CN108472286B - 一种用于杀灭动物体外寄生虫的药物组合物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种用于杀灭动物体外寄生虫的药物组合物，该药物组合物含有活性成分和一元酯；所述活性成分包括阿苯达唑、双甲脒、联苯菊酯、氟虫腈、溴氰菊酯、阿维菌素、乙酰氨基阿维菌素、米尔贝素、伊维菌素和辛硫磷中的至少一种；所述一元酯如R‑COO‑R’所示，其中，R为H或烷基，其中烷基优选甲基或乙基，R’选自含有5‑15个碳原子的烷基。本发明还提供了一种制备药物组合物的方法、如上所述的方法制备得到的药物组合物、如上所述的药物组合物在杀灭动物体表寄生虫中的用途。通过上述技术方案和一元酯在制备杀灭动物体表寄生虫的药物组合物中的用途。在以新鲜牛皮进行的测试中，本发明的药物组合物能够显著地增加透皮吸收的透过量Q和透过率。
Description
技术领域
本发明涉及动物医学领域，具体地，涉及一种用于杀灭动物体外寄生虫的药物组合物，该药物组合物的制备方法、该药物组合物的用途以及一元酯在制备杀灭动物体表寄生虫的药物组合物中的用途。
背景技术
家畜和宠物的体表经常滋生有节肢动物虱、蚤和螨虫等寄生虫。这些体表的寄生虫不仅对家畜和宠物的健康不利，而且影响与家畜和宠物接触的人的健康。因此，有必要研究出能有效地杀灭家畜和宠物体表的寄生虫的方法。其中，使用阿苯达唑、双甲脒、联苯菊酯、氟虫腈、溴氰菊酯、阿维菌素、乙酰氨基阿维菌素、米尔贝素、伊维菌素和辛硫磷等药物是杀灭家畜和宠物体表的寄生虫的一种重要手段。
其中，氟虫腈(Fipronil)，商品名为锐劲特，分子式为C12H4Cl2F6N4OS，化学名为5-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲苯基)-4-三氟甲基亚磺酰基吡唑，是一种苯基吡唑类杀虫剂，和传统杀虫剂拟除虫菊酯类、有机磷类和氨基甲酸酯类相比，具有广谱、高效以及对非靶标动物安全的优点。该药结构新颖、机理独特，活性高，属新一代高技术杀虫剂，目前暂无抗性报道，开发潜力较大。
氟虫腈等活性成分用于杀灭家畜和宠物体表的寄生虫时，其剂型通常为油性浇泼剂。油性浇泼剂由于采用了油性溶剂，其生产成本较高，并且对于包装和运输的条件较高。此外，油性浇泼剂动物透皮吸收比较差，为维持疗效，需要长期较大剂量的使用。氟虫腈等活性成分的长期使用会对环境有一定影响，其在环境中的多种降解产物具有等同于或高于氟虫腈等活性成分本身的毒性，特别是对水生生物的影响较大。当用于家畜和宠物体表寄生虫时，通过喷洒给药，氟虫腈等活性成分会大量残留在家畜和宠物的皮毛上，这就给人类带来了健康隐患。
文献(郭建军等，非泼罗尼纳米乳的制备及理化性质与安全性分析，畜牧兽医学报，2013)公开了一种非泼罗尼(氟虫腈)纳米乳，其最佳配方为非泼罗尼1.2％，肉桂醛8.0％，聚氧乙烯醚蓖麻油32.0％，蒸馏水58.8％，该药物组合物的透皮吸收性能够达到溶液制剂的3.16倍，对于小型动物尚勉强可以使用，但对于牛等大型动物仍然存在透皮吸收性较差的缺陷。因此，仍然需要进一步提高用于杀灭动物体外寄生虫的药物组合物的透皮吸收性。
发明内容
为了克服用于杀灭动物体外寄生虫的药物组合物的透皮吸收性较差的缺陷，本发明提供了一种能够进一步提高透皮吸收性的用于杀灭动物体外寄生虫的药物组合物及其制备方法和用途。
一方面，本发明提供了一种用于杀灭动物体外寄生虫的药物组合物，其中，该药物组合物含有活性成分和一元酯；所述活性成分包括阿苯达唑、双甲脒、联苯菊酯、氟虫腈、溴氰菊酯、阿维菌素、乙酰氨基阿维菌素、米尔贝素、伊维菌素和辛硫磷中的至少一种；所述一元酯如R-COO-R’所示，其中，R为H或烷基，其中烷基优选甲基或乙基，R’选自含有5-15个碳原子的烷基。
另一方面，本发明还提供了一种制备药物组合物的方法，其中，该方法包括如下步骤：(1)将活性成分与一元酯混合均匀，得到第一混合物；所述活性成分包括阿苯达唑、双甲脒、联苯菊酯、氟虫腈、溴氰菊酯、阿维菌素、乙酰氨基阿维菌素、米尔贝素、伊维菌素和辛硫磷中的至少一种；所述一元酯如R-COO-R’所示，其中，R为H或烷基，其中烷基优选甲基或乙基，R’选自含有5-15个碳原子的烷基；(2)将所述第一混合物与乳化剂和抗冻剂混合均匀，得到第二混合物；(3)将所述第二混合物与水混合均匀，得到第三混合物。
另一方面，本发明还提供了如上所述的方法制备得到的药物组合物。
再一方面，本发明还提供了如上所述的药物组合物在杀灭动物体表寄生虫中的用途。
再一方面，本发明还提供了一元酯在制备杀灭动物体表寄生虫的药物组合物中的用途，其中，所述一元酯如R-COO-R’所示，其中，R为H或烷基，其中烷基优选甲基或乙基，R’选自含有5-15个碳原子的烷基。
通过上述技术方案，在以新鲜牛皮进行的透皮吸收性测试中，本发明的药物组合物能够显著地增加透皮吸收的透过量Q和透过率。
本发明的其他特征和优点将在随后的具体实施方式部分予以详细说明。
具体实施方式
以下对本发明的具体实施方式进行详细说明。应当理解的是，此处所描述的具体实施方式仅用于说明和解释本发明，并不用于限制本发明。
一方面，本发明提供了一种用于杀灭动物体外寄生虫的药物组合物，其特征在于，该药物组合物含有活性成分和一元酯；所述活性成分包括阿苯达唑、双甲脒、联苯菊酯、氟虫腈、溴氰菊酯、阿维菌素、乙酰氨基阿维菌素、米尔贝素、伊维菌素和辛硫磷中的至少一种；所述一元酯如R-COO-R’所示，其中，R为H或烷基，其中烷基优选甲基或乙基，R’选自含有5-15个碳原子的烷基。
其中，本发明的药物组合物可以为纳米乳，所述纳米乳为水包油(O/W)型、油包水(W/O)型或双连续型。本发明的纳米乳的类型是用水溶性染料亚甲蓝和脂溶性染料苏丹红III染色法进行鉴定的。
本发明中，所述药物组合物中，相对于1重量份的所述活性成分，所述一元酯的含量可以为5-30重量份，优选地为10-20重量份。
本发明中，所述药物组合物还可以含有乳化剂和水。
其中，相对于1重量份的所述活性成分，所述乳化剂的含量为10-40重量份，水的含量为30-70重量份。优选地，相对于1重量份的所述活性成分，所述乳化剂的含量为20-30重量份，水的含量为40-60重量份。
其中，根据本发明特别优选的一种实施方式，该药物组合物中，所述一元酯与所述乳化剂的重量比为1∶(1-3)。在该优选实施方式中，所述药物组合物具有非常优异的透皮效果。
本发明中，所述药物组合物还可以含有抗冻剂。
其中，该药物组合物中，相对于1重量份的所述活性成分，抗冻剂的含量可以为0.5-10重量份，优选为1-5重量份。
根据本发明所述的药物组合物，其中，所述一元酯可以为甲酸己酯、丙酸正丁酯、甲酸正辛酯、乙酸正辛酯、乙酸异辛酯、乙酸庚酯、乙酸壬酯、丙酸壬酯、丙酸异壬酯、乙酸十二烷基酯和乙酸十三烷基酯中的至少一种。
根据本发明所述的药物组合物，其中，所述乳化剂可以为聚氧乙烯蓖麻油乳化剂，特别优选地，所述乳化剂为聚氧乙烯蓖麻油乳化剂EL-40。
根据本发明所述的药物组合物，其中，所述抗冻剂可以为含有2-5个碳原子的醇，例如可以为乙醇、丙醇、正丁醇、异丁醇和戊醇中的至少一种；特别优选地，所述抗冻剂为丙醇。
根据本发明所述的药物组合物，其中，以所述药物组合物的总重量为基准，所述活性成分的含量可以为0.05-60重量％，优选为0.1-50重量％，更优选为0.1-40重量％，特别优选为0.1-20重量％。
根据本发明所述的药物组合物，其中，该药物组合物还可以含有助剂，所述助剂包括防腐剂、抗氧化剂和色素中的至少一种。
其中，所述防腐剂的选择和含量没有特别的要求，可以为常规的选择和含量，例如所述防腐剂可以选自陶氏
BIT20防腐剂、奥麒
GXL防腐剂和科莱恩
BIT20防腐剂中的至少一种；所述防腐剂的浓度可以为0.5-2重量％。
其中，所述抗氧化剂的选择没有特别的要求，可以为常规的选择和含量，例如所述抗氧化剂可以选自2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚(又名二丁基羟基甲苯，BHT)、丁基羟基茴香醚(BHA)、特丁基对苯二酚、亚甲基-4，4′-双-(2，6-叔丁基苯酚)和2，6-二异丙基苯酚中的至少一种；优选所述抗氧化剂为2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚(BHT)；所述抗氧化剂的浓度可以为0.5-2重量％。
其中，所述色素的选择和含量没有特别的要求，可以为常规的选择和含量，农药领域常规使用的色素都可以用于本发明，可以根据商业需要自由添加或不添加，例如所述色素可以选自苏丹红、胭脂红、靛蓝、和柠檬黄中的至少一种；所述色素的浓度可以为痕量，只要能使得所述药物组合物带有特定的颜色即可。
其中，在本发明的上述药物组合物中，所述活性成分优选为氟虫腈。本发明的上述药物组合物优选为氟虫腈纳米乳。
另一方面，本发明还提供了一种制备药物组合物的方法，其中，该方法包括如下步骤：(1)将活性成分与一元酯混合均匀，得到第一混合物；所述活性成分包括阿苯达唑、双甲脒、联苯菊酯、氟虫腈、溴氰菊酯、阿维菌素、乙酰氨基阿维菌素、米尔贝素、伊维菌素和辛硫磷中的至少一种；所述一元酯如R-COO-R’所示，其中，R为H或烷基，其中烷基优选甲基或乙基，R’选自含有5-15个碳原子的烷基；；(2)将所述第一混合物与乳化剂和抗冻剂混合均匀，得到第二混合物；(3)将所述第二混合物与水混合均匀，得到第三混合物。
根据本发明所述的方法，其中，相对于1重量份的所述活性成分，所述一元酯的用量可以为5-30重量份，优选为10-20重量份；所述乳化剂的用量可以为10-40重量份，优选为20-30重量份；所述抗冻剂的用量可以为0.5-10重量份，优选为1-5重量份；水的用量可以为30-70重量份，优选为40-60重量份。
其中，根据本发明特别优选的一种实施方式，所述一元酯与所述乳化剂的用量的重量比为1∶(1-3)，优选1∶(2-3)，更优选1∶(2.4-2.6)在该优选情况下，上述方法得到的药物组合物具有更好的透皮效果。
根据本发明所述的方法，其中，混合均匀是指混合后的物料是相对稳定、均一的液体。其中，步骤(1)-(3)中，混合的条件可以各自独立地包括：温度为30-40℃，相对湿度为60-80％，且混合的物料的pH值为5-7；特别优选地，步骤(1)-(3)中，混合的条件各自独立地包括：温度为33-37℃，相对湿度为50-70％，且混合的物料的pH值为5.5-6.5。最优选地，步骤(1)-(3)中，混合的条件包括：温度为35℃，相对湿度为60％，且混合的物料的pH值为6。
