[go: up one dir, main page]

CN108473447A - 制备官能化的1,2,4,5-四嗪化合物的方法 - Google Patents

制备官能化的1,2,4,5-四嗪化合物的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN108473447A
CN108473447A CN201680079397.5A CN201680079397A CN108473447A CN 108473447 A CN108473447 A CN 108473447A CN 201680079397 A CN201680079397 A CN 201680079397A CN 108473447 A CN108473447 A CN 108473447A
Authority
CN
China
Prior art keywords
groups
aryl
nmr
tetrazine
cycloalkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201680079397.5A
Other languages
English (en)
Inventor
让-西里尔·希尔索
朱利安·罗歇
里夏尔·德克勒
克里斯泰勒·泰斯塔
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Universite de Bourgogne
Original Assignee
Universite de Bourgogne
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Universite de Bourgogne filed Critical Universite de Bourgogne
Publication of CN108473447A publication Critical patent/CN108473447A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/08—Six-membered rings
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J23/00—Catalysts comprising metals or metal oxides or hydroxides, not provided for in group B01J21/00
    • B01J23/38—Catalysts comprising metals or metal oxides or hydroxides, not provided for in group B01J21/00 of noble metals
    • B01J23/40—Catalysts comprising metals or metal oxides or hydroxides, not provided for in group B01J21/00 of noble metals of the platinum group metals
    • B01J23/44—Palladium

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

本发明涉及用于合成式(I)的3,6官能化的1,2,4,5‑四嗪化合物的方法；其中A和B是相同的；并且其中R1、R1’、R2和R2’中的至少一个和R10与R10’中的至少一个是卤素原子或乙酸酯基团；所述方法包括使其中R1、R1’、R2和R2’中的至少一个以及R10和R10’中的至少一个是氢原子的相应的1,2,4,5‑四嗪化合物与氧化性试剂在催化剂的存在下反应。

Description

制备官能化的1,2,4,5-四嗪化合物的方法
技术领域
本发明涉及合成下文中所定义的通式(I)的3,6官能化的1,2,4,5-四嗪化合物的方法。
背景技术
由于与其独特的物理化学性质相关的多种应用(生物化学、材料)，均四嗪(1,2,4,5-四嗪)的化学特性多年来吸引了越来越多的兴趣。已经报道了在该四嗪合成方面的显著改进。但是，罕有用于四嗪官能化的实际合成方法，如过渡金属催化的方法。
用于形成C-C键的芳族化合物的钯催化交叉偶联反应近来在非常有限的范围内应用于四嗪系。四嗪环可以充当金属的配体，因此有害于催化活性。此外，四嗪可以被金属还原，从而可能发生开环。
但是，最近来自Devaraj小组的工作描述了用于生产烯基四嗪的实用的钯催化的赫克(Heck)型反应：通过组合连接(hanging)的均三甲苯基官能团以及细致地优化条件允许钯的化学特性带有良好的耐受性。
因此，仍然需要开发用于合成官能化的3,6-二苯基-1,2,4,5-四嗪的新方法。此类方法在进一步实现高度取代的3,6-二苯基-1,2,4,5-四嗪衍生物方面应当有效且实用，以便促进共轭四嗪的开发和应用，包括它们在后期的短时间氟化。
通过过渡金属的配体诱导C-H键活化/官能化已经成为选择性生成C-C和C-X键(X＝N、O、S、卤素)的有力方法。但是，对于取代的四嗪、如3,6-二苯基-1,2,4,5-四嗪1而言，C-H活化反应表现为最具挑战性的模型反应之一：它们可以被金属还原，随后经历分解，并且选择性可能受杂芳环邻位处存在的多达四个sp2C-H键的影响。
作为开发合成官能化的3,6-二苯基-1,2,4,5-四嗪的新方法而进行的深入研究的结果，申请人发现可以通过所催化的3,6-二苯基-1,2,4,5-四嗪的直接C-H官能化以及导入诸如卤素的各种有用的官能团来获得官能化的3,6-二苯基-1,2,4,5-四嗪。在芳基环上导入卤素原子是向着进一步延伸共轭长度并通过采用金属催化的偶联反应构建更复杂结构的第一步。
该方法通过直接官能化一个或多个C-H键来进行，由此能够在无需预官能化(金属化或均三甲苯基化)的情况下导入反应性官能团，如溴、氯、碘、氟和乙酸根。由这些卤代化合物，可以构建大量不同的分子，并且杂环化合物的直接氟化是高度可再现的。
发明内容
本发明涉及用于制造式(I)的化合物的方法，
其中
A是
B是
A和B是相同的；
R1、R1’、R2和R2’可以相同或不同，各自代表氢原子、卤素原子、取代或非取代的选自烷基、环烷基、芳基、烷氧基、烷氧基羰基、环烷氧基、芳氧基、烷基氨基、环烷基氨基、芳基氨基中的基团，条件是R1、R1’、R2和R2’中的至少一个是卤素原子或乙酸酯基团；
R3、R3’、R4、R4’、R5、R5’可以相同或不同，各自代表氢原子、卤素原子或取代或非取代的选自烷基、环烷基、芳基、烷氧基、环烷氧基、芳氧基、烷基氨基、环烷基氨基、芳基氨基中的基团；
R8、R8’、R9、R9’可以相同或不同，各自代表氢原子、卤素原子或取代或非取代的选自烷基、环烷基、芳基、烷氧基、环烷氧基、芳氧基、烷基氨基、环烷基氨基和芳基氨基中的基团；
R10、R10’可以相同或不同，各自代表氢原子或卤素原子，条件是R10和R10’中的至少一个是卤素原子或乙酸酯基团；
E是氧原子、硫原子或N-R11，其中R11选自氢、烷基、环烷基、芳基、烷氧基、环烷氧基、芳氧基、烷基氨基、环烷基氨基和芳基氨基；
所述方法包括：
使式(II)的化合物与氧化性试剂在催化剂的存在下反应，
其中
A’是
B’是
A’和B’是相同的；
R6、R6’、R7和R7’可以相同或不同，各自代表氢原子、卤素原子、取代或非取代的选自烷基、环烷基、芳基、烷氧基、环烷氧基、芳氧基、烷基氨基、环烷基氨基和芳基氨基中的基团，条件是R6、R6’、R7和R7’中的至少一个是氢原子；
R3、R3’、R4、R4’、R5、R5’可以相同或不同，各自代表氢原子或取代或非取代的选自烷基、环烷基、芳基、烷氧基、环烷氧基、芳氧基、烷基氨基、环烷基氨基和芳基氨基中的基团；
R8、R8’、R9、R9’可以相同或不同，各自代表氢原子或取代或非取代的选自烷基、环烷基、芳基、烷氧基、环烷氧基、芳氧基、烷基氨基、环烷基氨基和芳基氨基中的基团；
E是氧原子、硫原子或N-R11，其中R11选自氢、烷基、环烷基、芳基、烷氧基、环烷氧基、芳氧基、烷基氨基、环烷基氨基和芳基氨基。
在本发明中，当A和B分别为时，那么该化合物名为(Ia)，而当A和B分别为时，那么该化合物名为(Ib)。
本文中所用的卤素是指选自溴、氯、氟和碘中的原子。
“烷基基团”是指具有1至10个、优选1至6个、更优选2至5个碳原子并任选具有至少一个双键的直链或支链烃链。示例性烷基基团包括但不限于甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、异戊基、新戊基、叔丁基、正己基、庚基、辛基、壬基、癸基、乙烯基和丙烯基。
“环烷基基团”是指含有3至20个、优选3至10个、更优选3至6个碳原子的具有单个环状环或多个缩合环的环状烷基基团，任选地，所述环具有至少一个双键。示例性环烷基基团包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、金刚烷基和环戊烯基。“烷基氧基基团或烷氧基基团”是式-ORx的部分，其中Rx是如上定义的“烷基基团”。示例性烷氧基基团包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、己氧基、异丙氧基、异丁氧基、新戊氧基、叔丁氧基。
“环烷基氧基基团或环烷氧基基团”是式-ORy的部分，其中Ry是如上定义的“环烷基基团”。示例性环烷氧基基团包括但不限于环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。
“烷基氨基基团”是指-NRaRb，其中Ra和Rb彼此独立地为如上定义的烷基基团。示例性烷基氨基基团包括但不限于-N(CH3)2、-N(CH3)(CH2CH3)等。
“环烷基氨基基团”是指-NRcRd，其中Rc和Rd构成如上定义的环烷基基团。
“芳基基团”是指衍生自芳环或包括O和S杂原子的杂芳环的任何官能团或取代基，非穷举地例如：苯基、联苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻吩基等。
“烷氧基羰基基团”是式-COORx的部分，其中Rx是如上定义的“烷基基团”。示例性烷氧基羰基包括但不限于乙酸酯基、乙氧基羰基等。
“芳氧基基团”是式-ORe的部分，其中Re是如上定义的芳基基团。“芳基氨基基团”是指-NRfRg，其中Rf和Rg彼此独立地为如上定义的芳基基团。
根据一个实施方式，该方法获得式(Ia)的化合物，
其中
R1、R1’、R2和R2’可以相同或不同，各自代表氢原子、卤素原子、取代或非取代的选自烷基、环烷基、芳基、烷氧基、环烷氧基、芳氧基、烷基氨基、环烷基氨基、芳基氨基中的基团，条件是R1、R1’、R2和R2’中的至少一个是卤素原子或乙酸酯基团；
R3、R3’、R4、R4’、R5、R5’可以相同或不同，各自代表氢原子、卤素原子或取代或非取代的选自烷基、环烷基、芳基、烷氧基、环烷氧基、芳氧基、烷基氨基、环烷基氨基、芳基氨基中的基团；
所述方法包括：
使式(IIa)的化合物与氧化性试剂在催化剂的存在下反应，
其中
R6、R6’、R7和R7’可以相同或不同，各自代表氢原子、卤素原子、取代或非取代的选自烷基、环烷基、芳基、烷氧基、环烷氧基、芳氧基、烷基氨基、环烷基氨基和芳基氨基中的基团，条件是R6、R6’、R7和R7’中的至少一个是氢原子；
R3、R3’、R4、R4’、R5、R5’可以相同或不同，各自代表氢原子或取代或非取代的选自烷基、环烷基、芳基、烷氧基、环烷氧基、芳氧基、烷基氨基、环烷基氨基和芳基氨基中的基团。
根据一个实施方式，R1、R1’、R2和R2’可以相同或不同，各自代表氢原子、乙酸酯基团或卤素原子，条件是R1、R1’、R2和R2’中的至少一个是卤素原子或乙酸酯基团。根据一个实施方式，R1、R1’、R2和R2’可以相同或不同，各自代表氢原子、乙酸酯基团或卤素原子，条件是R1、R1’、R2和R2’中的至少两个是卤素原子或乙酸酯基团。根据一个实施方式，R1、R1’、R2和R2’可以相同或不同，各自代表氢原子、乙酸酯基团或卤素原子，条件是R1、R1’、R2和R2’中的至少三个是卤素原子或乙酸酯基团。根据一个实施方式，R1、R1’、R2和R2’各自代表卤素原子或乙酸酯基团。根据另一实施方式，R1、R1’、R2和R2’可以相同或不同，各自代表氢原子或卤素原子，条件是R1、R1’、R2和R2’中的至少一个是卤素原子。根据另一实施方式，R1、R1’、R2和R2’可以相同或不同，各自代表氢原子或卤素原子，条件是R1、R1’、R2和R2’中的至少两个是卤素原子。根据另一实施方式，R1、R1’、R2和R2’可以相同或不同，各自代表氢原子或卤素原子，条件是R1、R1’、R2和R2’中的至少三个是卤素原子。根据另一实施方式，R1、R1’、R2和R2’可以相同或不同，各自代表卤素原子。
根据本发明的一个实施方式，当R1、R1’、R2和R2’各自为卤素原子时，该卤素原子相同或不同，且选自氟、氯、溴和碘，条件是它们中的至少一个是与其它不同的卤素原子。在该实施方式中，该化合物是式(I)的高度不等地多官能化的化合物，并且其在下文中将被称为“不等地多卤化的”。例如一个是氟，其它是溴，或两个是氯，两个是碘。
根据一个实施方式，R3、R3’、R4、R4’、R5和R5’各自代表氢原子。
根据一个实施方式，R6、R6’、R7和R7’可以相同或不同，各自代表氢原子或卤素原子，条件是R6、R6’、R7和R7’中的至少一个是氢原子。根据一个实施方式，R6、R6’、R7和R7’可以相同或不同，各自代表氢原子或卤素原子，条件是R6、R6’、R7和R7’中的至少两个是氢原子。根据一个实施方式，R6、R6’、R7和R7’可以相同或不同，各自代表氢原子或卤素原子，条件是R6、R6’、R7和R7’中的至少三个是氢原子。
根据第二实施方式，该方法获得式(Ib)的化合物，
其中
R8、R8’、R9、R9’可以相同或不同，各自代表氢原子、卤素原子或取代或非取代的选自烷基、环烷基、芳基、烷氧基、环烷氧基、芳氧基、烷基氨基、环烷基氨基和芳基氨基中的基团；
R10、R10’可以相同或不同，各自代表氢原子或卤素原子，条件是R10、R10’中的至少一个是卤素原子或乙酸酯基团；
E是氧原子、硫原子或N-R11，其中R11选自氢、烷基、环烷基、芳基、烷氧基、环烷氧基、芳氧基、烷基氨基、环烷基氨基和芳基氨基；
所述方法包括：
使式(IIb)的化合物与氧化性试剂在催化剂的存在下反应，
其中
R8、R8’、R9、R9’可以相同或不同，各自代表氢原子或取代或非取代的选自烷基、环烷基、芳基、烷氧基、环烷氧基、芳氧基、烷基氨基、环烷基氨基和芳基氨基中的基团；
E是氧原子、硫原子或N-R11，其中R11选自氢、烷基、环烷基、芳基、烷氧基、环烷氧基、芳氧基、烷基氨基、环烷基氨基和芳基氨基。
根据一个实施方式，R10和R10’各自代表乙酸酯基团或卤素原子。根据一个实施方式，R10和R10’各自代表乙酸酯基团、氯、溴、氟或碘。
根据一个实施方式，R8、R8’、R9、R9’各自代表氢原子。
根据本发明，下文中给出的定义适用于所有化合物(Ia)、(Ib)、(IIa)和(IIb)。
根据一个实施方式，该卤素原子选自氯、溴、氟或碘。
根据另一实施方式，该氧化性试剂选自包含N-氯代琥珀酰亚胺、N-溴代琥珀酰亚胺、N-碘代琥珀酰亚胺、N-氟代苯磺酰亚胺和(二乙酰氧基碘代)苯的组。
根据另一实施方式，氧化性试剂的量为化合物(II)的1当量至12当量。根据另一有利的实施方式，用于生产单官能化的化合物(I)的氧化剂的量为化合物(II)的1当量至1.1当量。根据另一有利的实施方式，用于生产四官能化的化合物(I)的氧化剂的量为化合物(II)的4当量至10当量，更优选5当量至7当量。根据另一有利的实施方式，使用微波辐射，用于生产二官能化的化合物(I)的氧化剂的量为3当量至4当量。根据另一有利的实施方式，用于生产三官能化的化合物(I)的氧化剂的量为5当量至8当量。
根据另一有利的实施方式，当氧化性试剂是N-溴代琥珀酰亚胺时，那么氧化性试剂的量为化合物(II)的1当量至8当量。根据一个实施方式，用于生产单官能化的化合物(I)的氧化剂的量为化合物(II)的1当量至1.1当量。根据一个实施方式，用于生产四官能化的化合物(I)的氧化剂的量为化合物(II)的4当量至8当量、优选5当量至7当量。根据另一有利的实施方式，使用微波辐射，用于生产二官能化的化合物(I)的氧化剂的量为3当量至4当量。根据另一有利的实施方式，用于生产三官能化的化合物(I)的氧化剂的量为5当量至8当量。
根据一个实施方式，当氧化性试剂是N-氯代琥珀酰亚胺或N-碘代琥珀酰亚胺时，那么氧化性试剂的量为化合物(II)的1当量至12当量。根据一个实施方式，用于生产单官能化的化合物(I)的氧化剂的量为化合物(II)的1当量至1.1当量。根据一个实施方式，用于生产四官能化的化合物(I)的氧化剂的量为化合物(II)的8当量至12当量、优选10当量至12当量。根据另一有利的实施方式，使用微波辐射，用于生产二官能化的化合物(I)的氧化剂的量为3当量至4当量。根据另一有利的实施方式，用于生产三官能化的化合物(I)的氧化剂的量为5当量至8当量。
根据另一有利的实施方式，当氧化性试剂是(二乙酰氧基碘代)苯时，那么氧化性试剂的量为化合物(II)的1当量至10当量。根据一个实施方式，用于生产单官能化的化合物(I)的氧化剂的量为化合物(II)的1当量至1.1当量。根据另一有利的实施方式，使用微波辐射，用于生产二官能化的化合物(I)的氧化剂的量为3当量至4当量。根据另一有利的实施方式，用于生产三官能化的化合物(I)的氧化剂的量为8当量至10当量。
根据一个实施方式，该催化剂是钯催化剂。根据一个优选实施方式，该催化剂选自包含钯(II)催化剂和钯(0)催化剂的组。优选地，该催化剂选自包含乙酸钯、氯化烯丙基钯(II)二聚物、氯化钯、三(二亚苄基丙酮)二钯和双(二亚苄基丙酮)钯的组。更优选地，该催化剂选自包含乙酸钯、双(二亚苄基丙酮)钯和氯化钯的组。
根据一个实施方式，以化合物(II)的摩尔数计，催化剂的量为0.1％至50％、更优选为0.1％至30％、更优选为0.1％至20％、更优选为1％至50％、更优选为5％至20％、更优选为8％至15％、更优选为1％至15％。
根据一个实施方式，该方法在极性溶剂的存在下进行。根据一个优选实施方式，所用溶剂选自包含二氯乙烷、硝基甲烷、三氟甲基苯、乙酸、新戊酸和丙酸的组。根据一个优选实施方式，所用溶剂是二氯乙烷。根据另一优选实施方式，所用溶剂是乙酸。根据另一优选实施方式，所用溶剂是三氟甲基苯。
根据一个实施方式，化合物(I)的合成在80℃至150℃、优选在90℃至130℃、更优选在100℃至120℃的温度下进行。
根据一个实施方式，化合物(I)的合成在微波辐射下进行。
根据一个实施方式，化合物(I)的合成进行1至20小时、优选1至18小时的时间。根据一个实施方式，化合物(I)的合成进行17小时。根据另一实施方式，化合物(I)的合成进行1至60分钟、优选5至40分钟、更优选10分钟的时间。
根据一个实施方式，化合物(I)的合成在不存在微波辐射的情况下进行17小时。根据另一实施方式，化合物(I)的合成在微波辐射下进行1至60分钟、优选5至40分钟、更优选10分钟的时间。
式(Ia)的化合物是新的，且也是本发明的一部分，其中R1、R1’、R2和R2’可以相同或不同，各自代表卤素原子，该卤素原子相同或不同，条件是R1、R1’、R2和R2’中的至少一个是与其它不同的卤素原子；
R3、R3’、R4、R4’、R5、R5’可以相同或不同，各自代表氢原子、卤素原子或取代或非取代的选自烷基、环烷基、芳基、烷氧基、环烷氧基、芳氧基、烷基氨基、环烷基氨基、芳基氨基中的基团。
由此，在实施例中公开的化合物12a-12c、13a-13b、14a-14b、15-43、44a-44e、45a-b是本发明的一部分。
根据一个实施方式，化合物(I)可以在四嗪官能团上进一步官能化，随后可以任选接枝在生物分子上。
由放射性标记的氧化性试剂制备的式(I)((Ia)或(Ib))的化合物可用于核医学与成像。
通过以下实施例进一步描述本发明。
实施例1：合成式(I)的化合物
材料
在Clavier等人开发的条件下合成3,6-双(2-氟苯基)-1,2,4,5-四嗪(G.Clavier，P.Audebert，Chem.Rev.2010，110，3299-3314)。所有其它试剂购自商业供应商并未经纯化使用。所有反应在舒伦克(Schlenk)管中或在微波反应容器中在氩气下进行。使用CEMDiscover微波反应器进行微波加热。微波反应在磁力搅拌下在封闭的反应容器中进行，并经由IR检测控制温度。在Brucker AVANCE III仪器上在CDCl3溶液中记录1H(300MHz)、13C(75或125MHz)、19F(282MHz)光谱。相对于CDCl3(1Η：7.26和13C：77.16)以ppm为单位呈现化学位移，耦合常数J以Hz为单位给出。在具有ESI源的Thermo LTQ-Orbitrap XL上获得高分辨率质谱(HRMS)。在硅胶(230-400目)上进行快速色谱法。在Thermo Electron Flash EA1112 Series上进行元素分析试验。在Shimadzu UV-2550分光光度计上测量吸收光谱(在溶液中或脂质体悬浮液中)。在玻璃比色皿1×1×3厘米(1厘米光路)中在DCM中记录光谱。
结果：
A.式(Ia)的化合物的合成的优化
A.1在条件[a]或[b]下3,6-二苯基-1,2,4,5-四嗪(1)的C-H单官能化的优化
[a]条件：3,6-二苯基-1,2,4,5-四嗪(1)(1当量)，[Pd](10摩尔％)，X源(1.0至2.2当量)，溶剂(0.125M)，100℃，在氩气下，17小时。1H NMR收率和分离收率在括号内。DCE：二氯乙烷，HOAc：乙酸。除120℃之外，[b]与[a]相同。
在不存在钯的情况下，未发生反应(条目1)。等摩尔量的四嗪(1)与NBS在二氯乙烷(DCE)中10摩尔％的[Pd(OAc)2]的存在下在100℃下反应17小时以75％转化(1)，并以[73:17:10]的比率分别获得了期望的单溴化的产物(2a)和两种二溴化的副产物(2b)和(2c)(条目2)。化合物(2a)可以容易地提纯并以大约50％的收率分离。如[PdCl2]和[Pd(dba)2]的其它钯催化剂提供了较低的转化率(条目3、4)。提高NBS的量允许更高的转化率，但是对(2a)方面的选择性不利(条目5、6)。
使用N-碘代琥珀酰亚胺在DCE中10％的[Pd(dba)2]的存在下实现了(1)的碘化，以获得55％的转化收率和[89:11]比率的单碘化的产物(3a)和对称的二碘化的类似物(3b)(条目7)。使用N-氯代琥珀酰亚胺和HOAc中10％的[PdCl2]在120℃下实现了(1)的氯化(条目8，转化率48％)，以便以92％的选择性获得单氯化的四嗪(4a)。均四嗪的此类前所未有的C-H官能化的范围扩展至使用PhI(OAc)2和HOAc中10摩尔％的[Pd(OAc)2]的乙酰氧基化反应，以便以51％的收率获得纯净的(5a)((1)以84％转化，条目9)。
A.2在条件[a]下3,6-二苯基-1,2,4,5-四嗪(1)的四官能化的优化
[a]条件：3,6-二苯基-1,2,4,5-四嗪(1)(1当量)，[Pd](10摩尔％)，NXS(6至12当量)，溶剂(0.125M)，在氩气下，17小时。1H NMR收率和分离收率在括号内。
通过调节卤化试剂的量实现了3,6-二苯基-1,2,4,5-四嗪的四卤化。需要8当量的NBS和10摩尔％的Pd催化剂来实现(1)的完全转化，以98％的分离收率获得四溴化的四嗪(2e)(条目1)。在使用较少量的NBS时，还分离了二卤化和三卤化的种类(2b)、(2d)。在HOAc中10摩尔％的[Pd(OAc)2]的存在下在120℃下使用较少量的NBS(6当量，条目2)，该反应甚至更快。使用相同的催化体系，用其它N-卤代琥珀酰亚胺(10当量)成功地实现了进一步的多重C-H卤化反应，虽然收率较低(条目3、4)：分别由NIS以71％的收率和由NCS以80％的收率获得了四碘代四嗪(3e)和四氯代四嗪(4e)。
A.3在条件[a]至[d]下朝向单氟化的产物(6a)的快速良好选择性来优化3,6-二苯基-1,2,4,5-四嗪(1)的氟化
[a]条件：3,6-二苯基-1,2,4,5-四嗪(1)(1当量)，[Pd](10摩尔％)，NFSI(1-2.5当量)，溶剂(0.125M)，110℃，在氩气下。1H NMR和19F NMR收率和分离收率在括号内。[b]检测氯化产物。[c]Pd2(dba)3(20摩尔％)。[d]Pd2(dba)3(20摩尔％)，微波200W，在空气下。
3,6-二苯基-1,2,4,5-四嗪(1)与1当量的N-氟代苯磺酰亚胺(NFSI)之间的第一反应在硝基甲烷中在110℃下进行，使用10摩尔％的[Pd(dba)2]。单氟化的化合物(6a)以30％的收率分离，经17小时以(1)计的相应转化率为大约41％(条目1-7)。当使用微波辐射(条目8-11)，20摩尔％的[Pd(dba)2]，三氟甲基苯(PhCF3)作为溶剂，在110℃下在空气的存在下(条目8)，反应时间可以降低至30分钟。NFSI的量对实现(1)的完全转化至关重要。[9]使用2.5当量的NFSI，(1)以[63:27:9]的比率完全转化为单氟化和二氟化的种类(6a)、(6b)、(6c)(条目11)。使用2.2当量的NFSI可以实现[77:18:5]的比率，以及以(1)计为91％的转化收率和以分离的(6a)计的50％的收率(条目10)。
Α.4 3,6-二苯基-1,2,4,5-四嗪(1)或3,6-双(2-氟苯基)-1,2,4,5-四嗪(6b)的四氟化
种类(6e)的合成对未来的放射性标记产物是有利的，其掺入比(6a)多四倍的同位素。这由芳基四嗪(1)或其二氟化的衍生物(6b)开始来实现。
B-二苯基四嗪的一般合成
3,6-二苯基-1,2,4,5-四嗪(1)：CAS 6830-78-0
向苄腈(1毫升，9.70毫摩尔)和一水合肼(2.4毫升，48.50毫摩尔)在无水乙醇(10毫升)中的混合物中添加硫(311毫克，9.70毫摩尔)。将所得悬浮液放置在氮气气氛下，磁力搅拌并在60℃下加热3小时。在冷却后，在减压下除去溶剂以获得淡黄色固体。粗混合物溶解在二氯甲烷(2.9毫升)中，加入NaNO2的溶液(195毫升，0.3mM在蒸馏水中)，随后在0℃下加入乙酸(2.8毫升)。出现粉红色，这是四嗪的特征(Iabs＝550nm)。在真空中除去溶剂，粗产物通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷-庚烷＝1:1)提纯，从而以30％(348.4毫克)的收率获得(1)(紫色固体)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝8.68-8.66(m，4H)，7.67-7.61(m，6H)。
3,6-双(2-氟苯基)-1,2,4,5-四嗪(6b)：CAS 108350-48-7
向2-氟苄腈(0.88毫升，8.26毫摩尔)和一水合肼(2毫升，41.30毫摩尔)在无水乙醇(10毫升)中的混合物中添加硫(265毫克，8.26毫摩尔)。将所得悬浮液放置在氮气气氛下，磁力搅拌并在60℃下加热4小时。在冷却后，在减压下除去溶剂以获得淡黄色固体。粗混合物溶解在二氯甲烷(2.5毫升)中，加入NaNO2的溶液(166毫升，0.3mM在蒸馏水中)，随后在0℃下加入乙酸(2.4毫升)。出现粉红色，这是四嗪的特征(Iabs＝540nm)。在真空中除去溶剂，粗产物通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷-庚烷＝1:1)提纯，从而以10％(107.8毫克)的收率获得(1)(紫色固体)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝8.38(td，J＝7.64，1.77Hz，2H)，7.67-7.60(m，2H)，7.41(td，J＝7.74，1.06Hz，2H)，7.34(ddd，J＝10.85，8.34，0.94Hz，2H)；19F NMR(282MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝-111.6；13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝163.4(d，J＝260.1Hz)，163.2(d，J＝5.6Hz)，134.3(d，J＝8.8Hz)，131.5(d，J＝0.8Hz)，124.9(d，J＝3.9Hz)，120.6(d，J＝9.8Hz)，117.6(d，J＝21.5Hz)；元素分析：C14H8F2N4的计算值(％)：C62.22，H 2.98，N 20.73。实测值：C 61.10，H 2.84，N 20.77；HRMS+p ESI(m/z)[M+Na+]C14H8F2N4的计算值：293.061。实测值：m/z＝293.060。
C-四嗪的官能化的一般工序
3-(2-溴苯基)-6-苯基-1,2,4,5-四嗪(2a)
在装备有磁力搅拌棒的舒伦克管中引入3,6-二苯基-1,2,4,5-四嗪(58.0毫克，0.25毫摩尔)、NBS(44.4毫克，0.25毫摩尔)和Pd(dba)2(14.4毫克，0.025毫摩尔)。加入1,2-二氯乙烷(2毫升)，并用氩气净化舒伦克管数次。将舒伦克管放置在100℃下的预先加热的油浴中，并令反应物搅拌17小时。在冷却至室温后，将该反应混合物用二氯甲烷稀释，并用水+3％的TEA洗涤三遍。将合并的有机层用水洗涤，并在MgSO4上干燥。在真空中除去溶剂，残余物通过NMR分析以确定该溴化产物的转化率。随后，粗产物通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷-庚烷＝1:1)提纯，从而以45％(34.9毫克)的收率获得(2a)(紫色固体)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝8.73-8.69(m，2H)，8.02(ddd，J＝7.49，1.93，0.23Hz，1H)，7.82(ddd，J＝7.94，0.99，0.30Hz，1H)，7.70-7.60(m，3H)，7.57(td，J＝8.06，0.52Hz，1H)，7.47(ddd，J＝7.96，7.54，1.80Hz，1H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝166.6，163.3，134.5，133.9，133.2，132.5，132.2，131.7，129.5，128.6，128.0，122.5；元素分析：C14H9BrN4的计算值(％)：C 53.70，H 2.90，N 17.89。实测值：C 53.86，H 2.73，N17.87；HRMS+p ESI(m/z)[M+H+]C14H9BrN4的计算值：313.008。实测值：m/z＝313.008。
3,6-双(2-溴苯基)-1,2,4,5-四嗪(2b)：CAS 108350-48-7
在装备有磁力搅拌棒的舒伦克管中引入3,6-二苯基-1,2,4,5-四嗪(58.0毫克，0.25毫摩尔)、NBS(177.9毫克，1.00毫摩尔)和Pd(dba)2(14.4毫克，0.025毫摩尔)。加入1,2-二氯乙烷(2毫升)，用氩气净化该舒伦克管数次。将舒伦克管放置在100℃下的预先加热的油浴中，并令反应物搅拌17小时。在冷却至室温后，将该反应混合物用二氯甲烷稀释，并用水+3％的TEA洗涤三遍。将合并的有机层用水洗涤，并在MgSO4上干燥。在真空中除去溶剂，残余物通过NMR分析以确定该溴化产物的转化率。随后，粗产物通过二氧化硅塞过滤(二氯甲烷-庚烷＝1:1)，从而以19％(18.6毫克)的收率获得(2b)(紫色固体)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝8.07(dd，J＝7.68，1.76Hz，2H)，7.84(dd，J＝7.96，1.13Hz，2H)，7.58(td，J＝7.52，1.23Hz，2H)，7.49(td，J＝7.90，1.81Hz，2H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝165.7，134.6，133.6，132.8，132.5，128.1，122.7；元素分析：C14H8Br2N4的计算值(％)：C 42.89，H 2.06，N 14.29。实测值：C 44.92，H 2.66，N 13.55；HRMS+p ESI(m/z)[M+H+]C14H8Br2N4的计算值：390.918。实测值：m/z＝390.919。
3-(2,6-二溴苯基)-6-苯基-1,2,4,5-四嗪(2c)
在装备有磁力搅拌棒的舒伦克管中引入3,6-二苯基-1,2,4,5-四嗪(58.0毫克，0.25毫摩尔)、NBS(133.5毫克，0.75毫摩尔)和Pd(dba)2(14.4毫克，0.025毫摩尔)。加入1,2-二氯乙烷(2毫升)，用氩气净化该舒伦克管数次。将舒伦克管放置在100℃下的预先加热的油浴中，并令反应物搅拌17小时。在冷却至室温后，将该反应混合物用二氯甲烷稀释，并用水+3％的TEA洗涤三遍。将合并的有机层用水洗涤，并在MgSO4上干燥。在真空中除去溶剂，残余物通过NMR分析以确定该溴化产物的转化率。随后，粗产物通过二氧化硅塞过滤(二氯甲烷-庚烷＝1:1)，从而以14％(14.1毫克)的收率获得(2c)(紫色固体)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝8.77-8.73(m，2H)，7.76(d，J＝8.10Hz，2H)，7.69-7.62(m，3H)，7.33(t，J＝7.94Hz，1H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝167.9，163.9，136.0，133.4，132.8，132.3，131.6，129.6，128.8，124.1。
3-(2,6-二溴苯基)-6-(2-溴苯基)-1,2,4,5-四嗪(2d)
在装备有磁力搅拌棒的舒伦克管中引入3,6-二苯基-1,2,4,5-四嗪(58.0毫克，0.25毫摩尔)、NBS(177.9毫克，1.00毫摩尔)和Pd(dba)2(14.4毫克，0.025毫摩尔)。加入1,2-二氯乙烷(2毫升)，用氩气净化该舒伦克管数次。将舒伦克管放置在100℃下的预先加热的油浴中，并令反应物搅拌17小时。在冷却至室温后，将该反应混合物用二氯甲烷稀释，并用水+3％的TEA洗涤三遍。将合并的有机层用水洗涤，并在MgSO4上干燥。在真空中除去溶剂，残余物通过NMR分析以确定该溴化产物的转化率。随后，粗产物通过二氧化硅塞过滤(二氯甲烷-庚烷＝1:1)，从而以57％(66.8毫克)的收率获得(2d)(红色固体)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝8.09(ddd，J＝7.72，1.68，0.11Hz，1H)，7.85(ddd，J＝7.92，1.27，0.28Hz，1H)，7.77(d，J＝8.10Hz，2H)，7.60(td，J＝7.52，1.24Hz，1H)，7.53-7.47(m，1H)，7.35(dd，J＝8.33，7.89Hz，1H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝166.9，166.4，135.8，134.5，133.7，133.0，132.9，132.4，132.2，128.1，123.9，122.7；元素分析：C14H7Br3N4的计算值(％)：C 35.70，H 1.50，N 11.90。实测值：C 35.38，H 1.16，N 11.53；HRMS+p ESI(m/z)[M+H+]C14H7Br3N4的计算值：469.837。实测值：m/z＝469.837。
3,6-双(2,6-二溴苯基)-1,2,4,5-四嗪(2e)
在装备有磁力搅拌棒的舒伦克管中引入3,6-二苯基-1,2,4,5-四嗪(58.0毫克，0.25毫摩尔)、NBS(266.9毫克，1.50毫摩尔)和Pd(OAc)2(5.6毫克，0.025毫摩尔)。加入乙酸(2毫升)，用氩气净化该舒伦克管数次。将舒伦克管放置在120℃下的预先加热的油浴中，并令反应物搅拌17小时。在冷却至室温后，将该反应混合物用二氯甲烷稀释，并用水+3％的TEA洗涤三遍。将合并的有机层用水洗涤，并在MgSO4上干燥。在真空中除去溶剂，残余物通过NMR分析以确定该溴化产物的转化率。随后，粗产物通过二氧化硅塞过滤(二氯甲烷-庚烷＝1:1)，从而以89％(122.8毫克)的收率获得(2e)(粉色固体)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝7.77(d，J＝8.10Hz，4H)，7.36(t，J＝8.20Hz，2H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝167.6，135.9，133.1，132.2，123.7；元素分析：C14H6Br4N4的计算值(％)：C 30.58，H 1.10，N 10.19。实测值：C 29.96，H 1.38，N 9.30；HRMS+p ESI(m/z)[M+Na+]C14H6Br4N4的计算值：568.721。实测值：m/z＝568.720。
3-(2-碘苯基)-6-苯基-1,2,4,5-四嗪(3a)
在装备有磁力搅拌棒的舒伦克管中引入3,6-二苯基-1,2,4,5-四嗪(58.0毫克，0.25毫摩尔)、NIS(56.4毫克，0.25毫摩尔)和Pd(dba)2(14.4毫克，0.025毫摩尔)。加入1,2-二氯乙烷(2毫升)，用氩气净化该舒伦克管数次。将舒伦克管放置在100℃下的预先加热的油浴中，并令反应物搅拌17小时。在冷却至室温后，将该反应混合物用二氯甲烷稀释，并用水+3％的TEA洗涤三遍。将合并的有机层用水洗涤，并在MgSO4上干燥。在真空中除去溶剂，残余物通过NMR分析以确定碘化产物的转化率。随后，粗产物通过硅胶柱色谱法提纯(二氯甲烷-庚烷＝1:1)，从而以33％(29.8毫克)的收率获得(3a)(紫色固体)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝8.74-8.70(m，2H)，8.12(dd，J＝7.97，0.95Hz，1H)，7.99(dd，J＝7.74，1.60Hz，1H)，7.70-7.58(m，4H)，7.31-7.26(m，1H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝167.5，163.4，141.2，137.2，133.2，132.4，131.7，131.6，129.5，128.8，128.6，95.7；元素分析：C14H9IN4的计算值(％)：C 46.69，H 2.52，N 15.56。实测值：C46.78，H 2.22，N 14.72；H RMS+p ESI(m/z)[M+Na+]C14H9IN4的计算值：382.976。实测值：m/z＝382.975。
3,6-双(2-碘苯基)-1,2,4,5-四嗪(3b)
在装备有磁力搅拌棒的舒伦克管中引入3,6-二苯基-1,2,4,5-四嗪(58.0毫克，0.25毫摩尔)、NIS(140.6毫克，0.63毫摩尔)和Pd(dba)2(14.4毫克，0.025毫摩尔)。加入乙酸(2毫升)，用氩气净化该舒伦克管数次。将舒伦克管放置在100℃下的预先加热的油浴中，并令反应物搅拌17小时。在冷却至室温后，将该反应混合物用二氯甲烷稀释，并用水+3％的TEA洗涤三遍。将合并的有机层用水洗涤，并在MgSO4上干燥。在真空中除去溶剂，残余物通过NMR分析以确定该碘化产物的转化率。随后，粗产物通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷-庚烷＝1:1)提纯，从而以24％(29.5毫克)的收率获得(3b)(紫色固体)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝8.12(dd，J＝7.99，0.93Hz，2H)，8.07(dd，J＝7.75，1.61Hz，2H)，7.62(td，J＝7.58，1.15Hz，2H)，7.33-7.28(m，2H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝166.5，141.2，136.9，132.6，131.7，128.8，95.9；元素分析：C14H8I2N4的计算值(％)：C 34.60，H 1.66，N 11.53。实测值：C 35.03，H 1.22，N 11.17；HRMS+p ESI(m/z)[M+Na+]C14H8I2N4的计算值：508.873。实测值：m/z＝508.872。
3-(2,6-二碘苯基)-6-苯基-1,2,4,5-四嗪(3c)
在装备有磁力搅拌棒的舒伦克管中引入3,6-二苯基-1,2,4,5-四嗪(58.0毫克，0.25毫摩尔)、NIS(140.6毫克，0.63毫摩尔)和Pd(dba)2(14.4毫克，0.025毫摩尔)。加入乙酸(2毫升)，用氩气净化该舒伦克管数次。将舒伦克管放置在100℃下的预先加热的油浴中，并令反应物搅拌17小时。在冷却至室温后，将该反应混合物用二氯甲烷稀释，并用水+3％的TEA洗涤三遍。将合并的有机层用水洗涤，并在MgSO4上干燥。在真空中除去溶剂，残余物通过NMR分析以确定碘化产物的转化率。随后，粗产物通过硅胶柱色谱法提纯(二氯甲烷-庚烷＝1:1)，从而以17％(21毫克)的收率获得(3c)(紫色固体)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝8.78-8.75(m，2H)，8.04(d，J＝7.97Hz，2H)，7.68-7.62(m，3H)，6.96(t，J＝7.96Hz，1H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝171.4，163.7，142.7，139.3，133.4，133.2，131.6，129.6，129.5，128.8，128.2，96.6；元素分析：C14H9I2N4的计算值(％)：C 34.60，H 1.66，N 11.53。实测值：C 34.95，H 2.52，N 10.46；HRMS+p ESI(m/z)[M+Na+]C14H9I2N4的计算值：508.873。实测值：m/z＝508.872。
3-(2,6-二碘苯基)-6-(2-碘苯基)-1,2,4,5-四嗪(3d)
在装备有磁力搅拌棒的舒伦克管中引入3,6-二苯基-1,2,4,5-四嗪(58.0毫克，0.25毫摩尔)、NIS(281.2毫克，1.25毫摩尔)和Pd(dba)2(14.4毫克，0.025毫摩尔)。加入乙酸(2毫升)，用氩气净化该舒伦克管数次。将舒伦克管放置在100℃下的预先加热的油浴中，并令反应物搅拌17小时。在冷却至室温后，将该反应混合物用二氯甲烷稀释，并用水+3％的TEA洗涤三遍。将合并的有机层用水洗涤，并在MgSO4上干燥。在真空中除去溶剂，残余物通过NMR分析以确定碘化产物的转化率。随后，粗产物通过硅胶柱色谱法提纯(二氯甲烷-庚烷＝1:1)，从而以20％(30.1毫克)的收率获得(3d)(紫色固体)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝8.14(dd，J＝7.88，0.96Hz，1H)，8.13(dd，J＝7.75，1.71Hz，1H)，8.05(d，J＝7.97Hz，2H)，7.64(td，J＝7.58，1.14Hz，1H)，7.32(td，J＝7.63，1.66Hz，1H)，6.98(t，J＝7.96Hz，1H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝170.2，166.9，142.6，141.2，139.3，137.0，133.3，132.8，131.8，128.9，96.3，96.0；元素分析：C14H7I3N4的计算值(％)：C 27.48，H 1.15，N 9.16。实测值：C 28.14，H 1.26，N 8.72；HRMS+p ESI(m/z)[M+Na+]C14H7I3N4的计算值：634.769。实测值：m/z＝634.770。
3,6-双(2,6-二碘苯基)-1,2,4,5-四嗪(3e)
在装备有磁力搅拌棒的舒伦克管中引入3,6-二苯基-1,2,4,5-四嗪(58.0毫克，0.25毫摩尔)、NIS(674.9毫克，3.00毫摩尔)和Pd(OAc)2(5.6毫克，0.025毫摩尔)。加入乙酸(2毫升)，用氩气净化该舒伦克管数次。将舒伦克管放置在120℃下的预先加热的油浴中，并令反应物搅拌17小时。在冷却至室温后，将该反应混合物用二氯甲烷稀释，并用水+3％的TEA洗涤三遍。将合并的有机层用水洗涤，并在MgSO4上干燥。在真空中除去溶剂，残余物通过NMR分析以确定该碘化产物的转化率。随后，粗产物通过硅胶柱色谱法提纯(乙酸乙酯-庚烷＝1：4，随后二氯甲烷＝100％)，从而以64％(118.1毫克)的收率获得(3e)(粉色固体)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝8.06(d，J＝7.97Hz，4H)，6.99(t，J＝7.96Hz，2H)；13C NMR(125MHz，(CD3)2SO)：δ(ppm)＝170.7，141.8，138.8，134.2，97.2；元素分析：C14H6I4N4的计算值(％)：C 22.79，H 0.82，N 7.59。实测值：C 23.26，H 0.73，N 7.27；HRMS+pESI(m/z)[M+H+]C14H6I4N4的计算值：738.684。实测值：m/z＝738.684。
3-(2-氯苯基)-6-苯基-1,2,4,5-四嗪(4a)：CAS74115-26-7
在装备有磁力搅拌棒的舒伦克管中引入3,6-二苯基-1,2,4,5-四嗪(58.0毫克，0.25毫摩尔)、NCS(44.4毫克，0.25毫摩尔)和PdCl2(4.4毫克，0.025毫摩尔)。加入乙酸(2毫升)，用氩气净化该舒伦克管数次。将舒伦克管放置在120℃下的预先加热的油浴中，并令反应物搅拌17小时。在冷却至室温后，将该反应混合物用二氯甲烷稀释，并用水+3％的TEA洗涤三遍。将合并的有机层用水洗涤，并在MgSO4上干燥。在真空中除去溶剂，残余物通过NMR分析以确定该氯化产物的转化率。随后，粗产物通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷-庚烷＝1:1)提纯，从而以32％(21.3毫克)的收率获得(4a)(紫色固体)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝8.72-8.69(m，2H)，8.08-8.05(m，1H)，7.70-7.60(m，4H)，7.56-7.49(m，2H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝165.9，163.3，133.9，133.2，132.5，132.2，131.9，131.7，131.3，129.5，128.5，127.5；HRMS+p ESI(m/z)[M+H+]C14H9ClN4的计算值：269.058。实测值：m/z＝269.058。
3,6-双(2-氯苯基)-1,2,4,5-四嗪(4b)：CAS 74115-24-5
在装备有磁力搅拌棒的舒伦克管中引入3,6-二苯基-1,2,4,5-四嗪(58.0毫克，0.25毫摩尔)、NCS(166.9毫克，1.25毫摩尔)和Pd(OAc)2(5.6毫克，0.025毫摩尔)。加入乙酸(2毫升)，用氩气净化该舒伦克管数次。将舒伦克管放置在120℃下的预先加热的油浴中，并令反应物搅拌17小时。在冷却至室温后，将该反应混合物用二氯甲烷稀释，并用水+3％的TEA洗涤三遍。将合并的有机层用水洗涤，并在MgSO4上干燥。在真空中除去溶剂，残余物通过NMR分析以确定该氯化产物的转化率。随后，粗产物通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷-庚烷＝1:1)提纯，从而以35％(29.4毫克)的收率获得(4b)(紫色固体)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝8.13-8.10(m，2H)，7.66-7.63(m，2H)，7.60-7.50(m，4H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝165.1，134.0，132.8，132.5，131.7，131.4，127.75；HRMS+p ESI(m/z)[M+H+]C14H8Cl2N4的计算值：303.019。实测值：m/z＝303.019。
3-(2,6-二氯苯基)-6-(2-氯苯基)-1,2,4,5-四嗪(4d)
在装备有磁力搅拌棒的舒伦克管中引入3,6-二苯基-1,2,4,5-四嗪(58.0毫克，0.25毫摩尔)、NCS(200.3毫克，1.50毫摩尔)和Pd(OAc)2(5.6毫克，0.025毫摩尔)。加入乙酸(2毫升)，用氩气净化该舒伦克管数次。将舒伦克管放置在120℃下的预先加热的油浴中，并令反应物搅拌17小时。在冷却至室温后，将该反应混合物用二氯甲烷稀释，并用水+3％的TEA洗涤三遍。将合并的有机层用水洗涤，并在MgSO4上干燥。在真空中除去溶剂，残余物通过NMR分析以确定该氯化产物的转化率。随后，粗产物通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷-庚烷＝1:1)提纯，从而以8％(6.8毫克)的收率获得(4d)(紫色固体)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝8.15-8.11(m，1H)，7.67-7.61(m，1H)，7.59-7.49(m，5H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝165.8，164.9，135.4，134.1，132.9，132.5，132.4，132.3，131.7，131.4，128.6，127.5。
3,6-双(2,6-二氯苯基)-1,2,4,5-四嗪(4e)：CAS 162320-76-5
