３´，４´−ジメトキシフェニル）−２−プロピルアミノ］−１−（３´−クロロフェニル）−エタノールの製造方法 | |
| JP2002179665A (ja) | ２（５ｈ）−フラノン誘導体の製造方法 | |
| JP2006176490A (ja) | ５−フタランカルボニトリル及びシタロプラムの製造方法 | |
| CN1620436A (zh) | 3－未取代－ 5－氨基－ 4－亚硝基吡唑化合物的制法以及 2－肟基－ 3－氧代丙腈、 3－亚肼基－ 2－肟基丙腈化合物和它们的制法 | |
| CN107304205A (zh) | 一种马拉韦罗中间体及其制备方法 | |
| WO2004000812A1 (ja) | フェノキシ基で置換された２−ピリドン化合物の製造法 | |
| JP2005060381A (ja) | アミド化合物の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |