CN108451916A - 一种对乙酰氨基酚药物组合物制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种对乙酰氨基酚药物组合物制剂及其制备方法，制备方法包括如下步骤：将对乙酰氨基酚、交联聚维酮、聚维酮K30、羟苯甲酯、羟苯乙酯、羟苯丙酯混合均匀后添加粘合剂水溶液，进行制粒；制粒后采用梯度变温的方法进行干燥，每个梯度的温度控制在20‑40℃之间，干燥后加入海藻酸、碳酸钙、胶态二氧化硅预混3‑5min，再添加硬脂酸镁混合3‑5min，压片，包衣即可。本发明实施例的对乙酰氨基酚药物组合物制剂的制备方法，本身操作步骤简单，操作条件温和，经过该制备方法可以实现该制剂中的有效成分的快速溶出，提高溶出率，值得广泛推广进行应用。

Description

一种对乙酰氨基酚药物组合物制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及制药领域，具体而言，涉及一种对乙酰氨基酚药物组合物制剂及其制备方法。

背景技术

对乙酰氨基酚为苯胺类的解热镇痛抗炎药，解热镇痛作用较强而持久，适应症为用于普通感冒或流行性感冒引起的发热，也用于缓解轻至中度疼痛如头痛、关节痛、偏头痛、牙痛、肌肉痛、神经痛、痛经，制成的成品口服一次0.3-0.6g左右，儿童按体重一次10-15mg/kg，每4-6小时1次；12岁以下儿童每24小时不超过5次剂量，疗程不超过5天。且该产品不宜长期服用。

现有技术中，一般对乙酰氨基酚制剂的制备方法均是采用原辅料共同混合制粒的方式，制备的颗粒经原辅料混合后的总混合物在放置或压片过程中会因交联聚维酮吸水崩解，使片剂的表面发毛，影响外观，而且还会导致药效不稳定，降低生产的合格率，对于不合格的产品还得返工处理，导致生产效率低，且不符合GMP管理规定，此外该方法制备得到的制剂对肠胃刺激比较大，容易造成对胃肠道的损伤，还容易引起病人其他的不良反应。

有鉴于此，特提出本发明。

发明内容

本发明的第一目的在于提供一种对乙酰氨基酚药物组合物制剂的制备方法，整个制备过程的辅料采用外加和内加相结合的方式，交联聚维酮、聚维酮K30、羟苯甲酯、羟苯乙酯、羟苯丙酯这些辅料与对乙酰氨基酚主料共同内加，碳酸钙和海藻酸选择外加的方式，外加辅料可以起到封闭保水的作用，硬脂酸镁的添加可以便于压片、实现片剂快速崩解，此外通过外加的方式可以使得碳酸钙迅速扩散以提高胃液的pH值，海藻酸迅速扩散到胃粘膜形成保护层，从而形成双保险保护胃部，避免乙酰氨基酚对胃肠道的损伤，减少不良反应，该制备方法科学合理，从而显著提高了对乙酰氨基酚制剂的生物利用度，适于广泛推广利用，受限比较少，工艺步骤操作简单。

本发明的第二目的在于提供一种上述对乙酰氨基酚制剂的制备方法制备得到的对乙酰氨基酚药物组合物制剂，该对乙酰氨基酚制剂质地均一，物理化学性质稳定，药效比较显著。

为了实现本发明的上述目的，特采用以下技术方案：

本发明提供了一种对乙酰氨基酚药物组合物制剂的制备方法，具体包括如下步骤：

(A)将对乙酰氨基酚、交联聚维酮、聚维酮K30、羟苯甲酯、羟苯乙酯、羟苯丙酯混合均匀后添加粘合剂水溶液，进行制粒；

(B)制粒的搅拌速度为200-400rpm之间，制粒时间为90-180s；

(C)采用梯度变温的方法进行干燥，每个梯度的温度控制在20-40℃之间，且前一梯度跟后一梯度的温度呈来回交替的趋势，相邻的两个梯度之间相差4-5℃，干燥后加入海藻酸、碳酸钙、胶态二氧化硅预混3-5min，再添加硬脂酸镁混合3-5min，压片，包衣即可。

一般现有技术中均是采用主辅料一起添加的方式进行制备，但是辅料一起添加不利于保证片剂的质量，比如添加的交联聚维酮就很容易因吸水崩解而使片子表面发毛，影响外观。而且久而久之，还会导致药效不稳定，降低生产的合格率，对于不合格的产品还得返工处理，导致生产效率低，且不符合GMP管理规定，此外该方法制备得到的制剂对肠胃刺激比较大，容易造成对胃肠道的损伤，还容易引起病人其他的不良反应。

本发明为了解决上述技术问题，提供了一种对乙酰氨基酚药物组合物制剂的制备方法，通过采用辅料内外符合添加的方式形成包裹封闭效应，该封闭效应的第一好处保证总混物不易失水和吸潮，稳定在2-3％范围内，从而保证压片不裂片，保证长期储存，稳定性高。第二好处是产品长期贮藏不易吸潮，防止交联聚维酮因吸潮产生崩解，片面发毛，影响外观质量。第三好处是碳酸钙和海藻酸外加解决对乙酰氨基酚对胃粘膜的刺激，降低不良反应。其原理：这两种物质以粉末状加入混合颗粒，先于颗粒内成份释放，碳酸钙中和胃酸，能迅速提升胃内pH值，海藻酸能均匀扩散形成胃粘膜保护层，双重保护减少对乙酰氨基酚对胃肠道的刺激。采用本发明的方法制备得到的制剂要比现有技术中的普通对乙酰氨基酚制剂对肠胃刺激性更小，更有益于身体健康。

优选地，所述对乙酰氨基酚的目粒度控制在80目以上。

优选地，所述交联聚维酮的目粒度控制在80目以上。

优选地，所述聚维酮K30的目粒度控制在80目以上。

优选地，所述粘合剂水溶液为预胶化淀粉水溶液。

优选地，所述预胶化淀粉水溶液的质量百分比浓度为15wt％以上。

优选地，所述步骤(C)中，梯度变温的区间为三个，第一梯度的温度控制在25-30℃，第二梯度的温度控制在35-40℃，第三梯度的温度控制在25-30℃；

优选地，干燥的时间为30-40min。

优选地，所述步骤(C)中，压片过程中硬度控制在80-140N之间；

优选地，对硬度为80-140N的素片进行包衣，待硬度上升至180-200N之间，停止包衣。

与现有技术相比，本发明的有益效果为：

(1)本发明辅料采用外加和内加相结合的方式，交联聚维酮、聚维酮K30、羟苯甲酯、羟苯乙酯、羟苯丙酯这些辅料与对乙酰氨基酚主料共同内加，碳酸钙和海藻酸选择外加的方式，外加辅料可以起到封闭保水的作用，硬脂酸镁的添加可以便于压片、实现片剂快速崩解；

(2)本发明通过外加的方式可以使得碳酸钙迅速扩散中和胃酸，以提高胃液的pH值，海藻酸迅速扩散到胃粘膜形成保护层，从而形成双保险保护胃部，避免乙酰氨基酚对胃肠道的刺激损伤，减少不良反应；

(3)本发明所提供的制备方法，前后步骤衔接紧密，容易形成产业化，制备出的制剂治疗效果显著；

(4)本发明提供的对乙酰氨基酚药物组合物制剂质地均一，物理化学性质稳定，药效比较显著。

具体实施方式

下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。

根据本发明的一个方面，一种对乙酰氨基酚药物组合物制剂的制备方法包括如下步骤：

(A)将对乙酰氨基酚、交联聚维酮、聚维酮K30、羟苯甲酯、羟苯乙酯、羟苯丙酯混合均匀后添加粘合剂水溶液，进行制粒；

(B)制粒的搅拌速度为200-400rpm之间，制粒时间为90-180s；

(C)采用梯度变温的方法进行干燥，每个梯度的温度控制在20-40℃之间，且前一梯度跟后一梯度的温度呈来回交替的趋势，相邻的两个梯度之间相差4-5℃，干燥后加入海藻酸、碳酸钙、胶态二氧化硅预混3-5min，再添加硬脂酸镁混合3-5min，压片，包衣即可。

本发明提供了一种对乙酰氨基酚药物组合物制剂的制备方法，通过采用辅料内外符合添加的方式形成包裹封闭效应，该封闭效应的第一好处保证总混物不易失水和吸潮，稳定在2-3％范围内，从而保证压片不裂片，保证长期储存，稳定性高。第二好处是产品长期贮藏不易吸潮，防止交联聚维酮因吸潮产生崩解，片面发毛，影响外观质量。第三好处是碳酸钙和海藻酸外加解决对乙酰氨基酚对胃粘膜的刺激，降低不良反应。其原理：这两种物质以粉末状加入混合颗粒，先于颗粒内成份释放，碳酸钙能迅速中和胃酸，提升胃内pH值，海藻酸能均匀扩散形成胃粘膜保护层，双重保护减少对乙酰氨基酚对胃肠道的刺激。采用本发明的方法制备得到的制剂要比现有技术中的普通对乙酰氨基酚制剂对肠胃刺激性更小，更有益于身体健康。

在本发明的一种优选实施方式中，所述对乙酰氨基酚的目粒度控制在80目以上。

在本发明的一种优选实施方式中，所述交联聚维酮的目粒度控制在80目以上。

在本发明的一种优选实施方式中，所述聚维酮K30的目粒度控制在80目以上。

通过将每一种原料的颗粒大小进行限定后，能够提高原料之间的互相融合度，使得制备出的制剂质地更加均一。

在本发明的一种优选实施方式中，所述粘合剂水溶液为预胶化淀粉水溶液。

在本发明的一种优选实施方式中，所述预胶化淀粉水溶液的质量百分比浓度为15wt％以上。粘合剂的浓度如果过大不利于药效成分的发挥，因此浓度不宜太高。

在本发明的一种优选实施方式中，所述步骤(C)中，梯度变温的区间为三个，第一梯度的温度控制在25-30℃，第二梯度的温度控制在35-40℃，第三梯度的温度控制在25-30℃；

在本发明的一种优选实施方式中，干燥的时间为30-40min。

需要注意的是，本发明整个干燥过程采用的低温变温干燥的方式，温度区间来回交替变换的方式，更利于药物分子的破壁，有效成分的发挥，因此变温干燥的优势要明显优于恒温干燥的方式。

在本发明的一种优选实施方式中，所述步骤(C)中，压片过程中硬度控制在80-140N之间；

在本发明的一种优选实施方式中，对硬度为80-140N的素片进行包衣，待硬度上升至180-200N之间，停止包衣。

具体进行操作时，硬度为80-140N的片剂，包衣锅内预热干片后开始包衣，经包衣后，其硬度自然上升至180-200N之间时，可停止包衣。

下面结合实施例和比较例对本发明的方案进行进一步的说明。

实施例1

1)按照生产要求，对乙酰氨基酚、交联聚维酮、聚维酮K30、羟苯甲酯、羟苯乙酯、羟苯丙酯、海藻酸、碳酸钙、胶态二氧化硅、硬脂酸镁这些物料进行称重，上述原辅料的目粒度控制在80目以上；

2)粘合剂配制：称取一半处方量配制的粘合剂的预胶化淀粉，加适量沸水分散溶解，冷却至室温后，得到预胶化淀粉水溶液；

3)混合制粒：将对乙酰氨基酚、交联聚维酮、聚维酮K30、羟苯甲酯、羟苯乙酯、羟苯丙酯投入湿法制粒机中混合搅拌均匀后，加入预胶化淀粉水溶液，开启搅拌、剪切，搅拌速率为200rpm，制粒时间控制在90s之内；

4)将全部湿颗粒置流化床中，进行变温干燥操作，变温干燥区间为三个区间，第一梯度的温度设置在35℃，第二梯度的温度设置在40℃，第三梯度的温度设置在35℃，干燥至水分2wt％-3wt％后，即可停机出料，总干燥时间为30min；