在装备有磁力搅拌棒的舒伦克管中引入3,6-二苯基-1,2,4,5-四嗪(58.0毫克，0.25毫摩尔)、NCS(333.8毫克，2.50毫摩尔)和Pd(OAc)2(5.6毫克，0.025毫摩尔)。加入乙酸(2毫升)，用氩气净化该舒伦克管数次。将舒伦克管放置在120℃下的预先加热的油浴中，并令反应物搅拌17小时。在冷却至室温后，将该反应混合物用二氯甲烷稀释，并用水+3％的TEA洗涤三遍。将合并的有机层用水洗涤，并在MgSO4上干燥。在真空中除去溶剂，残余物通过NMR分析以确定该氯化产物的转化率。随后，粗产物通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷-庚烷＝1:1)提纯，从而以34％(31.7毫克)的收率获得(4e)(粉色固体)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝7.58-7.48(m，6H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝165.5，135.2，132.5，132.3，128.6；HRMS+p ESI(m/z)[M+H+]C14H6Cl4N4的计算值：370.941。实测值：m/z＝370.943。
3-(2-溴苯基)-6-苯基-1,2,4,5-四嗪(5a)
在装备有磁力搅拌棒的舒伦克管中引入3,6-二苯基-1,2,4,5-四嗪(58.0毫克，0.25毫摩尔)、PhI(OAc)2(80.5毫克，0.25毫摩尔)和Pd(OAc)2(5.6毫克，0.025毫摩尔)。加入乙酸(2毫升)，用氩气净化该舒伦克管数次。将舒伦克管放置在100℃下的预先加热的油浴中，并令反应物搅拌17小时。在冷却至室温后，将该反应混合物用二氯甲烷稀释，并用水洗涤三遍。将合并的有机层用水洗涤，并在MgSO4上干燥。在真空中除去溶剂，残余物通过NMR分析以确定该乙酰化产物的转化率。随后，粗产物通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷＝100％)提纯，从而以43％(31.4毫克)的收率获得(5a)(紫色固体)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝8.68-8.64(m，2H)，8.49(dd，J＝7.87，1.70Hz，1H)，7.69-7.58(m，4H)，7.51(td，J＝7.77，1.24Hz，1H)，7.30(dd，J＝8.09，1.15Hz，1H)，2.40(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝170.1，164.1，163.3，149.9，133.4，132.9，131.8，131.2，129.4，128.3，126.9，125.2，124.7，21.2；元素分析：C16H12N4O2的计算值(％)：C 65.75，H 4.14，N 19.17。实测值：C 65.04，H 4.32，N 18.78。
HRMS+p ESI(m/z)[M+Na+]C16H12N4O2的计算值：315.085。实测值：m/z＝315.084。
3,6-双(2-乙酰氧基苯基)-1,2,4,5-四嗪(5b)
在装备有磁力搅拌棒的舒伦克管中引入3,6-二苯基-1,2,4,5-四嗪(58.0毫克，0.25毫摩尔)、PhI(OAc)2(241.6毫克，0.75毫摩尔)和Pd(OAc)2(5.6毫克，0.025毫摩尔)。加入乙酸(2毫升)，用氩气净化该舒伦克管数次。将舒伦克管放置在100℃下的预先加热的油浴中，并令反应物搅拌17小时。在冷却至室温后，将该反应混合物用二氯甲烷稀释，并用水洗涤三遍。将合并的有机层用水洗涤，并在MgSO4上干燥。在真空中除去溶剂，残余物通过NMR分析以确定该乙酰化产物的转化率。随后，粗产物通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷＝100％)提纯，从而以29％(25.4毫克)的收率获得(5b)(红色固体)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝8.50(dd，J＝7.88，1.66Hz，2H)，7.67(ddd，J＝9.19，7.49，1.72Hz，2H)，7.52(td，J＝7.79，1.24Hz，2H)，7.30(dd，J＝8.10，1.10Hz，2H)，2.37(s，6H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝170.0，163.2，150.0，133.7，131.4，126.9，125.0，124.8，21.2；元素分析：C18H14N4O4的计算值(％)：C 61.71，H 4.03，N 15.99。实测值：C 61.19.11，H 4.32，N 15.34；HRMS+p ESI(m/z)[M+Na+]C16H12N4O2的计算值：373.090。实测值：m/z＝373.089。
3-(2,6-二乙酰氧基苯基)-6-苯基-1,2,4,5-四嗪(5c)
在装备有磁力搅拌棒的舒伦克管中引入3,6-二苯基-1,2,4,5-四嗪(58.0毫克，0.25毫摩尔)、PhI(OAc)2(241.6毫克，0.75毫摩尔)和Pd(OAc)2(5.6毫克，0.025毫摩尔)。加入乙酸(2毫升)，用氩气净化该舒伦克管数次。将舒伦克管放置在100℃下的预先加热的油浴中，并令反应物搅拌17小时。在冷却至室温后，将该反应混合物用二氯甲烷稀释，并用水洗涤三遍。将合并的有机层用水洗涤，并在MgSO4上干燥。在真空中除去溶剂，残余物通过NMR分析以确定该乙酰化产物的转化率。随后，粗产物通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷＝100％)提纯，从而以11％(9.6毫克)的收率获得(5c)(红色固体)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝8.69-8.66(m，2H)，7.68-7.60(m，4H)，7.27(d，J＝8.26Hz，2H)，2.22(s，6H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝169.2，163.3，163.0，150.2，133.2，132.3，131.8，129.5，128.6，121.9，120.0，20.9；元素分析：C18H14N4O4的计算值(％)：C 61.71，H 4.03，N 15.99。实测值：C 61.15，H 4.26，N 15.37。
HRMS+p ESI(m/z)[M+Na+]C16H12N4O2的计算值：373.090。实测值：m/z＝373.089。
3-(2,6-二乙酰氧基苯基)-6-(2-乙酰氧基苯基)-1,2,4,5-四嗪(5d)
在装备有磁力搅拌棒的舒伦克管中引入3,6-二苯基-1,2,4,5-四嗪(58.0毫克，0.25毫摩尔)、PhI(OAc)2(805.3毫克，2.50毫摩尔)和Pd(OAc)2(5.6毫克，0.025毫摩尔)。加入乙酸(2毫升)，用氩气净化该舒伦克管数次。将舒伦克管放置在120℃下的预先加热的油浴中，并令反应物搅拌17小时。在冷却至室温后，将该反应混合物用二氯甲烷稀释，并用水洗涤三遍。将合并的有机层用水洗涤，并在MgSO4上干燥。在真空中除去溶剂，残余物通过NMR分析以确定该乙酰化产物的转化率。随后，粗产物通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷＝100％)提纯，从而以21％(21.4毫克)的收率获得(5d)(红色固体)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝8.54(dd，J＝7.89，1.67Hz，1H)，7.71-7.65(m，1H)，7.27(t，J＝8.26Hz，1H)，7.55-7.50(m，1H)，7.30(dd，J＝8.10，1.10Hz，1H)，7.27(d，J＝8.26Hz，2H)，2.35(s，3H)，2.20(s，6H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝170.0，169.1，163.1，162.2，150.2，133.9，132.4，131.6，127.0，124.8，121.9，119.8，21.1，20.8；元素分析：C20H16N4O6的计算值(％)：C 58.82，H 3.95，N 13.72。实测值：C 57.98，H 3.66，N 13.13；HRMS+p ESI(m/z)[M+Na+]C20H16N4O6的计算值：409.114。实测值：m/z＝409.114。
3-(2-氟苯基)-6-苯基-1,2,4,5-四嗪(6a)
在装备有磁力搅拌棒的舒伦克管中引入3,6-二苯基-1,2,4,5-四嗪(58.0毫克，0.25毫摩尔)、NFSI(78.8毫克，0.25毫摩尔)和Pd(dba)2(14.4毫克，0.025毫摩尔)。加入硝基甲烷(2毫升)，用氩气净化该舒伦克管数次。将舒伦克管放置在110℃下的预先加热的油浴中，并令反应物搅拌17小时。在冷却至室温后，将该反应混合物用二氯甲烷稀释，并用水+3％的TEA洗涤三遍。将合并的有机层用水洗涤，并在MgSO4上干燥。在真空中除去溶剂，残余物通过NMR分析以确定该氟化产物的转化率。随后，粗产物通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷-庚烷＝1:1)提纯，从而以30％(18.7毫克)的收率获得(6a)(紫色固体)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝8.70-8.66(m，2H)，8.34(td，J＝7.63，1.77Hz，1H)，7.68-7.58(m，4H)，7.40(td，J＝7.70，1.14Hz，1H)，7.33(ddd，J＝10.87，8.31，0.96Hz，1H)；19F NMR(282MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝-112.0；13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝164.0(d，J＝5.9Hz)，163.4(d，J＝5.6Hz)，159.9，134.1(d，J＝8.7Hz)，133.0，131.7，131.4(d，J＝0.9Hz)，129.5，128.4，124.9(d，J＝3.9Hz)，120.9(d，J＝9.9Hz)，117.7(d，J＝21.8Hz)；元素分析：C14H9FN4的计算值(％)：C 66.66，H 3.60，N 22.21。实测值：C 65.49，H 3.53，N21.16；HRMS+p ESI(m/z)[M+H+]C14H9FN4的计算值：253.088。实测值：m/z＝253.088。
3,6-双(2-氟苯基)-1,2,4,5-四嗪(6b)：CAS 108350-48-7
在装备有磁力搅拌棒的舒伦克管中引入3,6-二苯基-1,2,4,5-四嗪(58.0毫克，0.25毫摩尔)、NFSI(275.9毫克，0.88毫摩尔)和Pd(dba)2(28.8毫克，0.05毫摩尔)。加入干燥的三氟甲基苯(2毫升)，用氩气净化该舒伦克管数次。将舒伦克管放置在110℃下的预先加热的油浴中，并令反应物搅拌17小时。在冷却至室温后，将该反应混合物用二氯甲烷稀释，并用水+3％的TEA洗涤三遍。将合并的有机层用水洗涤，并在MgSO4上干燥。在真空中除去溶剂，残余物通过NMR分析以确定该氟化产物的转化率。随后，粗产物通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷-庚烷＝1:1)提纯，从而以30％(20.3毫克)的收率获得(6b)(紫色固体)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝8.38(td，J＝7.64，1.77Hz，2H)，7.67-7.60(m，2H)，7.41(td，J＝7.74，1.06Hz，2H)，7.34(ddd，J＝10.85，8.34，0.94Hz，2H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝163.4(d，J＝260.1Hz)，163.2(d，J＝5.6Hz)，134.3(d，J＝8.8Hz)，131.5(d，J＝0.8Hz)，124.9(d，J＝3.9Hz)，120.6(d，J＝9.8Hz)，117.6(d，J＝21.5Hz)；元素分析：C14H8F2N4的计算值(％)：C 62.22，H 2.98，N 20.73。实测值：C 61.10，H2.84，N 20.77；HRMS+p ESI(m/z)[M+Na+]C14H8F2N4的计算值：293.061。实测值：m/z＝293.060。
3,6-双(2,6-二氟苯基)-1,2,4,5-四嗪(6e)
在装备有磁力搅拌棒的10毫升微波反应容器中引入3,6-双(2-氟苯基)-1,2,4,5-四嗪(67.5毫克，0.25毫摩尔)、NFSI(630.7毫克，2毫摩尔)和Pd(dba)2(28.8毫克，0.05毫摩尔)。加入干燥的三氟甲基苯(2毫升)，将反应混合物在微波中在110℃下加热30分钟(200W，2分钟升温)。在冷却至室温后，将该反应混合物用二氯甲烷稀释，并用水+3％的TEA洗涤三遍。将合并的有机层用水洗涤，并在MgSO4上干燥。在真空中除去溶剂，残余物通过NMR分析以确定该氟化产物的转化率。随后，粗产物通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷-庚烷＝1:1，随后二氯甲烷＝100％)提纯，从而以46％(35.2毫克)的收率获得(6e)(红色固体)。
1H RMN(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝7.66-7.57(m，2H)，7.22-7.14(m，4H)；19F RMN(282MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝-112.4；13C RMN(75MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝163.0(dd，J＝5.5，257.3Hz)，161.5(m)，134.0(t，J＝10.5Hz)，112.7(AA’X，N＝12.5Hz)，111.9(t，J＝16.8Hz)；元素分析：C14H6F4N4的计算值(％)：C 54.91，H 1.97，N 18.30。实测值：C 54.61，H1.72，N 18.34；HRMS+p ESI(m/z)[M+H+]C14H6F4N4的计算值：307.060。实测值：m/z＝307.060。
D-逆电子需求的狄尔斯-阿尔德反应的典型工序
仔细检查540纳米(6b)和550纳米(1)处的吸收带的衰减，通过紫外/可见光谱法监控1,2,4,5-四嗪((1)或(6b))与双环壬炔的应变促进[4+2]环加成。对于(6b)，反应在小于一小时内趋于完成，而(1)略长。这样的结果表明，存在F原子不会阻碍环加成，但是其影响了亲二烯体的电子密度，提高了反应速率。
该反应还可以对以下化合物来进行：
合成
制备浓度为1mM(2.3毫克溶于10毫升THF)的3,6-二苯基-1,2,4,5-四嗪溶液和浓度为46mM(2毫克溶于150微升THF)的环辛炔溶液。将1mM的3,6-二苯基-1,2,4,5-四嗪的溶液(2毫升)和46mM的环辛炔的溶液(50微升)混合到玻璃比色皿中，通过紫外/可见分光光度计追踪该反应。
该工序相同，用浓度为1mM(2.5毫克溶于10毫升THF)的3,6-双(2-氟苯基)-1,2,4,5-四嗪溶液替代3,6-二苯基-1,2,4,5-四嗪。
实施例2：式(Ia)的不等地卤化的化合物的合成的优化
材料
所有试剂购自商业供应商并未经纯化使用。所有反应在舒伦克管中或在微波反应容器中进行。使用CEM Discover微波反应器进行微波加热。微波反应在磁力搅拌下在封闭的反应容器中进行，并经由IR检测控制温度。在Brucker AVANCE III仪器上在CDCl3溶液中记录1H(300MHz)、13C(75或125MHz)、19F(282MHz)光谱。相对于CDCl3(1Η：7.26和13C：77.16)以ppm为单位呈现化学位移，耦合常数J以Hz为单位给出。在具有ESI源的Thermo LTQ-Orbitrap XL上获得高分辨率质谱(HRMS)。在硅胶(230-400目)上进行快速色谱法。在Thermo Electron Flash EA 1112 Series上进行元素分析试验。
结果：
对卤化均芳基四嗪的快速合成途径已经扩展到更广泛的官能化的化合物，包括多卤化的分子，包括对称的邻位-二官能化的前述2b-6b。
A.1在条件[a]至[f]下3,6-二苯基-1,2,4,5-四嗪(1)的C-H单溴化的优化
[a]条件：3,6-二苯基-1,2,4,5-四嗪(1)(1当量)，[Pd](10摩尔％)，[X](1-3.0当量)，溶剂(0.125M)，100℃，微波200W，在空气下，10分钟。1H NMR收率和分离收率在括号内。dba：二亚苄基丙酮。TBATB＝四丁基三溴化铵。PTB＝三溴化吡啶鎓。DCE：二氯乙烷。[b]在氩气下。[c][Pd](20摩尔％)。[d]110℃而非100℃。[e]90℃而非100℃。[f]80℃而非100℃。[g]30分钟而非10分钟。
在不存在钯的情况下，未发生反应。由于实际原因，在空气下实现催化条件的筛选。已经成功地确定了惰性条件对C-H活化/溴化并非必要。在100℃下使用在硝基甲烷中10摩尔％的零价钯前体Pd2(dba)3和Pd(dba)2的反应获得了预期的3-(2-溴苯基)-6-(苯基)-1,2,4,5-四嗪(2a)，仅含有痕量的二溴化的3,6-双(2-溴苯基)-1,2,4,5-四嗪(2b)(<5％)。因在sp2C-H活化中的效率而被知晓的钯(II)前体Pd(OAc)2提供了更好的转化率，尽管其选择性略低。随即化合物(2a)可以容易地提纯并以52％的收率分离。其它溶剂如三氟甲基苯、乙酸或1,2-二氯乙烷导致更低的转化率。相比之下，在热加热条件下，我们确定用于生产(2a)的最佳催化体系在氩气下在17小时后提供了45％的分离收率。
A.2在条件[a]或[b]下3,6-二苯基-1,2,4,5-四嗪(1)的单碘化的优化
[a]条件：3,6-二苯基-1,2,4,5-四嗪(1)(1当量)，[Pd](10摩尔％)，NIS(1当量)，溶剂(0.125M)，100℃，微波200W，在空气下，10分钟。1H NMR收率和分离收率在括号内。[b]110℃而非100℃。
采用用于单溴化的微波辅助方案，实现了使用N-碘代琥珀酰亚胺获得单碘化的均芳基四嗪的快速且便利的途径。单碘化的产物(3a)以47％的分离收率获得。使用2当量的NIS，以[Pd(OAc)2]作为催化剂在AcOH中在120℃下在10分钟内以45％的分离收率获得了二碘化的芳基四嗪(3b)。副产物为3-(2,6-二碘苯基)-6-苯基-1,2,4,5-四嗪(3c)(22％)和(3d)(27％)。
A.3在条件[a]至[d]下3,6-二苯基-1,2,4,5-四嗪(1)的单氯化的优化
[a]条件：3,6-二苯基-1,2,4,5-四嗪(1)(1当量)，[Pd](10摩尔％)，NCS(1-2.5当量)，溶剂(0.125M)，100℃，微波200W，在空气下，45分钟。1H NMR收率和分离收率在括号内。[b]110℃而非100℃。[d]PivOH(30摩尔％)。
采用用于单溴化的微波辅助方案，实现了使用适当的N-卤代琥珀酰亚胺获得单氯化的均芳基四嗪的快速且便利的途径。单氯化的产物(4a)以54％的分离收率获得。
使用NCS，以[Pd(OAc)2]作为催化剂在AcOH中在120℃下在仅仅几分钟内合成了二氯化的均芳基四嗪(4b)，并以37％的收率分离。
Α.4在条件[a]至[f]下3,6-二苯基-1,2,4,5-四嗪(1)的四溴化
[a]条件：3,6-二苯基-1,2,4,5-四嗪(1)(1当量)，[Pd](10摩尔％)，NBS(3-8当量)，溶剂(0.125M)，110℃，微波200W，在空气下，10分钟。1H NMR收率和分离收率在括号内。[b]TFA＝三氟乙酸(30摩尔％)。[c]PivOH(30摩尔％)。[d]30分钟而非10分钟。[f]45分钟而非10分钟。
A.5在条件[a]至[e]下3,6-二苯基-1,2,4,5-四嗪(1)的四碘化
[a]条件：3,6-二苯基-1,2,4,5-四嗪(1)(1当量)，[Pd](10摩尔％)，NIS(8-12当量)，溶剂(0.125M)，110℃，微波200W，在空气下，10分钟。1H NMR收率和分离收率在括号内。[b]120℃而非110℃。[c]通过1H NMR及GC-MS检测3-(2-乙酰氧基-6-碘苯基)-6-(2,6-二碘苯基)-l,2,4,5-四嗪。[d]100℃而非110℃。[e]PivOH(30摩尔％)。
A.6在条件[a]至[e]下3,6-二苯基-1,2,4,5-四嗪(1)的四氯化
[a]条件：3,6-二苯基-1,2,4,5-四嗪(1)(1当量)，[Pd](10摩尔％)，NCS(4-12当量)，溶剂(0.125M)，110℃，微波200W，在空气下，45分钟。1H NMR收率和分离收率在括号内。[c]10分钟而非45分钟。[d]120℃而非110℃。[e]PivOH(30摩尔％)。
A.7 3,6-二苯基-1,2,4,5-四嗪(1)的二卤化和三卤化
这是一种卤代均芳基四嗪的快速合成途径，面向更广泛的多卤化的化合物，包括对称的邻位-二卤化(2b-4b)和不对称的邻位-三卤化(2d-4d)。后者已经成为进一步构建不对称化的均四嗪的相关候选。使用2当量的NBS，以[Pd(OAc)2]作为催化剂在AcOH中在110℃下在10分钟内获得二溴化的芳基四嗪(2b)(其是合成苯并[a]乙酰碗烯碗状富勒烯材料的可用前体)，分离收率为45％。其碘化的类似物(3b)在类似条件下使用120℃的略微更高的温度合成。副产物3-(2,6-二碘苯基)-6-苯基-l,2,4,5-四嗪(3c)(22％)和(3d)(27％)令后处理更困难。使用4当量NCS在120℃下再次在仅仅几分钟内合成了二氯化的均芳基四嗪(4b)，并以37％的收率分离。
由更大量的亲电子卤化物源和在微波加热下更长的反应时间(仍小于一小时反应时间)有效地实现了(1)的一步式三卤化。三溴化的均芳基四嗪3-(2,6-二溴苯基)-6-(2-溴苯基)-1,2,4,5-四嗪(2d)以60％的收率以纯净形式分离。发现获得三碘化的均芳基四嗪(3d)是麻烦的，因为由令人满意的67％的(1)的转化率，因其对柱色谱法的敏感性，仅以7％的低收率分离纯净的(3d)。三氯化的(4d)由48％的收率转化率以35％的收率以纯净形式分离。
B-四嗪官能化的一般工序