根据本发明所述的方法，其中，所述一元酯可以为甲酸己酯、丙酸正丁酯、甲酸正辛酯、乙酸正辛酯、乙酸异辛酯、乙酸庚酯、乙酸壬酯、丙酸壬酯、丙酸异壬酯、乙酸十二烷基酯和乙酸十三烷基酯中的至少一种。
根据本发明所述的方法，其中，所述乳化剂可以为聚氧乙烯蓖麻油乳化剂，特别优选地，所述乳化剂为聚氧乙烯蓖麻油乳化剂EL-40。
根据本发明所述的方法，其中，所述抗冻剂可以为含有2-5个碳原子的醇，例如可以为乙醇、丙醇、正丁醇、异丁醇和戊醇中的至少一种；特别优选地，所述抗冻剂为丙醇。
根据本发明所述的方法，其中，该药物组合物还含有助剂，所述助剂包括防腐剂、抗氧化剂和色素中的至少一种。
其中，所述防腐剂的选择和含量没有特别的要求，可以为常规的选择和含量，例如所述防腐剂可以选自陶氏
BIT20防腐剂、奥麒
GXL防腐剂和科莱恩
BIT20防腐剂中的至少一种；所述防腐剂的浓度可以为0.5-2重量％。
其中，所述抗氧化剂的选择没有特别的要求，可以为常规的选择和含量，例如所述抗氧化剂可以选自2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚(又名二丁基羟基甲苯，BHT)、丁基羟基茴香醚(BHA)、特丁基对苯二酚、亚甲基-4，4′-双-(2，6-叔丁基苯酚)和2，6-二异丙基苯酚中的至少一种；优选所述抗氧化剂为2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚(BHT)；所述抗氧化剂的浓度可以为0.5-2重量％。
其中，所述色素的选择和含量没有特别的要求，可以为常规的选择和含量，农药领域常规使用的色素都可以用于本发明，可以根据商业需要自由添加或不添加，例如所述色素可以选自苏丹红、胭脂红、靛蓝、和柠檬黄中的至少一种；所述色素的浓度可以为痕量，只要能使得所述药物组合物带有特定的颜色即可。
其中，在本发明的上述方法中，所述活性成分优选为氟虫腈。
另一方面，本发明还提供了如上所述的方法制备得到的药物组合物。
另一方面，本发明还提供了如上所述的药物组合物在杀灭动物体表寄生虫中的用途。
其中，本发明的药物组合物可以应用于牧场、饲养场、宠物医院、动物园等场合，所述动物可以为各种鸟类和哺乳类动物，所述体表寄生虫可以包括但不限于虱、疥螨和蜱中的至少一种；本发明的药物组合物在杀灭大型动物的体表寄生虫时具有突出的优势，所述大型动物包括但不限于鸵鸟、猪、牛、羊、犬、马、驴和骆驼中的至少一种。
再一方面，本发明还提供了一元酯在制备杀灭动物体表寄生虫的药物组合物中的用途，其中，所述一元酯如R-COO-R’所示，其中，R为H或烷基，其中烷基优选甲基或乙基，R’选自含有5-15个碳原子的烷基。
其中，所述一元酯可以为甲酸己酯、丙酸正丁酯、甲酸正辛酯、乙酸正辛酯、乙酸异辛酯、乙酸庚酯、乙酸壬酯、丙酸壬酯、丙酸异壬酯、乙酸十二烷基酯和乙酸十三烷基酯中的至少一种。
其中，所述药物组合物含有的活性成分可以包括阿苯达唑、双甲脒、联苯菊酯、氟虫腈、溴氰菊酯、阿维菌素、乙酰氨基阿维菌素、米尔贝素、伊维菌素和辛硫磷中的至少一种；优选为氟虫腈。
其中，所述动物可以包括鸵鸟、猪、牛、羊、犬、马、驴和骆驼中的至少一种；所述体表寄生虫可以包括虱、疥螨和蜱中的至少一种。
其中，所述药物组合物的剂型可以为纳米乳。
以下通过实施例进一步详细说明本发明。
实施例1-8及对比例1-2