5)根据颗粒主药含量计算片重，把干燥后的混料加入海藻酸、碳酸钙、胶态二氧化硅预混3min，再添加硬脂酸镁混合5min放入压片机中，压片机转速30-40rpm，硬度：80-140N，先手动调节填充量，后调节压力交替进行，检查片剂重量差异、性状等指标，合格后开始压片，压片过程中20min检查一次片重、平均片重和重量差异，并作好记录；

6)压片后开始包衣，设定进风温度45-50℃、预热1小时，调节包衣滚筒转速为3rpm，调节蠕动泵转速将包衣浆均匀地喷在素片上，硬度自然上升至180-200N，即包衣增重2.0％-3.0％时，关闭加热，继续进风降温，停止包衣操作；

7)将制好的对乙酰氨基酚制剂包装，贴好标签，密封干燥保存。

实施例2

1)按照生产要求，对乙酰氨基酚、交联聚维酮、聚维酮K30、羟苯甲酯、羟苯乙酯、羟苯丙酯、海藻酸、碳酸钙、胶态二氧化硅、硬脂酸镁这些物料进行称重，上述原辅料的目粒度控制在90目以上；

2)粘合剂配制：称取一半处方量配制的粘合剂的预胶化淀粉，加适量沸水分散溶解，冷却至室温后，得到质量百分比浓度为15wt％的预胶化淀粉水溶液；

3)混合制粒：将对乙酰氨基酚、交联聚维酮、聚维酮K30、羟苯甲酯、羟苯乙酯、羟苯丙酯投入湿法制粒机中混合搅拌均匀后，加入预胶化淀粉水溶液，开启搅拌、剪切，搅拌速率为400pm，制粒时间控制在180s之内；

4)将全部湿颗粒置流化床中，进行变温干燥操作，变温干燥区间为三个区间，第一梯度的温度设置在25℃，第二梯度的温度设置在30℃，第三梯度的温度设置在25℃，干燥至水分2wt％-3wt％后，即可停机出料，总干燥时间为40min；

5)根据颗粒主药含量计算片重，把干燥后的混料加入海藻酸、碳酸钙、胶态二氧化硅预混4min，再添加硬脂酸镁混合4min放入压片机中，压片机转速30-40rpm，硬度：80-140N，先手动调节填充量，后调节压力交替进行，检查片剂重量差异、性状等指标，合格后开始压片，压片过程中20min检查一次片重、平均片重和重量差异，并作好记录；

6)压片后开始包衣，设定进风温度45-50℃、预热1小时，调节包衣滚筒转速为3rpm，调节蠕动泵转速将包衣浆均匀地喷在素片上，硬度自然上升至180-200N，即包衣增重2.0％-3.0％时，关闭加热，继续进风降温，停止包衣操作；

7)将制好的对乙酰氨基酚制剂包装，贴好标签，密封干燥保存。

实施例3

1)按照生产要求，对乙酰氨基酚、交联聚维酮、聚维酮K30、羟苯甲酯、羟苯乙酯、羟苯丙酯、海藻酸、碳酸钙、胶态二氧化硅、硬脂酸镁这些物料进行称重，上述原辅料的目粒度控制在90目以上；

2)粘合剂配制：称取一半处方量配制的粘合剂的预胶化淀粉，加适量沸水分散溶解，冷却至室温后，得到质量百分比浓度为15wt％的预胶化淀粉水溶液；

3)混合制粒：将对乙酰氨基酚、交联聚维酮、聚维酮K30、羟苯甲酯、羟苯乙酯、羟苯丙酯投入湿法制粒机中混合搅拌均匀后，加入预胶化淀粉水溶液，开启搅拌、剪切，搅拌速率为300pm，制粒时间控制在100s之内；

4)将全部湿颗粒置流化床中，进行变温干燥操作，变温干燥区间为三个区间，第一梯度的温度设置在25℃，第二梯度的温度设置在30℃，第三梯度的温度设置在25℃，干燥至水分2wt％-3wt％后，即可停机出料，总干燥时间为35min；

5)根据颗粒主药含量计算片重，把干燥后的混料加入海藻酸、碳酸钙、胶态二氧化硅预混4min，再添加硬脂酸镁混合4min放入压片机中，压片机转速30-40rpm，硬度：80-140N，先手动调节填充量，后调节压力交替进行，检查片剂重量差异、性状等指标，合格后开始压片，压片过程中20min检查一次片重、平均片重和重量差异，并作好记录；

6)压片后开始包衣，设定进风温度45-50℃、预热1小时调节包衣滚筒转速为3rpm，调节蠕动泵转速将包衣浆均匀地喷在素片上，硬度自然上升至180-200N，即包衣增重2.0％-3.0％时，关闭加热，继续进风降温，停止包衣操作；

7)将制好的对乙酰氨基酚制剂包装，贴好标签，密封干燥保存。

比较例1

具体操作步骤与实施例3一致，步骤4)中在沸腾干燥制粒机中温度控制在20-30℃之间，不采用变温干燥的方式。

比较例2

具体操作步骤与实施例3一致，只是步骤4)中，变温干燥区间为三个区间，第一梯度的温度设置在40℃，第二梯度的温度设置在50℃，第三梯度的温度设置在40℃。

比较例3

具体操作步骤与实施例3一致，只是海藻酸、碳酸钙、胶态二氧化硅在制粒的过程中添加。

实验例1

昆明种小鼠进行随机分成：空白对照组、实施例1-3分别为试样一组、试样二组以及试样三组，比较例1-3分别为试样四组、试样五组以及试样六组，试样组连续给药乙酰氨基酚药物组合物制剂相同的剂量7d后，取胃组织进行肉眼观察及病理组织学检查，结果显示：试样一组到试样三组的胃组织肉眼观及病理组织学检查黏膜均未见明显异常，试样四组到试样六组的胃组织均出现不同程度的黏膜萎缩及水肿，其中试样六组的胃组织水肿现象更为严重。

实验例2

将上述各个实施例与比较例中的对乙酰氨基酚药物组合物制剂采用《中国药典》2015年版二部对乙酰氨基酚片质量标准溶出度方法进行检验，其中具体结果见下表1。

表1溶出数据结果

从上述表中的数据可以看出本发明实施例的对乙酰氨基酚药物组合物制剂溶出效果优异，相较于比较例的制备方法，其药效会更加显著。

尽管已用具体实施例来说明和描述了本发明，然而应意识到，在不背离本发明的精神和范围的情况下可以作出许多其它的更改和修改。因此，这意味着在所附权利要求中包括属于本发明范围内的所有这些变化和修改。

Claims (10)

1.一种对乙酰氨基酚药物组合物制剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

(A)将对乙酰氨基酚、交联聚维酮、聚维酮K30、羟苯甲酯、羟苯乙酯、羟苯丙酯混合均匀后添加粘合剂水溶液，进行制粒；

(B)制粒的搅拌速度为200-400rpm之间，制粒时间为90-180s；

(C)采用梯度变温的方法进行干燥，每个梯度的温度控制在20-40℃之间，且前一梯度跟后一梯度的温度呈来回交替的趋势，相邻的两个梯度之间相差4-5℃，干燥后加入海藻酸、碳酸钙、胶态二氧化硅预混3-5min，再添加硬脂酸镁混合3-5min，压片，包衣即可。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述对乙酰氨基酚的目粒度控制在80目以上。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述交联聚维酮的目粒度控制在80目以上。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述聚维酮K30的目粒度控制在80目以上。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(A)中，所述粘合剂水溶液为预胶化淀粉水溶液。

6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述预胶化淀粉水溶液的质量百分比浓度为15wt％以上。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(C)中，梯度变温的区间为三个，第一梯度的温度控制在25-30℃，第二梯度的温度控制在35-40℃，第三梯度的温度控制在25-30℃；

优选地，干燥的时间为30-40min。

8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(C)中，压片过程中硬度控制在80-140N之间。

9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(C)中，对硬度为80-140N的素片进行包衣，待硬度上升至180-200N之间，停止包衣。

10.权利要求1-9任一项所述的制备方法制备得到的对乙酰氨基酚药物组合物制剂。