作为典型试验，在装备有磁力搅拌棒的10毫升微波反应容器中引入四嗪(1.0当量，0.25毫摩尔)、卤化源(X当量)和钯源(10摩尔％)。加入溶剂(毫升，0.125M)，反应混合物在微波中在T℃下加热相应的反应时间(200W，2分钟升温)。在冷却至室温后，将该反应混合物用二氯甲烷稀释，并用水+3％的TEA(或当涉及NIS时为Na2S2O3)洗涤三遍。将合并的有机层用水洗涤，并在MgSO4上干燥。在真空中除去溶剂，残余物通过NMR进行分析以确定卤化产物的转化率。随后，粗产物通过硅胶柱色谱法使用适当比率的洗脱剂进行提纯。对于元素分析，将产物用二氯甲烷向庚烷中的缓慢扩散来重结晶(RPE质量)。
根据上述方法，获得下列化合物：
3-(2-溴苯基)-6-苯基-1,2,4,5-四嗪(2a)，
3,6-双(2-溴苯基)-1,2,4,5-四嗪(2b)，
3-(2,6-二溴苯基)-6-(2-溴苯基)-1,2,4,5-四嗪(2d)，
3,6-双(2,6-二溴苯基)-1,2,4,5-四嗪(2e)，
3-(2-碘苯基)-6-苯基-1,2,4,5-四嗪(3a)，
3,6-双(2-碘苯基)-1,2,4,5-四嗪(3b)，
3-(2,6-二碘苯基)-6-(2-碘苯基)-1,2,4,5-四嗪(3d)，
3,6-双(2,6-二碘苯基)-1,2,4,5-四嗪(3e)，
3-(2-氯苯基)-6-苯基-1,2,4,5-四嗪(4a)，
3,6-双(2-氯苯基)-1,2,4,5-四嗪(4b)，
3-(2,6-二氯苯基)-6-(2-氯苯基)-1,2,4,5-四嗪(4d)，和
3,6-双(2,6-二氯苯基)-1,2,4,5-四嗪(4e)。
C-合成式(IA)的不等地多卤化的化合物
由二氟化的均芳基四嗪(6b)，精确地用2当量的N-卤代琥珀酰亚胺在仅10分钟内选择性地进行了单溴化和单碘化。产物(12a)和(12b)随后分别以33％和54％的收率分离纯物质。对于(6b)的更苛刻的选择性单氯化，不延长反应时间，而是使用4当量的NCS从而以50％收率分离(12c)。发现二氯化的均芳基四嗪(4b)的单溴化和单碘化更容易，并且三卤化的产物(13a)和(13b)以71％和75％转化。获得三卤化的种类的更具挑战性的两步骤途径是相反的过程，其中二卤化反应在均芳基四嗪的单卤化之后。这可以进行(6a)的二溴化和二氯化以实现目标(14a)和(14b)。
[a]条件：3,6-二芳基-1,2,4,5-四嗪衍生物(1当量)，Pd(OAc)2(10摩尔％)，[NYS]：NBS或NIS或NCS(2.0至4.0当量)，溶剂(0.125M)，120℃，微波200W，在空气下，10分钟。1H NMR收率和分离收率在括号内。
顺序组合上述一步式单卤化、二卤化和三卤化反应，允许形成下述多卤化的化合物，其可以用至多达三个不同的官能在四个位置处不等地官能化。
3-(2-溴-6-氟苯基)-6-(2,6-二溴苯基)-1,2,4,5-四嗪(15)
Rf＝0.59(二氯甲烷-庚烷＝1:1(v/v))。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝7.78(d，J＝8.10Hz，2H)，7.63(dt，J＝8.10，0.92Hz，1H)，7.54-7.47(m，1H)，7.39-7.30(m，2H)。
19F NMR(282MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝-109.9。
13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝167.4，163.9(d，J＝1.3Hz)，162.6(d，J＝256.3Hz)，135.6，133.4(d，J＝9.0Hz)，133.0，132.0，129.0(d，J＝3.6Hz)，123.7(d，J＝17.8Hz)，123.6，123.5(d，J＝2.6Hz)，115.6(d，J＝21.3Hz)。
元素分析：C14H6Br3FN4的计算值(％)：C 34.39，H 1.24，N 11.46。实测值：C 34.62，H 1.47，N 11.15。
HRMS+p ESI(m/z)[M+H+]C14H6Br3FN4的计算值：486.820。实测值：m/z＝486.821。
3-(2-碘-6-氟苯基)-6-(2,6-二碘苯基-1,2,4,5-四嗪(16)
Rf＝047(二氯甲烷-庚烷＝1:1(v/v))。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝8.05(d，J＝8.00Hz，2H)，7.91-7.85(m，1H)，7.37-7.33(m，2H)，6.99(t，J＝8.00Hz，2H)。
19F NMR(282MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝-108.6。
13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝170.7，165.3(d，J＝1.4Hz)，162.0(d，J＝256.9Hz)，142.3，139.1，135.4(d，J＝3.6Hz)，133.8(d，J＝9.0Hz)，133.2，127.11(d，J＝17.3Hz)，116.4(d，J＝21.3Hz)，97.1(d，J＝0.9Hz)，96.0。
元素分析：C14H6FI3N4的计算值(％)：C 26.69，H 0.96，N 8.89。实测值：C 26.86，H1.09，N 8.43。
HRMS+p ESI(m/z)[M+Na+]C14H6FI3N4的计算值(％)：652.760。实测值：m/z＝652.760。
3-(2-溴-6-氟苯基)-6-(2,6-二氯苯基)-1,2,4,5-四嗪(17)
Rf＝0.57(二氯甲烷-庚烷＝1:1(v/v))。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝7.54-7.42(m，4H)，7.39(td，J＝8.10，0.92Hz，1H)，7.22(dt，J＝8.10，0.92Hz，1H)。
19F NMR(282MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝-111.0。
13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝165.3，163.2(d，J＝1.4Hz)，162.8(d，J＝256.9Hz)，135.1，134.8(d，J＝3.6Hz)，133.1(d，J＝9.0Hz)，132.4，132.0，128.4，126.0(d，J＝3.6Hz)，121.8(d，J＝17.3Hz)，115.0(d，J＝21.3Hz)。
元素分析：C14H6Cl3FN4的计算值(％)：C 47.29，H 1.70，N 15.76。实测值：C 47.58，H 1.32，N 15.45。
HRMS+p ESI(m/z)[M+H+]C14H6Cl3FN4的计算值：354.971。实测值：m/z＝354.970。
3-(2-溴-6-氯苯基)-6-(2,6-二溴苯基)-1,2,4,5-四嗪(18)
Rf＝0.68(二氯甲烷-庚烷＝2:1(v/v))。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝7.78(d，J＝8.10Hz，2H)，7.73(dd，J＝8.10，0.90Hz，1H)，7.61(dd，J＝8.10，0.90Hz，1H)，7.44(t，J＝8.10Hz，1H)，7.39(t，J＝8.10Hz，1H)。
13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝167.4，166.3，135.6，134.8，133.9，132.9，132.7，132.0，131.5，128.9，123.7，123.5。
元素分析：C14H6Br3ClN4的计算值(％)：C 33.27，H 1.20，N 11.09。实测值：C33.78，H 1.54，N 10.69。
HRMS+p ESI(m/z)[M+H+]C14H6Br3ClN4的计算值：502.790。实测值：m/z＝502.792。
3,6-双(2-溴-6-氟苯基)-1,2,4,5-四嗪(19)
Rf＝0.61(二氯甲烷-庚烷＝7:3(v/v))。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝7.62(dt，J＝8.10，0.92Hz，2H)，7.51(t，J＝8.31Hz，2H)，7.48(t，J＝8.33Hz，2H)，7.35-7.29(m，2H)。
19F NMR(282MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝-109.9。
13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝164.2(d，J＝1.3Hz)，162.9(d，J＝256.3Hz)，133.6(d，J＝9.1Hz)，129.3(d，J＝3.6Hz)，123.8(d，J＝17.3Hz)，123.7(d，J＝2.6Hz)，115.8(d，J＝21.3Hz)。
元素分析：C14H6Br2F2N4的计算值(％)：C 39.29，H 1.41，N 13.09。实测值：C39.24，H 1.75，N 11.95。
HRMS+p ESI(m/z)[M+H+]C14H6Br2F2N4的计算值：426.900。实测值：m/z＝426.900。
3,6-双(2-碘-6-氟苯基)-1,2,4,5-四嗪(20)
Rf＝0.58(二氯甲烷-庚烷＝7:3(v/v))。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝7.90-7.84(m，2H)，7.38-7.32(m，4H)。
19F NMR(282MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝-108.6。
13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝165.5(d，J＝1.4Hz)，162.2(d，J＝256.9Hz)，135.6(d，J＝3.7Hz)，133.9(d，J＝8.7Hz)，127.2(d，J＝16.6Hz)，116.6(d，J＝21.3Hz)，97.2(d，J＝0.9Hz)。
元素分析：C14H6I2F2N4的计算值(％)：C 32.21，H 1.16，N 10.73。实测值：C 33.79，H 1.58，N 10.38。
HRMS+p ESI(m/z)[M+H+]C14H6I2F2N4的计算值：522.872。实测值：m/z＝522.871。
3,6-双(2-氯-6-氟苯基)-1,2,4,5-四嗪(21)
Rf＝0.59(二氯甲烷-庚烷＝7:3(v/v))。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝7.58(t，J＝8.27Hz，1H)，7.56(t，J＝8.23Hz，1H)，7.45(dt，J＝8.17，1.03Hz，2H)，7.31-7.25(m，2H)。
19F NMR(282MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝-111.0。
13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝163.3(d，J＝1.3Hz)，163.0(d，J＝255.7Hz)，135.1(d，J＝3.5Hz)，133.3(d，J＝9.5Hz)，126.2(d，J＝3.6Hz)，121.9(d，J＝17.3Hz)，115.2(d，J＝21.3Hz)。
元素分析：C14H6Cl2F2N4的计算值(％)：C 49.58，H 1.78，N 16.52。实测值：C46.64，H 2.08，N 14.68。
HRMS+p ESI(m/z)[M+Na+]C14H6Cl2F2N4的计算值：360.982。实测值：m/z＝360.982。
3,6-双(2-溴-6-氯苯基)-1,2,4,5-四嗪(22)
Rf＝0.49(二氯甲烷-庚烷＝1:1(v/v))。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝7.75(dd，J＝8.08，1.03Hz，2H)，7.60(dd，J＝8.16，1.03Hz，2H)，7.44(t，J＝8.11Hz，2H).
13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝166.5，135.1，134.1，132.8，131.6，129.1，123.9。
元素分析：C14H6Br2Cl2N4的计算值(％)：C 36.48，H 1.31，N 12.16。实测值：C35.61，H 1.71，N 10.90。
HRMS+p ESI(m/z)[M+H+]C14H6Br2Cl2N4的计算值：458.840。实测值：m/z＝458.840。
3,6-双(2-氯-6-碘苯基)-1,2,4,5-四嗪(23)
Rf＝0.37(二氯甲烷-庚烷＝1:1(v/v))。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝7.77(dd，J＝8.00，0.98Hz，2H)，7.64(dd，J＝8.14，0.97Hz，2H)，7.27(t，J＝8.06Hz，2H)。
13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝168.2，137.9，137.6，134.1，133.0，129.9，97.4。
元素分析：C14H6Cl2I2N4的计算值(％)：C 30.30，H 1.09，N 10.10。实测值：C30.09，H 1.06，N 10.05。
HRMS+p ESI(m/z)[M+H+]C14H6Cl2I2N4的计算值：554.813。实测值：m/z＝554.812。
3-(2-溴苯基)-6-(2-氟苯基)-1,2,4,5-四嗪(24)
Rf＝0.33(二氯甲烷-庚烷＝1:1(v/v))。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝8.40(td，J＝7.9，1.8Hz，1H)，8.05(dd，J＝7.7，1.7Hz，1H)，7.83(dd，J＝7.9，1.8Hz，1H)，7.69-7.61(m，1H)，7.58(td，J＝7.6，1.2Hz，1H)，7.49(dd，J＝7.9，1.8Hz，1H)，7.43(dd，J＝8.0，1.1Hz，1H)，7.40-7.32(m，1H)。
19F NMR(282MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝-111.5。
13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝165.7，163.4(d，J＝260.0Hz)，163.1(d，J＝5.8Hz)，134.4，134.4(d，J＝8.8Hz)，133.5，132.6，132.3，131.6(d，J＝0.9Hz)，127.9，124.9(d，J＝3.9Hz)，122.4，120.4(d，J＝9.8Hz)，117.6(d，J＝21.6Hz)。
元素分析：C14H8BrFN4的计算值(％)：C 50.78，H 2.44，N 16.92。实测值：C 50.56，H 3.04，N 16.51。
HRMS+p ESI(m/z)[M+Na+]C14H8BrFN4的计算值：352.980。实测值：m/z＝352.980。
3-(2-溴-6-氟苯基)-6-苯基-1,2,4,5-四嗪(25)
Rf＝0.46(二氯甲烷-庚烷＝1:1(v/v))。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝8.75-8.72(m，2H)，7.69-7.60(m，4H)，7.51-7.44(m，1H)，7.30(td，J＝8.10，0.90Hz)。
19F NMR(282MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝-110.1。
13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝164.3(d，J＝1.5Hz)，163.9，163.0(d，J＝256.0Hz)，133.4，133.3(d，J＝9.1Hz)，131.5，129.6，129.2(d，J＝3.6Hz)，128.7，124.1(d，J＝18.0Hz)，123.8(d，J＝2.6Hz)，115.7(d，J＝21.5Hz)。
元素分析：C14H8BrFN4的计算值(％)：C 50.78，H 2.44，N 16.92。实测值：C 50.56，H 3.04，N 16.51。
HRMS+p ESI(m/z)[M+Na+]C14H8BrFN4的计算值：352.980。实测值：m/z＝352.980。
3-(2-氟苯基)-6-(2-碘苯基)-1,2,4,5-四嗪(26)
Rf＝0.36(二氯甲烷-庚烷＝1:1(v/v))。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝8.41(td，J＝1.80，7.63.Hz，1H)，8.13(dd，J＝1.01，8.00Hz，1H)，8.03(dd，J＝1.63，7.75Hz，1H)，7.69-7.58(m，2H)，7.42(td，J＝1.13，7.72Hz，1H)，7.36-7.27(m，2H)。
19F NMR(282MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝-111.5。
13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝166.4，163.4(d，J＝260.1Hz)，163.2(d，J＝5.9Hz)，141.2，136.8，134.4(d，J＝8.8Hz)，132.4，131.7，131.6(d，J＝1.0Hz)，128.7，124.9(d，J＝3.9Hz)，120.5(d，J＝9.8Hz)，117.6(d，J＝21.6Hz)，95.6。
元素分析：C14H8FIN4的计算值(％)：C 44.47，H 2.13，N 14.82。实测值：C 44.74，H2.84，N 14.23。
HRMS+p ESI(m/z)[M+H+]C14H8FIN4的计算值：378.985。实测值：m/z＝378.985。
3-(2-氟-6-碘苯基)-6-苯基-1,2,4,5-四嗪(27)
Rf＝0.42(二氯甲烷-庚烷＝1:1(v/v))。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝8.76-8.72(m，2H)，7.90-7.84(m，1H)，7.70-7.61(m，3H)，7.34-7.30(m，2H)。
19F NMR(282MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝-108.9。
3-(2-氯苯基)-6-(2-氟苯基)-1,2,4,5-四嗪(28)
Rf＝0.35(二氯甲烷-庚烷＝1:1(v/v))。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝8.40(td，J＝7.65，1.80Hz，1H)，8.10(td，J＝7.00，1.80Hz，1H)，7.69-7.50(m，4H)，7.43(td，J＝7.65，1.80Hz，1H)，7.36(ddd，J＝10.8，7.65，1.10Hz，1H)。
19F NMR(282MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝-111.5。
13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝165.0，163.4(d，J＝260.0Hz)，163.1(d，J＝5.8Hz)，134.4(d，J＝9.9Hz)，133.8，132.6，132.2，131.6(d，J＝0.9Hz)，131.2，127.4，124.9(d，J＝3.9Hz)，120.5(d，J＝9.8Hz)，117.6(d，J＝21.6Hz)。
元素分析：C14H8ClFN4的计算值(％)：C 58.65，H 2.81，N 19.54。实测值：C 58.41，H 2.68，N 19.32。
HRMS+p ESI(m/z)[M+Na+]C14H8ClFN4的计算值：309.031。实测值：m/z＝309.031。
3-(2-氯-6-氟苯基)-6-苯基-1,2,4,5-四嗪(29)
Rf＝0.48(二氯甲烷-庚烷＝1:1(v/v))。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝8.74-8.71(m，2H)，7.69-7.61(m，3H)，7.58-7.50(m，1H)，7.44(td，J＝7.00，1.80Hz，1H)，7.26(td，J＝7.00，1.80Hz，1H)。
19F NMR(282MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝-111.2。
13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝163.9，163.3(d，J＝1.5Hz)，163.0(d，J＝255.0Hz)，135.1(d，J＝3.5Hz)，133.4，132.9(d，J＝9.5Hz)，131.5，129.5，128.7，126.2(d，J＝3.6Hz)，122.2(d，J＝17.4Hz)，115.7(d，J＝21.5Hz)。
元素分析：C14H8ClFN4的计算值(％)：C 58.65，H 2.81，N 19.54。实测值：C 58.41，H 2.68，N 19.32。
HRMS+p ESI(m/z)[M+Na+]C14H8ClFN4的计算值：309.031。实测值：m/z＝309.031。
3-(2-溴苯基)-6-(2-氯苯基)-1,2,4,5-四嗪(30)
Rf＝0.33(二氯甲烷-庚烷＝2:3(v/v))。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝8.13-8.05(m，2H)，7.84(dd，J＝7.00，1.80Hz，1H)，7.67-7.46(m，5H)。
13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝165.6，164.9，134.4，133.9，133.4，132.7，132.6，132.3，132.3，131.5，131.2，127.9，127.4，122.5。
元素分析：C14H8BrClN4的计算值(％)：C 48.38，H 2.32，N 16.12。实测值：C48.59，H 2.53，N 15.88。
HRMS+p ESI(m/z)[M+H+]C14H8BrClN4的计算值：346.969。实测值：m/z＝346.970。
3-(2-溴-6-氯苯基)-6-苯基-1,2,4,5-四嗪(31)
Rf＝0.28(二氯甲烷-庚烷＝2:3(v/v))。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝8.76-8.73(m，2H)，7.71(dd，J＝8.10，1.00Hz，1H)，7.70-7.62(m，3H)，7.59(dd，J＝8.10，1.00Hz，1H)，7.41(t，J＝8.12Hz，1H)。
3-(2-氯苯基)-6-(2-碘苯基)-1,2,4,5-四嗪(32)
Rf＝0.36(二氯甲烷-庚烷＝1:1(v/v))。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝8.15-8.11(m，2H)，8.06(dd，J＝7.75，1.60Hz，1H)，7.67-7.51(m，4H)，7.30(td，J＝7.75，1.60Hz，1H)。
13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝166.3，164.9，141.2，136.7，133.9，132.7，132.5，132.3，131.7，131.5，131.2，128.7，127.36，95.7。
元素分析：C14H8ClIN4的计算值(％)：C 42.61，H 2.04，N 14.20。实测值：C 42.98，H 2.57，N 11.86。
HRMS+p ESI(m/z)[M+H+]C14H8ClIN4的计算值：394.955。实测值：m/z＝394.955。
3-(2-氯-6-碘苯基)-6-苯基-1,2,4,5-四嗪(33)
Rf＝0.47(二氯甲烷-庚烷＝1:1(v/v))。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝8.77-8.74(m，2H)；7.96(dd，J＝8.00，1.00Hz，1H)，7.70-7.63(m，3H)，7.61(dd，J＝8.00，1.00Hz，1H)，7.24(t，J＝8.00Hz，1H)。
3-(2-溴苯基)-6-(2-碘苯基)-1,2,4,5-四嗪(34)
Rf＝0.36(二氯甲烷-庚烷＝1:1(v/v))。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝8.13(dd，J＝7.98，1.04Hz，1H)，8.10-8.05(m，2H)，7.84(dd，J＝7.95，1.16Hz，1H)，7.65-7.56(m，2H)，7.49(td，J＝7.54，1.77Hz，1H)7.30(dd，J＝7.58，1.70Hz，1H)。
13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝166.3，165.5，141.0，136.7，134.4，133.4，123.6，132.5，132.3，131.6，128.7，127.9，122.5，95.7。
元素分析：C14H8BrIN4的计算值(％)：C 38.30，H 1.84，N 12.76。实测值：C 38.86，H 2.42，N 12.14。
HRMS+p ESI(m/z)[M+Na+]C14H8BrIN4的计算值：460.887。实测值：m/z＝460.887。
3-(2-溴-6-碘苯基)-6-苯基-1,2,4,5-四嗪(35)
Rf＝0.47(二氯甲烷-庚烷＝1:1(v/v))。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝8.77-8.74(m，2H)，7.01(dd，J＝8.00，1.00Hz，1H)，7.79(dd，J＝8.10，1.00Hz，1H)，7.70-7.62(m，3H)，7.16(t，J＝8.04Hz，1H)。
3-(2-溴-6-氟苯基)-6-(2-氟苯基)-1,2,4,5-四嗪(12a)
Rf＝0.52(二氯甲烷-庚烷＝7：3(v/v))。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝8.42(td，J＝7.53，1.69Hz，1H)，7.70-7.64(m，1H)，7.62(dt，J＝8.14，0.98Hz，1H)，7.52-7.27(m，4H)。
19F NMR(282MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝-110.1，-111.1。
13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝164.0(d，J＝5.9Hz)，163.5(d，J＝260.6Hz)，163.5(d，J＝1.3Hz)，163.0(d，J＝256.0Hz)，134.6(d，J＝8.8Hz)，133.3(d，J＝9.2Hz)，131.8(d，J＝0.8Hz)，129.1(d，J＝3.6Hz)，124.9(d，J＝3.9Hz)，124.0(d，J＝17.2Hz)，123.8(d，J＝2.6Hz)，120.4(d，J＝9.7Hz)，117.7(d，J＝21.6Hz)，115.6(d，J＝21.4Hz)。
元素分析：C14H7BrF2N4的计算值(％)：C 48.16，H 2.02，N 16.05。实测值：C 50.53，H 3.34，N 13.56。
HRMS+p ESI(m/z)[M+H+]C14H7BrF2N4的计算值：348.989。实测值：m/z＝348.988。
3-(2-氟-6-碘苯基)-6-(2-氟苯基)-1,2,4,5-四嗪(12b)
Rf＝0.51(二氯甲烷-庚烷＝7：3(v/v))。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝8.46-8.40(m，1H)，7.88-7.84(m，1H)，7.71-7.63(m，1H)，7.46-7.30(m，4H)。
19F NMR(282MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝-108.8，-111.0。
13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝165.1(bs)，163.9(d，J＝5.9Hz)，163.6(d，J＝260.7Hz)，162.3(d，J＝256.6Hz)，135.7(d，J＝3.7Hz)，134.8(d，J＝8.8Hz)，133.8(d，J＝8.8Hz)，131.9(d，J＝0.8Hz)，127.3(d，J＝16.4Hz)，125.1(d，J＝3.9Hz)，120.5(d，J＝9.8Hz)，117.8(d，J＝21.6Hz)，116.6(d，J＝21.5Hz)，97.4(d，J＝0.9Hz)。
元素分析：C14H7F2IN4的计算值(％)：C 42.45，H 1.78，N 14.14。实测值：C 42.23，H2.29，N 13.38。
HRMS+p ESI(m/z)[M+H+]C14H7F2IN4的计算值：396.975。实测值：m/z＝396.974。
3-(2-氯-6-氟苯基)-6-(2-氟苯基)-1,2,4,5-四嗪(12c)
Rf＝0.55(二氯甲烷-庚烷＝7:3(v/v))。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝8.42(td，J＝7.62，1.78Hz，1H)，7.70-7.63(m，1H)，7.59-7.51(m，1H)，7.46-7.43(m，2H)，7.41-7.23(m，2H)。
19F NMR(282MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝-111.1，-111.1。
13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝163.9(d，J＝5.9Hz)，163.6(d，J＝260.6Hz)，163.1(d，J＝255.3Hz)，162.7(bs)，135.1(d，J＝3.5Hz)，134.8(d，J＝8.8Hz)，133.1(d，J＝9.5Hz)，131.9(d，J＝0.8Hz)，126.2(d，J＝3.6Hz)，125.0(d，J＝3.9Hz)，122.1(d，J＝17.3Hz)，120.5(d，J＝9.7Hz)，117.8(d，J＝21.6Hz)，115.2(d，J＝21.4Hz)。
元素分析：C14H7ClF2N4的计算值(％)：C 55.19，H 2.32，N 18.39。实测值：C 55.59，H 3.20，N 16.61。
HRMS+p ESI(m/z)[M+H+]C14H7ClF2N4的计算值：305.040。实测值：m/z＝305.039。
3-(2-溴-6-氯苯基)-6-(2-氯苯基)-1,2,4,5-四嗪(13a)
Rf＝0.41(二氯甲烷-庚烷＝1:1(v/v))。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝8.15-8.12(m，1H)，7.72(dd，J＝8.08，1.05Hz，1H)，7.67-7.52(m，4H)，7.43(t，J＝8.11Hz，1H)。
13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝165.9，165.7，135.2，134.1，134.0，132.9，132.7，132.5，131.7，131.6，131.3，129.2，127.5，124.1。
元素分析：C14H6BrCl2N4的计算值(％)：C 44.01，H 1.85，N 14.67。实测值：C44.62，H 1.98，N 14.45。
HRMS+p ESI(m/z)[M+Na+]C14H6BrCl2N4的计算值：402.912。实测值：m/z＝402.913。
3-(2-氯-6-碘苯基)-6-(2-氯苯基)-1,2,4,5-四嗪(13b)
Rf＝0.31(二氯甲烷-庚烷＝1:1(v/v))。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝8.16-8.13(m，1H)，7.76(dd，J＝7.99，0.97Hz，2H)，7.67-7.52(m，4H)，7.25(t，J＝8.06Hz，1H)。
13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝167.5，165.6，137.9，137.5，134.3，134.1，133.0，132.9，132.5，131.7，131.3，129.9，127.5，97.6。
元素分析：C14H7Cl2IN4的计算值(％)：C 39.19，H 1.64，N 13.06。实测值：C 38.80，H 1.73，N 12.78。
HRMS+p ESI(m/z)[M+H+]C14H6Cl2IN4的计算值：428.916。实测值：m/z＝428.916。
3-(2-溴-6-氟苯基)-6-(2-溴苯基)-1,2,4,5-四嗪(14a)
Rf＝0.50(二氯甲烷-庚烷＝1:1(v/v))。
19F NMR(282MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝-110.0。
3-(2,6-二溴苯基)-6-(2-氟苯基)-1,2,4,5-四嗪(36)
Rf＝0.50(二氯甲烷-庚烷＝1:1(v/v))。
19F NMR(282MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝-110.9。
3-(2-氯-6-氟苯基)-6-(2-氯苯基)-1,2,4,5-四嗪(37)
Rf＝0.39(二氯甲烷-庚烷＝1:1(v/v))。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝8.14-8.10(m，1H)，7.67-7.64(m，1H)，7.62-7.52(m，3H)，7.45(dt，J＝8.1，1.0Hz，1H)，7.27(td，J＝8.1，1.0Hz，1H)。
19F NMR(282MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝-111.1。
13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝165.7，163.1(d，J＝255.5Hz)，162.7(d，J＝1.56Hz)，135.1(d，J＝3.5Hz)，134.1，133.2(d，J＝9.6Hz)，133.0，132.6，131.5，131.4，127.5，126.2(d，J＝3.6Hz)，122.0(d，J＝7.3Hz)，115.2(d，J＝21.4Hz)。
元素分析：C14H7Cl2FN4的计算值(％)：C 52.36，H 2.20，N 17.45。实测值：C 53.13，H 2.74，N 16.97。
HRMS+p ESI(m/z)[M+H+]C14H7Cl2FN4的计算值：321.010。实测值：m/z＝321.010。
3-(2,6-二氯苯基)-6-(2-氟苯基)-1,2,4,5-四嗪(38)
Rf＝0.39(二氯甲烷-庚烷＝1:1(v/v))。
19F NMR(282MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝-111.0。
3-(2-溴-6-氟苯基)-6-(2-氯-6-氟苯基)-1,2,4,5-四嗪(39)
Rf＝0.59(二氯甲烷-庚烷＝3:2(v/v))。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝7.64-7.44(m，4H)，7.35-7.26(m，2H)。
19F NMR(282MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝-109.9，-111.0。
13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝164.2(d，J＝1.3Hz)，163.2(d，J＝1.3Hz)，163.0(d，J＝255.6Hz)，162.9(d，J＝256.3Hz)，135.1(d，J＝3.5Hz)，133.6(d，J＝9.2Hz)，133.3(d，J＝9.5Hz)，129.3(d，J＝3.6Hz)，126.2(d，J＝3.6Hz)，123.7(sb)，123.7(d，J＝13.7Hz)，121.9(d，J＝17.3Hz)，115.8(d，J＝21.2Hz)，115.2(d，J＝21.2Hz)。
元素分析：C14H6BrClF2N4的计算值(％)：C 43.84，H 1.58，N 14.61。实测值：C44.51，H 2.02，N 14.25。
HRMS+p ESI(m/z)[M+H+]C14H6BrClF2N4的计算值：382.951。实测值：m/z＝382.951。
3-(2-氯-6-氟苯基)-6-(2-氟-6-碘苯基)-1,2,4,5-四嗪(40)
Rf＝0.54(二氯甲烷-庚烷＝1:1(v/v))。
1H NMR(300MHz，CDCl3):δ(ppm)＝7.73(dd，J＝8.08，1.05Hz，1H)，7.64-7.59(m，2H)，7.54-7.41(m，2H)，7.33(td，J＝8.80，1.05Hz，1H)。
19F NMR(282MHz，CDCl3):δ(ppm)＝-109.9。
13C NMR(75MHz，CDCl3):δ(ppm)＝166.5，164.2(d，J＝1.3Hz)，162.8(d，J＝256.2Hz)，135.1，134.0，133.6(d，J＝9.1Hz)，132.8，131.7，129.2(d，J＝3.7Hz)，129.1，123.9，123.8(d，J＝17.4Hz)，123.7(d，J＝2.7Hz)，115.8(d，J＝21.2Hz)。
元素分析：C14H6Br2ClFN4的计算值(％)：C 37.83，H 1.36，N 12.61。实测值：C38.57，H 1.86，N 11.98。
HRMS+p ESI(m/z)[M+H+]C14H6Br2ClFN4的计算值：442.870。实测值：m/z＝442.871。
3-(2-溴-6-氯苯基)-6-(2-溴-6-氟苯基)-1,2,4,5-四嗪(41)
Rf＝0.54(二氯甲烷-庚烷＝1:1(v/v))。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝7.73(dd，J＝8.08，1.05Hz，1H)，7.64-7.59(m，2H)，7.54-7.41(m，2H)，7.33(td，J＝8.80，1.05Hz，1H)。
19F NMR(282MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝-109.9。
13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝166.5，164.2(d，J＝1.3Hz)，162.8(d，J＝256.2Hz)，135.1，134.0，133.6(d，J＝9.1Hz)，132.8，131.7，129.2(d，J＝3.7Hz)，129.1，123.9，123.8(d，J＝17.4Hz)，123.7(d，J＝2.7Hz)，115.8(d，J＝21.2Hz)。
元素分析：C14H6Br2ClFN4的计算值(％)：C 37.83，H 1.36，N 12.61。实测值：C38.57，H 1.86，N 11.98。
HRMS+p ESI(m/z)[M+H+]C14H6Br2ClFN4的计算值：442.870。实测值：m/z＝442.871。
3-(2-氯-6-碘苯基)-6-(2-氟-6-碘苯基-1,2,4,5-四嗪(42)
Rf＝0.57(二氯甲烷-庚烷＝1:1(v/v))。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝7.97(dd，J＝8.0，1.0Hz，1H)，7.89-7.86(m，1H)，7.63(dd，J＝8.0，1.0Hz，1H)，7.37-7.33(m，2H)，7.27(t，J＝8.10Hz，1H)。
19F NMR(282MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝-108.62。
13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝168.1，165.6(d，J＝1.4Hz)，158.8(d，J＝256.9Hz)，137.9，137.4，135.6(d，J＝3.7Hz)，134.2，134.0(d，J＝9.7Hz)，133.1，129.9，127.2(d，J＝16.7Hz)，116.6(d，J＝21.2Hz)，97.4，97.3(d，J＝0.9Hz)。
元素分析：C14H6ClFI2N4的计算值(％)：C 31.23，H 1.12，N 10.40。实测值：C31.76，H 1.78，N 9.63。
HRMS+p ESI(m/z)[M+H+]C14H6ClFI2N4的计算值：538.843。实测值：m/z＝538.844。
3-(2-氯苯基)-6-(2-溴-6-氟苯基)-1,2,4,5-四嗪(43)
Rf＝0.38(二氯甲烷-庚烷＝1:1(v/v))。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝8.08(dd，J＝8.0，1.0Hz，1H)，7.85(dd，J＝8.0，1.0Hz，1H)，7.62-7.43(m，4H)，7.27(td，J＝8.10，1H Hz，1H)。
19F NMR(282MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝-111.1。
13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝166.4，163.0(d，J＝255.5Hz)，162.6(d，J＝1.4Hz)，135.1(d，J＝3.5Hz)，135.0，133.5，133.2(d，J＝9.7Hz)，132.9，132.5，128.1，126.2(d，J＝3.6Hz)，122.7，122.0(d，J＝7.3Hz)，115.2(d，J＝21.3Hz)。
元素分析：C14H7BrClFN4的计算值(％)：C 46.00，H 1.93，N 15.33。实测值：C46.50，H 2.05，N 14.51。
HRMS+p ESI(m/z)[M+H+]C14H7BrClFN4的计算值：364.960。实测值：m/z＝364.960。
上述卤化和乙酰化的单官能化和多官能化的化合物是用于下文例示的进一步有机和有机金属反应的有用前体，如向着邻位-芳基化四嗪44-45的铃木-宫浦(Suzuki-Miyaura)交叉偶联。采用44a-e和45a-b的例示验证了该卤化前体的决定性的用处。
实施例3：采用铃木-宫浦交叉偶联反应官能化式(I)的化合物
作为典型试验，在装备有磁力搅拌棒的舒伦克管中引入3-(2-溴苯基)-6-(2-氟苯基)-l,2,4,5-四嗪(23.0毫克，0.07毫摩尔)、苯基硼酸(17.1毫克，0.14毫摩尔)、Pd(dba)2(4.0毫克，0.007毫摩尔)和K2CO3(19.3毫克，0.14毫摩尔)。加入干燥的甲苯(0.7毫升)，用氩气净化该舒伦克管数次。将舒伦克管放置在110℃下的预先加热的油浴中，并令反应物搅拌5小时。在冷却至室温后，将该反应混合物用二氯甲烷稀释，并用水洗涤三遍。将合并的有机层用水洗涤，并在MgSO4上干燥。在真空中除去溶剂，粗产物通过硅胶柱色谱法提纯，从而以59％(13.6毫克)的收率获得20。
3-(2-氟苯基)-6-[(1,1’-联苯)-2-基]-1,2,4,5-四嗪(44a)
Rf＝0.50(二氯甲烷-庚烷＝7:3(v/v))。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝8.24(td，J＝7.65，1.78Hz，1H)，8.13-8.10(m，1H)，7.72-7.56(m，4H)，7.35(td，J＝7.65，1.78Hz，1H)，7.30-7.26(m，4H)，7.16-7.13(m，2H)。
19F NMR(282MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝-112.0。
13C NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝167.0(d，J＝0.8Hz)，163.3(d，J＝259.6Hz)，162.6(d，J＝5.8Hz)，143.0，140.5，134.2(d，J＝8.7Hz)，131.8，131.6，131.4，131.3，129.5，128.6，128.1，127.4，124.9(d，J＝3.9Hz)，120.8(d，J＝9.9Hz)，117.6(d，J＝21.6Hz)。
元素分析：C20H13FN4的计算值(％)：C 73.16，H 3.99，N 17.06。实测值：C 72.64，H4.39，N 16.83。
HRMS+p ESI(m/z)[M+H+]C20H13FN4的计算值：329.120。实测值：m/z＝329.120。