按照如下步骤制备药物组合物：(1)将氟虫腈与一元酯混合均匀，得到第一混合物；(2)将所述第一混合物乳化剂和抗冻剂混合均匀，得到第二混合物；(3)将所述第二混合物与水混合均匀，得到第三混合物，向所述第三混合物中加入防腐剂、抗氧化剂和色素，充分搅拌直至溶液呈透明澄清。步骤(1)-(3)中，混合的条件包括：温度为35℃，相对湿度为60％，且混合的物料的pH值为6。其中，所述一元酯、所述乳化剂、抗冻剂、防腐剂和抗氧化剂的选择和用量如表1所示。表1中，一元酯、所述乳化剂、抗冻剂、防腐剂、抗氧化剂和水的用量均是相对于1重量份的氟虫腈的重量份数；X表示对比例1，Y表示对比例2；BHT表示2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚。
表1
测试实施例1
按照GLP试验设计要求，应用透皮扩散池采用高效液相色谱法研究其透过率。使用的仪器与设备包括：YB-P6智能透皮试验仪，天津药典标准仪器厂；LC-2010A高效液相色谱仪，日本岛津公司。
将实施例1-8得到的氟虫腈纳米乳作为样品1-8，对比例1的市售产品
滴剂作为对比1，对比例2得到的氟虫腈纳米乳作为对比2。透皮实验所用的牛皮采自呼和浩特市清真屠宰场，去净皮下脂肪，浸于生理盐水中，于冰箱中4℃保存待用。
试验分组包括：分2个剂量组(20μL、30μL，氟虫腈浓度为10.21μg/μL)。给药方案包括：采用Franz小池扩散法，以离体牛皮肤为透皮屏障，生理盐水为接收介质，用HPLC法测定接收液中氟虫腈的含量。
具体地，新鲜牛皮(采自牛背部)，用生理盐水洗净，电推子除去被毛，剔除皮下脂肪和黏连物，再用生理盐水洗净，使用前检查皮肤，无破损可用于体外透皮试验。Franz小池扩散法，上室为扩散室，下室为接收室，接收室的容积为16.5mL，有效扩散面积1.56cm2，恒温水浴(37±0.2)℃加热，并以400r.p.m转速磁力恒速搅拌。试验时，在接收室内加满接受液，将处理好的牛皮固定在两室之间，角质层朝上，使真皮层与接与接受液充分接触，排除气泡。
检测方法及累计透过量(Q)和透过率的计算鞍如下方式进行：待牛皮稳定30min后，将试验用的8个样品和2个对比样品分别按20μL和30μL均匀涂于牛皮上，48h自接收室中取出2mL接受液，并立即补充等量的空白接受液。取出的接受液以0.45μm的微孔滤膜滤过，续滤液为样品溶液。样品溶液采用高效液相色谱法(液相色谱分析条件：色谱柱supelcosilTMLC-18250mm×4.6mm，5μm；流动相乙腈∶甲醇∶水，40∶38∶22(V∶V)；流速1.0mL/min；检测波长：215nm；进样体积：5μm)测定氟虫腈的浓度。并按公式(Q＝Cx×V×接受液稀释系数)计算各样品的累计透过量(Q)，按照公式(透过率％＝Q/C0×100％)计算透过率，式中Cx为不同时间样品的浓度；V为接收室的容积；C0为涂药量。结果如表2所示。
表2
根据表2的数据可见，样品1-8与对比1和2相比，具有更高的透过率和透过量Q。并且，在优选所述一元酯与所述乳化剂的重量比为1∶(1-3)的情况下，本发明的药物组合物具有更好的透皮效果。
测试实施例2-动物皮肤刺激性试验
试验动物：成年健康白色家兔10只，体重为2-2.5kg。
动物实验前处理：试验前24h将背部两侧分成4个区域去毛，每个区域去毛范围为3cm×3cm。
试验操作：对受试兔子进行保定，试验采用左右侧自身对比。将兔子背部左侧作为对照区，右侧作为实验区，每侧有前后两个区，前面为破损皮肤试验区，后面为完整皮肤试验区：破损皮肤试验区消毒后用注射针头划“井”字破口，破损面积为3cm×3cm。完整皮肤试验区消毒后用记号笔标记3cm×3cm的面积。将兔子右侧每个受试区给予实施例1-8，给药量为2g/kg，以及等量的对比例1和对比例2作为比较；左侧给予等量的生理盐水作为对照，并采用无刺激纱布、胶布等固定。给药24h后擦除受试物，温水洗净，去除受试物30min、1h、24h、48h、72h观察涂敷部位有无红斑和水肿情况，以及上述变化的恢复时间和情况。涂敷部位按照表3评分标准计算每一观察点各组受试物和对照物反应积分平均分值，按照表4进行刺激强度评价。皮肤刺激性试验结果见表5。
表3
| 刺激反应 | 分值 |
| 无红斑 | 0 |
| 轻度红斑(勉强可见) | 1 |
| 中度红斑(明显可见) | 2 |
| 重度红斑 | 3 |
| 紫红色红斑到轻度焦痂形成 | 4 |
| 无水肿 | 0 |
| 轻度水肿(勉强可见) | 1 |
| 中度水肿(明显隆起) | 2 |
| 重度水肿(皮肤隆起1mm，轮廓清楚 | 3 |
| 严重水肿(皮肤隆起1mm以上并有扩大) | 4 |
| 最高总分值 | 8 |
表4
表5
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。
此外，本发明的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合，只要其不违背本发明的思想，其同样应当视为本发明所公开的内容。
Claims (26)
1.一种用于杀灭动物体外寄生虫的药物组合物，其特征在于，该药物组合物含有活性成分和一元酯；所述活性成分包括氟虫腈；其中，所述一元酯为乙酸正辛酯、乙酸异辛酯、乙酸庚酯和乙酸壬酯中的至少一种；其中该药物组合物还含有乳化剂和水，其中，该药物组合物中，相对于1重量份的所述活性成分，所述一元酯的含量为10-20重量份；相对于1重量份的所述活性成分，所述乳化剂的含量为20-30重量份，水的含量为40-60重量份。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，该药物组合物中，所述一元酯与所述乳化剂的重量比为1：(1-3)。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，该药物组合物还含有抗冻剂。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其中，该药物组合物中，相对于1重量份的所述活性成分，抗冻剂的含量为0.5-10重量份。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其中，该药物组合物中，相对于1重量份的所述活性成分，抗冻剂的含量为1-5重量份。
6.根据权利要求3-5中任意一项所述的药物组合物，其中，所述乳化剂为聚氧乙烯蓖麻油乳化剂；所述抗冻剂为含有2-5个碳原子的醇。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其中，所述抗冻剂为乙醇、丙醇、丙二醇、正丁醇、异丁醇和戊醇中的至少一种。
8.根据权利要求1-5中任意一项所述的药物组合物，其中，以所述药物组合物的总重量为基准，所述活性成分的含量为0.05-60重量％。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其中，以所述药物组合物的总重量为基准，所述活性成分的含量为0.1-50重量％。
10.根据权利要求9所述的药物组合物，其中，以所述药物组合物的总重量为基准，所述活性成分的含量为0.1-40重量％。
11.根据权利要求10所述的药物组合物，其中，以所述药物组合物的总重量为基准，所述活性成分的含量为0.1-20重量％。
12.根据权利要求1-5、7或9-11中任意一项所述的药物组合物，其中，该药物组合物还含有助剂，所述助剂包括防腐剂、抗氧化剂和色素中的至少一种。
13.一种制备药物组合物的方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：
(1)将活性成分与一元酯混合均匀，得到第一混合物；所述活性成分包括氟虫腈；其中，所述一元酯为乙酸正辛酯、乙酸异辛酯、乙酸庚酯和乙酸壬酯中的至少一种；
(2)将所述第一混合物与乳化剂和抗冻剂混合均匀，得到第二混合物；
(3)将所述第二混合物与水混合均匀，得到第三混合物；
其中，相对于1重量份的所述活性成分，所述一元酯的用量为10-20重量份，所述乳化剂的用量为20-30重量份，所述抗冻剂的用量为0.5-10重量份、水的用量为40-60重量份。
14.根据权利要求13所述的方法，其中，相对于1重量份的所述活性成分，所述抗冻剂的用量为1-5重量份。
15.根据权利要求14所述的方法，其中，所述一元酯与所述乳化剂的重量比为1：(1-3)。
16.根据权利要求13-15中任意一项所述的方法，其中，步骤(1)-(3)中，混合的条件各自独立地包括：温度为30-40℃，相对湿度为60-80％，且混合的物料的pH值为5-7。
17.根据权利要求16所述的方法，其中，步骤(1)-(3)中，混合的条件各自独立地包括：温度为33-37℃，相对湿度为50-70％，且混合的物料的pH值为5.5-6.5。
18.根据权利要求13-15或17中任意一项所述的方法，其中，所述乳化剂为聚氧乙烯蓖麻油乳化剂；所述抗冻剂为含有2-5个碳原子的醇。
19.根据权利要求18所述的方法，其中，所述抗冻剂为乙醇、丙醇、正丁醇、异丁醇和戊醇中的至少一种。
20.根据权利要求13-15、17中任意一项所述的方法，其中，该方法还包括：将所述第三混合物与助剂混合均匀，所述助剂包括防腐剂、抗氧化剂和色素中的至少一种。
21.权利要求13-20中任意一项所述的方法制备得到的药物组合物。
22.权利要求1-12或21中任意一项所述的药物组合物在制备杀灭动物体表寄生虫的药物中的用途。
23.根据权利要求22所述的用途，其中，所述动物包括鸵鸟、猪、牛、羊、犬、马、驴和骆驼中的至少一种；所述体表寄生虫包括虱、疥螨和蜱中的至少一种。
24.一元酯在制备杀灭动物体表寄生虫的药物组合物中的用途，其中，所述一元酯为乙酸正辛酯、乙酸异辛酯、乙酸庚酯和乙酸壬酯中的至少一种，其中该药物组合物含有氟虫腈、乳化剂和水，其中，该药物组合物中，相对于1重量份的所述活性成分，所述一元酯的含量为10-20重量份；相对于1重量份的所述活性成分，所述乳化剂的含量为20-30重量份，水的含量为40-60重量份。
25.根据权利要求24所述的用途，其中，所述动物包括鸵鸟、猪、牛、羊、犬、马、驴和骆驼中的至少一种；所述体表寄生虫包括虱、疥螨和蜱中的至少一种。
26.根据权利要求24所述的用途，其中，所述药物组合物的剂型为纳米乳。
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