Claims (13)

1.一种用于制造式(I)的化合物的方法，
其中
A是
B是
A和B是相同的；
R1、R1’、R2和R2’可以相同或不同，各自代表氢原子、卤素原子、取代或非取代的选自烷基、环烷基、芳基、烷氧基、环烷氧基、烷氧基羰基、芳氧基、烷基氨基、环烷基氨基、芳基氨基中的基团，条件是R1、R1’、R2和R2’中的至少一个是卤素原子或乙酸酯基团；
R3、R3’、R4、R4’、R5、R5’可以相同或不同，各自代表氢原子、卤素原子或取代或非取代的选自烷基、环烷基、芳基、烷氧基、环烷氧基、芳氧基、烷基氨基、环烷基氨基、芳基氨基中的基团；
R8、R8’、R9、R9’可以相同或不同，各自代表氢原子、卤素原子或取代或非取代的选自烷基、环烷基、芳基、烷氧基、环烷氧基、芳氧基、烷基氨基、环烷基氨基和芳基氨基中的基团；
R10、R10’可以相同或不同，各自代表氢原子或卤素原子，条件是R10和R10’中的至少一个是卤素原子或乙酸酯基团；
E是氧原子、硫原子或N-R11，其中R11选自氢、烷基、环烷基、芳基、烷氧基、环烷氧基、芳氧基、烷基氨基、环烷基氨基和芳基氨基；
所述方法包括：
使式(II)的化合物与氧化性试剂在催化剂的存在下反应，
其中
A’是
B’是
A’和B’是相同的；
R6、R6’、R7和R7’可以相同或不同，各自代表氢原子、卤素原子、取代或非取代的选自烷基、环烷基、芳基、烷氧基、环烷氧基、芳氧基、烷基氨基、环烷基氨基和芳基氨基中的基团，条件是R6、R6’、R7和R7’中的至少一个是氢原子；
R3、R3’、R4、R4’、R5、R5’可以相同或不同，各自代表氢原子或取代或非取代的选自烷基、环烷基、芳基、烷氧基、环烷氧基、芳氧基、烷基氨基、环烷基氨基和芳基氨基中的基团；
R8、R8’、R9、R9’可以相同或不同，各自代表氢原子或取代或非取代的选自烷基、环烷基、芳基、烷氧基、环烷氧基、芳氧基、烷基氨基、环烷基氨基和芳基氨基中的基团；
E是氧原子、硫原子或N-R11，其中R11选自氢、烷基、环烷基、芳基、烷氧基、环烷氧基、芳氧基、烷基氨基、环烷基氨基和芳基氨基。
2.如权利要求1所述的方法，其用于制造与式(I)的化合物相对应的式(Ia)的化合物，
其中A是且B是
R1、R1’、R2和R2’可以相同或不同，各自代表氢原子、卤素原子、取代或非取代的选自烷基、环烷基、芳基、烷氧基、环烷氧基、烷氧基羰基、芳氧基、烷基氨基、环烷基氨基、芳基氨基中的基团，条件是R1、R1’、R2和R2’中的至少一个是卤素原子或乙酸酯基团；
R3、R3’、R4、R4’、R5、R5’可以相同或不同，各自代表氢原子、卤素原子或取代或非取代的选自烷基、环烷基、芳基、烷氧基、环烷氧基、芳氧基、烷基氨基、环烷基氨基、芳基氨基中的基团；
所述方法包括：
使式(IIa)的化合物与氧化性试剂在催化剂的存在下反应，
其中A’是且B’是
R6、R6’、R7和R7’可以相同或不同，各自代表氢原子、卤素原子、取代或非取代的选自烷基、环烷基、芳基、烷氧基、环烷氧基、芳氧基、烷基氨基、环烷基氨基、芳基氨基中的基团，条件是R6、R6’、R7和R7’中的至少一个是氢原子；
R3、R3’、R4、R4’、R5和R5’可以相同或不同，各自代表氢原子或取代或非取代的选自烷基、环烷基、芳基、烷氧基、环烷氧基、芳氧基、烷基氨基、环烷基氨基、芳基氨基中的基团。
3.如权利要求1所述的方法，其用于制造与式(I)的化合物相对应的式(Ib)的化合物
其中A是且B是
R8、R8’、R9、R9’可以相同或不同，各自代表氢原子、卤素原子或取代或非取代的选自烷基、环烷基、芳基、烷氧基、环烷氧基、芳氧基、烷基氨基、环烷基氨基和芳基氨基中的基团；
R10、R10’可以相同或不同，各自代表氢原子或卤素原子，条件是R10和R10’中的至少一个是卤素原子或乙酸酯基团；
E是氧原子、硫原子或N-R11，其中R11选自氢、烷基、环烷基、芳基、烷氧基、环烷氧基、芳氧基、烷基氨基、环烷基氨基和芳基氨基；
所述方法包括：
使式(IIb)的化合物与氧化性试剂在催化剂的存在下反应，
其中A’是且B’是
R8、R8’、R9、R9’可以相同或不同，各自代表氢原子或取代或非取代的选自烷基、环烷基、芳基、烷氧基、环烷氧基、芳氧基、烷基氨基、环烷基氨基和芳基氨基中的基团；
E是氧原子、硫原子或N-R11，其中R11选自氢、烷基、环烷基、芳基、烷氧基、环烷氧基、芳氧基、烷基氨基、环烷基氨基和芳基氨基。
4.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述氧化性试剂选自包含N-氯代琥珀酰亚胺、N-溴代琥珀酰亚胺、N-碘代琥珀酰亚胺、N-氟代苯磺酰亚胺和(二乙酰氧基碘代)苯的组。
5.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述催化剂是钯催化剂。
6.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述催化剂选自包含钯(II)催化剂和钯(0)催化剂的组。
7.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述催化剂选自包含乙酸钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、双(二亚苄基丙酮)钯、氯化烯丙基钯(II)二聚物和氯化钯的组。
8.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述方法在极性溶剂的存在下进行。
9.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述极性溶剂选自包含二氯乙烷、三氟甲基苯、硝基甲烷、乙酸、新戊酸和丙酸的组。
10.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述氧化性试剂的量为化合物(II)的1当量至12当量的范围。
11.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述催化剂的量以摩尔数计相对于化合物(II)为0.1％至50％、更优选0.1％至30％、更优选0.1％至20％、更优选1％至50％、更优选5％至20％、更优选8％至15％和更优选1％至15％的范围。
12.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述方法在80℃至150℃、优选90℃至130℃、更优选100℃至120℃的温度范围下进行。
13.一种式(Ia)的化合物，
其中
R1、R1’、R2和R2’可以相同或不同，各自代表卤素原子，该卤素原子相同或不同，条件是R1、R1’、R2和R2’中的至少一个是与其它不同的卤素原子；
R3、R3’、R4、R4’、R5、R5’可以相同或不同，各自代表氢原子、卤素原子或取代或非取代的选自烷基、环烷基、芳基、烷氧基、环烷氧基、芳氧基、烷基氨基、环烷基氨基、芳基氨基中的基团。
CN201680079397.5A 2015-11-30 2016-11-29 制备官能化的1,2,4,5-四嗪化合物的方法 Pending CN108473447A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562260741P 2015-11-30 2015-11-30
US62/260,741 2015-11-30
PCT/EP2016/079154 WO2017093263A1 (en) 2015-11-30 2016-11-29 Process for preparing functionalized 1,2,4,5-tetrazine compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN108473447A true CN108473447A (zh) 2018-08-31

Family

ID=57442683

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201680079397.5A Pending CN108473447A (zh) 2015-11-30 2016-11-29 制备官能化的1,2,4,5-四嗪化合物的方法

Country Status (5)

Country Link
US (1) US20200262799A1 (zh)
EP (1) EP3383855A1 (zh)
CN (1) CN108473447A (zh)
IL (1) IL259165A (zh)
WO (1) WO2017093263A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114163392A (zh) * 2020-09-11 2022-03-11 江苏优嘉植物保护有限公司 一种四螨嗪的制备方法

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MA46589A (fr) 2016-10-24 2019-08-28 Yumanity Therapeutics Inc Composés et utilisations de ces derniers
US11873298B2 (en) 2017-10-24 2024-01-16 Janssen Pharmaceutica Nv Compounds and uses thereof
SG11202009280RA (en) * 2018-03-23 2020-10-29 Yumanity Therapeutics Inc Compounds and uses thereof
WO2020108720A1 (en) * 2018-11-30 2020-06-04 Københavns Universitet Novel tetrazine compounds for in vivo imaging
EP3669978A1 (en) * 2018-12-19 2020-06-24 Université de Bourgogne Bi-functional nanohybrids
US12098146B2 (en) 2019-01-24 2024-09-24 Janssen Pharmaceutica Nv Compounds and uses thereof
US11198818B2 (en) * 2019-06-19 2021-12-14 International Business Machines Corporation Brominated flame-retardant tetrazines

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0005912A1 (en) * 1978-05-25 1979-12-12 Fbc Limited Acaricidal, larvicidal and ovicidal tetrazine derivatives and compositions, processes for their preparation and methods of using them
CN1105025A (zh) * 1993-07-21 1995-07-12 奇诺英药物化学工厂有限公司 新的杀螨活性的四嗪衍生物
CN102702122A (zh) * 2012-05-16 2012-10-03 南通大学 由二氢四嗪氧化制备四嗪的方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0005912A1 (en) * 1978-05-25 1979-12-12 Fbc Limited Acaricidal, larvicidal and ovicidal tetrazine derivatives and compositions, processes for their preparation and methods of using them
CN1105025A (zh) * 1993-07-21 1995-07-12 奇诺英药物化学工厂有限公司 新的杀螨活性的四嗪衍生物
CN102702122A (zh) * 2012-05-16 2012-10-03 南通大学 由二氢四嗪氧化制备四嗪的方法

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHRISTELLE TESTA，等: "Ortho-Functionalized Aryltetrazines by Direct Palladium-Catalyzed", 《ANGEWANDTE CHEMIE, INTERNATIONAL EDITION》 *
DIPANNITA KALYANI，等: "A Simple Catalytic Method for the Regioselective Halogenation of Arenes", 《ORGANIC LETTERS》 *
SHAO-JIE LOU，等: "Pd(OAc)2-catalyzed regioselective aromatic C–H bond fluorination", 《CHEM. COMMUN.》 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114163392A (zh) * 2020-09-11 2022-03-11 江苏优嘉植物保护有限公司 一种四螨嗪的制备方法
CN114163392B (zh) * 2020-09-11 2024-03-12 江苏优嘉植物保护有限公司 一种四螨嗪的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
IL259165A (en) 2018-06-28
WO2017093263A1 (en) 2017-06-08
US20200262799A1 (en) 2020-08-20
EP3383855A1 (en) 2018-10-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN108473447A (zh) 制备官能化的1,2,4,5-四嗪化合物的方法
US7057067B2 (en) Process for the preparation of 2-halobenzoic acids
Shibahara et al. Synthesis of 1, 3-diarylated imidazo [1, 5-a] pyridines with a combinatorial approach: metal-catalyzed cross-coupling reactions of 1-halo-3-arylimidazo [1, 5-a] pyridines with arylmetal reagents
Mboyi et al. Building Diversity in ortho-Substituted s-Aryltetrazines By Tuning N-Directed Palladium C–H Halogenation: Unsymmetrical Polyhalogenated and Biphenyl s-Aryltetrazines
CN103467388B (zh) 一种芳基或杂芳基取代喹唑啉化合物的合成方法
CN105073752B (zh) 制备三环化合物的方法以及可通过所述制备方法制备的三环化合物
Gao et al. Regioselective Synthesis of SCF3‐Substituted 2, 4‐Diarylquinazoline Using AgSCF3 as Trifluoromethylthiolation Reagent
Talele et al. Expeditious synthesis of helicenes using an improved protocol of photocyclodehydrogenation of stilbenes
Maluleka et al. 6, 8-Dibromo-4-chloroquinoline-3-carbaldehyde as a synthon in the development of novel 1, 6, 8-triaryl-1H-pyrazolo [4, 3-c] quinolines
CN108949158B (zh) 一种含吩噻嗪二苯酮类发光材料及其合成方法和应用
Harris et al. Synthesis of 5-bromo-6-methyl imidazopyrazine, 5-bromo and 5-chloro-6-methyl imidazopyridine using electron density surface maps to guide synthetic strategy
CN111004164B (zh) 一种多取代2-芳基吲哚衍生物的制备方法
CN109983004A (zh) 4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(5-巯基-1h-1,2,4-三唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)氧基)苄腈及制备方法
Kim et al. Conversion of nucleophilic halides to electrophilic halides: Efficient and selective halogenation of azinones, amides, and carbonyl compounds using metal halide/lead tetraacetate
US11613549B2 (en) Bromination of pyridine derivatives
JP2008069122A (ja) 含窒素多環複素環化合物の製造方法
CN107778240A (zh) 一种6‑苯基菲啶类化合物的制备方法
Faigl et al. Useful, regioflexible methods for functionalization of 1-phenylpyrrole derivatives
KR102040269B1 (ko) 히드록시 화합물의 제조 및 정제 방법
CN108409743A (zh) 一种烷基腈取代的吡咯并[1,2-a]喹喔啉化合物的制备方法
Verbicky Jr et al. Remarkably selective chlorination of phthalic anhydride and its monochlorinated derivatives
Mboyi et al. Building Diversity in ortho-Substituted s–Aryltetrazines By Tuning
CN111630033A (zh) 任选取代的二氢异喹啉的制备
CN105294573A (zh) 一种合成4,6-二氯-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶的方法
EP0530524B1 (en) Method of producing 2-amino-3-nitro-5-halogenopyridine

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20180831

WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication