CN108431004A - 杂环化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了具有RIP1激酶抑制作用的杂环化合物，其可用于预防或治疗戈谢病、尼曼匹克病、炎性肠疾病、多发性硬化、慢性肾病、急性肾损伤、急性肝衰竭、自身免疫性肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎、酒精性脂肪肝炎、非酒精性脂肪肝炎，等等。本发明涉及下列式(I)所代表的化合物∶其中，每个符号如说明书所定义，或其盐。
Description
本发明涉及具有受体-相互作用蛋白-1(receptor-interacting protein-1，在本说明书中，有时被称为“RIP1或RIPK1”)激酶抑制作用的杂环化合物，其可用于预防或治疗戈谢病、尼曼匹克病、炎性肠疾病、多发性硬化、慢性肾病、急性肾损伤、急性肝衰竭、自身免疫性肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎、酒精性脂肪肝炎、非酒精性脂肪肝炎，等等。
RIP1激酶，最初称为RIP，是参与天然免疫信号的TKL家族丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。RIPl激酶是含有RHIM结构域的蛋白，且具有N端激酶结构域和C端死亡结构域((2005)Trends Biochem.Sci.30,151-159)。RIPl的死亡结构域介导与包含包括Fas和TNFR-1((1995)Cell 81 513-523)、TRAIL-Rl和TRAIL-R2((1997)Immunity 7，821-830)和TRADD((1996)Immunity 4，387-396)在内的其它死亡结构域的蛋白相互作用，同时，RHIM结构域对于结合其它包含RHIM结构域的蛋白很关键，例如，TRIF((2004)Nat Immunol.5，503-507)、DAI((2009)EMBO Rep.10，916-922)和RIP3((1999)J.Biol.Chem.274，16871-16875)；(1999)Curr.Biol.9，539-542)，并且通过这些相互作用产生许多效果。RIPl是细胞信号传导的重要调节者，并且参与下面将要讨论的生存促进途径和细胞凋亡途径。
已经评价了各种条件下的RIPl[包括TLR3((2004)Nat Immunol.5，503-507)、TLR4((2005)J.Biol.Chem.280，36560-36566)、TRAIL((2012)J.Virol.Epub，ahead of print)、FAS((2004)J.Biol.Chem.279，7925-7933)]在细胞信号传导中的作用，其中，最被理解的是与死亡受体TNFRl的下游信号的介导相关((2003)Cell 114，181-190)。由于TNF的TNFR的参与，引起了其寡聚，并且将多种蛋白(包括线性K63连接的多泛素化RIPl((2006)Mol.Cell22，245-257)、TRAF2/5((2010)J.Mol.Biol.396，528-539)、TRADD((2008)Nat.Immunol.9，1037-1046)和cIAPs((2008)Proc.Natl.Acad.Sci.USA.105，1 1778-11783))动员到受体的胞质结构域中。依赖于作为支架蛋白(即，激酶非依赖性)的RIPl的该复合物，称为复合物I，通过NFKB和MAP激酶途径的活化，成为促进生存信号的基盘((2010)Sci.Signal.115，re4)。或者，在促进RIPl的去泛素化(利用蛋白例如A20和CYLD，或由于抑制cIAPs)的条件下，TNF与它的受体结合，导致受体内化，以及形成复合物II或DISC(death-inducing signalingcomplex，诱发死亡的信号复合物)((2011)Cell Death Dis.2，e230)。包含RIPl、TRADD、FADD和胱冬酶8的DISC的形成，以同样的RIPl激酶非依赖方式，导致胱冬酶8的活化，还导致细胞凋亡((2012)FEBS J 278，877-887)。细胞凋亡主要是细胞死亡的静态形式，参与一些过程例如发育和细胞稳态。
在抑制细胞凋亡的条件下(例如，FADD/胱冬酶8缺损、胱冬酶抑制或病毒感染)，发挥第三的RIPl激酶依赖性功能。RIP3，其是RIP1同系物(homolog)，与这种复合物结合，利用RIPl而磷酸化，并且通过MLKL和PGAM5的活化，诱发胱冬酶非依赖性程序性坏死性细胞死亡((2012)Cell 148,213-227)；((2012)Cell 148,228-243)；((2012)Proc.Natl.Acad.Sci.USA.109,5322-5327)。与细胞凋亡相反，程序性坏死(不能与非程序性的被动坏死相混淆)导致细胞释放出损伤有关的分子模式(DAMP)。这些DAMP为周围细胞和组织提供了“危险信号”，引起炎性响应，包括炎性体活化、细胞因子产生和细胞动员((2008Nat.Rev.Immunol 8,279-289)。
RIPl激酶介导的凋亡的失调与各种疾病有关，这可以利用RIP3基因敲除小鼠(其中，RIPl介导的程序性坏死被完全阻断)、Necrostatin-1(口服生物利用度低的RIPl激酶活性的抑制剂工具)等等来证明。已经证明，RIP3基因敲除小鼠可以预防炎性肠疾病(包括溃疡性结肠炎和克罗恩氏病)((2011)Nature 477，330-334)、牛皮癣((2011)Immunity 35，572-582)、视网膜分离诱发的光受器坏死((2010)PNAS 107，21695-21700)、色素性视网膜炎((2012)Proc.Natl.Acad.Sci.，109:36，14598-14603)、非酒精性脂肪肝炎、酒精性脂肪肝炎以及乙型肝炎和丙型肝炎((2015)Clinical Science 129(8)，723-739)、雨蛙肽诱发的急性胰腺炎((2009)Cell 137，1100-1111)和败血症/系统性炎性响应综合征(SIRS)((2011)Immunity 35，908-918)。已经证明，Necrostatin-1可有效减轻缺血性的脑损伤((2005)Nat.Chem.Biol.1，112-119)、视网膜缺血/再灌注损伤((2010)J.Neurosci.Res.88，1569-1576)、亨丁顿舞蹈症((2011)Cell Death Dis.2 e115)、炎性肠疾病(包括溃疡性结肠炎和克罗恩病)((2011)Nature 477(7364，335-339)，(2014)Am.J.Gastroenterol.109，279-287，(2015)Gut 64(4)，601-610)、急性肾脏损伤((2015)J.Am.Soc.Nephrol.doi∶10.1681/ASN.2014080741)、慢性肾病((2015Biochem.Biophys.Res.Commun.461(4)，575-581)、急性肝衰竭和自身免疫性肝炎((2015)CellDeath and Disease，doi:10.1038/cddis.2015.126)、肾缺血性再灌注损伤((2012)Kidney Int.81，751-761)、顺铂诱发的肾脏损伤((2012)Ren.Fail.34，373-377)和外伤性的脑损伤((2012)Neurochem.Res.37，1849-1858)，并且已经证明，在使用其它RIP1激酶抑制剂的实验系统中，RIP1激酶抑制剂可有效减轻多发性硬化((2015)Cell Reports，Volume10，Issue 11，1836-1849)。至少部分地通过RIPl依赖性细胞凋亡、坏死或细胞因子产生来调节的其它疾病或病症包括：血液和实体器官恶性肿瘤((2013)Genes Dev.27∶1640-1649)、细菌感染和病毒感染((2014)Cell Host&Microbe 15，23-35)(包括但不限于：结核和流感((2013)Cell 153，1-14))和溶酶体贮积病(尤其是高雪病((2014)Nature Medicine20，204-208，doi∶10.1038/nm.3449))。
RIP1激酶活性的有效的、选择性的小分子抑制剂能够阻断RIP1依赖性细胞坏死，并由此为DAMP、细胞死亡和/或炎症相关的疾病或状况提供了治疗益处。
作为杂环化合物，专利文献1公开了下式(I)所代表的化合物∶
其中，每个符号如专利文献1所定义，
它是RIP1激酶抑制剂，可用于治疗急性肾脏损伤、慢性肾病、自身免疫性肝炎、酒精性脂肪肝炎、非酒精性脂肪肝炎、炎性肠疾病、多发性硬化，等等。
文献列表
专利文献
专利文献1∶WO 2014/125444
非专利文献
非专利文献1∶(2005)Trends Biochem.Sci.30,151-159
非专利文献2∶(1995)Cell 81 513-523
非专利文献3∶(1997)Immunity 7,821-830
非专利文献4∶(1996)Immunity 4,387-396
非专利文献5∶(2004)Nat Immunol.5,503-507
非专利文献6∶(2009)EMBO Rep.10,916-922
非专利文献7∶(1999)J.Biol.Chem.274,16871-16875
非专利文献8∶(1999)Curr.Biol.9,539-542
非专利文献9∶(2004)Nat Immunol.5,503-507
非专利文献10∶(2005)J.Biol.Chem.280,36560-36566
非专利文献11∶(2012)J.Virol.Epub,ahead of print
非专利文献12∶(2004)J.Biol.Chem.279,7925-7933
非专利文献13∶(2003)Cell 114,181-190
非专利文献14∶(2006)Mol.Cell 22,245-257
非专利文献15∶(2010)J.Mol.Biol.396,528-539
非专利文献16∶(2008)Nat.Immunol.9,1037-1046
非专利文献17∶(2008)Proc.Natl.Acad.Sci.USA.105,11778-11783
非专利文献18∶(2010)Sci.Signal.115,re4
非专利文献19∶(2011)Cell Death Dis.2,e230
非专利文献20∶(2012)FEBS J 278,877-887
非专利文献21∶(2012)Cell 148,213-227
非专利文献22∶(2012)Cell 148,228-243
非专利文献23∶(2012)Proc.Natl.Acad.Sci.USA.109,5322-5327
非专利文献24∶(2008)Nat.Rev.Immunol 8,279-289
非专利文献25∶(2011)Nature 477,330-334
非专利文献26∶(2011)Immunity 35,572-582
非专利文献27∶(2010)PNAS 107,21695-21700
非专利文献28∶(2012)Proc.Natl.Acad.Sci.,109:36,14598-14603
非专利文献29∶(2015)Clinical Science 129(8),723-739
非专利文献30∶(2009)Cell 137,1100-1111
非专利文献31∶(2011)Immunity 35,908-918
非专利文献32∶(2005)Nat.Chem.Biol.1,112-119
非专利文献33∶(2010)J.Neurosci.Res.88,1569-1576
非专利文献34∶(2011)Cell Death Dis.2 e115
非专利文献35∶(2011)Nature 477(7364,335-339)
非专利文献36∶(2014)Am.J.Gastroenterol.109,279-287
非专利文献37∶(2015)Gut 64(4),601-610
非专利文献38∶(2015)J.Am.Soc.Nephrol.doi:10.1681/ASN.2014080741
非专利文献39∶(2015)Biochem.Biophys.Res.Commun.461(4),575-581
非专利文献40∶(2015)Cell Death and Disease,doi:10.1038/cddis.2015.126
非专利文献41∶(2012)Kidney Int.81,751-761
非专利文献42∶(2012)Ren.Fail.34,373-377
非专利文献43∶(2012)Neurochem.Res.37,1849-1858
非专利文献44∶(2015)Cell Reports,Volume 10,Issue 11,1836-1849
非专利文献45∶(2013)Genes Dev.27:1640-1649
非专利文献46∶(2014)Cell Host&Microbe 15,23-35
非专利文献47∶(2013)Cell 153,1-14
非专利文献48∶(2014)Nature Medicine,20,204-208,doi:10.1038/nm.3449
本发明概述
本发明解决的问题
本发明的目的是提供具有RIP1激酶抑制作用的化合物，其用作预防或治疗戈谢病、尼曼匹克病、炎性肠疾病、多发性硬化、慢性肾病、急性肾损伤、急性肝衰竭、自身免疫性肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎、酒精性脂肪肝炎、非酒精性脂肪肝炎等等的药物。
解决问题的方法
为了解决上述问题，本发明人进行了深入的研究，结果发现：下式(I)所代表的化合物具有RIP1激酶抑制作用，并因此用作预防或治疗戈谢病(Gaucher’s disease)、尼曼匹克病(Niemann-Pick disease)、炎性肠疾病(inflammatory bowel disease)、多发性硬化(multiple sclerosis)、慢性肾病(chronic kidney disease)、急性肾脏损伤(acutekidney injury)、急性肝衰竭(acute hepatic failure)、自身免疫性肝炎(autoimmunehepatitis)、乙型肝炎(hepatitis B)、丙型肝炎(hepatitis C)、酒精性脂肪肝炎(alcoholsteatohepatitis)、非酒精性脂肪肝炎(non-alcohol steatohepatitis)等等的药物，由此完成本发明。
相应地，本发明提供了下列内容。
[1]下列式(I)所代表的化合物∶
其中
环A和环B各自独立地是任选进一步取代的5至6元芳香环，
环C是任选进一步取代的环，
环D是任选进一步取代的5至7元含氮杂环，
R1是C1-6烷基或氢原子，
X是：(a)氧原子，(b)硫原子，(c)-SO-，(d)-SO2-，(e)任选取代的亚甲基，或(f)-NR2-，
R2是氢原子或取代基，或R2任选与R1键合，形成桥，
Y1和Y2各自独立地是碳原子或氮原子，
L是：(a)任选取代的C1-3亚烷基，(b)氧原子，(c)硫原子，(d)-SO-，(e)-SO2-，或(f)-NR3-，
R3是氢原子或取代基，
或其盐(在下文中，有时称为化合物(I))。
[2]上述[1]的化合物或盐，其中，环D是哌啶、吡咯烷、吡咯啉、哌嗪、四氢吡啶或二氮杂环庚烷，各自任选进一步被取代。
[3]上述[1]或[2]的化合物或盐，其中，环B是吡唑、三唑、咪唑、噻唑或吡啶，各自任选进一步被取代。
[4]上述[1]至[3]的任一项的化合物或盐，其中，下式所代表的部分结构∶
是式(1)-(4)、(6)-(9)、(11)、(16)、(17)、(19)或(21)所代表的部分结构∶
其中，Rb1和Rb2各自独立地是取代基或氢原子。
[5]上述[1]至[4]的任一项的化合物或盐，其中
环A是苯、吡啶或吡唑，各自任选进一步被取代，
X是氧原子、硫原子、-SO2-、任选取代的亚甲基或-NR2-，其中，R2是C1-6烷基或氢原子，
L是任选取代的C1-2亚烷基，
环C是苯、呋喃、噁唑、吡唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、二噁烷、四氢吡喃、四氢呋喃、哌啶、吡咯烷、氧杂环丁烷、1,1-二氧代四氢噻吩、1,1-二氧代四氢噻喃或C3-6环烷，各自任选进一步被取代。
[6]上述[1]至[5]的任一项的化合物或盐，其中
环A是任选进一步取代的苯，
R1是C1-6烷基，
X是氧原子，
环D是任选进一步取代的哌啶，
环B是任选进一步取代的吡唑，
L是任选取代的亚甲基，
环C是任选进一步取代的苯。
[7](3S)-3-(2-(2-氟苄基)-7-氧代-2,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并氧氮杂-8-甲腈，或其盐。
[8](3S)-3-(2-苄基-3-氯-7-氧代-2,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-N,5-二甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并氧氮杂-8-甲酰胺，或其盐。
[9](3S)-3-(2-苄基-3-氯-7-氧代-2,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并氧氮杂-8-甲腈，或其盐。
[10]含有上述[1]的化合物或盐的药物。
[11]上述[10]的药物，其是RIP1激酶抑制剂。
[12]上述[10]的药物，其是预防或治疗戈谢病、尼曼匹克病、炎性肠疾病、多发性硬化、慢性肾病、急性肾脏损伤、急性肝衰竭、自身免疫性肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎、酒精性脂肪肝炎或非酒精性脂肪肝炎的药物。
[13]在哺乳动物中抑制RIP1激酶的方法，所述方法包括：给予哺乳动物有效量的上述[1]的化合物或盐。
[14]预防或治疗哺乳动物的戈谢病、尼曼匹克病、炎性肠疾病、多发性硬化、慢性肾病、急性肾脏损伤、急性肝衰竭、自身免疫性肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎、酒精性脂肪肝炎或非酒精性脂肪肝炎的方法，所述方法包括：给予哺乳动物有效量的上述[1]的化合物或盐。
[15]上述[1]的化合物或盐，用于预防或治疗戈谢病、尼曼匹克病、炎性肠疾病、多发性硬化、慢性肾病、急性肾脏损伤、急性肝衰竭、自身免疫性肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎、酒精性脂肪肝炎或非酒精性脂肪肝炎。
[16]上述[1]的化合物或盐用于制备药物的用途，所述药物用于预防或治疗戈谢病、尼曼匹克病、炎性肠疾病、多发性硬化、慢性肾病、急性肾脏损伤、急性肝衰竭、自身免疫性肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎、酒精性脂肪肝炎或非酒精性脂肪肝炎。
本发明的效果
按照本发明，可以提供具有出色的RIP1激酶抑制作用的化合物，其用作预防或治疗戈谢病、尼曼匹克病、炎性肠疾病、多发性硬化、慢性肾病、急性肾脏损伤、急性肝衰竭、自身免疫性肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎、酒精性脂肪肝炎、非酒精性脂肪肝炎等等的药物。
附图的简要说明
图1是通过给予化合物A或赋形剂的多发性硬化模型小鼠的实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)的临床症状量化打分的累积值的平均值图。
(本发明的详细说明)
下面详细说明本发明。
下面详细描述本说明书中使用的每个取代基的定义。除非另作说明，否则，每个取代基具有下列定义。
在本说明书中，“卤素原子”的例子包括氟、氯、溴和碘。
在本说明书中，“C1-6烷基”的例子包括：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、1-乙基丙基、己基、异己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基和2-乙基丁基。
在本说明书中，“任选卤代的C1-6烷基”的例子包括任选具有1至7个卤素原子优选1至5个卤素原子的C1-6烷基。其具体实例包括：甲基、氯甲基、二氟甲基、三氯甲基、三氟甲基、乙基、2-溴乙基、2,2,2-三氟乙基、四氟乙基、五氟乙基、丙基、2,2-二氟丙基、3,3,3-三氟丙基、异丙基、丁基、4,4,4-三氟丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、5,5,5-三氟戊基、己基和6,6,6-三氟己基。
在本说明书中，“C2-6烯基”的例子包括：乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-己烯基、3-己烯基和5-己烯基。
在本说明书中，“C2-6炔基”的例子包括：乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基和4-甲基-2-戊炔基。
在本说明书中，“C3-10环烷基”的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、二环[2.2.1]庚基、二环[2.2.2]辛基、二环[3.2.1]辛基和金刚烷基。
在本说明书中，“任选卤代的C3-10环烷基”的例子包括任选具有1至7个卤素原子优选1至5个卤素原子的C3-10环烷基。其具体实例包括：环丙基、2,2-二氟环丙基、2,3-二氟环丙基、环丁基、二氟环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
在本说明书中，“C3-10环烯基”的例子包括环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。
在本说明书中，“C6-14芳基”的例子包括苯基、1-萘基、2-萘基、1-蒽基、2-蒽基和9-蒽基。
在本说明书中，“C7-16芳烷基”的例子包括苄基、苯乙基、萘基甲基和苯丙基。
在本说明书中，“C1-6烷氧基”的例子包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。
在本说明书中，“任选卤代的C1-6烷氧基”的例子包括任选具有1至7个卤素原子优选1至5个卤素原子的C1-6烷氧基。其具体实例包括甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、4,4,4-三氟丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、戊氧基和己氧基。
在本说明书中，“C3-10环烷基氧基”的例子包括环丙基氧基、环丁基氧基、环戊基氧基、环己基氧基、环庚基氧基和环辛基氧基。
在本说明书中，“C1-6烷硫基”的例子包括甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、戊硫基和己硫基。
在本说明书中，“任选卤代的C1-6烷硫基”的例子包括任选具有1至7个卤素原子优选1至5个卤素原子的C1-6烷硫基。其具体实例包括甲硫基、二氟甲硫基、三氟甲基硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、4,4,4-三氟丁硫基、戊硫基和己硫基。
在本说明书中，“C1-6烷基-羰基”的例子包括乙酰基、丙酰基、丁酰基、2-甲基丙酰基、戊酰基、3-甲基丁酰基、2-甲基丁酰基、2,2-二甲基丙酰基、己酰基和庚酰基。
在本说明书中，“任选卤代的C1-6烷基-羰基”的例子包括任选具有1至7个卤素原子优选1至5个卤素原子的C1-6烷基-羰基。其具体实例包括乙酰基、氯乙酰基、三氟乙酰基、三氯乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基和己酰基。
在本说明书中，“C1-6烷氧基-羰基”的实例包括甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基、戊氧羰基和己氧羰基。
在本说明书中，“C6-14芳基-羰基”的例子包括苯甲酰基、1-萘酰基和2-萘酰基。
在本说明书中，“C7-16芳烷基-羰基”的例子包括苯乙酰基和苯丙酰基。
在本说明书中，“5至14元芳香杂环基羰基”的例子包括烟酰基、异烟酰基、噻吩甲酰基和糠酰基。
在本说明书中，“3至14元非芳香杂环基羰基”的例子包括吗啉基羰基、哌啶基羰基和吡咯烷基羰基。
在本说明书中，“单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基”的例子包括甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基和N-乙基-N-甲基氨基甲酰基。
在本说明书中，“单或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基”的例子包括苄基氨基甲酰基和苯乙基氨基甲酰基。
在本说明书中，“C1-6烷基磺酰基”的例子包括甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、异丙磺酰基、丁磺酰基、仲丁磺酰基和叔丁磺酰基。
在本说明书中，“任选卤代的C1-6烷基磺酰基”的例子包括任选具有1至7个卤素原子优选1至5个卤素原子的C1-6烷基磺酰基。其具体实例包括甲磺酰基、二氟甲磺酰基、三氟甲基磺酰、乙磺酰基、丙磺酰基、异丙基磺酰基、丁磺酰基、4,4,4-三氟丁磺酰基、戊磺酰基和己磺酰基。
在本说明书中，“C6-14芳基磺酰基”的例子包括苯磺酰基、1-萘磺酰基和2-萘磺酰基。
在本说明书中，“取代基”的实例包括卤素原子、氰基、硝基、任选取代的烃基团、任选取代的杂环基团、酰基、任选取代的氨基、任选取代的氨基甲酰基、任选取代的硫代氨甲酰基、任选取代的氨磺酰基、任选取代的羟基、任选取代的巯基(SH)和任选取代的甲硅烷基。
在本说明书中，“烃基团”(包括“任选取代的烃基团”的“烃基团”)的例子包括C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C3-10环烯基、C6-14芳基和C7-16芳烷基。
在本说明书中，“任选取代的烃基团”的例子包括任选具有选自下列取代基组A的取代基的烃基团。
[取代基组A]
(1)卤素原子，
(2)硝基，
(3)氰基，
(4)氧代，
(5)羟基，
(6)任选卤代的C1-6烷氧基，
(7)C6-14芳氧基(例如，苯氧基、萘氧基)，
(8)C7-16芳烷氧基(例如，苄氧基)，
(9)5至14元芳香杂环基氧基(例如，吡啶基氧基)，
(10)3至14元非芳香杂环基氧基(例如，吗啉基氧基、哌啶基氧基)，
(11)C1-6烷基-羰基氧基(例如，乙酰氧基、丙酰氧基)，
(12)C6-14芳基-羰基氧基(例如，苯甲酰氧基、1-萘甲酰氧基、2-萘甲酰氧基)，
(13)C1-6烷氧基-羰基氧基(例如，甲氧基羰基氧基、乙氧基羰基氧基、丙氧羰基氧基、丁氧基羰基氧基)，
(14)单或二-C1-6烷基-氨甲酰氧基(例如，甲基氨甲酰氧基、乙基氨甲酰氧基、二甲基氨甲酰氧基、二乙基氨甲酰氧基)，
(15)C6-14芳基-氨甲酰氧基(例如，苯基氨甲酰氧基、萘基氨甲酰氧基)，
(16)5至14元芳香杂环基羰基氧基(例如，烟酰氧基)，
(17)3至14元非芳香杂环基羰基氧基(例如，吗啉基羰基氧基、哌啶基羰基氧基)，
(18)任选卤代的C1-6烷基磺酰氧基(例如，甲磺酰氧基、三氟甲基磺酰氧基)，
(19)任选被C1-6烷基取代的C6-14芳基磺酰氧基(例如，苯基磺酰基氧基、甲苯磺酰氧基)，
(20)任选卤代的C1-6烷硫基，
(21)5至14元芳香杂环基团，
(22)3至14元非芳香杂环基团，
(23)甲酰基，
(24)羧基，
(25)任选卤代的C1-6烷基-羰基，
(26)C6-14芳基-羰基，
(27)5至14元芳香杂杂环基羰基，
(28)3至14元非芳香杂环基羰基，
(29)C1-6烷氧基-羰基，
(30)C6-14芳氧基-羰基(例如，苯氧羰基、1-萘氧羰基、2-萘氧羰基)，
(31)C7-16芳烷氧基-羰基(例如，苄氧羰基、苯乙基氧羰基)，
(32)氨基甲酰基，
(33)硫代氨甲酰基，
(34)单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基，
(35)C6-14芳基-氨基甲酰基(例如，苯氨基甲酰基)，
(36)5至14元芳香杂环基氨基甲酰基(例如，吡啶基氨基甲酰基、噻吩基氨基甲酰基)，
(37)3至14元非芳香杂环基氨基甲酰基(例如，吗啉基氨基甲酰基、哌啶基氨基甲酰基)，
(38)任选卤代的C1-6烷基磺酰基，
(39)C6-14芳基磺酰基，
(40)5至14元芳香杂环磺酰基(例如，吡啶基磺酰基、噻吩基磺酰基)，
(41)任选卤代的C1-6烷基亚磺酰基，
(42)C6-14芳基亚磺酰基(例如，苯亚磺酰基、1-萘亚磺酰基、2-萘亚磺酰基)，
(43)5至14元芳香杂环基亚磺酰基(例如，吡啶基亚磺酰基、噻吩基亚磺酰基)，
(44)氨基，
(45)单或二-C1-6烷基氨基(例如，甲基氨基、乙氨基、丙氨基、异丙胺基、丁胺基、二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二丁基氨基、N-乙基-N-甲基氨基)，
(46)单或二-C6-14芳氨基(例如，苯基氨基)，
(47)5至14元芳香杂环基氨基(例如，吡啶氨基)，
(48)C7-16芳烷基氨基(例如，苄基氨基)，
(49)甲酰氨基，
(50)C1-6烷基-羰基氨基(例如，乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基)，
(51)(C1-6烷基)(C1-6烷基-羰基)氨基(例如，N-乙酰基-N-甲基氨基)，
(52)C6-14芳基-羰基氨基(例如，苯基羰基氨基、萘基羰基氨基)，
(53)C1-6烷氧基-羰基氨基(例如，甲氧羰基氨基、乙氧基羰基氨基、丙氧羰基氨基、丁氧羰基氨基、叔丁氧羰基氨基)，
(54)C7-16芳烷氧基-羰基氨基(例如，苄氧羰基氨基)，
(55)C1-6烷基磺酰氨基(例如，甲基磺酰氨基、乙基磺酰氨基)，
(56)任选被C1-6烷基取代的C6-14芳基磺酰氨基(例如，苯磺酰氨基、甲苯磺酰氨基)，
(57)任选卤代的C1-6烷基，
(58)C2-6烯基，
(59)C2-6炔基，
(60)C3-10环烷基，
(61)C3-10环烯基，和
(62)C6-14芳基。
在“任选取代的烃基团”中，上述取代基的数目是，例如，1至5个，优选1至3个。当取代基的数目是两个或多个时，相应的取代基可以相同或不同。
在本说明书中，“杂环基团”(包括“任选取代的杂环基团”的“杂环基团”)的实例包括：(i)芳香杂环基团，(ii)非芳香杂环基团，以及(iii)7至10元桥连杂环基团，作为构成环的原子，除了碳原子之外，各自还含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子。
在本说明书中，“芳香杂环基团”(包括“5至14元芳香杂环基团”)的实例包括：5至14元(优选5至10元)芳香杂环基团，作为构成环的原子，除了碳原子之外，还含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子。
“芳香杂环基团”的优选实例包括：5或6元单环芳香杂环基团，例如，噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基，等等；
8至14元稠合的多环(优选二或三环)芳香杂环基团，例如，苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、咪唑并吡啶基、噻吩并吡啶基、呋喃并吡啶基、吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、咪唑并吡嗪基、咪唑并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、呋喃并嘧啶基、吡咯并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、噁唑并嘧啶基、噻唑并嘧啶基、吡唑并三嗪基、萘并[2,3-b]噻吩基、(夹)氧硫蒽基、吲哚基、异吲哚基、1H-吲唑基、嘌呤基、异喹啉基、喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌琳基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基，等等。
在本说明书中，“非芳香杂环基团”(包括“3至14元非芳香杂环基团”)的实例包括：3至14元(优选4至10元)非芳香杂环基团，作为构成环的原子，除了碳原子之外，还含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子。
“非芳香杂环基团”的优选实例包括：3至8元单环非芳香杂环基团，例如，氮丙啶基、氧杂环丙基、硫杂丙环基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、四氢噻吩基、四氢呋喃基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、四氢异噻唑基、四氢噁唑基、四氢异噁唑基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡啶基、二氢吡啶基、二氢硫代吡喃基、四氢嘧啶基、四氢哒嗪基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、吗啉基、硫吗啉基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、氮杂基、氧杂环庚烷基、氮杂环辛烷基、二氮杂环辛烷基，等等；和
9至14元稠合的多环(优选二或三环)非芳香杂环基团，例如，二氢苯并呋喃基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并噁唑基、二氢苯并噻唑基、二氢苯并异噻唑基、二氢萘并[2,3-b]噻吩基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、4H-喹嗪基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、四氢噻吩并[2,3-c]吡啶基、四氢苯并氮杂基、四氢喹喔啉基、四氢菲啶基、六氢吩噻嗪基、六氢吩噁嗪基、四氢酞嗪基、四氢萘啶基、四氢喹唑啉基、四氢噌琳基、四氢咔唑基、四氢-β-咔啉基、四氢吖啶基、四氢吩嗪基、四氢噻吨基、八氢异喹啉基，等等。
在本说明书中，“7至10元桥联杂环基团”的优选例子包括奎宁环基和7-氮杂双环[2.2.1]庚基。
在本说明书中，“含氮杂环基团”的例子包括含有至少一个氮原子作为环构成原子的“杂环基团”。
在本说明书中，“任选取代的杂环基团”的例子包括任选具有选自上述取代基组A的取代基的杂环基团。
在“任选取代的杂环基团”中，取代基的数目是，例如，1至3个。当取代基的数目是两个或多个时，相应的取代基可以相同或不同。
在本说明书中，“酰基”的实例包括：甲酰基、羧基、氨基甲酰基、硫代氨甲酰基、亚磺基、磺基、氨磺酰基和膦酰基，各自任选具有“1或2个选自下列的取代基：C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C3-10环烯基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、5至14元芳香杂环基团和3至14元非芳香杂环基团，它们各自任选具有1至3个选自下列的取代基：卤素原子、任选卤代的C1-6烷氧基、羟基、硝基、氰基、氨基和氨基甲酰基”。
“酰基”的例子还包括烃-磺酰基、杂环磺酰基、烃-亚磺酰基和杂环基亚磺酰基。
本文中，烃磺酰基是指烃基团键合的磺酰基，杂环磺酰基是指杂环基团键合的磺酰基，烃-亚磺酰基是指烃基团键合的亚磺酰基，杂环基亚磺酰基是指杂环基团键合的亚磺酰基。
“酰基”的优选例子包括：甲酰基、羧基、C1-6烷基-羰基、C2-6烯基-羰基(例如，巴豆酰基)、C3-10环烷基-羰基(例如，环丁羰基、环戊烷羰基、环已羰基、环庚烷羰基)、C3-10环烯基-羰基(例如，2-环己烯羰基)、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5至14元芳香杂环基羰基、3至14元非芳香杂环基羰基、C1-6烷氧基-羰基、C6-14芳氧基-羰基(例如，苯氧羰基、萘氧羰基)、C7-16芳烷氧基-羰基(例如，苄氧羰基、苯乙基氧羰基)、氨基甲酰基、单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基、单或二-C2-6烯基-氨基甲酰基(例如，二烯丙基氨基甲酰基)、单或二-C3-10环烷基-氨基甲酰基(例如，环丙基氨甲酰基)、单或二-C6-14芳基-氨基甲酰基(例如，苯氨基甲酰)、单或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基、5至14元芳香杂环基氨基甲酰基(例如，吡啶基氨基甲酰基)、硫代氨甲酰基、单或二-C1-6烷基-硫代氨甲酰基(例如，甲基硫代氨基甲酰基、N-乙基-N-甲基硫代氨基甲酰基)、单或二-C2-6烯基-硫代氨甲酰基(例如，二烯丙基硫代氨甲酰基)、单或二-C3-10环烷基-硫代氨甲酰基(例如，环丙基硫代氨甲酰基、环己基硫代氨甲酰基)、单或二-C6-14芳基-硫代氨甲酰基(例如，苯基硫代氨基甲酰基)、单或二-C7-16芳烷基-硫代氨甲酰基(例如，苯甲基硫代氨基甲酰基、苯乙基硫代氨基甲酰基)、5至14元芳香杂环基硫代氨甲酰基(例如，吡啶基硫代氨基甲酰基)、亚磺基、C1-6烷基亚磺酰基(例如，甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基)、磺基、C1-6烷基磺酰基、C6-14芳基磺酰基、膦酰基和单或二-C1-6烷基膦酰基(例如，二甲基膦酰基、二乙基膦酰基、二异丙基膦酰基、二丁基膦酰基)。
在本说明书中，“任选取代的氨基”的实例包括氨基，其任选具有“1或2个选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5至14元芳香杂环基羰基、3至14元非芳香杂环基羰基、C1-6烷氧基-羰基、5至14元芳香杂环基团、氨基甲酰基、单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基、单或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基、C1-6烷基磺酰基和C6-14芳基磺酰基的取代基，它们各自任选具有1至3个选自取代基组A的取代基”。
任选取代的氨基的优选例子包括：氨基、单或二-(任选卤代的C1-6烷基)氨基(例如，甲基氨基、三氟甲基氨基、二甲基氨基、乙氨基、二乙基氨基、丙氨基、二丁基氨基)、单或二-C2-6烯基氨基(例如，二烯丙基氨基)、单或二-C3-10环烷基氨基(例如，环丙基氨基、环己基氨基)、单或二-C6-14芳氨基(例如，苯基氨基)、单或二-C7-16芳烷基氨基(例如，苄基氨基、二苄基氨基)、单或二-(任选卤代的C1-6烷基)-羰基氨基(例如，乙酰氨基、丙酰基氨基)、单或二-C6-14芳基-羰基氨基(例如，苯甲酰氨基)、单或二-C7-16芳烷基-羰基氨基(例如，苄基羰基氨基)、单或二-5至14元芳香杂环基羰基氨基(例如，烟酰氨基、异烟酰氨基)、单或二-3至14元非芳香杂环基羰基氨基(例如，哌啶基羰基氨基)、单或二-C1-6烷氧基-羰基氨基(例如，叔丁氧羰基氨基)、5至14元芳香杂环基氨基(例如，吡啶氨基)、氨甲酰氨基、(单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基)氨基(例如，甲基氨甲酰氨基)、(单或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基)氨基(例如，苄基氨甲酰氨基)、C1-6烷基磺酰氨基(例如，甲基磺酰氨基、乙基磺酰氨基)、C6-14芳基磺酰氨基(例如，苯磺酰氨基)、(C1-6烷基)(C1-6烷基-羰基)氨基(例如，N-乙酰基-N-甲基氨基)和(C1-6烷基)(C6-14芳基-羰基)氨基(例如，N-苯甲酰基-N-甲基氨基)。
在本说明书中，“任选取代的氨基甲酰基”的实例包括氨基甲酰基，其任选具有“1或2个选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5至14元芳香杂环基羰基、3至14元非芳香杂环基羰基、C1-6烷氧基-羰基、5至14元芳香杂环基团、氨基甲酰基、单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基和单或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基的取代基，它们各自任选具有1至3个选自取代基组A的取代基”。
任选取代的氨基甲酰基的优选例子包括：氨基甲酰基、单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基、单或二-C2-6烯基-氨基甲酰基(例如，二烯丙基氨基甲酰基)、单或二-C3-10环烷基-氨基甲酰基(例如，环丙基氨甲酰基、环己基氨基甲酰基)、单或二-C6-14芳基-氨基甲酰基(例如，苯氨基甲酰)、单或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基、单或二-C1-6烷基-羰基-氨基甲酰基(例如，乙酰基氨基甲酰基、丙酰基氨基甲酰基)、单或二-C6-14芳基-羰基-氨基甲酰基(例如，苯甲酰基氨基甲酰基)和5至14元芳香杂环基氨基甲酰基(例如，吡啶基氨基甲酰基)。
在本说明书中，“任选取代的硫代氨甲酰基”的实例包括硫代氨甲酰基，其任选具有“1或2个选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5至14元芳香杂环基羰基、3至14元非芳香杂环基羰基、C1-6烷氧基-羰基、5至14元芳香杂环基团、氨基甲酰基、单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基和单或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基的取代基，它们各自任选具有1至3个选自取代基组A的取代基”。
任选取代的硫代氨甲酰基的优选例子包括：硫代氨甲酰基、单或二-C1-6烷基-硫代氨甲酰基(例如，甲硫代氨基甲酰基、乙硫代氨基甲酰基、二甲基硫代氨基甲酰基、二乙基硫代氨基甲酰基、N-乙基-N-甲硫代氨基甲酰基)、单或二-C2-6烯基-硫代氨甲酰基(例如，二烯丙基硫代氨甲酰基)、单或二-C3-10环烷基-硫代氨甲酰基(例如，环丙基硫代氨甲酰基、环己基硫代氨甲酰基)、单或二-C6-14芳基-硫代氨甲酰基(例如，苯硫代氨基甲酰基)、单或二-C7-16芳烷基-硫代氨甲酰基(例如，苯甲硫代氨基甲酰基、苯乙基硫代氨基甲酰基)、单或二-C1-6烷基-羰基-硫代氨甲酰基(例如，乙酰基硫代氨甲酰基、丙酰基硫代氨甲酰基)、单或二-C6-14芳基-羰基-硫代氨甲酰基(例如，苯甲酰基硫代氨甲酰基)和5至14元芳香杂环基硫代氨甲酰基(例如，吡啶基硫代氨基甲酰基)。
在本说明书中，“任选取代的氨磺酰基”的实例包括氨磺酰基，其任选具有“1或2个选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5至14元芳香杂环基羰基、3至14元非芳香杂环基羰基、C1-6烷氧基-羰基、5至14元芳香杂环基团、氨基甲酰基、单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基和单或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基的取代基，它们各自任选具有1至3个选自取代基组A的取代基”。
任选取代的氨磺酰基的优选例子包括：氨磺酰基、单或二-C1-6烷基-氨磺酰基(例如，甲基氨磺酰基、乙基氨磺酰基、二甲氨磺酰基、二乙氨磺酰基、N-乙基-N-甲基氨磺酰基)、单或二-C2-6烯基-氨磺酰基(例如，二烯丙基氨磺酰基)、单或二-C3-10环烷基-氨磺酰基(例如，环丙基氨磺酰基、环己基氨磺酰基)、单或二-C6-14芳基-氨磺酰基(例如，苯氨基磺酰)、单或二-C7-16芳烷基-氨磺酰基(例如，苄基氨磺酰基、苯乙基氨磺酰基)、单或二-C1-6烷基-羰基-氨磺酰基(例如，乙酰基胺磺酰基、丙酰基氨磺酰基)、单或二-C6-14芳基-羰基-氨磺酰基(例如，苯甲酰氨磺酰基)和5至14元芳香杂环基氨磺酰基(例如，吡啶基氨磺酰基)。
在本说明书中，“任选取代的羟基”的实例包括羟基，其任选具有“选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5至14元芳香杂环基羰基、3至14元非芳香杂环基羰基、C1-6烷氧基-羰基、5至14元芳香杂环基团、氨基甲酰基、单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基、单或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基、C1-6烷基磺酰基和C6-14芳基磺酰基的取代基，它们各自任选具有1至3个选自取代基组A的取代基”。
任选取代的羟基的优选例子包括：羟基、C1-6烷氧基、C2-6链烯氧基(例如，烯丙氧基、2-丁烯氧基、2-戊烯氧基、3-己烯氧基)、C3-10环烷基氧基(例如，环己基氧基)、C6-14芳氧基(例如，苯氧基、萘氧基)、C7-16芳烷氧基(例如，苄氧基、苯乙基氧基)、C1-6烷基-羰基氧基(例如，乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、异丁酰氧基、戊酰氧基)、C6-14芳基-羰基氧基(例如，苯甲酰氧基)、C7-16芳烷基-羰基氧基(例如，苄基羰基氧基)、5至14元芳香杂环基羰基氧基(例如，烟酰氧基)、3至14元非芳香杂环基羰基氧基(例如，哌啶基羰基氧基)、C1-6烷氧基-羰基氧基(例如，叔丁氧基羰基氧基)、5至14元芳香杂环基氧基(例如，吡啶基氧基)、氨甲酰氧基、C1-6烷基-氨甲酰氧基(例如，甲基氨甲酰氧基)、C7-16芳烷基-氨甲酰氧基(例如，苄基氨甲酰氧基)、C1-6烷基磺酰氧基(例如，甲磺酰氧基、乙基磺酰基氧基)和C6-14芳基磺酰氧基(例如，苯基磺酰基氧基)。
在本说明书中，“任选取代的巯基”的实例包括巯基，其任选具有“选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基和5至14元芳香杂环基团的取代基，它们各自任选具有1至3个选自取代基组A的取代基”，以及卤代硫基。
任选取代的巯基的优选例子包括：巯基(-SH)、C1-6烷硫基、C2-6烯基硫基(例如，烯丙基硫基、2-丁烯基硫基、2-戊烯基硫基、3-己烯基硫基)、C3-10环烷基硫基(例如，环己基硫基)、C6-14芳硫基(例如，苯硫基、萘硫基)、C7-16芳烷基硫基(例如，苯甲基硫基、苯乙基硫基)、C1-6烷基-羰基硫基(例如，乙酰基硫基、丙酰基硫基、丁酰基硫基、异丁酰基硫基、新戊酰硫基)、C6-14芳基-羰基硫基(例如，苯甲酰基硫基)、5至14元芳香杂环基硫基(例如，吡啶基硫基)和卤代的硫基(例如，五氟硫基)。
在本说明书中，“任选取代的甲硅烷基”的例子包括：任选具有“1至3个选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C6-14芳基和C7-16芳烷基的取代基，每个取代基任选具有1至3个选自取代基组A的取代基”的甲硅烷基。
任选取代的甲硅烷基的优选例子包括：三-C1-6烷基甲硅烷基(例如，三甲基甲硅烷基、叔丁基(二甲基)甲硅烷基)。
在本说明书中，“烃环”的例子包括C6-14芳香烃环、C3-10环烷和C3-10环烯。
在本说明书中，“C6-14芳香烃环”的例子包括苯和萘。
在本说明书中，“C3-10环烷”的例子包括环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷和环辛烷。
在本说明书中，“C3-10环烯”的例子包括环丙烯、环丁烯、环戊烯、环己烯、环庚烯和环辛烯。
在本说明书中，“杂环”的实例包括芳香杂环和非芳香杂环，作为构成环的原子，除了碳原子之外，各自还含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子。
在本说明书中，“芳香杂环”的例子包括5至14元(优选5至10元)芳香杂环，作为构成环的原子，除了碳原子之外，还含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子。“芳香杂环”的优选实例包括5或6元单环芳香杂环，例如，噻吩、呋喃、吡咯、咪唑、吡唑、噻唑、异噻唑、噁唑、异噁唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、1,2,4-噁二唑、1,3,4-噁二唑、1,2,4-噻二唑、1,3,4-噻二唑、三唑、四唑、三嗪，等等；和
8至14元稠合的多环(优选二或三环)芳香杂环，例如，苯并噻吩、苯并呋喃、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并异噁唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、苯并三唑、咪唑并吡啶、噻吩并吡啶、呋喃并吡啶、吡咯并吡啶、吡唑并吡啶、噁唑并吡啶、噻唑并吡啶、咪唑并哌嗪、咪唑并嘧啶、噻吩并嘧啶、呋喃并嘧啶、吡咯并嘧啶、吡唑并嘧啶、噁唑并嘧啶、噻唑并嘧啶、吡唑并嘧啶、吡唑并三嗪、萘并[2,3-b]噻吩、氧硫杂蒽、吲哚、异吲哚、1H-吲唑、嘌呤、异喹啉、喹啉、酞嗪、萘啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、咔唑、β-咔啉、菲啶、吖啶、吩嗪、吩噻嗪、吩噁嗪，等等。
在本说明书中，“非芳香杂环”的实例包括：3至14元(优选4至10元)非芳香杂环，作为构成环的原子，除了碳原子之外，还含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子。“非芳香杂环”的优选实例包括：3至8元单环非芳香杂环，例如，氮丙啶、氧杂环丙烷、硫杂丙环、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、硫杂环丁烷、四氢噻吩、四氢呋喃、吡咯啉、吡咯烷、咪唑啉、咪唑烷、噁唑啉、噁唑烷、二氢吡唑、吡唑烷、噻唑啉、四氢噻唑、四氢异噻唑、四氢噁唑、四氢异噁唑、哌啶、哌嗪、四氢吡啶、二氢吡啶、二氢噻喃、四氢嘧啶、四氢哒嗪、二氢吡喃、四氢吡喃、四氢噻喃、吗啉、硫吗啉、氮杂环庚烷、二氮杂环庚烷、氮杂氮杂环辛烷、二氮杂环辛烷、氧杂环庚烷，等等；和
9至14元稠合的多环(优选二或三环)非芳香杂环，例如，二氢苯并呋喃、二氢苯并咪唑、二氢苯并噁唑、二氢苯并噻唑、二氢苯并异噻唑、二氢萘并[2,3-b]噻吩、四氢异喹啉、四氢喹啉、4H-喹嗪、二氢吲哚、异二氢吲哚、四氢噻吩并[2,3-c]吡啶、四氢苯并氮杂四氢喹喔啉、四氢菲啶、六氢吩噻嗪、六氢吩噁嗪、四氢酞嗪、四氢萘啶、四氢喹唑啉、四氢噌啉、四氢咔唑、四氢-β-咔啉、四氢吖啶、四氢吩嗪、四氢噻吨、八氢异喹啉，等等。
在本说明书中，“含氮杂环”的例子包括含有至少一个氮原子作为环构成原子的“杂环”。
上述“任选卤代的C1-6烷基”可以是2,2-二氟乙基。
作为上述“任选取代的氨基甲酰基”(具体地说，单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基)的取代基的“C1-6烷基”任选被1-3个选自下列的取代基取代：
(i)羟基，和
(ii)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷氧基-C1-6烷氧基-C1-6烷氧基(例如，乙氧基乙氧基乙氧基)：
(A)C6-14芳氧基(例如，萘氧基)，和
(B)任选被1至3个选自下列的取代基取代的3至14元非芳香杂环基羰基氨基(9至14元稠合多环(优选二或三环)非芳香杂环基羰基氨基(例如，四氢苯并氧氮杂基羰基氨基))：
(1)任选被1至3个选自下列的取代基取代的3至14元非芳香杂环基团(9至14元稠合的多环(优选二或三环)非芳香杂环基团(例如，四氢吡唑并[3,4-c]吡啶基))：C7-16芳烷基(例如，苄基)、卤素原子(例如，氯原子)和氧代，
(2)C1-6烷基(例如，甲基)，和
(3)氧代。
下面详细说明式(I)中的每个符号的定义。
环A是任选进一步取代的5至6元芳香环。
环A所代表的“任选进一步取代的5至6元芳香环”的“5至6元芳香环”的例子包括苯和5至6元单环芳香杂环。
5至6元单环芳香杂环的例子包括选自上述“芳香杂环”中的5至6元单环杂环。
优选，环A所代表的“任选进一步取代的5至6元芳香环”的“5至6元芳香环”是苯、吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、吡唑、呋喃、噻吩或吡咯，更优选苯、吡啶或吡唑，尤其优选苯。
环A所代表的“任选进一步取代的5至6元芳香环”的“5至6元芳香环”任选进一步被“取代基”取代。取代基的数目是，例如，1至4个(优选1或2个)。当取代基的数目是2个或更多个时，相应的取代基可以相同或不同。
优选，环A是任选进一步取代的苯。
更优选，环A是任选进一步被1至4个(优选1或2个)选自下列的取代基取代的苯：
(a)氰基，和
(b)卤素原子(例如，溴原子)。
进一步更优选，环A是任选进一步被一个氰基或一个氰基和1至3个卤素原子(例如，溴原子)取代的苯。
在该实施方案中，优选，取代基在苯环上的位置是下式所代表的部分结构上的箭头所示的位置∶
作为另一个实施方案，更优选，环A是任选进一步被1至4个(优选1或2个)选自下列的取代基取代的苯：
(a)氰基，
(b)卤素原子(例如，溴原子)
(c)单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基(例如，甲基氨基甲酰基)。
在该实施方案中，进一步更优选，环A是任选进一步被下列取代的苯：
(1)一个氰基，
(2)一个氰基和1至3个卤素原子(例如，溴原子)，
(3)一个单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基(例如，甲基氨基甲酰基)，或
(4)一个单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基(例如，甲基氨基甲酰基)和1至3个卤素原子(例如，溴原子)。
在该实施方案中，优选，取代基在苯环上的位置是下式所代表的部分结构上的箭头所示的位置∶
作为另一个实施方案，优选，环A是苯、吡啶或吡唑，各自任选进一步被取代。
在该实施方案中，更优选，环A是苯、吡啶或吡唑，它们各自任选进一步被1至4个(优选1或2个)选自下列的取代基取代：
(a)氰基，
(b)卤素原子(例如，氟原子、氯原子、溴原子)，
(c)羧基，
(d)氨基甲酰基，
(e)任选被1至3个选自下列的取代基取代的单或二-C1-6烷基-氨甲酰氧基(例如，甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、异丁基氨基甲酰基)：
(i)羟基，和
(ii)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷氧基-C1-6烷氧基-C1-6烷氧基(例如，乙氧基乙氧基乙氧基)：
(A)C6-14芳氧基(例如，萘氧基)，和
(B)任选被1至3个选自下列的取代基取代的3至14元非芳香杂环基羰基氨基(9至14元稠合多环(优选二或三环)非芳香杂环基羰基氨基(例如，四氢苯并氧杂氮杂基羰基氨基))：
(1)任选被1至3个选自下列的取代基取代的3至14元非芳香杂环基团(9至14元稠合的多环(优选二或三环)非芳香杂环基团(例如，四氢吡唑并[3,4-c]吡啶基))：C7-16芳烷基(例如，苄基)、卤素原子(例如，氯原子)和氧代，
(2)C1-6烷基(例如，甲基)，和
(3)氧代，
(f)任选被1至3个C1-6烷氧基(例如，甲氧基)取代的C1-6烷基(例如，甲基)，
(g)任选被1至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代的5至14元芳香杂环基团(优选5至6元单环芳香杂环基团(例如，咪唑基、吡唑基、噁唑基))，
(h)3至14元非芳香杂环基团(优选，3至8元单环非芳香杂环基团(例如，氧杂环丁烷基、吗啉基))，和
(i)3至14元非芳香杂环基氨基甲酰基(优选，3至8元单环非芳香杂环基氨基甲酰基(例如，氧杂环丁烷基氨基甲酰基))。
在该实施方案中，当环A是任选进一步取代的苯时，优选，取代基在苯环上的位置是下式所代表的部分结构上的箭头所示的位置∶
在该实施方案中，进一步更优选，环A是：
(1)任选进一步被1至4个(优选1或2个)选自下列的取代基取代的苯：
(a)氰基，
(b)卤素原子(例如，氟原子、氯原子、溴原子)，
(c)羧基，
(d)氨基甲酰基，
(e)任选被1至3个选自下列的取代基取代的单或二-C1-6烷基-氨甲酰氧基(例如，甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、异丁基氨基甲酰基)：
(i)羟基，和
(ii)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷氧基-C1-6烷氧基-C1-6烷氧基(例如，乙氧基乙氧基乙氧基)：
(A)C6-14芳氧基(例如，萘氧基)，和
(B)任选被1至3个选自下列的取代基取代的3至14元非芳香杂环基羰基氨基(9至14元稠合多环(优选二或三环)非芳香杂环基羰基氨基(例如，四氢苯并氧杂氮杂基羰基氨基))：
(1)任选被1至3个选自下列的取代基取代的3至14元非芳香杂环基团(9至14元稠合的多环(优选二或三环)非芳香杂环基团(例如，四氢吡唑并[3,4-c]吡啶基))：C7-16芳烷基(例如，苄基)、卤素原子(例如，氯原子)和氧代，
(2)C1-6烷基(例如，甲基)，和
(3)氧代，
(f)任选被1至3个C1-6烷氧基(例如，甲氧基)取代的C1-6烷基(例如，甲基)，
(g)任选被1至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代的5至14元芳香杂环基团(优选5至6元单环芳香杂环基团(例如，咪唑基、吡唑基、噁唑基))，
(h)3至14元非芳香杂环基团(优选，3至8元单环非芳香杂环基团(例如，氧杂环丁烷基、吗啉基))，和
(i)3至14元非芳香杂环基氨基甲酰基(优选，3至8元单环非芳香杂环基氨基甲酰基(例如，氧杂环丁烷基氨基甲酰基))。
(2)吡啶，或
(3)任选被1或2个(优选1个)C1-6烷基(例如，甲基)取代的吡唑。
在该实施方案中，优选，取代基在苯环上的位置是下式所代表的部分结构上的箭头所示的位置∶
作为另一个实施方案，进一步更优选，环A是任选进一步取代的苯。
在该实施方案中，更加优选，环A是任选进一步被1或2个(优选1个)选自下列的取代基取代的苯：
(a)氰基，和
(b)单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基(例如，甲基氨基甲酰基)。
在该实施方案中，优选，取代基在苯环上的位置是下式所代表的部分结构上的箭头所示的位置∶
在该实施方案中，更优选，环A是任选进一步被下列取代的苯：
(a)一个氰基，或
(b)一个单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基(例如，甲基氨基甲酰基)。
在该实施方案中，优选，取代基在苯环上的位置是下式所代表的部分结构上的箭头所示的位置∶
在该实施方案中，尤其优选，环A是进一步被下列取代的苯：
(a)一个氰基，或
(b)一个单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基(例如，甲基氨基甲酰基)。
在该实施方案中，优选，取代基在苯环上的位置是下式所代表的部分结构上的箭头所示的位置∶
R1是C1-6烷基(例如，甲基)或氢原子。
优选，R1是C1-6烷基(例如，甲基)。
X是：(a)氧原子，(b)硫原子，(c)-SO-，(d)-SO2-，(e)任选取代的亚甲基，或(f)-NR2-。
R2是氢原子或取代基，或R2任选与R1键合，形成桥。
X所代表的“任选取代的亚甲基”的“亚甲基”任选被选自上述取代基组A的取代基取代。取代基的数目是，例如，1或2个(优选1个)。当取代基的数目是2个或更多个时，相应的取代基可以相同或不同。
X所代表的“任选取代的亚甲基”的取代基的例子包括：
(a)卤素原子(例如，氟原子)，
(b)C1-6烷基(例如，甲基)，
(c)羟基，
(d)氧代，
等等。
R1和R2形成的桥结构的例子包括任选取代的C1-3亚烷基。
在本说明书中，“C1-3亚烷基”的例子包括：-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH(C2H5)-、-CH2-CH(CH3)-和-CH(CH3)-CH2-。
由R1和R2形成的“任选取代的C1-3亚烷基”的“C1-3亚烷基”任选被选自上述取代基组A的取代基取代。取代基的数目是，例如，1或2个(优选1个)。当取代基的数目是2个或更多个时，相应的取代基可以相同或不同。
优选，R2是氢原子或任选取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基)，或R2与R1键合，形成C1-3亚烷基。
更优选，R2是
(1)氢原子，或
(2)任选被1至3个C3-10环烷基(例如，环丙基)取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基)，或
R2与R1键合，形成C1-3亚烷基。
进一步更优选，R2是C1-6烷基(例如，甲基)或氢原子。
优选，X是
(a)氧原子，
(b)硫原子，
(d)-SO2-，或
(e)任选取代的亚甲基。
更优选，X是
(a)氧原子，
(b)硫原子，
(d)-SO2-，或
(e)亚甲基。
进一步更优选，X是氧原子。
作为另一个实施方案，优选，X是
(a)氧原子，
(b)硫原子，
(d)-SO2-，
(e)任选取代的亚甲基，或
(f)-NR2-，其中，R2是C1-6烷基(例如，甲基)或氢原子。
在该实施方案中，更优选，X是
(a)氧原子，
(b)硫原子，
(d)-SO2-，
(e)亚甲基，或
(f)-NR2-，其中，R2是C1-6烷基(例如，甲基)。
在该实施方案中，进一步更优选，X是氧原子。
下式所代表的部分结构的例子∶
包括下列式(1)-(21)所代表的部分结构∶
其中，Ra1各自独立地是取代基，Ra2和Ra3各自独立地是氢原子或取代基，Xa各自独立地是氧原子、硫原子或-NR2a-，m各自独立地是0至4的整数，n是1至3的整数，R1和R2各自如上所述。
下式所代表的部分结构∶
优选，是式(1)-(4)所代表的部分结构：
其中，每个符号如以上所定义，
更优选，式(1)所代表的部分结构：
其中，每个符号如上所述。
作为另一个实施方案，下式所代表的部分结构的例子∶
包括下列式(1)-(29)所代表的部分结构∶
其中，Ra1各自独立地是取代基，Ra2和Ra3各自独立地是氢原子或取代基，Xa各自独立地是氧原子、硫原子或-NR2a-，m各自独立地是0至4的整数，n是1至3的整数，R1和R2如上所述。
在该实施方案中，下式所代表的部分结构
优选，是式(1)-(4)、(6)或(22)-(28)所代表的部分结构：
其中，每个符号如上所述，
更优选，式(1)所代表的部分结构：
其中，每个符号如上所述。
Ra1所代表的“取代基”的优选例子包括：
(a)氰基，
(b)卤素原子(例如，溴原子)，和
(c)单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基(例如，甲基氨基甲酰基)。
作为另一个实施方案，Ra1所代表的“取代基”的优选例子包括：
(a)氰基，
(b)卤素原子(例如，氟原子、氯原子、溴原子)，
(c)羧基，
(d)氨基甲酰基，
(e)任选被1至3个选自下列的取代基取代的单或二-C1-6烷基-氨甲酰氧基(例如，甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、异丁基氨基甲酰基)：
(i)羟基，和
(ii)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷氧基-C1-6烷氧基-C1-6烷氧基(例如，乙氧基乙氧基乙氧基)：
(A)C6-14芳氧基(例如，萘氧基)，和
(B)任选被1至3个选自下列的取代基取代的3至14元非芳香杂环基羰基氨基(9至14元稠合多环(优选二或三环)非芳香杂环基羰基氨基(例如，四氢苯并氧杂氮杂基羰基氨基))：
(1)任选被1至3个选自下列的取代基取代的3至14元非芳香杂环基团(9至14元稠合的多环(优选二或三环)非芳香杂环基团(例如，四氢吡唑并[3,4-c]吡啶基))：C7-16芳烷基(例如，苄基)、卤素原子(例如，氯原子)和氧代，
(2)C1-6烷基(例如，甲基)，和
(3)氧代，
(f)任选被1至3个C1-6烷氧基(例如，甲氧基)取代的C1-6烷基(例如，甲基)，
(g)任选被1至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代的5至14元芳香杂环基团(优选5至6元单环芳香杂环基团(例如，咪唑基、吡唑基、噁唑基))，
(h)3至14元非芳香杂环基团(优选，3至8元单环非芳香杂环基团(例如，氧杂环丁烷基、吗啉基))，和
(i)3至14元非芳香杂环基氨基甲酰基(优选，3至8元单环非芳香杂环基氨基甲酰基(例如，氧杂环丁烷基氨基甲酰基))。
优选，Ra1各自独立地是
(a)氰基，或
(b)卤素原子(例如，溴原子)。
作为另一个实施方案，优选，Ra1各自独立地是
(a)氰基，
(b)卤素原子(例如，溴原子)，或
(c)单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基(例如，甲基氨基甲酰基)。
作为另一个实施方案，优选，Ra1各自独立地是
(a)氰基，
(b)卤素原子(例如，氟原子、氯原子、溴原子)，
(c)羧基，
(d)氨基甲酰基，
(e)任选被1至3个选自下列的取代基取代的单或二-C1-6烷基-氨甲酰氧基(例如，甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、异丁基氨基甲酰基)：
(i)羟基，和
(ii)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷氧基-C1-6烷氧基-C1-6烷氧基(例如，乙氧基乙氧基乙氧基)：
(A)C6-14芳氧基(例如，萘氧基)，和
(B)任选被1至3个选自下列的取代基取代的3至14元非芳香杂环基羰基氨基(9至14元稠合多环(优选二或三环)非芳香杂环基羰基氨基(例如，四氢苯并氧杂氮杂基羰基氨基))：
(1)任选被1至3个选自下列的取代基取代的3至14元非芳香杂环基团(9至14元稠合的多环(优选二或三环)非芳香杂环基团(例如，四氢吡唑并[3,4-c]吡啶基))：C7-16芳烷基(例如，苄基)、卤素原子(例如，氯原子)和氧代，
(2)C1-6烷基(例如，甲基)，和
(3)氧代，
(f)任选被1至3个C1-6烷氧基(例如，甲氧基)取代的C1-6烷基(例如，甲基)，
(g)任选被1至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代的5至14元芳香杂环基团(优选5至6元单环芳香杂环基团(例如，咪唑基、吡唑基、噁唑基))，
(h)3至14元非芳香杂环基团(优选，3至8元单环非芳香杂环基团(例如，氧杂环丁烷基、吗啉基))，或
(i)3至14元非芳香杂环基氨基甲酰基(优选，3至8元单环非芳香杂环基氨基甲酰基(例如，氧杂环丁烷基氨基甲酰基))。
在该实施方案中，更优选，Ra1各自独立地是
(a)氰基，或
(b)单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基(例如，甲基氨基甲酰基)。
优选，m是0、1或2。
更优选，m是0或1。
尤其优选，m是1。
Ra2所代表的“取代基”的例子包括
(a)氰基，
(b)卤素原子(例如，溴原子)，
等等。
作为另一个实施方案，Ra2所代表的“取代基”的例子包括C1-6烷基(例如，甲基)，等等。
优选，Ra2各自独立地是
(1)氢原子，或
(2)C1-6烷基(例如，甲基)。
Ra3所代表的“取代基”的例子包括
(a)卤素原子(例如，氟原子)，
(b)C1-6烷基(例如，甲基)，
(c)羟基，
(d)氧代，
等等。
优选，Ra3是氢原子。
环B是任选进一步取代的5至6元芳香环。
环B所代表的“任选进一步取代的5至6元芳香环”的“5至6元芳香环”的例子包括苯和5至6元单环芳香杂环。
5至6元单环芳香杂环的例子包括选自上述“芳香杂环”中的5至6元单环杂环。
优选，环B所代表的“任选进一步取代的5至6元芳香环”的“5至6元芳香环”是5至6元单环芳香杂环，更优选5至6元含氮单环芳香杂环，进一步更优选吡唑、三唑、咪唑、噻唑、异噻唑、噁唑、异噁唑或吡啶，更加优选吡唑、三唑、咪唑、噻唑或吡啶，尤其优选吡唑。
环B所代表的“任选进一步取代的5至6元芳香环”的“5至6元芳香环”任选进一步被“取代基”取代。取代基的数目是，例如，1或2个(优选1个)。当取代基的数目是2个或更多个时，相应的取代基可以相同或不同。
环B所代表的“任选进一步取代的5至6元芳香环”的取代基的例子包括：
(a)氰基，
(b)卤素原子(例如，氯原子、溴原子)，
(c)任选被1至3个选自羟基和C1-6烷氧基(例如，甲氧基)的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基、异丙基),
(d)羟基，
(e)任选卤代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基)，
(f)任选被1至3个羟基取代的C3-10环烷基(例如，环丙基)，
(g)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基、乙氧羰基)，
(h)氨基甲酰基，
(i)单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基(例如，甲基氨基甲酰基)，
(j)硫代氨甲酰基，
(k)氨基，
(l)单或二-C1-6烷基氨基(例如，甲基氨基)，
(m)任选卤代的C1-6烷硫基(例如，二氟甲硫基)，
(n)C1-6烷基磺酰基(例如，甲基磺酰基)，
(o)任选被1至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代的5至14元芳香杂环基团(优选5至6元单环芳香杂环基团(例如，吡唑基、吡啶基、咪唑基、噁唑基))，
(p)任选被1至3个羟基取代的3至14元非芳香杂环基团(优选，3至8元单环非芳香杂环基团(例如，氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、氮杂环丁烷基、吗啉基))，
等等。
环B所代表的“任选进一步取代的5至6元芳香环”的取代基的优选例子包括：
(a)氰基，
(b)卤素原子(例如，氯原子、溴原子)，
(c)C1-6烷基(例如，甲基)，和
(d)氨基甲酰基，
更优选
(a)氰基，
(b)卤素原子(例如，氯原子、溴原子)，和
(c)氨基甲酰基。
作为另一个实施方案，环B所代表的“任选进一步取代的5至6元芳香环”的取代基的例子包括：
(a)氰基，
(b)卤素原子(例如，氯原子、溴原子)，
(c)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基，异丙基)：
(i)羟基，
(ii)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，和
(iii)任选被1至3个C1-6烷氧基(例如，甲氧基)取代的C6-14芳基(例如，苯基)，
(d)羟基，
(e)任选卤代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基)，
(f)任选被1至3个羟基取代的C3-10环烷基(例如，环丙基)，
(g)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基、乙氧羰基)，
(h)氨基甲酰基，
(i)单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基(例如，甲基氨基甲酰基)，
(j)硫代氨甲酰基，
(k)氨基，
(l)单或二-C1-6烷基氨基(例如，甲基氨基)，
(m)任选卤代的C1-6烷硫基(例如，二氟甲硫基)，
(n)C1-6烷基磺酰基(例如，甲基磺酰基)，
(o)任选被1至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代的5至14元芳香杂环基团(优选5至6元单环芳香杂环基团(例如，吡唑基、吡啶基、咪唑基、噁唑基))，
(p)任选被1至3个羟基取代的3至14元非芳香杂环基团(优选，3至8元单环非芳香杂环基团(例如，氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、氮杂环丁烷基、吗啉基))，
(q)羧基，
等等。
在该实施方案中，环B所代表的“任选进一步取代的5至6元芳香环”的取代基的优选例子包括：
(a)氰基，
(b)卤素原子(例如，氯原子、溴原子)，
(c)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基)：
(i)羟基，和
(iii)任选被1至3个C1-6烷氧基(例如，甲氧基)取代的C6-14芳基(例如，苯基)，
(d)羟基，
(e)任选卤代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基、二氟甲氧基)，
(f)C3-10环烷基(例如，环丙基)，
(g)C1-6烷氧基-羰基(例如，乙氧羰基)，
(h)氨基甲酰基，
(i)任选被1至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代的5至14元芳香杂环基团(优选5至6元单环芳香杂环基团(例如，吡唑基))，和
(j)羧基，
更优选
(a)氰基，和
(b)卤素原子(例如，氯原子、溴原子)，和
尤其优选
(a)卤素原子(例如，氯原子)。
优选，环B是任选进一步取代的5至6元单环芳香杂环(例如，吡唑、三唑、咪唑、噻唑、吡啶)。
更优选，环B是任选进一步取代的5至6元含氮单环芳香杂环(例如，吡唑、三唑、咪唑、噻唑、吡啶)。
具体地说，更优选，环B是吡唑、三唑、咪唑、噻唑或吡啶，各自任选进一步被取代。
进一步更优选，环B是任选进一步被1或2个(优选1个)选自下列的取代基取代的5至6元含氮单环芳香杂环(例如，吡唑、三唑、咪唑、噻唑、吡啶)：
(a)氰基，
(b)卤素原子(例如，溴原子)，
(c)C1-6烷基(例如，甲基)，和
(d)氨基甲酰基。
更加优选，环B是任选进一步被一个选自下列的取代基取代的吡唑：
(a)氰基，
(b)卤素原子(例如，溴原子)，和
(c)氨基甲酰基。
作为另一个实施方案，进一步更优选，环B是任选进一步被1或2个(优选1个)选自下列的取代基取代的5至6元含氮单环芳香杂环(例如，吡唑、三唑、咪唑、噻唑、吡啶)：
(a)氰基，
(b)卤素原子(例如，氯原子、溴原子)，
(c)C1-6烷基(例如，甲基)，和
(d)氨基甲酰基。
在该实施方案中，更加优选，环B是任选进一步被一个选自下列的取代基取代的吡唑：
(a)氰基，
(b)卤素原子(例如，氯原子、溴原子)，和
(c)氨基甲酰基。
作为另一个实施方案，进一步更优选，环B是吡唑、三唑、咪唑、噻唑或吡啶，各自任选进一步被1或2个(优选1个)选自下列的取代基取代：
(a)氰基，
(b)卤素原子(例如，氯原子、溴原子)，
(c)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基)：
(i)羟基，和
(iii)任选被1至3个C1-6烷氧基(例如，甲氧基)取代的C6-14芳基(例如，苯基)，
(d)羟基，
(e)任选卤代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基、二氟甲氧基)，
(f)C3-10环烷基(例如，环丙基)，
(g)C1-6烷氧基-羰基(例如，乙氧羰基)，
(h)氨基甲酰基，
(i)任选被1至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代的5至14元芳香杂环基团(优选5至6元单环芳香杂环基团(例如，吡唑基))，和
(j)羧基。
作为另一个实施方案，进一步更优选，环B是任选进一步取代的吡唑。
在该实施方案中，更加优选，环B是任选进一步被一个选自下列的取代基取代的吡唑：
(a)氰基，和
(b)卤素原子(例如，氯原子、溴原子)。
在该实施方案中，尤其优选，环B是任选进一步被一个选自下列的取代基取代的吡唑：
(a)卤素原子(例如，氯原子)。
环D是任选进一步取代的5至7元含氮杂环。
环D所代表的“任选进一步取代的5至7元含氮杂环”的“5至7元含氮杂环”的例子包括选自上述“含氮杂环”中的5至7元杂环。
优选，环D所代表的“任选进一步取代的5至7元含氮杂环”的“5至7元含氮杂环”是哌啶、吡咯烷、吡咯啉、哌嗪、四氢吡啶或二氮杂环庚烷。
环D所代表的“任选进一步取代的5至7元含氮杂环”的“5至7元含氮杂环”任选进一步被“取代基”取代。取代基的数目是，例如，1至3个(优选1个)。当取代基的数目是2个或更多个时，相应的取代基可以相同或不同。
优选，环D是哌啶、吡咯烷、吡咯啉、哌嗪、四氢吡啶或二氮杂环庚烷，各自任选进一步被取代。
更优选，环D是哌啶、吡咯烷、吡咯啉、哌嗪、四氢吡啶或二氮杂环庚烷。
作为另一个实施方案，更优选，环D是任选进一步取代的哌啶。
在该实施方案中，进一步更优选，环D是哌啶。
作为另一个实施方案，优选，环D是6元含氮杂环。
在该实施方案中，更优选，环D是哌啶。
Y1和Y2各自独立地是碳原子或氮原子。
优选，Y1是碳原子。
优选，Y2是碳原子。
下式所代表的部分结构的例子∶
包括下列式(1)-(20)所代表的部分结构∶
其中，Rb1和Rb2各自独立地是氢原子或取代基。
下式所代表的部分结构∶
优选，是式(1)、(3)、(4)、(6)-(9)、(11)、(17)或(19)所代表的部分结构∶
其中，每个符号如上所述，
更优选，式(1)所代表的部分结构：
其中，每个符号如上所述。
作为另一个实施方案，下式所代表的部分结构的例子∶
包括下列式(1)-(21)所代表的部分结构∶
其中，Rb1和Rb2各自独立地是氢原子或取代基。
在该实施方案中，下式所代表的部分结构
优选，是式(1)-(4)、(6)-(9)、(11)、(16)、(17)、(19)或(21)所代表的部分结构∶
其中，每个符号如上所述，
更优选，式(1)所代表的部分结构：
其中，每个符号如上所述。
作为另一个实施方案，下式所代表的部分结构：
优选，是下列式(1)-(20)所代表的部分结构∶
其中，Rb1和Rb2各自独立地是氢原子或取代基。
在该实施方案中，下式所代表的部分结构：
更优选，是式(1)、(3)-(6)或(8)-(20)所代表的部分结构∶
其中，Rb1和Rb2各自独立地是氢原子或取代基。
Rb1所代表的“取代基”的例子包括：
(a)氰基，
(b)卤素原子(例如，氯原子、溴原子)，
(c)任选被1至3个选自羟基和C1-6烷氧基(例如，甲氧基)的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基、异丙基),
(d)羟基，
(e)任选卤代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基)，
(f)任选被1至3个羟基取代的C3-10环烷基(例如，环丙基)，
(g)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基、乙氧羰基)，
(h)氨基甲酰基，
(i)单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基(例如，甲基氨基甲酰基)，
(j)硫代氨甲酰基，
(k)氨基，
(l)单或二-C1-6烷基氨基(例如，甲基氨基)，
(m)任选卤代的C1-6烷硫基(例如，二氟甲硫基)，
(n)C1-6烷基磺酰基(例如，甲基磺酰基)，
(o)任选被1至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代的5至14元芳香杂环基团(优选5至6元单环芳香杂环基团(例如，吡唑基、吡啶基、咪唑基、噁唑基))，
(p)任选被1至3个羟基取代的3至14元非芳香杂环基团(优选，3至8元单环非芳香杂环基团(例如，氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、氮杂环丁烷基、吗啉基))，
等等。
Rb1所代表的“取代基”的优选例子包括：
(a)氰基，
(b)卤素原子(例如，氯原子、溴原子)，
(c)C1-6烷基(例如，甲基)，和
(d)氨基甲酰基，
更优选
(a)氰基，
(b)卤素原子(例如，氯原子、溴原子)，和
(c)氨基甲酰基。
作为另一个实施方案，Rb1所代表的“取代基”的例子包括：
(a)氰基，
(b)卤素原子(例如，氯原子、溴原子)，
(c)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基，异丙基)：
(i)羟基，
(ii)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，和
(iii)任选被1至3个C1-6烷氧基(例如，甲氧基)取代的C6-14芳基(例如，苯基)，
(d)羟基，
(e)任选卤代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基)，
(f)任选被1至3个羟基取代的C3-10环烷基(例如，环丙基)，
(g)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基、乙氧羰基)，
(h)氨基甲酰基，
(i)单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基(例如，甲基氨基甲酰基)，
(j)硫代氨甲酰基，
(k)氨基，
(l)单或二-C1-6烷基氨基(例如，甲基氨基)，
(m)任选卤代的C1-6烷硫基(例如，二氟甲硫基)，
(n)C1-6烷基磺酰基(例如，甲基磺酰基)，
(o)任选被1至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代的5至14元芳香杂环基团(优选5至6元单环芳香杂环基团(例如，吡唑基、吡啶基、咪唑基、噁唑基))，
(p)任选被1至3个羟基取代的3至14元非芳香杂环基团(优选，3至8元单环非芳香杂环基团(例如，氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、氮杂环丁烷基、吗啉基))，
(q)羧基，
等等。
在该实施方案中，Rb1所代表的“取代基”的优选例子包括：
(a)氰基，
(b)卤素原子(例如，氯原子、溴原子)，
(c)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基)：
(i)羟基，和
(iii)任选被1至3个C1-6烷氧基(例如，甲氧基)取代的C6-14芳基(例如，苯基)，
(d)羟基，
(e)任选卤代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基、二氟甲氧基)，
(f)C3-10环烷基(例如，环丙基)，
(g)C1-6烷氧基-羰基(例如，乙氧羰基)，
(h)氨基甲酰基，
(i)任选被1至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代的5至14元芳香杂环基团(优选5至6元单环芳香杂环基团(例如，吡唑基))，和
(j)羧基，
更优选
(a)氰基，和
(b)卤素原子(例如，氯原子、溴原子)，
特别优选
(a)卤素原子(例如，氯原子)。
优选，Rb1各自独立地是
(a)氢原子，
(b)氰基，
(c)卤素原子(例如，溴原子)，
(d)C1-6烷基(例如，甲基)，或
(e)氨基甲酰基。
更优选，Rb1各自独立地是
(a)氢原子，
(b)氰基，
(c)卤素原子(例如，溴原子)，或
(d)氨基甲酰基。
作为另一个实施方案，优选，Rb1各自独立地是
(a)氢原子，
(b)氰基，
(c)卤素原子(例如，氯原子、溴原子)，
(d)C1-6烷基(例如，甲基)，或
(e)氨基甲酰基。
在该实施方案中，更优选，Rb1各自独立地是
(a)氢原子，
(b)氰基，
(c)卤素原子(例如，氯原子、溴原子)，或
(d)氨基甲酰基。
作为另一个实施方案，优选，Rb1各自独立地是
(a)氢原子，
(b)氰基，
(c)卤素原子(例如，氯原子、溴原子)，
(d)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基)：
(i)羟基，和
(iii)任选被1至3个C1-6烷氧基(例如，甲氧基)取代的C6-14芳基(例如，苯基)，
(e)羟基，
(f)任选卤代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基、二氟甲氧基)，
(g)C3-10环烷基(例如，环丙基)，
(h)C1-6烷氧基-羰基(例如，乙氧羰基)，
(i)氨基甲酰基，
(j)任选被1至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代的5至14元芳香杂环基团(优选5至6元单环芳香杂环基团(例如，吡唑基))，或
(k)羧基。
在该实施方案中，更优选，Rb1各自独立地是
(a)氢原子，
(b)氰基，或
(c)卤素原子(例如，氯原子、溴原子)。
在该实施方案中，尤其优选，Rb1各自独立地是
(a)氢原子，或
(b)卤素原子(例如，氯原子)。
优选，Rb2是氢原子。
环C是任选进一步取代的环。
环C所代表的“任选进一步取代的环”的“环”的例子包括烃环和杂环。
优选，环C所代表的“任选进一步取代的环”的“环”是
(1)C6-14芳香烃环(例如，苯)，
(2)C3-10环烷(优选，C3-6环烷(例如，环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷))，
(3)5至14元(优选5至10元)芳香杂环(优选5至6元单环芳香杂环(例如，呋喃、噁唑、吡唑、吡啶、嘧啶、吡嗪))，或
(4)3至14元(优选4至10元)非芳香杂环(优选3至8元单环非芳香杂环(例如，二噁烷、四氢吡喃、四氢呋喃、哌啶、吡咯烷))。
作为另一个实施方案，优选，环C所代表的“任选进一步取代的环”的“环”是
(1)C6-14芳香烃环(例如，苯)，
(2)C3-10环烷(优选，C3-6环烷(例如，环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷))，
(3)5至14元(优选5至10元)芳香杂环(优选5至6元单环芳香杂环(例如，呋喃、噁唑、吡唑、吡啶、嘧啶、吡嗪))，或
(4)3至14元(优选4至10元)非芳香杂环(优选3至8元单环非芳香杂环(例如，二噁烷、四氢吡喃、四氢呋喃、哌啶、吡咯烷、氧杂环丁烷、1,1-二氧代四氢噻吩、1,1-二氧代四氢噻喃))。具体地说，优选苯、呋喃、噁唑、吡唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、二噁烷、四氢吡喃、四氢呋喃、哌啶、吡咯烷、氧杂环丁烷、1,1-二氧代四氢噻吩、1,1-二氧代四氢噻喃或C3-6环烷(例如，环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷)。
环C所代表的“任选进一步取代的环”的“环”任选进一步被选自上述取代基组A的取代基取代。取代基的数目是，例如，1至5个(优选1或2个)。当取代基的数目是2个或更多个时，相应的取代基可以相同或不同。
优选，环C是
(1)任选进一步取代的C6-14芳香烃环(例如，苯)，
(2)任选进一步取代的C3-10环烷(优选C3-6环烷(例如，环丙烷、环丁烷、环戊烷))，
(3)任选进一步取代的5至14元(优选5至10元)芳香杂环(优选5至6元单环芳香杂环(例如，呋喃、噁唑、吡唑、吡啶、嘧啶、吡嗪))，或
(4)任选进一步取代的3至14元(优选4至10元)非芳香杂环(优选3至8元单环非芳香杂环(例如，二噁烷))。
更优选，环C是
(1)任选进一步被1至5个(优选1或2个)选自下列的取代基取代的苯：
(a)氰基，
(b)卤素原子(例如，氟原子、氯原子)，和
(c)C1-6烷基(例如，甲基)，
(2)任选进一步被1至5个(优选1或2个)卤素原子(例如，氟原子)取代的C3-10环烷(优选C3-6环烷(例如，环丙烷、环丁烷、环戊烷))，
(3)任选进一步被1至3个(优选1或2个)C1-6烷基(例如，甲基)取代的5至14元(优选5至10元)芳香杂环(优选5至6元单环芳香杂环(例如，呋喃、噁唑、吡唑、吡啶、嘧啶、吡嗪))，或
(4)3至14元(优选4至10元)非芳香杂环(优选3至8元单环非芳香杂环(例如，二噁烷))。
进一步更优选，环C是苯。
作为另一个实施方案，进一步更优选，环C是任选进一步被1至5个(优选1或2个)卤素原子(例如，氟原子)取代的苯。
作为另一个实施方案，更优选，环C是
(1)任选进一步取代的C6-14芳香烃环(例如，苯)，或
(2)任选进一步取代的C3-10环烷(优选C3-6环烷(例如，环丙烷、环丁烷、环戊烷))。
在该实施方案中，更优选，环C是任选进一步取代的苯。
在该实施方案中，进一步更优选，环C是任选进一步被1至5个(优选1个)选自下列的取代基取代的苯：
(a)氰基，和
(b)卤素原子(例如，氟原子、氯原子)。
在该实施方案中，更加优选，环C是任选进一步被1至5个(优选1或2个)卤素原子(例如，氟原子)取代的苯。
在该实施方案中，优选，取代基的位置在邻位。
作为另一个实施方案，优选，环C是
(1)任选进一步取代的C6-14芳香烃环(例如，苯)，
(2)任选进一步取代的C3-10环烷(优选C3-6环烷(例如，环丙烷、环丁烷、环戊烷))，
(3)任选进一步取代的5至14元(优选5至10元)芳香杂环(优选5至6元单环芳香杂环(例如，呋喃、噁唑、吡唑、吡啶、嘧啶、吡嗪))，或
(4)任选进一步取代的3至14元(优选4至10元)非芳香杂环(优选3至8元单环非芳香杂环(例如，二噁烷、氧杂环丁烷、1,1-二氧代四氢噻吩、1,1-二氧代四氢噻喃、四氢吡喃))。具体地说，优选苯、呋喃、噁唑、吡唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、二噁烷、四氢吡喃、四氢呋喃、哌啶、吡咯烷、氧杂环丁烷、1,1-二氧代四氢噻吩、1,1-二氧代四氢噻喃或C3-6环烷(例如，环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷)，各自任选进一步被取代。
在该实施方案中，更优选，环C是
(1)任选进一步被1至5个(优选1或2个)选自下列的取代基取代的苯：
(a)氰基，
(b)卤素原子(例如，氟原子、氯原子)，
(c)C1-6烷基(例如，甲基)，
(d)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，和
(e)C1-6烷基磺酰基(例如，甲基磺酰基)，
(2)任选进一步被1至5个(优选1或2个)选自下列的取代基取代的C3-10环烷(优选C3-6环烷(例如，环丙烷、环丁烷、环戊烷))：
(a)卤素原子(例如，氟原子)，和
(b)C1-6烷基(例如，甲基)，
(3)任选进一步被1至3个(优选1或2个)C1-6烷基(例如，甲基)取代的5至14元(优选5至10元)芳香杂环(优选5至6元单环芳香杂环(例如，呋喃、噁唑、吡唑、吡啶、嘧啶、吡嗪))，或
(4)任选进一步被1至3个(优选1或2个)C1-6烷基(例如，甲基)取代的3至14元(优选4至10元)非芳香杂环(优选3至8元单环非芳香杂环(例如，二噁烷、氧杂环丁烷、1,1-二氧代四氢噻吩、1,1-二氧代四氢噻喃、四氢吡喃))。
作为另一个实施方案，更优选，环C是苯、呋喃、噁唑、吡唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、二噁烷、四氢吡喃、四氢呋喃、哌啶、吡咯烷、氧杂环丁烷、1,1-二氧代四氢噻吩、1,1-二氧代四氢噻喃或C3-6环烷(例如，环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷)，各自任选进一步被1至5个(优选1或2个)选自下列的取代基取代：
(a)氰基，
(b)卤素原子(例如，氟原子、氯原子)，
(c)C1-6烷基(例如，甲基)，
(d)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，和
(e)C1-6烷基磺酰基(例如，甲磺酰基)。
作为另一个实施方案，进一步更优选，环C是任选进一步取代的苯。
在该实施方案中，更加优选，环C是任选进一步被1至5个(优选1个)选自下列的取代基取代的苯：
(a)氰基，
(b)卤素原子(例如，氟原子、氯原子)，
(c)C1-6烷基(例如，甲基)，
(d)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，和
(e)C1-6烷基磺酰基(例如，甲磺酰基)。
在该实施方案中，尤其优选，环C是任选进一步被1至5个(优选1或2个)卤素原子(例如，氟原子)取代的苯。
在该实施方案中，优选，取代基的位置在邻位。
作为另一个实施方案，更优选，环C是任选进一步取代的芳香环[优选C6-14芳香烃环(例如，苯)或5至14元(优选5至10元)芳香杂环(优选5至6元单环芳香杂环(例如，呋喃、噁唑、吡唑、吡啶、嘧啶、吡嗪))]。
在该实施方案中，更加优选，环C是
(1)任选进一步被1至5个(优选1或2个)选自下列的取代基取代的苯：
(a)氰基，
(b)卤素原子(例如，氟原子、氯原子)，
(c)C1-6烷基(例如，甲基)，
(d)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，和
(e)C1-6烷基磺酰基(例如，甲磺酰基)，或
(2)任选进一步被1至3个(优选1或2个)C1-6烷基(例如，甲基)取代的5至14元(优选5至10元)芳香杂环(优选5至6元单环芳香杂环(例如，呋喃、噁唑、吡唑、吡啶、嘧啶、吡嗪))。
L是：(a)任选取代的C1-3亚烷基，(b)氧原子，(c)硫原子，(d)-SO-，(e)-SO2-，或(f)-NR3-。
R3是氢原子或取代基。
L所代表的“任选取代的C1-3亚烷基”的“C1-3亚烷基”任选被选自上述取代基组A的取代基取代。取代基的数目是，例如，1或2个(优选1个)。当取代基的数目是2个或更多个时，相应的取代基可以相同或不同。
L所代表的“任选取代的C1-3亚烷基”的取代基的例子包括羟基。
优选，R3是氢原子或任选取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基)。
更优选，R3是氢原子或C1-6烷基(例如，甲基、乙基)。
优选，L是任选取代的C1-3亚烷基(例如，-CH2-、-(CH2)2-、-CH(CH3)-)。
更优选，L是C1-3亚烷基(例如，-CH2-、-(CH2)2-、-CH(CH3)-)。
作为另一个实施方案，优选，L是任选取代的C1-2亚烷基(例如，-CH2-、-(CH2)2-、-CH(CH3)-)。
更优选，L是C1-2亚烷基(例如，-CH2-、-(CH2)2-、-CH(CH3)-)。
作为另一个实施方案，更优选，L是任选取代的亚甲基。
进一步更优选，L是-CH2-。
化合物(I)的优选例子包括下列化合物。
[化合物A-1]
化合物(I)，其中
环A是任选进一步取代的苯(优选，取代基的位置是下式所代表的部分结构上的箭头所示的位置∶
R1是C1-6烷基(例如，甲基)或氢原子；
X是
(a)氧原子，
(b)硫原子，
(d)-SO2-，或
(e)任选取代的亚甲基；
[具体地说，下式所代表的部分结构∶
是式(1)-(4)所代表的部分结构：
其中
R1是C1-6烷基(例如，甲基)或氢原子；
Ra1各自独立地是取代基；
m各自独立地是0至4的整数；
Ra3各自独立地是氢原子或取代基]
环B是任选进一步取代的5至6元单环芳香杂环(优选，任选进一步取代的5至6元含氮单环芳香杂环(例如，吡唑、三唑、咪唑、噻唑、吡啶))；
环D是任选进一步取代的5至7元含氮杂环；
Y1是碳原子或氮原子；
Y2是碳原子；
[具体地说，下式所代表的部分结构∶
是式(1)、(3)、(4)、(6)-(9)、(11)、(17)或(19)所代表的部分结构∶
其中，Rb1和Rb2各自独立地是氢原子或取代基]
环C是
(1)任选进一步取代的C6-14芳香烃环(例如，苯)，
(2)任选进一步取代的C3-10环烷
(优选C3-6环烷(例如，环丙烷、环丁烷、环戊烷))，
(3)任选进一步取代的5至14元(优选5至10元)芳香杂环(优选5至6元单环芳香杂环(例如，呋喃、噁唑、吡唑、吡啶、嘧啶、吡嗪))，或
(4)任选进一步取代的3至14元(优选4至10元)非芳香杂环(优选3至8元单环非芳香杂环(例如，二噁烷))；
L是任选取代的C1-3亚烷基(例如，-CH2-、-(CH2)2-、-CH(CH3)-)。
[化合物B-1]
化合物(I)，其中
环A是任选进一步被1至4个(优选1或2个)选自下列的取代基取代的苯：
(a)氰基，和
(b)卤素原子(例如，溴原子)，
(优选，取代基的位置是下式所代表的部分结构上的箭头所示的位置∶
)；
R1是C1-6烷基(例如，甲基)或氢原子；
X是
(a)氧原子，
(b)硫原子，
(d)-SO2-，或
(e)亚甲基；
[具体地说，下式所代表的部分结构∶
是式(1)-(4)所代表的部分结构：
其中
R1是C1-6烷基(例如，甲基)或氢原子；
Ra1各自独立地是选自下列的取代基：
(a)氰基，和
(b)卤素原子(例如，溴原子)；
m各自独立地是0至4的整数；
Ra3是氢原子]
环B是任选进一步被1或2个(优选1个)选自下列的取代基取代的5至6元含氮单环芳香杂环(例如，吡唑、三唑、咪唑、噻唑、吡啶)：
(a)氰基，
(b)卤素原子(例如，溴原子)，
(c)C1-6烷基(例如，甲基)，和
(d)氨基甲酰基；
环D是哌啶、吡咯烷、吡咯啉、哌嗪、四氢吡啶或二氮杂环庚烷。
Y1是碳原子或氮原子；
Y2是碳原子；
[具体地说，下式所代表的部分结构∶
是式(1)、(3)、(4)、(6)-(9)、(11)、(17)或(19)所代表的部分结构∶
其中
Rb1各自独立地是
(a)氢原子，
(b)氰基，
(c)卤素原子(例如，溴原子)，
(d)C1-6烷基(例如，甲基)，或
(e)氨基甲酰基；
Rb2是氢原子]
环C是
(1)任选进一步被1至5个(优选1或2个)选自下列的取代基取代的苯：
(a)氰基，
(b)卤素原子(例如，氟原子、氯原子)，和
(c)C1-6烷基(例如，甲基)，
(2)任选进一步被1至5个(优选1或2个)卤素原子(例如，氟原子)取代的C3-10环烷(优选C3-6环烷(例如，环丙烷、环丁烷、环戊烷))，
(3)任选进一步被1至3个(优选1或2个)C1-6烷基(例如，甲基)取代的5至14元(优选5至10元)芳香杂环(优选5至6元单环芳香杂环(例如，呋喃、噁唑、吡唑、吡啶、嘧啶、吡嗪))，或
(4)3至14元(优选4至10元)非芳香杂环(优选3至8元单环非芳香杂环(例如，二噁烷)；
L是C1-3亚烷基(例如，-CH2-、-(CH2)2-、-CH(CH3)-)。
[化合物C-1]
化合物(I)，其中
环A是任选进一步被一个氰基或一个氰基和1至3个卤素原子(例如，溴原子)取代的苯(优选，取代基的位置是下式所代表的部分结构上的箭头所示的位置∶
)；
R1是C1-6烷基(例如，甲基)；
X是氧原子；
[具体地说，下式所代表的部分结构∶
是式(1)所代表的部分结构∶
其中
R1是C1-6烷基(例如，甲基)；
Ra1各自独立地是选自下列的取代基：
(a)氰基，和
(b)卤素原子(例如，溴原子)；
m是0、1或2]
环B是任选进一步被一个选自下列的取代基取代的吡唑：
(a)氰基，
(b)卤素原子(例如，溴原子)，和
(c)氨基甲酰基；
环D是哌啶；
Y1是碳原子；
Y2是碳原子；
[具体地说，下式所代表的部分结构∶
是式(1)所代表的部分结构∶
其中
Rb1是
(a)氢原子，
(b)氰基，
(c)卤素原子(例如，溴原子)，或
(d)氨基甲酰基；
Rb2是氢原子]
环C是苯；
L是-CH2-。
[化合物A-2]
化合物(I)，其中
环A是任选进一步取代的苯(优选，取代基的位置是下式所代表的部分结构上的箭头所示的位置∶
)；
R1是C1-6烷基(例如，甲基)或氢原子；
X是
(a)氧原子，
(b)硫原子，
(d)-SO2-，或
(e)任选取代的亚甲基；
[具体地说，下式所代表的部分结构∶
是式(1)-(4)所代表的部分结构：
其中
R1是C1-6烷基(例如，甲基)或氢原子；
Ra1各自独立地是取代基；
m各自独立地是0至4的整数；
Ra3各自独立地是氢原子或取代基]
环B是任选进一步取代的5至6元单环芳香杂环(优选，任选进一步取代的5至6元含氮单环芳香杂环(例如，吡唑、三唑、咪唑、噻唑、吡啶))；
环D是任选进一步取代的5至7元含氮杂环；
Y1是碳原子或氮原子；
Y2是碳原子；
[具体地说，下式所代表的部分结构∶
是式(1)、(3)、(4)、(6)-(9)、(11)、(17)或(19)所代表的部分结构∶
其中，Rb1和Rb2各自独立地是氢原子或取代基]
环C是
(1)任选进一步取代的C6-14芳香烃环(例如，苯)，
(2)任选进一步取代的C3-10环烷(优选C3-6环烷(例如，环丙烷、环丁烷、环戊烷))，
(3)任选进一步取代的5至14元(优选5至10元)芳香杂环(优选5至6元单环芳香杂环(例如，呋喃、噁唑、吡唑、吡啶、嘧啶、吡嗪))，或
(4)任选进一步取代的3至14元(优选4至10元)非芳香杂环(优选3至8元单环非芳香杂环(例如，二噁烷))；
L是任选取代的C1-3亚烷基(例如，-CH2-、-(CH2)2-、-CH(CH3)-)。
[化合物B-2]
化合物(I)，其中
环A是任选进一步被1至4个(优选1或2个)选自下列的取代基取代的苯：
(a)氰基，
(b)卤素原子(例如，溴原子)，和
(c)单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基(例如，甲基氨基甲酰基)
(优选，取代基的位置是下式所代表的部分结构上的箭头所示的位置∶
)；
R1是C1-6烷基(例如，甲基)或氢原子；
X是
(a)氧原子，
(b)硫原子，
(d)-SO2-，或
(e)亚甲基；
[具体地说，下式所代表的部分结构∶
是式(1)-(4)所代表的部分结构：
其中
R1是C1-6烷基(例如，甲基)或氢原子；
Ra1各自独立地是选自下列的取代基：
(a)氰基，
(b)卤素原子(例如，溴原子)，和
(c)单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基(例如，甲基氨基甲酰基)；
m各自独立地是0至4的整数；
Ra3是氢原子]
环B是任选进一步被1或2个(优选1个)选自下列的取代基取代的5至6元含氮单环芳香杂环(例如，吡唑、三唑、咪唑、噻唑、吡啶)：
(a)氰基，
(b)卤素原子(例如，氯原子、溴原子)，
(c)C1-6烷基(例如，甲基)，和
(d)氨基甲酰基；
环D是哌啶、吡咯烷、吡咯啉、哌嗪、四氢吡啶或二氮杂环庚烷。
Y1是碳原子或氮原子；
Y2是碳原子；
[具体地说，下式所代表的部分结构∶
是式(1)、(3)、(4)、(6)-(9)、(11)、(17)或(19)所代表的部分结构∶
其中
Rb1各自独立地是
(a)氢原子，
(b)氰基，
(c)卤素原子(例如，氯原子、溴原子)，
(d)C1-6烷基(例如，甲基)，或
(e)氨基甲酰基，和
Rb2是氢原子]
环C是
(1)任选进一步被1至5个(优选1或2个)选自下列的取代基取代的苯：
(a)氰基，
(b)卤素原子(例如，氟原子、氯原子)，和
(c)C1-6烷基(例如，甲基)，
(2)任选进一步被1至5个(优选1或2个)卤素原子(例如，氟原子)取代的C3-10环烷(优选C3-6环烷(例如，环丙烷、环丁烷、环戊烷))，
(3)任选进一步被1至3个(优选1或2个)C1-6烷基(例如，甲基)取代的5至14元(优选5至10元)芳香杂环(优选5至6元单环芳香杂环(例如，呋喃、噁唑、吡唑、吡啶、嘧啶、吡嗪))，或
(4)3至14元(优选4至10元)非芳香杂环(优选3至8元单环非芳香杂环(例如，二噁烷)；
L是C1-3亚烷基(例如，-CH2-、-(CH2)2-、-CH(CH3)-)。
[化合物C-2]
化合物(I)，其中
环A是任选进一步被下列取代的苯：
(1)一个氰基，
(2)一个氰基和1至3个卤素原子(例如，溴原子)，
(3)一个单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基(例如，甲基氨基甲酰基)，或
(4)一个单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基(例如，甲基氨基甲酰基)和1至3个卤素原子(例如，溴原子)
(优选，取代基的位置是下式所代表的部分结构上的箭头所示的位置∶
)；
R1是C1-6烷基(例如，甲基)；
X是氧原子；
[具体地说，下式所代表的部分结构∶
是式(1)所代表的部分结构∶
其中
R1是C1-6烷基(例如，甲基)；
Ra1各自独立地是选自下列的取代基：
(a)氰基，
(b)卤素原子(例如，溴原子)，和
(c)单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基(例如，甲基氨基甲酰基)；
m是0、1或2]
环B是任选进一步被一个选自下列的取代基取代的吡唑：
(a)氰基，
(b)卤素原子(例如，氯原子、溴原子)，和
(c)氨基甲酰基；
环D是哌啶；
Y1是碳原子；
Y2是碳原子；
[具体地说，下式所代表的部分结构∶
是式(1)所代表的部分结构∶
其中
Rb1是
(a)氢原子，
(b)氰基，
(c)卤素原子(例如，氯原子、溴原子)，或
(d)氨基甲酰基；
Rb2是氢原子]
环C是任选进一步被1至5个(优选1或2个)卤素原子(例如，氟原子)取代的苯；
L是-CH2-。
[化合物A-3]
化合物(I)，其中
环A是苯、吡啶或吡唑，各自任选进一步被取代；
R1是C1-6烷基(例如，甲基)或氢原子；
X是
(a)氧原子，
(b)硫原子，
(d)-SO2-，
(e)任选取代的亚甲基，或
(f)-NR2-，其中，R2是C1-6烷基(例如，甲基)或氢原子；
[具体地说，下式所代表的部分结构∶
是式(1)-(4)、(6)或(22)-(28)所代表的部分结构：
其中
R1是C1-6烷基(例如，甲基)或氢原子；
Ra1各自独立地是取代基；
m各自独立地是0至4的整数；
Ra2和Ra3各自独立地是氢原子或取代基]
环B是吡唑、三唑、咪唑、噻唑或吡啶，各自任选进一步被取代；
环D是哌啶、吡咯烷、吡咯啉、哌嗪、四氢吡啶或二氮杂环庚烷，各自任选进一步被取代；
Y1是碳原子或氮原子；
Y2是碳原子；
[具体地说，下式所代表的部分结构∶
是式(1)-(4)、(6)-(9)、(11)、(16)、(17)、(19)或(21)所代表的部分结构∶
其中，Rb1和Rb2各自独立地是氢原子或取代基]
环C是苯、呋喃、噁唑、吡唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、二噁烷、四氢吡喃、四氢呋喃、哌啶、吡咯烷、氧杂环丁烷、1,1-二氧代四氢噻吩、1,1-二氧代四氢噻喃或C3-6环烷(例如，环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷)，各自任选进一步被取代；
L是任选取代的C1-2亚烷基(例如，-CH2-、-(CH2)2-、-CH(CH3)-)。
[化合物B-3]
化合物(I)，其中
环A是苯、吡啶或吡唑，它们各自任选进一步被1至4个(优选1或2个)选自下列的取代基取代：
(a)氰基，
(b)卤素原子(例如，氟原子、氯原子、溴原子)，
(c)羧基，
(d)氨基甲酰基，
(e)任选被1至3个选自下列的取代基取代的单或二-C1-6烷基-氨甲酰氧基(例如，甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、异丁基氨基甲酰基)：
(i)羟基，和
(ii)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷氧基-C1-6烷氧基-C1-6烷氧基(例如，乙氧基乙氧基乙氧基)：
(A)C6-14芳氧基(例如，萘氧基)，和
(B)任选被1至3个选自下列的取代基取代的3至14元非芳香杂环基羰基氨基(9至14元稠合多环(优选二或三环)非芳香杂环基羰基氨基(例如，四氢苯并氧杂氮杂基羰基氨基))：
(1)任选被1至3个选自下列的取代基取代的3至14元非芳香杂环基团(9至14元稠合的多环(优选二或三环)非芳香杂环基团(例如，四氢吡唑并[3,4-c]吡啶基))：C7-16芳烷基(例如，苄基)、卤素原子(例如，氯原子)和氧代，
(2)C1-6烷基(例如，甲基)，和
(3)氧代，
(f)任选被1至3个C1-6烷氧基(例如，甲氧基)取代的C1-6烷基(例如，甲基)，
(g)任选被1至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代的5至14元芳香杂环基团(优选5至6元单环芳香杂环基团(例如，咪唑基、吡唑基、噁唑基))，
(h)3至14元非芳香杂环基团(优选，3至8元单环非芳香杂环基团(例如，氧杂环丁烷基、吗啉基))，和
(i)3至14元非芳香杂环基氨基甲酰基(优选，3至8元单环非芳香杂环基氨基甲酰基(例如，氧杂环丁烷基氨基甲酰基))
(当环A是任选进一步取代的苯时，优选，取代基的位置是下式所代表的部分结构上的箭头所示的位置∶
)；
R1是C1-6烷基(例如，甲基)或氢原子；
X是
(a)氧原子，
(b)硫原子，
(d)-SO2-，
(e)亚甲基，或
(f)-NR2-，其中，R2是C1-6烷基(例如，甲基)；
[具体地说，下式所代表的部分结构∶
是式(1)-(4)、(6)或(22)-(28)所代表的部分结构：
其中
R1是C1-6烷基(例如，甲基)或氢原子；
Ra1各自独立地是选自下列的取代基：
(a)氰基，
(b)卤素原子(例如，氟原子、氯原子、溴原子)，
(c)羧基，
(d)氨基甲酰基，
(e)任选被1至3个选自下列的取代基取代的单或二-C1-6烷基-氨甲酰氧基(例如，甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、异丁基氨基甲酰基)：
(i)羟基，和
(ii)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷氧基-C1-6烷氧基-C1-6烷氧基(例如，乙氧基乙氧基乙氧基)：
(A)C6-14芳氧基(例如，萘氧基)，和
(B)任选被1至3个选自下列的取代基取代的3至14元非芳香杂环基羰基氨基(9至14元稠合多环(优选二或三环)非芳香杂环基羰基氨基(例如，四氢苯并氧杂氮杂基羰基氨基))：
(1)任选被1至3个选自下列的取代基取代的3至14元非芳香杂环基团(9至14元稠合的多环(优选二或三环)非芳香杂环基团(例如，四氢吡唑并[3,4-c]吡啶基))：C7-16芳烷基(例如，苄基)、卤素原子(例如，氯原子)和氧代，
(2)C1-6烷基(例如，甲基)，和
(3)氧代，
(f)任选被1至3个C1-6烷氧基(例如，甲氧基)取代的C1-6烷基(例如，甲基)，
(g)任选被1至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代的5至14元芳香杂环基团(优选5至6元单环芳香杂环基团(例如，咪唑基、吡唑基、噁唑基))，
(h)3至14元非芳香杂环基团(优选，3至8元单环非芳香杂环基团(例如，氧杂环丁烷基、吗啉基))，和
(i)3至14元非芳香杂环基氨基甲酰基(优选，3至8元单环非芳香杂环基氨基甲酰基(例如，氧杂环丁烷基氨基甲酰基))；
m各自独立地是0、1或2；
Ra2各自独立地是
(1)氢原子，或
(2)C1-6烷基(例如，甲基)；
Ra3是氢原子]
环B是吡唑、三唑、咪唑、噻唑或吡啶，各自任选进一步被1或2个(优选1个)选自下列的取代基取代：
(a)氰基，
(b)卤素原子(例如，氯原子、溴原子)，
(c)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基)：
(i)羟基，和
(iii)任选被1至3个C1-6烷氧基(例如，甲氧基)取代的C6-14芳基(例如，苯基)，
(d)羟基，
(e)任选卤代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基、二氟甲氧基)，
(f)C3-10环烷基(例如，环丙基)，
(g)C1-6烷氧基-羰基(例如，乙氧羰基)，
(h)氨基甲酰基，
(i)任选被1至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代的5至14元芳香杂环基团(优选5至6元单环芳香杂环基团(例如，吡唑基))，和
(j)羧基；
环D是哌啶、吡咯烷、吡咯啉、哌嗪、四氢吡啶或二氮杂环庚烷。
Y1是碳原子或氮原子；
Y2是碳原子；
[具体地说，下式所代表的部分结构∶
是式(1)-(4)、(6)-(9)、(11)、(16)、(17)、(19)或(21)所代表的部分结构∶
其中
Rb1各自独立地是
(a)氢原子，
(b)氰基，
(c)卤素原子(例如，氯原子、溴原子)，
(d)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基)：
(i)羟基，和
(iii)任选被1至3个C1-6烷氧基(例如，甲氧基)取代的C6-14芳基(例如，苯基)，
(e)羟基，
(f)任选卤代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基、二氟甲氧基)，
(g)C3-10环烷基(例如，环丙基)，
(h)C1-6烷氧基-羰基(例如，乙氧羰基)，
(i)氨基甲酰基，
(j)任选被1至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代的5至14元芳香杂环基团(优选5至6元单环芳香杂环基团(例如，吡唑基))，或
(k)羧基；
Rb2是氢原子]
环C是苯、呋喃、噁唑、吡唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、二噁烷、四氢吡喃、四氢呋喃、哌啶、吡咯烷、氧杂环丁烷、1,1-二氧代四氢噻吩、1,1-二氧代四氢噻喃或C3-6环烷(例如，环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷)，各自任选进一步被1至5个(优选1或2个)选自下列的取代基取代：
(a)氰基，
(b)卤素原子(例如，氟原子、氯原子)，
(c)C1-6烷基(例如，甲基)，
(d)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，和
(e)C1-6烷基磺酰基(例如，甲磺酰基)；
L是C1-2亚烷基(例如，-CH2-、-(CH2)2-、-CH(CH3)-)。
[化合物C-3]
化合物(I)，其中
环A是任选进一步取代的苯；
R1是C1-6烷基(例如，甲基)；
X是氧原子；
[具体地说，下式所代表的部分结构∶
是式(1)所代表的部分结构∶
其中
R1是C1-6烷基(例如，甲基)；
Ra1各自独立地是取代基；
m各自独立地是0至4的整数]
环B是任选进一步取代的吡唑；
环D是任选进一步取代的哌啶；
Y1是碳原子；
Y2是碳原子；
[具体地说，下式所代表的部分结构∶
是式(1)所代表的部分结构∶
其中，Rb1和Rb2各自独立地是氢原子或取代基]
环C是任选进一步取代的苯(优选，取代基的位置是邻位)；
L是任选取代的亚甲基。
[化合物D-3]
化合物(I)，其中
环A是任选进一步被1或2个(优选1个)选自下列的取代基取代的苯：
(a)氰基，和
(b)单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基(例如，甲基氨基甲酰基)
(优选，取代基的位置是下式所代表的部分结构上的箭头所示的位置∶
)；
R1是C1-6烷基(例如，甲基)；
X是氧原子；
[具体地说，下式所代表的部分结构∶
是式(1)所代表的部分结构∶
其中
R1是C1-6烷基(例如，甲基)；
Ra1各自独立地是选自下列的取代基：
(a)氰基，和
(b)单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基(例如，甲基氨基甲酰基)；
m是0或1]
环B是任选进一步被一个选自下列的取代基取代的吡唑：
(a)氰基，和
(b)卤素原子(例如，氯原子、溴原子)；
环D是哌啶；
Y1是碳原子；
Y2是碳原子；
[具体地说，下式所代表的部分结构∶
是式(1)所代表的部分结构∶
其中
Rb1是
(a)氢原子，
(b)氰基，或
(c)卤素原子(例如，氯原子、溴原子)；
Rb2是氢原子]
环C是任选进一步被1至5个(优选1或2个)卤素原子(例如，氟原子)取代的苯(优选，取代基的位置是邻位)；
L是-CH2-。
[化合物E-3]
化合物(I)，其中
环A是进一步被下列取代的苯：
(a)一个氰基，或
(b)一个单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基(例如，甲基氨基甲酰基)
(优选，取代基的位置是下式所代表的部分结构上的箭头所示的位置∶
)；
R1是C1-6烷基(例如，甲基)；
X是氧原子；
[具体地说，下式所代表的部分结构∶
是式(1)所代表的部分结构∶
其中
R1是C1-6烷基(例如，甲基)；
Ra1是
(a)氰基，或
(b)单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基(例如，甲基氨基甲酰基)；
m是1]
环B是任选进一步被一个选自下列的取代基取代的吡唑：
(a)卤素原子(例如，氯原子)；
环D是哌啶；
Y1是碳原子；
Y2是碳原子；
[具体地说，下式所代表的部分结构∶
是式(1)所代表的部分结构∶
其中
Rb1是
(a)氢原子，或
(b)卤素原子(例如，氯原子)；
Rb2是氢原子]
环C是任选进一步被1至5个(优选1或2个)卤素原子(例如，氟原子)取代的苯(优选，取代基的位置是邻位)；
L是-CH2-。
[化合物F-3]
(3S)-3-(2-(2-氟苄基)-7-氧代-2,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并氧氮杂-8-甲腈，或其盐，
(3S)-3-(2-苄基-3-氯-7-氧代-2,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-N,5-二甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并氧氮杂-8-甲酰胺，或其盐，和
(3S)-3-(2-苄基-3-氯-7-氧代-2,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并氧氮杂-8-甲腈，或其盐。
化合物(I)的具体例子包括实施例1至70、72至159和161至174的化合物。
当化合物(I)是盐时，盐的例子包括金属盐、铵盐、与有机碱形成的盐、与无机酸形成的盐、与有机酸形成的盐、与碱性或酸性氨基酸形成的盐。金属盐的优选例子包括：碱金属盐，例如，钠盐、钾盐，等等；碱土金属盐，例如，钙盐、镁盐、钡盐，等等；以及铝盐。与有机碱形成的盐的优选例子包括与下列有机碱形成的盐：三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、环己胺、二环己基胺、N,N'-二苄基乙二胺，等等。与无机酸形成的盐的优选例子包括：与盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等等形成的盐。与有机酸形成的盐的优选例子包括与下列有机酸形成的盐：甲酸、乙酸、三氟乙酸、苯二酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、枸橼酸、琥珀酸、苹果酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸，等等。与碱性氨基酸形成的盐的优选例子包括与下列碱性氨基酸形成的盐：精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸，等等。与酸性氨基酸形成的盐的优选例子包括与下列酸性氨基酸形成的盐：门冬氨酸、谷氨酸，等等。它们当中，优选可药用盐。例如，当化合物具有酸性官能团时，盐的例子包括无机盐，例如，碱金属盐(例如，钠盐、钾盐，等等)、碱土金属盐(例如，钙盐、镁盐，等等)，等等，铵盐，等等，当化合物具有碱性官能团时，盐的例子包括与无机酸形成的盐，例如，盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸，等等，以及与有机酸形成的盐，例如，乙酸、苯二酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸，等等。
当化合物(I)包括异构体时，例如，互变异构体、旋光异构体、立体异构体、位置异构体和旋转异构体，任何异构体或其混合物也包括在本发明化合物的范围内。进一步的，当化合物(I)包括旋光异构体时，与外消旋体分离的旋光异构体包括在化合物(I)的范围内。
可以获得结晶形式的化合物(I)。单结晶形式或晶体混合物可以包括在化合物(I)范围内。
化合物(I)可以是可药用共晶体或共晶体盐。本文使用的术语“共晶体”或“共晶体盐”是指在室温下由两种或多种独特的固体组成的结晶物质，每个具有特殊的物理性质，例如，结构、熔点和熔化热、吸湿性、溶解性和稳定性。共晶体或共晶体盐可以按照本来已知的共结晶方法来制备。
化合物(I)可以是溶剂化物(例如，水合物)或非溶剂化物，两者都包括在化合物(I)的范围内。
用同位素(例如，2H、3H、11C、14C、18F、35S、125I，等等)标记或取代的化合物也包括在化合物(I)的范围内。例如，同位素标记或取代的化合物(I)可以用作正电子发射层析成象(PET)的示踪剂(PET示踪剂)，因此，它可用于医疗诊断等等的领域。
下面解释本发明的化合物的制备方法。
在下列制备方法中，所使用的原料化合物和试剂以及所获得的化合物可以各自是盐形式，这种盐的例子包括与本发明化合物的盐相似的那些盐，等等。
当每个步骤所获得的化合物是游离形式时，可以按照本来已知的方法，将它转变为目标盐。当每个步骤所获得的化合物是盐时，可以按照本来已知的方法，将它转变为目标游离形式或其它盐。
每个步骤所获得的化合物可以以反应混合物或粗品形式直接用于下一个反应。或者，可以按照本来已知的方法，从反应混合物中分离出每个步骤所获得的化合物，并纯化，例如，分离方法，例如，浓缩、结晶、重结晶、蒸馏、溶剂提取、分馏、柱色谱，等等。
当每个步骤所使用的原料化合物和试剂是商购化合物时，还可以直接使用商购产品。
在每个步骤的反应中，尽管反应时间根据所使用的试剂和溶剂的种类而变化，但通常是1分钟-48小时，优选10分钟-8小时，除非另作说明。
在每个步骤的反应中，尽管反应温度根据所使用的试剂和溶剂的种类而变化，但通常是-78℃-300℃，优选-78℃-150℃，除非另作说明。
在每个步骤的反应中，尽管压力根据所使用的试剂和溶剂的种类而变化，但通常是1atm-20atm，优选1atm-3atm，除非另作说明。
微波合成器，例如，Biotage制造的Initiator，等等，可以用于每个步骤的反应。尽管反应温度根据所使用的试剂和溶剂的种类而变化，但通常为室温-300℃，优选50℃-250℃，除非另作说明。尽管反应时间根据所使用的试剂和溶剂的种类而变化，但通常为1分钟-48小时，优选1分钟-8小时，除非另作说明。
在每个步骤的反应中，相对于底物，试剂的用量是0.5当量-20当量,优选0.8当量-5当量,除非另做说明。当试剂用作催化剂时，相对于底物，试剂的用量是0.001当量-1当量,优选0.01当量-0.2当量。当试剂用作催化剂时，相对于该底物，试剂的使用数量是0.001当量-1当量，优选0.01当量-0.2当量。当试剂用作反应溶剂时，使用溶剂数量的试剂。
除非另作说明，否则，每个步骤的反应在没有溶剂的条件下进行，或将原料化合物溶解或悬浮在合适的溶剂中。溶剂的例子包括实施例所描述的溶剂以及下列溶剂。
醇∶甲醇、乙醇、叔丁醇、2-甲氧基乙醇，等等；
醚∶乙醚、二苯醚、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷，等等；
芳香烃∶氯苯、甲苯、二甲苯，等等；
饱和烃∶环己烷、己烷，等等；
酰胺∶N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮，等等；
卤代烃∶二氯甲烷、四氯化碳，等等；
腈∶乙腈，等等；
亚砜∶二甲亚砜，等等；
芳香有机碱∶吡啶，等等；
酸酐∶乙酸酐，等等；
有机酸∶甲酸、乙酸、三氟乙酸，等等；
无机酸∶盐酸、硫酸，等等；
酯∶乙酸乙酯，等等；
酮∶丙酮、甲基乙基酮，等等；
水。
上述溶剂可以以其合适比例的两种或多种的混合物形式使用。
当每个步骤的反应使用碱时，其实例包括实施例所描述的碱以及下列碱。
无机碱∶氢氧化钠、氢氧化镁、碳酸钠、碳酸钙、碳酸氢钠，等等；
有机碱∶三乙胺、二乙胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、N,N-二甲苯胺、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯、咪唑、哌啶，等等；
金属醇化物∶乙醇钠、叔丁醇钾，等等；
碱金属氢化物∶氢化钠，等等；
金属酰胺∶氨基钠、二异丙基胺化锂、六甲基二硅胺化锂，等等；
有机锂：正丁基锂等。
当每个步骤的反应使用酸或酸催化剂时，其实例包括实施例所描述的那些以及下列酸和酸催化剂。
无机酸∶盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸、磷酸，等等；
有机酸∶乙酸、三氟乙酸、枸橼酸、对甲苯磺酸、10-樟脑磺酸，等等；
路易斯酸∶三氟化硼-乙醚复合物、碘化锌、无水氯化铝、无水氯化锌、无水氯化铁，等等。
除非另作说明，否则，按照本来已知的方法进行每个步骤的反应，例如，下列文献所描述的方法：Jikken Kagaku Kouza,5th Edition,vol.13-19(the Chemical Societyof Japan ed.)；Shin Jikken Kagaku Kouza,vol.14-15(the Chemical Society ofJapan ed.)；Fine Organic Chemistry,Revised 2nd Edition(L.F.Tietze,Th.Eicher,Nankodo)；Organic Name Reactions,the Reaction Mechanism and Essence,RevisedEdition(Hideo Togo,Kodansha)；ORGANIC SYNTHESES Collective Volume I-VII(JohnWiley&Sons Inc.)；Modern Organic Synthesis in the Laboratory A Collection ofStandard Experimental Procedures(Jie Jack Li,OXFORD UNIVERSITY)；ComprehensiveHeterocyclic Chemistry III,Vol.1-Vol.14(Elsevier Japan)；StrategicApplications of Named Reactions in Organic Synthesis(translated by KiyoshiTomioka,Kagakudojin)；Comprehensive Organic Transformations(VCH PublishersInc.),1989，等等，或实施例所描述的方法。
在每个步骤中，按照本来已知的方法进行官能团的保护或脱保护反应，例如，下列文献所描述的方法：“Protective Groups in Organic Synthesis,4th Ed”,Wiley-Interscience,Inc.,2007(Theodora W.Greene,Peter G.M.Wuts)；“Protecting Groups3rd Ed.”Thieme,2004(P.J.Kocienski)，等等，或实施例所描述的方法。
醇等等的羟基和酚羟基的保护基的例子包括：醚型保护基，例如，甲氧基甲基醚、二苄醚、叔丁基二甲基甲硅烷基醚、四氢吡喃基醚，等等；羧酸酯型保护基，例如，乙酸酯，等等；磺酸酯型保护基，例如，甲磺酸酯，等等；碳酸酯型保护基，例如，碳酸叔丁基酯，等等。
醛的羰基的保护基的例子包括：缩醛型保护基，例如，二甲缩醛，等等；环缩醛型保护基，例如，环1,3-二噁烷，等等。
酮的羰基的保护基的例子包括：缩酮型保护基，例如，二甲基缩酮，等等；环缩酮型保护基，例如，环1,3-二噁烷，等等；肟型保护基，例如，O-甲基肟，等等；腙型保护基，例如，N,N-二甲基腙，等等。
羧基的保护基的例子包括：酯型保护基，例如，甲酯，等等；酰胺型保护基，例如，N,N-二甲酰胺，等等。
巯基的保护基的例子包括：醚型保护基，例如，二苄硫醚，等等；酯型保护基，例如，硫代乙酸酯、硫代碳酸酯、硫代氨基甲酸酯，等等。
氨基和芳香杂环(例如，咪唑、吡咯、吲哚，等等)的保护基的例子包括：氨基甲酸酯型保护基，例如，氨基甲酸苄酯，等等；酰胺型保护基，例如，乙酰胺，等等；烷基胺型保护基，例如，N-三苯基甲胺，等等；磺酰胺型保护基，例如，甲磺酰胺，等等。
可以按照本来已知的方法，除去保护基，例如，使用酸、碱、紫外线、肼、苯肼、N-甲基二硫代甲氨酸钠、四丁基氟化铵、乙酸钯、三烷基甲硅烷基卤(例如，三甲基甲硅烷基碘、三甲基甲硅烷基溴)等等的方法、还原法，等等。
当每个步骤进行还原反应时，所使用的还原剂的例子包括：金属氢化物，例如，氢化铝锂、三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠、二异丁基氢化铝(DIBAL-H)、硼氢化钠、四甲基三乙酰氧基硼氢化铵，等等；硼烷，例如，硼烷四氢呋喃复合物，等等；Raney镍；Raney钴；氢气；甲酸，等等。当还原碳-碳双键或三键时，可以采用使用催化剂的方法，例如，钯-碳、Lindlar's催化剂，等等。
当每个步骤进行氧化反应时，所使用的氧化剂的例子包括：过氧化物，例如，间氯过苯甲酸(mCPBA)、过氧化氢、叔丁基过氧化氢，等等；高氯酸盐，例如，四丁基高氯酸铵，等等；氯酸盐，例如，氯酸钠，等等；亚氯酸盐，例如，亚氯酸钠，等等；高碘酸，例如，高碘酸钠，等等；高价碘试剂，例如，亚碘酰苯，等等；含有锰的试剂，例如，二氧化锰、高锰酸钾，等等；铅，例如，四乙酸铅，等等；含有铬的试剂，例如，氯铬酸吡啶(PCC)、重铬酸吡啶(PDC)、琼斯试剂，等等；卤素化合物，例如，N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)，等等；氧；臭氧；三氧化硫-吡啶复合物；四氧化锇；二氧化硒；2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(DDQ)，等等。
当每个步骤进行自由基环化反应时，所使用的自由基引发剂的例子包括：偶氮化合物，例如，偶氮二异丁腈(AIBN)，等等；水溶性的自由基引发剂，例如，4-4'-氮杂双-4-氰基戊酸(ACPA)，等等；在空气或氧气存在下的三乙基硼；过氧苯甲酰，等等。所使用的自由基试剂的例子包括：三丁基锡烷、三(三甲硅烷基)硅烷、1,1,2,2-四苯基乙硅烷、二苯基硅烷、碘化钐，等等。
当每个步骤进行Wittig反应时，所使用的Wittig试剂的例子包括亚烷基膦，等等。可以按照本来已知的方法制备亚烷基膦，例如，膦盐与强碱反应。
当每个步骤进行Horner-Emmons反应时，所使用的试剂的例子包括∶膦酰乙酸酯，例如，甲基二甲基膦酰基乙酸酯、乙基二乙基膦酰基乙酸酯，等等；以及碱，例如，碱金属氢化物、有机锂，等等。
当每个步骤进行Friedel-Crafts反应时，路易斯酸和酰氯的组合物或路易斯酸和烷基化剂(例如，烷基卤、醇、烯烃，等等)的组合物用作试剂。或者，还可以使用有机酸或无机酸来代替路易斯酸，还可以使用酸酐来代替酰氯，例如，乙酸酐，等等。
当每个步骤进行芳香亲核取代反应时，亲核试剂(例如，胺、咪唑，等等)和碱(例如，有机碱，等等)用作试剂。
当每个步骤进行通过碳阴离子的亲核加成反应、通过碳阴离子的亲核1,4-加成反应(迈克尔加成反应)或通过碳阴离子的亲核取代反应时，形成碳阴离子所使用的碱的例子包括：有机锂、金属醇化物、无机碱、有机碱，等等。
当每个步骤进行格氏反应时，所使用的格氏试剂包括芳基卤化镁，例如，苯基溴化镁，等等；以及烷基卤化镁，例如，甲基溴化镁，等等。可以按照本来已知的方法制备格氏试剂，例如，在作为溶剂的醚或四氢呋喃中，烷基卤或芳基卤与金属镁反应。
当每个步骤进行Knoevenagel缩合反应时，具有活化亚甲基与两个吸电子基团的化合物(例如，丙二酸、丙二酸二乙酯、丙二腈，等等)和碱(例如，有机碱、金属醇化物、无机碱)用作试剂。
当每个步骤进行Vilsmeier-Haack反应时，磷酰氯和酰胺衍生物(例如，N,N-二甲基甲酰胺，等等)用作试剂。
当每个步骤进行醇、烷基卤或磺酸酯的叠氮化反应时，所使用的叠氮化试剂的例子包括：叠氮磷酸二苯酯(DPPA)、叠氮三甲基硅烷、叠氮化钠，等等。例如，对于醇的叠氮化反应，采用使用叠氮磷酸二苯酯和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)的方法、使用叠氮三甲基硅烷和路易斯酸的方法，等等。
当每个步骤进行还原胺化反应时，所使用的还原剂的例子包括：三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠、氢气、甲酸，等等。当底物是胺化合物时，所使用的羰基化合物的例子包括多聚甲醛、醛，例如，乙醛，等等，以及酮，例如，环己酮，等等。当底物是羰基化合物时，所使用的胺的例子包括氨、伯胺，例如，甲胺，等等；仲胺，例如，二甲胺，等等。
当每个步骤进行Mitsunobu反应时，偶氮二甲酸酯(例如，偶氮二甲酸二乙基酯(DEAD)、偶氮二甲酸二异丙基酯(DIAD)等等)和三苯基膦用作试剂。
当每个步骤进行酯化反应、酰胺化反应或脲形成反应时，所使用的试剂的例子包括：酰卤，例如，酰氯、酰溴，等等；活化的羧酸，例如，酸酐、活化酯、硫酸酯，等等。羧酸的活化剂的例子包括∶碳二亚胺缩合剂，例如，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(WSCD)，等等；三嗪缩合剂，例如，4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐-n-水合物(DMT-MM)，等等；碳酸酯缩合剂，例如，1,1-羰二咪唑(CDI)，等等；叠氮磷酸二苯酯(DPPA)；苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)膦盐(BOP试剂)；2-氯-1-甲基-吡啶鎓碘化物(Mukaiyama试剂)；亚硫酰氯；草酰氯；卤代甲酸低级烷基酯，例如，氯甲酸乙酯，等等；O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)；硫酸；其组合物，等等。当使用碳二亚胺缩合剂时，可以将添加剂加入到反应系统中，例如，1-羟基苯并三唑(HOBt)、N-羟基琥珀酰亚胺(HOSu)、二甲基氨基吡啶(DMAP)，等等。
当每个步骤进行偶合反应时，使用的金属催化剂的例子包括∶钯化合物，例如，醋酸钯(II)、四(三苯基膦)钯(0)、二氯双(三苯基膦)钯(II)、二氯双(三乙膦)钯(II)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁氯化钯(II)、醋酸钯(II)，等等；镍化合物，例如，四(三苯基膦)镍(0)，等等；铑化合物，例如，三(三苯基膦)氯化铑(III)，等等；钴化合物；铜化合物，例如，氧化铜、碘化铜(I)，等等；铂化合物；等等。另外，可以将碱加入到反应系统中，其实例包括无机碱，等等。
当每个步骤进行硫代羰基化反应时，五硫化二磷典型地用作硫代羰基化试剂。或者，还可以使用具有1,3,2,4-二硫杂二磷杂环丁烷-2,4-二硫化物结构的试剂(例如，2,4-二(4-甲氧基苯基-1,3,2,4-二硫杂二磷杂环丁烷-2,4-二硫化物(Lawesson试剂)等等)，代替五硫化二磷。
当每个步骤进行Wohl-Ziegler反应时，所使用的卤化剂的例子包括N-碘代琥珀酰亚胺、N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)、N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)、溴、磺酰氯，等等。另外，反应系统使用自由基引发剂，例如，加热、光照、过氧苯甲酰、偶氮二异丁腈，等等，可以促进该反应。
当每个步骤进行羟基的卤化反应时，所使用的卤化剂的例子包括：氢卤酸和无机酸的酰卤，具体地说，对于氯化反应，使用盐酸、亚硫酰氯、三氯氧磷，等等，对于溴化反应，使用48％氢溴酸，等等。另外，可以使用通过醇与三苯基膦和四氯化碳或四溴化碳等等的反应来产生烷基卤的方法。或者，还可以使用通过两步产生烷基卤的方法，包括：醇转变为相应的磺酸酯，而后，磺酸酯与溴化锂、氯化锂或碘化钠反应。
当每个步骤进行Arbuzov反应时，所使用的试剂的例子包括卤化烃，例如，溴乙酸乙酯，等等；以及亚磷酸酯，例如，亚磷酸三乙基酯、三(异丙基)亚磷酸酯，等等。
当每个步骤进行磺酸酯化反应时，所使用的磺化剂的例子包括：甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯、甲磺酸酐、对甲苯磺酸酐，等等。
当每个步骤进行水解反应时，酸或碱用作试剂。对于叔丁基酯的酸水解反应，可以加入甲酸、三乙硅烷等等，还原捕获副产物叔丁基阳离子。
当每个步骤进行脱水反应时，所使用的脱水剂的例子包括硫酸、五氧化二磷、三氯氧磷、N,N'-二环己基碳二亚胺、氧化铝、多磷酸，等等。
可以按照下列方法或与其类拟的方法制备化合物(I)。
本文使用的Ra和Rd独立地是氢原子或取代基，Rb和Rc独立地是烃基团，LGa、LGb、LGc、LGd、LGe和LGf独立地是离去基团，m是0至2的整数，n是1至3的整数，其它符号如上所述。
离去基团的例子包括卤素原子(例如，氯原子、溴原子、碘原子，等等)、取代的磺酰氧基(例如，C1-6烷基磺酰氧基，例如，甲磺酰氧基、乙磺酰氧基，等等；C6-14芳基磺酰氧基，例如，苯磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基，等等；C7-16芳烷基磺酰氧基，例如，苄基磺酰氧基，等等)，等等。
可以按照下列方法，由化合物(II)制备化合物(I)。
可以按照本来已知的方法[例如，WO 2014/125444 A1]制备化合物(II)。使用碱和烷基卤，使化合物(II)进行环化反应，可以制备化合物(I)。烷基卤的例子包括1,2-二溴乙烷、1,3-二碘丙烷，等等。
当化合物(II)是化合物(IIa)时，可以按照下列方法制备所述化合物。
按照本来已知的方法(例如，Chemical and Pharmaceutical Bulletin，1984，32，2536-2543)，可以制备化合物(III)。使用碱，使化合物(III)和化合物(IV)进行环化反应，可以制备化合物(V)。
当化合物(I)是化合物(Ia)时，按照下列方法，可以制备所述化合物。
按照本来已知的方法[例如，Synthesis，1997，10，1140-1142]，可以制备化合物(VII)。使用碱，使化合物(VII)与化合物(VIII)进行取代反应，可以制备化合物(IX)。使用碱，使化合物(X)进行卤化或磺酸酯化反应，可以制备化合物(XI)。对于卤化，例如，可以使用三苯基膦和碘化物等等的组合物。使用酰胺化试剂，使化合物(XII)进行环化反应，可以制备化合物(Ia)。酰胺化试剂的例子包括三甲基铝，等等。
当化合物(X)是化合物(Xa)时，按照下列方法，可以制备所述化合物。
使化合物(XIII)和化合物(XIV)进行Derzens缩合，可以制备化合物(XV)。化合物(XIV)的例子包括2,2-二氯乙基乙酸酯，等等。使化合物(XV)和化合物(XVI)进行环化反应，可以制备化合物(XVII)。化合物(XVI)的例子包括2-苯基硫代乙酰胺，等等。
当化合物(XII)是化合物(XIIa)时，可以按照下列方法，制备所述化合物。
在酸的存在下，使化合物(XIX)水解，可以制备化合物(XX)。
当化合物(XVIII)是化合物(XVIIIa)时，可以按照下列方法，制备所述化合物。
使用碱，使化合物(XXI)和化合物(XXII)进行环化反应，可以制备化合物(XXIII)。对于甲酰化和卤化，可以使用磷酰氯、磷酰溴，等等。
当化合物(XII)是化合物(XIIb)时，可以按照下列方法，制备所述化合物。
按照本来已知的方法[例如，Journal of Medicinal Chemistry，2003，46，3945-3951]，可以制备化合物(XXIV)。使化合物(XXIV)与化合物(XXV)进行取代反应，可以制备化合物(XXVI)。化合物(XXV)的例子包括1,2-二溴乙烷，等等。使用碱，如果需要的话，在微波照射下，并且如果需要的话，使用添加剂，使化合物(XXVI)与化合物(VI)进行取代反应，可以制备化合物(XIIb)。添加剂的例子包括碘化钾，等等。
当化合物(I)是化合物(Ib)时，可以按照下列方法，制备所述化合物。
使用氰基亚甲基三正丁基膦，使上述制备方法所获得的化合物(XXIX)进行Mitsunobu反应，可以制备化合物(Ib)。
当化合物(I)是化合物(Ic)时，按照下列方法，由上述制备方法所获得的化合物(XXX)，可以制备该化合物。
使用碱，如果需要的话，在微波照射下，使化合物(XXXI)进行取代反应，可以制备化合物(Ic)。
当化合物(I)是化合物(Id)时，可以按照下列方法，制备该化合物。
使用酸和甲醇，使化合物(XXXII)酯化，可以制备化合物(XXXIII)。使用配体，使化合物(XXXIII)和化合物(XXXIV)进行偶合反应，可以制备化合物(XXXV)。配体的例子包括2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯，等等。使用酸，使化合物(XXXV)水解，可以制备化合物(XXXVI)。使用酸，使化合物(XXXVI)和化合物(VI)进行还原胺化，而后进行环化反应，可以制备化合物(XXXVII)。使用配体，使化合物(XXXVII)和具有取代基的锌化合物进行偶合反应，可以制备化合物(Id)。配体的例子包括2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯，等等。
当化合物(I)是化合物(Ie)时，按照下列方法，由上述制备方法所获得的化合物(XXXVIII)，可以制备该化合物。
使化合物(XXXVIII)和具有取代基的锌化合物或具有取代基的硼化合物进行偶合反应，可以制备化合物(Ie)。
当化合物(I)是化合物(If)时，按照下列方法，由上述制备方法所获得的化合物(XXXIX)，可以制备该化合物。
使化合物(XXXIX)和具有取代基的锌化合物或具有取代基的硼化合物进行偶合反应，可以制备化合物(If)。
当化合物(I)是化合物(Ig)或化合物(Ih)时，按照下列方法，由上述化合物(XIX)，可以制备该化合物。
使用酸，使化合物(XLI)进行环化反应，可以制备化合物(Ig)。使用碱，使化合物(Ig)与烷基卤进行取代反应，可以制备化合物(Ih)。
化合物(I)的原料化合物和/或制备中间体可以形成盐。对于这种盐没有特别限制，只要反应可以进行即可，其实例包括：与化合物(I)任选形成的盐相似的那些盐，等等。
对于化合物(I)的构型异构体(E、Z形式)，当存在异构化时，可以分离和纯化它们，例如，按照常规的分离方法，例如，提取、重结晶、蒸馏、色谱，等等，获得纯化合物。另外，按照描述在Shin Jikken Kagaku Kouza 14(The Chemical Society of Japan ed.)(251-253页，第4版)、Jikken Kagaku Kouza 19(The Chemical Society of Japan ed.273至274页)中的方法或与其类似的方法，使用加热、酸催化剂、过渡金属复合物、金属催化剂、游离基催化剂、光辐照、强碱催化剂等等，通过双键异构化，也可以获得相应的纯的异构体。
根据取代基的种类，化合物(I)包括立体异构体，并且各个立体异构体和其混合物包括在本发明中。
化合物(I)可以是水合物或非水合物。
当需要的时候，进行脱保护反应、酰化反应、烷基化反应、氢化反应、氧化反应、还原反应、碳链延长反应、卤化反应、取代基置换反应、偶合反应、碳阴离子的亲核加成反应和格氏反应，合成化合物(I)，可以单独使用这些反应，或这些反应的两个或多个反应进行组合。
当通过上述反应获得游离态的目标产物时，可以按照常规方法转变为盐，或当获得盐形式的目标产物时，按照常规方法，可以转变为游离态或其它盐。还可以按照已知的方法，例如，相转移、浓缩、溶剂提取、蒸馏、结晶、重结晶、色谱，等等，将由此获得的化合物(I)从反应混合物中分离和纯化出来。
当化合物(I)包含构型异构体、非对映异构体、构象异构体等等时，如果需要的话，各自可以按照上述分离和纯化方法来分离。另外，当化合物(I)是外消旋化合物时，可以按照常规旋光拆分方法，分离D型和L型。
按照本来已知的方法，例如，提取、浓缩、中和、过滤、蒸馏、重结晶、柱色谱、薄层色谱、制备高效液相色谱(制备HPLC)、中压制备液相色谱(中压制备LC)，等等，可以将由此获得的化合物(I)、其它反应中间体和起始化合物从反应混合物中分离和纯化出来。
可以按照本来已知的方法，制备化合物(I)的盐。例如，当化合物(I)是碱性化合物时，可以通过加入无机酸或有机酸来制备，或当化合物(I)是酸性化合物时，可以通过加入有机碱或无机碱来制备。
当化合物(I)包含旋光异构体时，每个旋光异构体和其混合物包括在本发明的范围内，如果需要的话，可以对这些异构体进行旋光拆分，或可以按照本来已知的方法来分别制备。
当化合物(I)包含构型异构体、非对映异构体、构象异构体等等时，如果需要的话，各自可以按照上述分离和纯化方法来分离。另外，当化合物(I)是外消旋化合物时，可以按照常规旋光拆分方法，分离S型和R型。
当化合物(I)包含立体异构体时，每个异构体和其混合物包括在本发明中。
本发明的化合物尤其可以用于预防或治疗RIPl激酶介导的疾病或病症。这种RIPl激酶介导的疾病或病症是通过RIPl激酶的活化所介导的疾病或病症，并因此是抑制RIPl激酶能够提供益处的疾病或病症。本发明的化合物尤其可用于预防或治疗至少部分地可以通过程序性坏死来调节的疾病/病症，尤其是炎性肠疾病(包括克罗恩氏病和溃疡性结肠炎)、牛皮癣、视网膜脱离、色素性视网膜炎、黄斑变性、胰腺炎、特异性皮炎、关节炎(包括类风湿性关节炎、椎关节炎、痛风和SoJIA)、系统性红斑狼疮(SLE)、舍格伦氏综合征、系统性硬皮病、抗磷脂综合征(APS)、血管炎、骨关节炎、肝脏损伤/疾病(非酒精性脂肪肝炎、酒精性脂肪肝炎、自身免疫性肝炎、自身免疫性肝胆疾病、原发性硬化性胆管炎(PSC)、乙型肝炎、丙型肝炎、急性肝衰竭)、肾炎、乳糜泻、自身免疫性ITP、移植排斥、实体器官的缺血再灌注损伤、败血症、系统性炎性响应综合征(SIRS)、脑血管意外(CVA)、心肌梗塞(MI)、亨丁顿舞蹈症、阿尔海默氏病、帕金森氏症、变态反应性疾病(包括哮喘和特异性皮炎)、多发性硬化、I型糖尿病、眶坏死性肉芽肿病、肺结节病、贝切特氏病、白介素-1转化酶(ICE，亦称胱冬酶-1)相关的发热综合征、慢性阻塞性肺病(COPD)、肿瘤坏死因子受体相关的周期性综合征(TRAPS)和牙周炎。
本发明的化合物尤其可用于预防或治疗至少部分地可以通过程序性坏死、细胞凋亡或产生炎性细胞因子来调节的疾病/病症，尤其是炎性肠疾病(包括克罗恩氏病和溃疡性结肠炎)、牛皮癣、视网膜脱离、色素性视网膜炎、黄斑变性、胰腺炎、特异性皮炎、关节炎(包括类风湿性关节炎、脊椎关节炎、痛风、全身发作的少年自发性关节炎(SoJIA)和牛皮癣关节炎)、系统性红斑狼疮(SLE)、舍格伦氏综合征、系统性硬皮病、抗磷脂综合征(APS)、血管炎、骨关节炎、肝脏损伤/疾病(非酒精性脂肪肝炎、酒精性脂肪肝炎、自身免疫性肝炎、自身免疫性肝胆疾病、原发性硬化性胆管炎(PSC)、醋氨酚毒性、肝脏毒性、乙型肝炎、丙型肝炎、急性肝衰竭)、肾脏损伤/损伤(肾炎、肾移植、手术、给予肾中毒性药物，例如，顺铂，急性肾损伤(AKI)、慢性肾病)、乳糜泻、自身免疫性特发性血小板减少性紫癜(自身免疫次性ITP)、移植排斥、实体器官的缺血再灌注损伤、败血症、系统性炎性响应综合征(SIRS)、脑血管意外(CVA，中风)、心肌梗塞(MI)、动脉粥样硬化、亨丁顿舞蹈症、阿尔海默氏病、帕金森氏症、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、变态反应性疾病(包括哮喘和特异性皮炎)、多发性硬化、I型糖尿病、眶坏死性肉芽肿病、肺结节病、贝切特氏病、白介素-1转化酶(ICE，亦称胱冬酶-1)相关的发热综合征、慢性阻塞性肺病(COPD)、肿瘤坏死因子受体-相关的周期性综合征(TRAPS)、牙周炎、NEMO(NFκB主要调节基因)(亦称IKKγ或IKKG)缺失综合征、HOIL-1(氧化血红素IRP2泛素连接酶-1)(亦称RBCKl)缺失综合征、线性泛素链组装复合物(LUBAC)缺失综合征、血液和实体器官恶性肿瘤、细菌感染和病毒感染(例如，结核和流感)和溶酶体贮积病(尤其是高雪病，并且包括GM2神经节苷脂沉积症、α-甘露糖苷过多症、天冬氨酰葡糖胺尿症、胆固醇酯贮积病、慢性己糖胺酶A缺失、胱氨酸病、Danon疾病、Fabry疾病、Farber疾病、岩藻糖苷病、半乳糖涎病、GM1神经节苷脂沉积症、粘脂病、幼儿游离唾液酸贮积病、少年己糖胺酶A缺失、Krabbe疾病、溶酶体的酸性脂肪酶缺失、异染性脑白质营养不良、粘多糖增多症、多发性硫酸脂酶缺乏症、尼曼匹克病、神经元腊样脂褐质症、Pompe疾病、致密性成骨不全症、Sandhoff疾病、Schindler疾病、唾液酸贮藏病害、Tay-Sachs和Wolman疾病)。
治疗上述疾病/病症可以更具体地是改善上述疾病所造成的持续的器官伤害或损伤。例如，本发明的化合物尤其可用于改善缺血性脑损伤或外伤性脑损伤之后的脑组织伤害或损伤，或改善心肌梗塞之后的心脏组织伤害或损伤，或改善与亨丁顿舞蹈症、阿尔海默氏病或帕金森氏症相关的脑组织伤害或损伤，或改善与急性肝衰竭、非酒精性脂肪肝炎、酒精性脂肪肝炎、自身免疫性肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎、自身免疫性肝胆疾病或原发性硬化性胆管炎相关的肝脏组织伤害或损伤，或改善与急性肾脏损伤或慢性肾病相关的肾脏组织伤害或损伤。另外，治疗选自本文所描述的那些疾病/病症可以更具体地改善与过量对乙酰氨基酚(acetaminophen)相关的肝脏组织伤害或损伤，或改善肾移植或给予肾中毒性药物或物质(例如，顺铂)之后的肾脏组织伤害或损伤。
本发明的化合物尤其可用于预防或治疗炎性肠疾病(包括克罗恩氏病和溃疡性结肠炎)、牛皮癣、视网膜脱离、色素性视网膜炎、关节炎(包括类风湿性关节炎、椎关节炎、痛风和SoJIA)、移植排斥、实体器官的缺血再灌注损伤、多发性硬化和/或肿瘤坏死因子受体相关的周期性综合征。更具体地说，本发明的化合物尤其可用于预防或治疗炎性肠疾病(包括克罗恩氏病和溃疡性结肠炎)、牛皮癣、视网膜脱离、色素性视网膜炎、关节炎(包括类风湿性关节炎、脊椎关节炎、痛风和系统性发作的少年自发性关节炎(SoJIA))、实体器官的移植排斥和/或缺血再灌注损伤。
化合物(I)的前体药物是指：在生物体中、在生理条件下由于酶、胃酸等等的反应而能够转变为化合物(I)的化合物，也就是说，根据酶的种类，通过氧化、还原、水解等等而能够转变为化合物(I)的化合物；以及由于胃酸而能够通过水解等等转变为化合物(I)的化合物，等等。
化合物(I)的前体药物可以是通过使化合物(I)中的氨基酰基化、烷基化或磷酸化获得的化合物(例如，使化合物(I)中的氨基二十酰基化、丙氨酰化、戊胺基羰基化、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲氧羰基化、四氢呋喃基化、吡咯烷基甲基化、新戊酰氧基甲基化或叔丁基化等等所获得的化合物)；使化合物(I)中的羟基酰基化、烷基化、磷酰化或硼化所获得的化合物(例如，使化合物(I)中的羟基乙酰化、棕榈酰化、丙酰化、新戊酰化、琥珀酰化、延胡索酰化、丙氨酰化或二甲基氨基甲基羰基化等等所获得的化合物)；使化合物(I)中的羧基酯化或酰胺化获得的化合物(例如，使化合物(I)中的羧基乙酯化、苯酯化、羧甲基酯化、二甲基氨基甲基酯化、新戊酰氧基甲基酯化、乙氧基羰基氧基乙基酯化、酞基酯化、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯化、环己基氧基羰基乙基酯化或甲酰胺化等等所获得的化合物)，等等。任何这些化合物可以利用本身已知的方法、由化合物(I)来制备。化合物(I)的前体药物可以是在生理条件下能够转变为化合物(I)的化合物，如下列文献所述：Development of Pharmaceutical Products,vol.7,Molecule Design,163-198,Hirokawa Shoten(1990)。
本发明的化合物具有优越的体内动力学(例如，血浆药物半衰期、脑内转移性、代谢稳定性)、低毒性(例如，作为药物，在急性毒性、慢性毒性、遗传毒性、生殖毒性、心脏中毒、药物相互作用、致癌性等等方面更优越)，并且降低CYP诱导的风险。本发明的化合物直接用作药物，或与可药用载体等等混合，形成药物组合物，安全地口服或胃肠外给予哺乳动物(例如，人、猴子、牛、马、猪、小鼠、大鼠、仓鼠、兔子、猫、狗、羊和山羊)。“肠胃外给药”的例子包括静脉内、肌内、皮下、器官内、鼻内、皮内、滴注、脑内、直肠内、阴道内、腹膜内和瘤体内给药，给予至肿瘤附近，等等，以及给予至病变处。
本发明化合物的剂量根据给药途径、症状等等而变化，例如，当口服给予溃疡性结肠炎患者(成年人，体重40-80kg，例如，60kg)所述化合物时，本发明化合物的剂量是，例如，0.001-1000mg/kg体重/天，优选0.01-100mg/kg体重/天，更优选0.1-10mg/kg体重/天。可以用每天1至3份的形式给予该数量。
可以单独使用含有本发明化合物的药物，或按照本来已知的方法作为药物制剂的制备方法(例如，Japanese Pharmacopoeia所描述的方法，等等)，使用含有本发明的化合物和可药用载体的药物组合物。可以利用下列给药形式，安全地给予含有本发明化合物的药物，例如，片剂(包括糖衣片剂、膜包衣片剂、舌下片剂、口腔崩解片、颊片，等等)、丸剂、粉剂、颗粒剂、胶囊剂(包括软胶囊、微囊)、锭剂、糖浆剂、液剂、乳剂、混悬剂、控制释放制剂(例如，立即释放制剂、缓释制剂、缓释微囊)、气雾剂、膜剂(例如，口服崩解膜剂、口腔粘膜-粘性膜)、注射剂(例如，皮下注射、静脉注射、肌内注射、腹膜内注射)、静脉输液、透皮吸收式的制剂、软膏剂、洗剂、粘附制剂、栓剂(例如，直肠栓剂、阴道栓剂)、小丸、鼻制剂、肺制剂(吸入剂)、滴眼剂，等等，口服或胃肠外(例如，静脉内、肌内、皮下、器官内、鼻内、皮内、滴入、脑内、直肠内、阴道内、腹膜内给药，以及给予至病变处)。
作为上述“可药用载体”，可以使用制剂材料(起始原料)通常所使用的各种有机或无机载体。例如，赋形剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等等用于固体制剂；溶剂、增溶剂、悬浮剂、等渗剂、缓冲剂、抚慰剂等等用于液体制剂。在必要时，还可以使用制剂添加剂，例如，防腐剂、抗氧化剂、着色剂、甜味剂，等等。
赋形剂的例子包括乳糖、蔗糖、D-甘露糖醇、淀粉、玉米淀粉、结晶纤维素、轻质无水硅酸，等等。
润滑剂的例子包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉、硅胶，等等。
粘合剂的例子包括结晶纤维素、白糖、D-甘露糖醇、糊精、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、蔗糖、凝胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠，等等。
崩解剂的例子包括淀粉、羧甲纤维素、羧甲纤维素钙、羧甲基淀粉钠、L-羟丙基纤维素，等等。
溶剂的例子包括注射用水、醇、丙二醇、聚乙二醇、芝麻油、玉米油、橄榄油，等等。
增溶剂的例子包括聚乙二醇、丙二醇、D-甘露糖醇、苯甲酸苄酯、乙醇、三氨基甲烷、胆固醇、三乙醇胺、碳酸钠、枸橼酸钠，等等。悬浮剂的例子包括表面活性剂，例如，硬脂酰三乙醇胺、月桂基磺酸钠、月桂基氨丙醇酸、卵磷脂、苯扎氯铵、氯化苄索鎓(benzetoniumchloride)、单硬脂酸甘油酯，等等；亲水性聚合物，例如，聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素，等等。
等渗剂的例子包括：葡萄糖、D-山梨糖醇、氯化钠、丙三醇、D-甘露糖醇，等等。
缓冲剂的例子包括缓冲溶液，例如，磷酸盐、乙酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐，等等。
抚慰剂的例子包括苯甲醇，等等。
防腐剂的例子包括：对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯甲醇、苯乙醇、脱氢乙酸、山梨酸，等等。
抗氧化剂的例子包括亚硫酸盐、抗环血酸、(-生育酚，等等。
药物组合物根据剂型、给药方法、载体等等而变化，可以按照常规方法、通过加入本发明的化合物来制备，比例通常为制剂总量的0.01-100％(w/w)，优选0.1-95％(w/w)。
本发明的化合物可以与其它活性组分(在下文中，缩写为并用药物)联用。
本发明的化合物可以与其它药物联用，用于上面任何适应症，包括口服、静脉内或局部使用的皮质类甾醇(例如，脱氢可的松、布地奈德(budesonide)，等等)、抗TNF制剂(包括抗TNF生物药物，例如，因福利美、阿达木单抗(adalimumab)、塞妥珠单抗(certolizumab)、5-氨基水杨酸制剂(包括美沙拉嗪(mesalamine)制剂和柳氮磺吡啶制剂)、羟化氯喹(hydroxycloroquine)、硫代嘌呤(包括咪唑硫嘌呤、巯嘌呤)、氨甲喋呤、环磷酰胺、环孢灵、钙调神经磷酸酶抑制剂(包括环孢灵、吡美莫司、他克莫司)、霉酚酸制剂(包括麦考酚酸莫酯)、mTOR抑制剂(包括西罗莫司(temsirolimus)、依维莫司)、JAK抑制剂(包括托法替尼(tofacitinib))、CCR9抑制剂(包括维塞诺(vercirnon))、Syk抑制剂(包括fostamatinib)、抗IL-6生物制剂、抗IL-l生物制剂(包括阿那白滞素)、canakinumab、利洛纳塞(rilonacept)、抗IL-12和IL-23生物制剂(包括优斯它单抗(ustekinumab))、抗IL-17生物制剂(包括苏金单抗(secukinumab))、抗CD22生物制剂(包括依帕珠单抗(epratuzumab))、抗整联蛋白制剂(包括那他珠单抗(natalizumab)和维多珠单抗(vedolizumab))、抗IFN-α生物制剂(包括sifalimumab)、抗CD20或CD4生物制剂、抗菌药物(包括甲硝哒唑和环丙沙星)、乙酸格拉替雷(gatiramer)制剂、基因重组干扰素-β制剂、芬戈莫德(fingolimod)、tecfidera、lquinimod以及T细胞或B细胞受体或白介素的其它细胞因子抑制剂或制剂。
合适的抗炎症的生物制剂的例子包括：Actemra(注册商标)(抗IL6RmAb)、抗CD20mAbs(利妥昔单抗(rituximab)(Rituxan(注册商标))和奥法木单抗(ofatumumab)(Arzerra(注册商标)))、阿巴西普(abatacept)(Orencia(注册商标))、阿那白滞素(Kineret(注册商标))、优斯它单抗(ustekinumab)(Stelara(注册商标))和贝利单抗(belimumab)(Benlysta(注册商标))。其它合适的抗炎症的生物制剂的例子包括：Canakinumab(Ilaris(注册商标))、利洛纳塞(rilonacept)(Arcalyst(注册商标))、苏金单抗(secukinumab)、依帕珠单抗(epratuzumab)、sifalimumab和优斯它单抗(ustekinumab)(Stelara(注册商标))。合适的抗抗TNF生物制剂的例子包括：etanecerpt(Enbrel(注册商标))、阿达木单抗(adalimumab)(Humira(注册商标))、因福利美(infliximab)(Remicade(注册商标))、塞妥珠单抗(certolizumab)(Cimzia(注册商标))和戈利木单抗(golimumab)(Simponi(注册商标))。
通过本发明化合物和并用药物的组合，可获得下列优良效果，例如：
(1)与单一给予本发明的化合物或并用药物相比较，可以降低剂量，
(2)可以根据患者的病症(轻症、严重情况等等)选择与本发明化合物组合的并用药物，
(3)通过选择与本发明化合物具有不同作用和机理的并用药物，可以设定更长的疗程，
(4)通过选择与本发明化合物具有不同作用和机理的并用药物，可以设计持续治疗效果，
(5)通过组合使用本发明的化合物和并用药物等等，可以得到协同效果。
后文中本发明的化合物和并用药物组合使用称作“本发明的组合药物”。
当使用本发明的组合药物时，对本发明化合物和并用药物的给药时间没有限制，可以同时给予患者本发明的化合物或其药物组合物和并用药物或其药物组合物，或可以在不同的时间给药。并用药物的剂量可以根据临床使用的剂量来确定，并且可以适当地根据给药患者、给药途径、疾病、组合等等来选择。
对本发明的并用药物的给药模式没有特别限制，只要能够联合给予本发明的化合物和并用药物即可。这种给药模式的例子包括下列方法∶
(1)给予单一制剂，这种制剂是通过同时加工本发明的化合物和并用药物所获得的，(2)通过相同给药途径同时给予分别制备的本发明化合物和并用药物的两种制剂，(3)通过相同给药途径以交错方式给予分别制备的本发明化合物和并用药物的两种制剂，(4)通过不同给药途径同时给予分别制备的本发明化合物和并用药物的两种制剂，(5)通过不同给药途径以交错方式给予分别制备的本发明化合物和伴随药物的两种制剂(例如，按照本发明的化合物和伴随药物的次序给药，或按照反顺序给药)，等等。
本发明的组合药物剂显示出低毒性。例如，按照已知的方法，本发明的化合物或(和)上述并用药物可以与可药用载体组合，制备药物组合物，例如，片剂(包括糖衣片和膜包衣片)、粉剂、颗粒剂、胶囊剂(包括软胶囊)、液剂、注射剂、栓剂、缓释药物，等等。可以安全地口服或非口服(例如，局部、直肠、静脉内给药，等等)给予这些组合物。可以静脉内、肌内、皮下或器官内给予注射剂，或直接给予至病变处。
可用于制备本发明组合药物的药理学可接受的载体的例子，可以提及通常用作制剂原料的各种有机或无机载体物质。对于固体制剂，例如，可以使用赋形剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂。对于液体药物，例如，可以使用溶剂、增溶剂、悬浮剂、等渗剂、缓冲剂、抚慰剂，等等。在必要时，可以酌情使用合适数量的常规防腐剂、抗氧化剂、着色剂、甜味剂、吸附剂、湿润剂，等等。
赋形剂的例子包括乳糖、蔗糖、D-甘露糖醇、淀粉、玉米淀粉、结晶纤维素、轻质无水硅酸，等等。
润滑剂的例子包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉、硅胶，等等。
粘合剂的例子包括结晶纤维素、白糖、D-甘露糖醇、糊精、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、蔗糖、凝胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠，等等。
崩解剂的例子包括淀粉、羧甲纤维素、羧甲纤维素钙、羧甲基淀粉钠、L-羟丙基纤维素，等等。
溶剂的例子包括注射用水、乙醇、丙二醇、Macrogol、蓖麻油、玉米油、橄榄油等。
增溶剂的例子包括聚乙二醇、丙二醇、D-甘露糖醇、苯甲酸苄酯、乙醇、三氨基甲烷、胆固醇、三乙醇胺、碳酸钠、枸橼酸钠，等等。
悬浮剂的例子包括表面活性剂，例如，硬脂酰三乙醇胺、月桂基磺酸钠、月桂基氨丙醇酸、卵磷脂、苯扎氯铵、氯化苄索鎓(benzetonium chloride)、单硬脂酸甘油酯，等等；亲水性聚合物，例如，聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素，等等。
等渗剂的例子包括：葡萄糖、D-山梨糖醇、氯化钠、丙三醇、D-甘露糖醇，等等。
缓冲剂的例子包括缓冲溶液，比如磷酸盐、乙酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐等。
抚慰剂的例子包括苯甲醇，等等。
防腐剂的例子包括：对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯甲醇、苯乙醇、脱氢乙酸、山梨酸，等等。
抗氧化剂的例子包括亚硫酸盐、抗环血酸、α-生育酚，等等。
在本发明的组合药物中，根据给药目标、给药途径、疾病等等，可以恰当地选择本发明化合物与并用药物的混合比例。
例如，基于整个制剂，本发明化合物在本发明的组合药物中的含量根据制剂形式而不同，通常为大约0.01至大约100wt％，优选大约0.1至大约50wt％，进一步优选大约0.5至大约20wt％。
例如，基于所述制剂，并用药物在本发明的组合药物中的含量根据制剂形式而不同，通常为大约0.01至大约100wt％，优选大约0.1至大约50wt％，进一步优选大约0.5至大约20wt％。
添加剂(例如，载体，等等)在本发明的组合药物中的含量根据制剂形式而不同，基于所述制剂，通常为大约1至大约99.99wt％，优选大约10至大约90wt％。
当将本发明的化合物和并用药物分别配制为制剂时，其含量与上述含量相似。
实施例
下面参照实施例、实验实施例和制剂实施例详细地解释本发明，但不应该将其理解为限制性的，可以在本发明范围内改变本发明。
在下面的实施例中，“室温”通常是指大约10℃至大约35℃。混合溶剂所表明的比例是体积混合比例，除非另作说明。％是指wt％，除非另作说明。
在硅胶柱色谱中，CO2H是指使用N-(1)-氧代-3-羧丙基)-3-氨基丙基硅烷键合的硅胶，NH是指使用氨基丙基硅烷键合的硅胶，Diol是指使用3-(2,3-二羟基丙氧基)丙基硅烷键合的硅胶，DiNH是指使用N-(2-氨乙基)-3-氨基丙基硅烷键合的硅胶。在HPLC(高效液相色谱)中，C18是指十八烷基键合的硅胶。洗脱溶剂的比例是体积混合比例，除非另作说明。
在实施例中，使用下列缩写。
mp∶熔点
MS∶质谱
[M+H]+,[M-H]-∶分子离子峰
M∶摩尔浓度
N∶当量浓度
CDCl3∶氘化氯仿
DMSO-d6∶氘化二甲亚砜
1H NMR∶质子核磁共振
LC/MS∶液相色谱-质谱
ESI∶电喷雾电离
APCI∶常压化学电离
THF∶四氢呋喃
DME∶1,2-二甲氧基乙烷
DMF∶N,N-二甲基甲酰胺
DMA∶N,N-二甲基乙酰胺
HATU∶2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐
HOBt∶1-羟基苯并三唑
1H NMR是利用Fourier转化型NMR测定的。对于分析，使用ACD/SpecManager(商标名)，等等。没有描述羟基、氨基等等质子的非常轻微的峰。
通过LC/MS测定MS。作为电离方法，使用ESI方法或APCI方法。数据表示测定值(实测值)。通常，观察分子离子峰。例如，在化合物具有叔丁氧羰基的情况下，可以观察到除去叔丁氧羰基或叔丁基之后的碎片离子峰。在化合物具有羟基的情况下，可以观察到除去水之后的碎片离子峰。在盐的情况下，通常观察到游离形式的分子离子峰或碎片离子峰。
旋光度([α]D)的样品浓度(c)的单位是g/100mL。
元素分析值(Anal.)表示计算值(Calcd)和实测值(Found)。
实施例1
(3S)-3-(2-苄基-7-氧代-2,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂-4(5H)-酮
A)1-苄基-4-甲酰基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
向4-甲酰基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(2.0g)、碳酸钾(4.96g)和DMF(20mL)的混合物中加入苄基溴(1.56mL)，并将该混合物在室温下搅拌3小时。将该反应混合物用水稀释，并用乙酸乙酯提取。将提取物用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(2.05g)。
MS:[M+H]+259.3。
B)1-苄基-4-(2-甲氧基乙烯基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
向氯化(甲氧基甲基)三苯基鏻(995mg)和THF(5mL)的混合物中加入叔丁醇钾(326mg)，并将该混合物在室温下搅拌1小时(混合物A)。将1-苄基-4-甲酰基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(500mg)的THF(5mL)溶液加入到混合物A中，并将该混合物在室温下搅拌3小时。将该反应混合物用水稀释，并用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。将所获得的混合物的THF(5mL)溶液加入到单独制备的混合物A中，并将该混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物用水稀释，并用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(515mg)。
MS:[M+H]+287.3。
C)1-苄基-4-(2-氧代乙基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
向1-苄基-4-(2-甲氧基乙烯基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(1.22g)的THF(10mL)溶液中加入6M盐酸(8mL)，并将该混合物在室温下搅拌3小时。将该反应混合物用水稀释，并用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂，得到标题化合物(1.13g)。
MS:[M+H]+273.2。
D)(S)-1-苄基-4-(2-((5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)氨基)乙基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
向1-苄基-4-(2-氧代乙基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(0.69g)、(S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂-4(5H)-酮盐酸盐(0.753g)和乙酸(0.5mL)的甲醇(6mL)溶液中加入2-甲基吡啶硼烷(0.415g)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。减压蒸发该反应混合物的溶剂，向残余物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(702mg)。
MS:[M+H]+449.2。
E)(3S)-3-(2-苄基-7-氧代-2,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂-4(5H)-酮
在0℃，向(S)-1-苄基-4-(2-((5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)氨基)乙基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(1.07g)的甲苯(5mL)溶液中加入1.8M三甲基铝甲苯溶液(1.325mL)，并将该混合物在室温下搅拌1小时，而后在100℃下搅拌3小时。向该反应混合物中加入饱和酒石酸钾钠溶液，将该混合物在室温下搅拌30分钟，并用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷，甲醇/乙酸乙酯)，得到标题化合物(0.903g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.70(1H,dt,J＝15.5,4.7Hz),3.02-3.21(1H,m),3.38(3H,s),3.54(1H,ddd,J＝11.8,10.7,4.3Hz),4.22(1H,dt,J＝11.8,5.2Hz),4.42(1H,dd,J＝10.0,8.1Hz),4.63(1H,dd,J＝11.7,9.8Hz),5.34(2H,s),5.96(1H,dd,J＝11.7,8.3Hz),7.11-7.26(7H,m),7.29-7.39(3H,m)。
实施例2
(3S)-3-(2-苄基-9-氧代-6,7-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,4]二氮杂-8(9H)-基)-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂-4(5H)-酮
向(S)-5-苄基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(99mg)和氢化钠(60％，23mg)的DMF(1mL)溶液中加入1,3-二碘代丙烷(0.036mL)，并将该混合物在60℃下搅拌24小时。将该反应混合物用硅胶柱色谱纯化(甲醇/乙酸乙酯)，而后用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)。对残余物进行制备HPLC(C18，流动相∶水/乙腈(含有0.1％TFA))，并将所获得的级分减压浓缩。向残余物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂，得到标题化合物(2mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.09-2.30(1H,m),2.69-2.93(1H,m),3.39(3H,s),3.41-3.58(1H,m),3.77(1H,dt,J＝15.2,5.8Hz),4.00-4.18(2H,m),4.32-4.62(4H,m),5.77(1H,dd,J＝11.5,8.1Hz),7.07-7.44(9H,m)。
实施例3
3-(2-苄基-7-氧代-2,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-1,3,4,5-四氢-2H-1-苯并氮杂-2-酮
A)1-苄基-4-(2-羟乙基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
将1-苄基-4-(2-氧代乙基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(6.12g)的乙醇(60mL)溶液冷却至0℃，向其中加入硼氢化钠(1.28g)，并将该混合物在室温下搅拌30分钟。向该反应混合物中加入水，并减压蒸发溶剂。用乙酸乙酯提取残余物。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(4.39g)。
MS:[M+H]+275.3。
B)1-苄基-4-(2-((2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)氨基)乙基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
将1-苄基-4-(2-羟乙基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(264mg)和甲磺酰氯(165mg)的THF(3mL)溶液冷却至0℃，向其中加入三乙胺(0.201mL)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。将残余物溶于乙腈(3mL)中，向其中加入碘化钾(32mg)和3-氨基-4,5-二氢-1H-苯并[b]氮杂-2(3H)-酮(252mg)，并将该混合物在密封管中、在微波照射下、在100℃下搅拌2小时。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(甲醇/乙酸乙酯)，得到标题化合物(133mg)。
MS:[M+H]+433.3。
C)3-(2-苄基-7-氧代-2,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-1,3,4,5-四氢-2H-1-苯并氮杂-2-酮
向1-苄基-4-(2-((2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)氨基)乙基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(133mg)的甲苯(3mL)溶液中加入1.4M三甲基铝-己烷溶液(0.546mL)，并将该混合物在100℃下搅拌3小时。向该反应混合物中加入饱和酒石酸钾钠溶液，将该混合物搅拌30分钟，并用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(甲醇/乙酸乙酯)。将所获得的固体用乙酸乙酯/庚烷的混合溶液洗涤，得到标题化合物(27mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.28-2.52(2H,m),2.63-2.84(2H,m),2.90-3.11(2H,m),3.57(1H,ddd,J＝12.0,10.3,4.5Hz),4.01-4.14(1H,m),5.34(2H,s),5.62(1H,dd,J＝11.3,8.7Hz),6.99(1H,d,J＝7.9Hz),7.10-7.21(2H,m),7.22-7.41(8H,m)。
实施例4
3-(2-苄基-6-氧代-2,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-基)-1,3,4,5-四氢-2H-1-苯并氮杂-2-酮
A)1-苄基-4-(羟基甲基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
在0℃，向1-苄基-4-甲酰基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(500mg)的乙醇(5mL)溶液中加入硼氢化钠(110mg)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂，得到标题化合物(478mg)。
MS,实测值∶283.3。
B)1-苄基-4-(((2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)氨基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
将1-苄基-4-(羟甲基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(478mg)和甲磺酰氯(0.284mL)的THF(3mL)溶液冷却至0℃，向其中加入三乙胺(0.512mL)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。向该反应混合物中再次加入甲磺酰氯(0.284mL)和三乙胺(0.512mL)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。将残余物溶于乙腈(10mL)中，向其中加入碘化钾(61mg)和3-氨基-4,5-二氢-1H-苯并[b]氮杂-2(3H)-酮(648mg)，并将该混合物在密封管中、在微波照射下、在120℃下搅拌2小时。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(甲醇/乙酸乙酯)，得到标题化合物(25mg)。
MS:[M+H]+419.3.
C)3-(2-苄基-6-氧代-2,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-基)-1,3,4,5-四氢-2H-1-苯并氮杂-2-酮
向1-苄基-4-(((2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)氨基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(25mg)的甲苯(2mL)溶液中加入1.4M三甲基铝-己烷溶液(0.107mL)，并将该混合物在100℃下搅拌3小时。向该反应混合物中加入饱和酒石酸钾钠溶液，将该混合物在室温下搅拌30分钟，并用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。对残余物进行制备HPLC(C18，流动相∶水/乙腈(含有0.1％TFA))。向所获得的级分中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂，得到标题化合物(1mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.29-2.45(1H,m),2.47-2.63(1H,m),2.78(1H,dd,J＝14.2,6.6Hz),2.93-3.09(1H,m),4.32(1H,d,J＝15.5Hz),5.03(1H,d,J＝15.5Hz),5.13(1H,dd,J＝12.3,8.1Hz),5.41(2H,s),7.03(1H,d,J＝7.9Hz),7.14-7.42(10H,m)。
实施例5
3-(2-苄基-7-氧代-2,7-二氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-1,3,4,5-四氢-2H-1-苯并氮杂-2-酮
A)1-苄基-4-(2-甲氧基乙烯基)-N-(2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
向1-苄基-4-(2-甲氧基乙烯基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(811mg)溶液(在THF(5mL)和乙醇(5mL)的混合溶剂中)中加入2M氢氧化钠水溶液(4.25mL)，并将该混合物在室温下搅拌1小时，而后在50℃下搅拌2小时。用1M盐酸中和该反应混合物，并用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。将残余物溶于DMF(7mL)中，向其中加入3-氨基-4,5-二氢-1H-苯并[b]氮杂-2(3H)-酮(426mg)、HATU(1.19g)和N,N'-二异丙基乙胺(1.26mL)，并将该混合物在室温下搅拌1小时，而后在50℃下搅拌1小时。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(347mg)。
MS:[M+H]+417.2。
B)3-(2-苄基-7-氧代-2,7-二氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-1,3,4,5-四氢-2H-1-苯并氮杂-2-酮
将1-苄基-4-(2-甲氧基乙烯基)-N-(2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(347mg)的THF(5mL)和三氟乙酸(5mL)的混合物在70℃下搅拌30分钟。减压浓缩该反应混合物，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)。对残余物进行制备HPLC(C18，流动相∶水/乙腈(含有0.1％TFA))，并将所获得的级分减压浓缩。用水洗涤所获得的固体，得到标题化合物(106mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.44-2.63(2H,m),2.83(1H,dd,J＝13.9,4.9Hz),3.11(1H,td,J＝13.5,7.7Hz),5.51(2H,s),6.08(1H,dd,J＝11.5,8.8Hz),6.42(1H,d,J＝7.6Hz),7.05(1H,d,J＝7.8Hz),7.14(1H,d,J＝7.6Hz),7.18-7.24(1H,m),7.27-7.41(8H,m),7.50-7.59(1H,m)。
实施例6
3-(2-苄基-7-氧代-2,7-二氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-1-甲基-1,3,4,5-四氢-2H-1-苯并氮杂-2-酮
在0℃，向3-(2-苄基-7-氧代-2,7-二氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-1,3,4,5-四氢-2H-1-苯并氮杂-2-酮(103mg)的DMF(1mL)溶液中加入氢化钠(60％，16mg)，并将该混合物在0℃下搅拌5分钟。向其中加入碘甲烷(0.042mL)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。用硅胶柱色谱纯化该反应混合物(乙酸乙酯/己烷)。将所获得的混合物溶于乙酸乙酯中，将该溶液用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。将所获得的固体用乙酸乙酯/庚烷重结晶，得到标题化合物(38mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.30-2.60(2H,m),2.67-2.84(1H,m),2.91-3.12(1H,m),3.40(3H,s),5.50(2H,s),6.01(1H,dd,J＝11.7,8.3Hz),6.40(1H,d,J＝7.6Hz),7.16-7.42(10H,m),7.53(1H,s)。
实施例7
(3S)-3-(2-苄基-8-氧代-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-基)-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂-4(5H)-酮
A)4-苄基-1H-咪唑-2-甲酸乙酯
1-氨基-3-苯基丙-2-酮盐酸盐(0.93g)和2-乙氧基-2-亚氨基乙酸乙酯(0.727g)在乙酸(10mL)中的溶液中加入乙酸钠(0.74g)，并且将该混合物在110℃在密封管中搅拌6hr。将该反应混合物减压浓缩，向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(105mg)。
MS:[M+H]+231.3。
B)(S)-4-苄基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺
向4-苄基-1H-咪唑-2-甲酸乙酯(105mg)的乙醇(1mL)溶液中加入2M氢氧化钠水溶液(0.684mL)，并将该混合物在100℃下搅拌30分钟。减压浓缩该反应混合物，向其中加入DMF(2mL)、HATU(225mg)、N,N'-二异丙基乙胺(0.238mL)和(S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂-4(5H)-酮盐酸盐(136mg)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(101mg)。
MS:[M+H]+377.2。
C)(3S)-3-(2-苄基-8-氧代-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-基)-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂-4(5H)-酮
向(S)-4-苄基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺(89mg)和1,2-二溴乙烷(0.072mL)的DMF(2mL)溶液中加入碳酸铯(308mg)，并将该混合物在100℃下搅拌2小时。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(甲醇/乙酸乙酯)，而后进行制备HPLC(C18，流动相∶水/乙腈(含有0.1％TFA))。向所获得的级分中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂，得到标题化合物(3mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.37(3H,s),3.74(1H,td,J＝11.6,4.0Hz),3.99(2H,s),4.06(1H,dt,J＝12.6,3.9Hz),4.28-4.66(4H,m),5.89(1H,dd,J＝11.7,8.3Hz),6.56(1H,s),7.15-7.34(9H,m)。
实施例8
(3S)-3-(2-苄基-8-氧代-5,6-二氢[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂-4(5H)-酮
向(S)-5-苄基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(47mg)和氢化钠(60％，11mg)的DMF(1mL)溶液中加入1,2-二溴乙烷(0.013mL)，并将该混合物在60℃下搅拌24小时。用硅胶柱色谱纯化残余物(甲醇/乙酸乙酯)，并将所获得的混合物再次用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(11mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.38(3H,s),3.82(1H,ddd,J＝12.4,11.0,4.2Hz),4.06-4.18(2H,m),4.34-4.80(5H,m),5.82(1H,dd,J＝11.7,8.3Hz),7.14-7.40(9H,m)。
实施例9
(3S)-3-(2-(2-氟苄基)-7-氧代-2,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂-4(5H)-酮
A)(S)-5-甲基-3-(7-氧代-4,5-二氢-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂-4(5H)-酮
将(3S)-3-(2-苄基-7-氧代-2,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂-4(5H)-酮(729mg)、氢氧化钯/碳(氢氧化钯20％，大约50％湿润产品，在水中)(382mg)和1M盐酸(5mL)的混合物在甲醇(20mL)中、在氢气氛围中、在室温下搅拌过夜。过滤该反应混合物，并将滤液减压浓缩。将所获得的残余物用庚烷/乙酸乙酯洗涤，得到标题化合物(545mg)。
MS:[M+H]+313.2。
B)(3S)-3-(2-(2-氟苄基)-7-氧代-2,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂-4(5H)-酮
向(S)-5-甲基-3-(7-氧代-4,5-二氢-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂-4(5H)-酮(26mg)和碳酸钾(35mg)的DMF(1mL)混合物中加入2-氟苄基溴(0.012mL)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(18mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.71(1H,dt,J＝15.5,4.7Hz),3.11(1H,ddd,J＝15.3,10.4,4.9Hz),3.38(3H,s),3.47-3.60(1H,m),4.22(1H,dt,J＝12.0,5.1Hz),4.41(1H,dd,J＝10.0,8.1Hz),4.62(1H,dd,J＝11.7,10.2Hz),5.40(2H,s),5.94(1H,dd,J＝11.7,8.3Hz),7.01-7.26(8H,m),7.27-7.36(1H,m)。
实施例10
(3S)-3-(2-苄基-3-溴-7-氧代-2,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂-4(5H)-酮
A)1-苄基-5-羟基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
向苄基肼二盐酸盐(25g)和碳酸钾(30.1g)的乙醇(250mL)混合物中加入丁-2-炔二酸二乙基酯(21.8g)，并将该混合物在90℃下搅拌5小时。向该反应混合物中加入6M盐酸(65mL)和水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(6.4g)。
MS:[M+H]+247.3。
B)1-苄基-5-溴-4-甲酰基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
向1-苄基-5-羟基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(3.60g)、磷酰溴(7.80g)和1,2-二氯乙烷(60mL)的混合物中加入DMF(2.1mL)，并将该混合物在90℃下搅拌3小时。将该反应混合物冷却至室温，向其中再次加入磷酰溴(19.6g)，并将该混合物在90℃下搅拌19小时。向该反应混合物中再次加入磷酰溴(9.64g)，并将该混合物在90℃下搅拌3小时。将该反应混合物倒入冰水中，并用乙酸乙酯提取水层。将提取物用无水硫酸钠干燥，并将溶剂减压蒸发。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(2.34g)。
MS:[M+H]+337.1。
C)(E)-1-苄基-5-溴-4-(2-甲氧基乙烯基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
向氯化(甲氧基甲基)三苯基鏻(346mg)和THF(3mL)的混合物中加入叔丁醇钾(113mg)，并将该混合物在氩气氛中、在冰冷却下搅拌5分钟。在冰冷却下，向该反应混合物中加入1-苄基-5-溴-4-甲酰基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(170mg)的THF(2mL)溶液，并将该混合物在氩气氛中、在室温下搅拌3小时。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(55mg)。
MS:[M+H]+365.1。
D)1-苄基-5-溴-4-(2-(((3S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并氧氮杂-3-基)氨基)乙基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
向(E)-1-苄基-5-溴-4-(2-甲氧基乙烯基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(55mg)的THF(5mL)溶液中加入6M盐酸(1.0mL)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。向该反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。在0℃，向所获得的粗品、(S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂-4(5H)-酮盐酸盐(45mg)和乙酸(0.5mL)的甲醇(5mL)溶液中加入2-甲基吡啶硼烷(21mg)，并将该混合物在室温下搅拌30分钟。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(55mg)。
MS:[M+H]+527.1。
E)(3S)-3-(2-苄基-3-溴-7-氧代-2,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂-4(5H)-酮
在冰冷却下，向1-苄基-5-溴-4-(2-(((3S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并氧氮杂-3-基)氨基)乙基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(55mg)的甲苯(5mL)溶液中加入1.4M三甲基铝-己烷溶液(0.22mL)，并将该混合物在氩气氛中、在100℃下搅拌3小时。向该反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(45mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.56-2.70(1H,m),2.71-2.84(1H,m),3.30(3H,s),3.63(1H,ddd,J＝12.7,8.2,5.1Hz),3.95-4.10(1H,m),4.34(1H,dd,J＝10.2,7.9Hz),4.83(1H,dd,J＝12.1,10.2Hz),5.44(2H,s),5.54(1H,dd,J＝11.9,7.7Hz),7.12-7.20(2H,m),7.21-7.40(6H,m),7.46-7.53(1H,m)。
实施例11
(3S)-3-(2-苄基-3-甲基-7-氧代-2,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂-4(5H)-酮
在室温下，向(3S)-3-(2-苄基-3-溴-7-氧代-2,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂-4(5H)-酮(25mg)、四(三苯基膦)钯(0)(6mg)和三甲基环硼氧烷(trimethylboroxin,7mg)的THF(5mL)溶液中加入0.1M氢氧化钾水溶液(1.0mL)，并将该混合物在氩气氛中、在100℃下搅拌1小时，而后在室温下搅拌过夜。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，而后用硅胶柱色谱纯化(NH，乙酸乙酯/己烷)。对所获得的粗品进行制备HPLC(C18，流动相∶水/乙腈(含有0.1％TFA))，并将所获得的级分减压浓缩。向残余物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用无水硫酸钠干燥，并将溶剂减压蒸发。用硅胶柱色谱纯化残余物(NH，乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(2mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.10(3H,s),2.60(1H,dt,J＝15.3,4.8Hz),3.01(1H,ddd,J＝15.2,10.4,4.7Hz),3.38(3H,s),3.55(1H,ddd,J＝11.8,10.5,4.3Hz),4.24(1H,dt,J＝11.9,5.2Hz),4.43(1H,dd,J＝9.9,8.2Hz),4.64(1H,dd,J＝11.5,10.0Hz),5.35(2H,s),5.97(1H,dd,J＝11.6,8.2Hz),7.07-7.36(9H,m)。
实施例12
2-苄基-6-((3S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并氧氮杂-3-基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲腈
在室温下，向(3S)-3-(2-苄基-3-溴-7-氧代-2,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂-4(5H)-酮(15mg)的DMF(5mL)溶液中加入四(三苯基膦)钯(0)(4mg)和二氰化锌(7mg)，并将该混合物在氩气氛中、在100℃下搅拌1小时。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，而后用硅胶柱色谱纯化(NH，乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(12mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.86(1H,dt,J＝16.2,4.7Hz),3.24(1H,ddd,J＝16.1,10.6,5.1Hz),3.38(3H,s),3.57(1H,ddd,J＝12.1,10.6,4.2Hz),4.29(1H,dt,J＝12.3,5.0Hz),4.41(1H,dd,J＝9.8,8.3Hz),4.62(1H,dd,J＝11.7,9.8Hz),5.50(2H,s),5.88(1H,dd,J＝11.5,8.1Hz),7.11-7.42(9H,m)。
实施例13
(3S)-3-(2-苄基-7-氧代-2,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并氧氮杂-8-甲腈
A)(S)-1-苄基-4-(2-((8-溴-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)氨基)乙基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
在0℃，向1-苄基-4-(2-氧代乙基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(0.64g)、(S)-3-氨基-8-溴-5-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂-4(5H)-酮盐酸盐(0.759g)和乙酸(1.5mL)的甲醇(15mL)溶液中加入2-甲基吡啶硼烷(0.327g)，并将该混合物在室温下搅拌30分钟。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(0.83g)。
MS:[M+H]+527.1。
B)(3S)-3-(2-苄基-7-氧代-2,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-8-溴-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂-4(5H)-酮
在0℃，向(S)-1-苄基-4-(2-((8-溴-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)氨基)乙基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(0.82g)的甲苯(50mL)溶液中加入1.8M三甲基铝-甲苯溶液(2.59mL)并将该混合物在室温下搅拌1小时，而后在100℃下搅拌过夜。向该反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯稀释。将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(0.59g)。
MS:[M+H]+481.1。
C)(3S)-3-(2-苄基-7-氧代-2,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并氧氮杂-8-甲腈
向(3S)-3-(2-苄基-7-氧代-2,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-8-溴-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂-4(5H)-酮(150mg)的DMF(5mL)溶液中加入四(三苯基膦)钯(0)(36mg)和二氰化锌(73mg)，并将该混合物在氮气氛中、在100℃下搅拌1小时。将提取物用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(15mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.72(1H,dt,J＝15.6,4.7Hz),3.00-3.16(1H,m),3.39(3H,s),3.47-3.61(1H,m),4.12-4.24(1H,m),4.45(1H,dd,J＝10.0,8.1Hz),4.69(1H,dd,J＝11.9,10.0Hz),5.35(2H,s),5.94(1H,dd,J＝11.9,8.1Hz),7.15(1H,s),7.21-7.40(6H,m),7.47(1H,d,J＝1.9Hz),7.56(1H,dd,J＝8.3,1.9Hz)。
实施例14
(3S)-3-(2-苄基-7-氧代-2,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并氧氮杂-7-甲腈
A)1-苄基-4-(2-碘代乙基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
向1-苄基-4-(2-羟乙基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(2.69g)、三苯基膦(3.86g)和碘(3.73g)的甲苯(20mL)和THF(20mL)混合物中加入咪唑(1.00g)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。过滤该反应混合物，并减压浓缩滤液。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(3.66g)。
MS:[M+H]+385.1。
B)(S)-1-苄基-4-(2-((7-溴-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)氨基)乙基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
将(S)-3-氨基-7-溴-5-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂-4(5H)-酮盐酸盐(700mg)溶于甲醇中，并将该溶液用硅胶柱色谱纯化(NH，甲醇)。向所获得的化合物(573mg)和1-苄基-4-(2-碘代乙基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(700mg)的乙腈(10mL)溶液中加入N,N'-二异丙基乙胺(0.317mL)，并将该混合物在微波照射下、在100℃下搅拌3小时。减压浓缩该反应混合物，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(622mg)。
MS:[M+H]+527.1。
C)(3S)-3-(2-苄基-7-氧代-2,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-7-溴-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂-4(5H)-酮
在0℃，向(S)-1-苄基-4-(2-((7-溴-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)氨基)乙基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(622mg)的甲苯(6mL)溶液中加入1.8M三甲基铝-甲苯溶液(0.655mL)，并将该混合物在室温下搅拌1小时，而后在100℃下搅拌2小时。向该反应混合物中加入饱和酒石酸钾钠溶液，将该混合物在室温下搅拌30分钟，并用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷，甲醇/乙酸乙酯)，得到标题化合物(175mg)。
MS:[M+H]+481.1。
D)(3S)-3-(2-苄基-7-氧代-2,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并氧氮杂-7-甲腈
向(3S)-3-(2-苄基-7-氧代-2,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-℃]吡啶-6-基)-7-溴-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂-4(5H)-酮(76mg)的DMF(1mL)溶液中加入四(三苯基膦)钯(0)(18mg)和二氰化锌(37mg)，并将该混合物在氩气氛中、在100℃下搅拌1小时。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，用甲醇结晶，得到标题化合物(18mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.71(1H,dt,J＝15.6,4.7Hz),3.00-3.16(1H,m),3.39(3H,s),3.48-3.59(1H,m),4.18(1H,dt,J＝12.0,5.1Hz),4.46(1H,dd,J＝10.0,7.7Hz),4.73(1H,dd,J＝11.7,9.8Hz),5.35(2H,s),5.93(1H,dd,J＝11.9,7.7Hz),7.15(1H,s),7.21-7.28(3H,m),7.31-7.39(3H,m),7.49-7.56(2H,m)。
实施例15
3-(2-苄基-4-氧代-4,6-二氢-5H-吡咯并[3,4-d][1,3]噻唑-5-基)-1,3,4,5-四氢-2H-1-苯并氮杂-2-酮
A)2-苄基-5-((苄氧基)甲基)噻唑-4-甲酸乙酯
在0℃，向2,2-二氯乙酸乙酯(5g)和2-(苄氧基)乙醛(4.11mL)的乙醚(200mL)溶液中加入乙酸钠(10.84g)，并将该混合物在0℃下搅拌2小时。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。将残余物溶于乙醇(150mL)中，向其中加入2-苯基硫代乙酰胺(3.85g)，并将该混合物在90℃下搅拌4小时。减压浓缩该反应混合物，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)。将所获得的化合物再次用硅胶柱色谱纯化(NH，乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(0.600g)。
MS:[M+H]+368.2。
B)2-苄基-5-(羟甲基)噻唑-4-甲酸乙酯
将2-苄基-5-((苄氧基)甲基)噻唑-4-甲酸乙酯(600mg)、钯/碳(钯10％，大约50％湿润产品，在水中)(1.91g)和乙酸(1mL)的混合物在甲醇(10mL)中、在氢气氛围中、在40℃下搅拌过夜。过滤该反应混合物，减压浓缩滤液，并利用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(35mg)。
MS:[M+H]+278.3。
C)2-苄基-5-(((2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)氨基)甲基)噻唑-4-甲酸乙酯
在0℃，向2-苄基-5-(羟甲基)噻唑-4-甲酸乙酯(10mg)和三乙胺(7.3mg)的THF(3mL)溶液中加入甲磺酰氯(8.26mg)，并将该混合物在氮气氛中、在0℃下搅拌1小时。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。将残余物溶于DMF(3mL)中，向其中加入N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(4.66mg)和3-氨基-4,5-二氢-1H-苯并[b]氮杂-2(3H)-酮(6.35mg)，并将该混合物在80℃下搅拌3小时。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(甲醇/乙酸乙酯)，得到标题化合物(8mg)。
MS:[M+H]+436.2。
D)3-(2-苄基-4-氧代-4,6-二氢-5H-吡咯并[3,4-d][1,3]噻唑-5-基)-1,3,4,5-四氢-2H-1-苯并氮杂-2-酮
向2-苄基-5-(((2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)氨基)甲基)噻唑-4-甲酸乙酯(8mg)的甲苯(3mL)溶液中加入1.4M三甲基铝-己烷溶液(0.039mL)，并将该混合物在氩气氛中、在100℃下搅拌3小时。向该反应混合物中加入氯化铵水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(甲醇/乙酸乙酯)。对残余物进行制备HPLC(C18，流动相∶水/乙腈(含有0.1％TFA))，并将所获得的级分减压浓缩。向残余物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂，得到标题化合物(1mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.30-2.58(2H,m),2.79(1H,dd,J＝14.0,5.9Hz),2.95-3.10(1H,m),4.39(2H,s),4.47(1H,d,J＝17.6Hz),5.13(1H,dd,J＝12.2,8.2Hz),5.25(1H,d,J＝17.6Hz),7.04(1H,d,J＝7.9Hz),7.14-7.22(1H,m),7.24-7.39(7H,m)。
实施例16
(3S)-3-(2-苄基-4-氧代-6,7-二氢[1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂-4(5H)-酮
A)5-(苄氧基)-3-氯-2-氧代戊酸乙酯
在0℃，向3-(苄氧基)丙醛(1.05g)、2,2-二氯乙酸乙酯(1.00g)和THF(6mL)的混合物中加入叔丁醇钾(0.718g)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物冷却至0℃，向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)。向所获得的化合物中加入THF(5mL)和氯化四丁铵(0.178g)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物倒入水中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(1.03g)。
MS,实测值∶349.3。
B)2-苄基-5-(2-(苄氧基)乙基)噻唑-4-甲酸乙酯
将5-(苄氧基)-3-氯-2-氧代戊酸乙酯(1.03g)和2-苯基硫代乙酰胺(2-phenylethanethioamide,0.547g)的乙醇(10mL)溶液在80℃下搅拌过夜。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(0.355g)。
MS:[M+H]+382.2。
C)(S)-2-苄基-5-(2-羟乙基)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)噻唑-4-甲酰胺
将2-苄基-5-(2-(苄氧基)乙基)噻唑-4-甲酸乙酯(0.300g)和6M盐酸(2mL)的混合物在室温下搅拌3小时，而后在90℃下搅拌过夜。减压浓缩该反应混合物。向所获得的混合物(83mg)、(S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂-4(5H)-酮盐酸盐(108mg)、三乙胺(47.8mg)和DMF(5mL)的混合物中加入4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐(131mg)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。向该反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(NH，乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(62.7mg)。
MS:[M+H]+438.2。
D)(3S)-3-(2-苄基-4-氧代-6,7-二氢[1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂-4(5H)-酮
在0℃，向(S)-2-苄基-5-(2-羟乙基)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)噻唑-4-甲酰胺(40mg)和THF(2mL)的混合物中加入氰基亚甲基三正丁基膦(26.5mg)，并将该混合物在氮气氛中、在室温下搅拌3小时，而后在微波照射下、在80℃下搅拌24小时。浓缩该反应混合物，用硅胶柱色谱纯化残余物(NH，THF)，并进行制备HPLC(C18，流动相∶水/乙腈(含有0.1％TFA))。将所获得的级分减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(NH，甲醇)，得到标题化合物(3.3mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.94(1H,dt,J＝16.4,4.8Hz),3.37-3.39(4H,m),3.63(1H,t,J＝4.2Hz),4.31-4.34(3H,m),4.43(1H,dd,J＝10.0,8.1Hz),4.61(1H,dd,J＝11.7,9.8Hz),5.90(1H,dd,J＝11.7,8.3Hz),7.14-7.38(9H,m)。
实施例17
(3S)-3-(2-苄基-8-氧代-5,8-二氢-1,7-萘啶-7(6H)-基)-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂-4(5H)-酮
A)3-溴-6-氯吡啶-2-甲酸甲酯
向3-溴-6-氯吡啶-2-甲酸(5.00g)的甲醇(90mL)溶液中加入98％硫酸(889mg)，并将该混合物在60℃下搅拌16小时。将该反应混合物冷却至室温，并减压蒸发溶剂。将所获得的残余物溶于乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤该溶液，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂，得到标题化合物(5.05g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.93(3H,s),7.70(1H,d,J＝8.4Hz),8.32(1H,d,J＝8.4Hz)。
B)6-氯-3-((E)-2-乙氧基乙烯基)吡啶-2-甲酸甲酯
向3-溴-6-氯吡啶-2-甲酸甲酯(2.00g)的乙腈(30mL)和水(20mL)的混合物中加入2-((E)-2-乙氧基乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(1.42g)、磷酸三钾(3.39g)、2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯(328mg)和醋酸钯(II)(90mg)，并将该混合物在氮气氛中、在60℃下搅拌2小时。将该反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，并过滤除去不溶性物质。将滤液用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/石油醚)，得到标题化合物(560mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.28(3H,t,J＝7.6Hz),3.88(3H,s),3.90-4.00(2H,m),6.27(1H,d,J＝12.8Hz),7.43(1H,d,J＝12.8Hz),7.60(1H,d,J＝8.8Hz),8.16(1H,d,J＝8.8Hz)。
C)(3S)-3-(2-氯-8-氧代-5,8-二氢-1,7-萘啶-7(6H)-基)-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂-4(5H)-酮
向6-氯-3-((E)-2-乙氧基乙烯基)吡啶-2-甲酸甲酯(210mg)的二氯甲烷(2.5mL)溶液中加入三氟乙酸(3.23g)，将该混合物在室温下搅拌12小时，并减压蒸发溶剂。向所获得的粗品的甲醇(8mL)溶液中加入(S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂-4(5H)-酮盐酸盐(72mg)，并将该混合物在室温下搅拌3小时。向该反应混合物中加入氰基硼氢化钠(30mg)，并将该混合物在室温下搅拌12小时。减压浓缩该反应混合物，向残余物中加入对甲苯磺酸一水合物(10mg)和甲苯(8mL)，并将该混合物在110℃下搅拌3小时。减压蒸发溶剂，并向残余物中加入乙酸乙酯。将该混合物用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/石油醚)，得到标题化合物(100mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.90-3.00(1H,m),3.05-3.15(1H,m),3.32(3H,s),3.52-3.62(1H,m),3.95-4.05(1H,m),4.32-4.45(1H,m),4.87(1H,t,J＝10.4Hz),5.51-5.61(1H,m),7.20-7.40(3H,m),7.52(1H,d,J＝7.6Hz),7.62(1H,d,J＝8.4Hz),7.89(1H,d,J＝8.0Hz)。
D)(3S)-3-(2-苄基-8-氧代-5,8-二氢-1,7-萘啶-7(6H)-基)-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂-4(5H)-酮
向(3S)-3-(2-氯-8-氧代-5,8-二氢-1,7-萘啶-7(6H)-基)-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂-4(5H)-酮(100mg)的THF(5mL)溶液中加入0.5M苄基溴化锌的THF溶液(1.12mL)、2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯(13mg)和醋酸钯(II)(6mg)，并将该混合物在氮气氛中、在60℃下搅拌2小时。将该反应混合物冷却至室温，向其中加入甲醇(15mL)，并过滤除去不溶性物质。减压浓缩滤液，对残余物进行HPLC(C18，流动相∶水/乙腈(含有0.1％NH3))，并将所获得的级分减压浓缩。将所获得的残余物冷冻干燥，得到标题化合物(21mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.85-2.95(1H,m),3.02-3.12(1H,m),3.32(3H,s),3.52-3.62(1H,m),3.90-4.05(1H,m),4.09(2H,s),4.38(1H,t,J＝8.0Hz),4.85(1H,t,J＝10.8Hz),5.59-5.69(1H,m),7.15-7.40(9H,m),7.51(1H,d,J＝6.4Hz),7.70(1H,d,J＝8.0Hz)。
实施例18
3-(2-苄基-4-氧代-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-基)-1,3,4,5-四氢-2H-1-苯并氮杂-2-酮
A)3-苄基-1-(2-溴乙基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
向3-苄基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(747mg)和1,2-二溴乙烷(2.81mL)的乙腈(10mL)溶液中加入碳酸钾(538mg)，并将该混合物在回流下加热3小时。将该反应混合物冷却至室温，过滤，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(0.560g)。
MS:[M+H]+337.1。
B)3-苄基-1-(2-((2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)氨基)乙基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
将3-苄基-1-(2-溴乙基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(107mg)、碘化钾(11mg)和3-氨基-4,5-二氢-1H-苯并[b]氮杂-2(3H)-酮(559mg)的混合物在乙腈(1mL)中、在微波照射下、在100℃下搅拌1小时。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用硅胶柱色谱纯化残余物(甲醇/乙酸乙酯)，得到标题化合物(128mg)。
MS:[M+H]+433.3。
C)3-(2-苄基-4-氧代-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-基)-1,3,4,5-四氢-2H-1-苯并氮杂-2-酮
向3-苄基-1-(2-((2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)氨基)乙基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(108mg)的甲苯(15mL)溶液中加入1.4M三甲基铝-己烷溶液(0.446mL)，并将该混合物在100℃下搅拌3小时。向该反应混合物中加入饱和酒石酸钾钠溶液，将该混合物在室温下搅拌30分钟，并用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(25mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.22-2.54(2H,m),2.72-2.86(1H,m),2.91-3.11(1H,m),3.71-3.87(1H,m),3.98(2H,s),4.20-4.40(2H,m),4.45-4.59(1H,m),5.43(1H,dd,J＝11.9,8.5Hz),6.54(1H,s),7.00(1H,d,J＝7.9Hz),7.13-7.32(9H,m)。
实施例43
(3S)-3-(2-(2-氟苄基)-7-氧代-2,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并氧氮杂-8-甲腈
A)1-(2-氟苄基)-4-甲酰基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
向4-甲酰基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(5.78g)、碳酸钾(14.26g)和DMF(50mL)的混合物中加入2-氟苄基溴(4.56mL)，并将该混合物在室温下搅拌3小时。向该反应混合物中加入水，并过滤收集沉淀的固体。将所获得的固体用乙酸乙酯/己烷重结晶，得到标题化合物(3.47g)。
MS:[M+H]+277.3。
B)1-(2-氟苄基)-4-(2-甲氧基乙烯基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
在0℃，向氯化(甲氧基甲基)三苯基鏻(4.74g)和THF(60mL)的混合物中加入叔丁醇钾(1.55g)，并将该混合物在氩气氛中、在0℃下搅拌5分钟。在0℃，将1-(2-氟苄基)-4-甲酰基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(3.47g)的THF(40mL)溶液加入到上述混合物中，并将该混合物在氩气氛中、在室温下搅拌过夜。将该反应混合物用水稀释，并用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，而后用硅胶柱色谱纯化(NH，乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(2.83g)。
MS:[M+H]+305.3。
C)1-(2-氟苄基)-4-(2-氧代乙基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
向1-(2-氟苄基)-4-(2-甲氧基乙烯基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(2.83g)的THF(9.3mL)溶液中加入6M盐酸(1mL)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。在0℃，将该反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液中和，并用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂，得到标题化合物(2.69g)。
MS:[M+H]+291.3。
D)(S)-4-(2-((8-溴-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)氨基)乙基)-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
在0℃，向1-(2-氟苄基)-4-(2-氧代乙基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(570mg)、(S)-3-氨基-8-溴-5-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂-4(5H)-酮盐酸盐(462mg)和乙酸(0.7mL)的甲醇(7mL)溶液中加入2-甲基吡啶硼烷(85％，208mg)，并将该混合物在0℃下搅拌2小时。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(255mg)。
MS:[M+H]+545.2。
E)(S)-8-溴-3-(2-(2-氟苄基)-7-氧代-4,5-二氢-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)-5-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂-4(5H)-酮
在0℃，向(S)-4-(2-((8-溴-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)氨基)乙基)-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(255mg)和甲苯(5mL)的混合物中加入1.8M三甲基铝-甲苯溶液(0.260mL)，并将该混合物在0℃下搅拌10分钟，而后在100℃下搅拌3小时。向该反应混合物中再次加入1.8M三甲基铝-甲苯溶液(0.130mL)，并将该混合物在100℃下搅拌3小时。向该反应混合物中加入饱和酒石酸钾钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(NH，乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(132mg)。
MS:[M+H]+499.1。
F)(3S)-3-(2-(2-氟苄基)-7-氧代-2,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并氧氮杂-8-甲腈
在室温下，向(S)-8-溴-3-(2-(2-氟苄基)-7-氧代-4,5-二氢-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)-5-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂-4(5H)-酮(132mg)和二氰化锌(46.6mg)的DMF(3mL)溶液中加入四(三苯基膦)钯(0)(76mg)，并将该混合物在氩气氛中、在100℃下搅拌2小时。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。对残余物进行制备HPLC(C18，流动相∶水/乙腈(含有0.1％TFA))，向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂，得到标题化合物(63mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.73(1H,dt,J＝15.5,4.9Hz),3.10(1H,ddd,J＝15.4,10.3,4.9Hz),3.39(3H,s),3.54(1H,td,J＝11.1,4.5Hz),4.15-4.22(1H,m),4.44(1H,dd,J＝10.2,7.9Hz),4.68(1H,dd,J＝11.9,10.0Hz),5.40(2H,s),5.92(1H,dd,J＝11.9,8.1Hz),7.03-7.14(2H,m),7.22(2H,d,J＝1.5Hz),7.29-7.39(2H,m),7.47(1H,d,J＝1.9Hz),7.56(1H,dd,J＝8.3,1.9Hz)。
实施例44
(3S)-3-(2-苄基-3-氯-7-氧代-2,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-N,5-二甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并氧氮杂-8-甲酰胺
A)1-苄基-5-氯-4-甲酰基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
在室温下，将三氯氧磷(49.4mL)逐滴加入到1-苄基-5-羟基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(16.3g)和DMF(20mL)的混合物中，并将该混合物在90℃下搅拌10小时。减压浓缩该反应混合物，在0℃，将残余物加入到饱和碳酸氢钠水溶液中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(14.33g)。
MS:[M+H]+293.2。
B)1-苄基-5-氯-4-(2-甲氧基乙烯基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
在0℃，向氯化(甲氧基甲基)三苯基鏻(1142mg)和THF(20mL)的混合物中加入叔丁醇钾(374mg)，并将该混合物在氩气氛中、在0℃下搅拌5分钟。在0℃，将1-苄基-5-氯-4-甲酰基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(650mg)的THF(10mL)溶液加入到上述混合物中，并将该混合物在氩气氛中、在室温下搅拌2小时。将该反应混合物用水稀释，并用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(NH，乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(700mg)。
MS:[M+H]+321.2。
C)1-苄基-5-氯-4-(2-氧代乙基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
在0℃，将1-苄基-5-氯-4-(2-甲氧基乙烯基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(8.64g)的THF(90mL)溶液逐滴加入到6M盐酸(90mL)中，并将该混合物在室温下搅拌3小时。将该反应混合物用水稀释，并用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂，得到标题化合物(8.32g)。
MS:[M+H]+307.0。
D)(S)-1-苄基-5-氯-4-(2-((5-甲基-8-(甲基氨基甲酰基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)氨基)乙基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
在0℃，向1-苄基-5-氯-4-(2-氧代乙基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(136mg)、(S)-3-氨基-N,5-二甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-8-甲酰胺(85mg)和乙酸(0.3mL)的甲醇(3mL)溶液中加入2-甲基吡啶硼烷(85％，47mg)，并将该混合物在0℃下搅拌10分钟，而后在室温下搅拌1小时。向该反应混合物中加入饱和盐水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(甲醇/乙酸乙酯)，得到标题化合物(88mg)。
MS:[M+H]+540.3。
E)(3S)-3-(2-苄基-3-氯-7-氧代-2,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-N,5-二甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并氧氮杂-8-甲酰胺
在0℃，向(S)-1-苄基-5-氯-4-(2-((5-甲基-8-(甲基氨基甲酰基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)氨基)乙基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(88mg)和甲苯(4mL)的混合物中加入1.8M三甲基铝-甲苯溶液(0.226mL)，并将该混合物在室温下搅拌10分钟，而后在90℃下搅拌3小时。用硅胶柱色谱纯化该反应混合物(NH，甲醇/乙酸乙酯)，而后用硅胶柱色谱纯化(甲醇/乙酸乙酯)，得到标题化合物(44mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.66(1H,dt,J＝15.8,4.8Hz),2.91-3.12(4H,m),3.38(3H,s),3.53(1H,td,J＝11.1,4.5Hz),4.17-4.28(1H,m),4.34(1H,dd,J＝10.0,8.1Hz),4.62(1H,dd,J＝11.7,10.2Hz),5.39(2H,s),5.86(1H,dd,J＝11.9,8.1Hz),6.41(1H,d,J＝4.5Hz),7.19-7.37(6H,m),7.54-7.69(2H,m)。
实施例45
(3S)-3-(2-(2,6-二氟苄基)-7-氧代-2,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并氧氮杂-8-甲腈
A)4-溴-1-(2,6-二氟苄基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
在0℃，将4-溴-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(2.07g)的THF(10mL)溶液加入到氢化钠(60％，0.454g)的THF(10mL)溶液中，并将该混合物在0℃下搅拌5分钟。在0℃，向该反应混合物中逐滴加入2-(溴甲基)-1,3-二氟代苯(2.152g)，将该混合物逐渐升温至室温，并在室温下搅拌过夜。向该反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(3.16g)。
MS:[M+H]+345.1。
B)(Z)-1-(2,6-二氟苄基)-4-(2-乙氧基乙烯基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
将4-溴-1-(2,6-二氟苄基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(2.80g)、(Z)-2-(2-乙氧基乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(2.89g)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(0.594g)、碳酸铯(5.82g)、水(10mL)和1,2-二甲氧基乙烷(80mL)的混合物在氩气氛中、在90℃下搅拌过夜。向该反应混合物中加入乙酸乙酯，将该混合物用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(2.37g)。
MS:[M+H]+337.2。
C)1-(2,6-二氟苄基)-4-(2-氧代乙基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
向(Z)-1-(2,6-二氟苄基)-4-(2-乙氧基乙烯基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(2.37g)的THF(30mL)溶液中加入6M盐酸(15mL)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。向该反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂，得到标题化合物(2.18g)。
MS:[M+H]+309.3。
D)(S)-4-(2-((8-溴-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)氨基)乙基)-1-(2,6-二氟苄基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
在冰冷却下，向1-(2,6-二氟苄基)-4-(2-氧代乙基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(1.0g)、(S)-3-氨基-8-溴-5-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂-4(5H)-酮盐酸盐(0.998g)和乙酸(0.5mL)的甲醇(5mL)溶液中加入2-甲基吡啶硼烷(85％，0.45g)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。向该反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用无水硫酸钠干燥，并将溶剂减压蒸发。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(1.05g)。
MS:[M+H]+563.2。
E)(S)-8-溴-3-(2-(2,6-二氟苄基)-7-氧代-4,5-二氢-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)-5-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂-4(5H)-酮
在氩气氛中，在室温下，向(S)-4-(2-((8-溴-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)氨基)乙基)-1-(2,6-二氟苄基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(1.05g)和甲苯(30mL)的混合物中加入1.8M三甲基铝-甲苯溶液(3.11mL)，并将该混合物在100℃下搅拌1小时。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和酒石酸钾钠水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)。将所获得的固体用乙酸乙酯重结晶，得到标题化合物(567mg)。
MS:[M+H]+517.1。
F)(3S)-3-(2-(2,6-二氟苄基)-7-氧代-2,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并氧氮杂-8-甲腈
向(S)-8-溴-3-(2-(2,6-二氟苄基)-7-氧代-4,5-二氢-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)-5-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂-4(5H)-酮(200mg)和二氰化锌(68mg)的DMF(5mL)溶液中加入四(三苯基膦)钯(0)(112mg)，并将该混合物在氩气氛中、在100℃下搅拌2小时。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(160mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.71(1H,dt,J＝15.4,4.8Hz),2.99-3.16(1H,m),3.38(3H,s),3.46-3.59(1H,m),4.12-4.21(1H,m),4.42(1H,dd,J＝10.0,8.1Hz),4.67(1H,dd,J＝11.9,10.0Hz),5.45(2H,s),5.91(1H,dd,J＝11.9,8.1Hz),6.88-7.00(2H,m),7.23(1H,s),7.28-7.41(2H,m),7.46(1H,d,J＝1.9Hz),7.56(1H,dd,J＝8.3,1.9Hz)。
实施例46
(3S)-3-(3-氯-2-(2,6-二氟苄基)-7-氧代-2,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-N,5-二甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并氧氮杂-8-甲酰胺
A)5-氯-1-(2,6-二氟苄基)-4-甲酰基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
向5-氯-4-甲酰基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(2.7g)、碳酸钾(5.53g)和DMF(30mL)的混合物中加入2-(溴甲基)-1,3-二氟代苯(3.03g)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(538mg)。
MS:[M+H]+329.2。
B)5-氯-1-(2,6-二氟苄基)-4-(2-甲氧基乙烯基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
在氩气氛中，在0℃，向氯化(甲氧基甲基)三苯基鏻(992mg)和THF(6mL)的混合物中加入叔丁醇钾(325mg)，并将该混合物在0℃下搅拌5分钟。在0℃，将5-氯-1-(2,6-二氟苄基)-4-甲酰基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(634mg)的THF(3mL)溶液加入到上述混合物中，并将该混合物在室温下搅拌1小时。将该反应混合物用水稀释，并用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(NH，乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(574mg)。
MS:[M+H]+357.2。
C)5-氯-1-(2,6-二氟苄基)-4-(2-氧代乙基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
在0℃，将5-氯-1-(2,6-二氟苄基)-4-(2-甲氧基乙烯基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(574mg)的THF(6mL)溶液逐滴加入到6M盐酸(6mL)中，并将该混合物在室温下搅拌3小时。将该反应混合物用水稀释，并用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂，得到标题化合物(523mg)。
MS:[M+H]+343.2。
D)(S)-5-氯-1-(2,6-二氟苄基)-4-(2-((5-甲基-8-(甲基氨基甲酰基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)氨基)乙基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
在0℃，向5-氯-1-(2,6-二氟苄基)-4-(2-氧代乙基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(139mg)、(S)-3-氨基-N,5-二甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-8-甲酰胺(101mg)和乙酸(0.2mL)的甲醇(2mL)溶液中加入2-甲基吡啶硼烷(85％，61mg)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。向该反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用无水硫酸钠干燥，并将溶剂减压蒸发。用硅胶柱色谱纯化残余物(NH，乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(151mg)。
MS:[M+H]+576.2。
E)(3S)-3-(3-氯-2-(2,6-二氟苄基)-7-氧代-2,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-N,5-二甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并氧氮杂-8-甲酰胺
在氩气氛中，在室温下，向(S)-5-氯-1-(2,6-二氟苄基)-4-(2-((5-甲基-8-(甲基氨基甲酰基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)氨基)乙基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(151mg)和甲苯(15mL)的混合物中加入1.8M三甲基铝-甲苯溶液(0.364mL)，并将该混合物在100℃下搅拌1小时。向该反应混合物中加入饱和酒石酸钾钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(甲醇/乙酸乙酯)，而后用硅胶柱色谱纯化(NH，甲醇/乙酸乙酯)，进行制备HPLC(C18，流动相∶水/乙腈(含有0.1％TFA))，并将所获得的级分减压浓缩。向残余物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂，得到标题化合物(49mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.68(1H,dt,J＝15.6,4.9Hz),2.96-3.11(4H,m),3.38(3H,s),3.46-3.62(1H,m),4.18-4.28(1H,m),4.37(1H,dd,J＝10.0,8.1Hz),4.63(1H,dd,J＝11.7,9.8Hz),5.46(2H,s),5.85(1H,dd,J＝11.7,7.9Hz),6.22(1H,d,J＝4.9Hz),6.83-6.93(2H,m),7.20-7.34(2H,m),7.53-7.68(2H,m)。
实施例47
(3S)-3-(3-氯-2-(2-氟苄基)-7-氧代-2,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-N,5-二甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并氧氮杂-8-甲酰胺
A)5-氯-1-(2-氟苄基)-4-甲酰基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
在室温下，将三氯氧磷(10.02mL)逐滴加入到1-(2-氟苄基)-5-羟基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(3.55g)和DMF(4.13mL)的混合物中，并将该混合物在Ar氛围中、在90℃下搅拌7小时。减压蒸发溶剂，在0℃，向残余物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(2.71g)。
MS:[M+H]+311.2。
B)5-氯-1-(2-氟苄基)-4-(2-甲氧基乙烯基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
在氩气氛中，在0℃，向氯化(甲氧基甲基)三苯基鏻(2.681g)和THF(60mL)的混合物中加入叔丁醇钾(878mg)，并将该混合物在0℃下搅拌5分钟。在0℃，将5-氯-1-(2,6-二氟苄基)-4-甲酰基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(1620mg)的THF(40mL)溶液加入到上述混合物中，并将该混合物在室温下搅拌1小时。将该反应混合物用水稀释，并用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(NH，乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(1.60g)。
MS:[M+H]+339.2。
C)5-氯-1-(2-氟苄基)-4-(2-氧代乙基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
在室温下，向5-氯-1-(2-氟苄基)-4-(2-甲氧基乙烯基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(1.60g)的THF(20mL)溶液中加入6M盐酸(10mL)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。向该反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂，得到标题化合物(1.81g)。
MS:[M+H]+325.2。
D)(S)-5-氯-1-(2-氟苄基)-4-(2-((5-甲基-8-(甲基氨基甲酰基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)氨基)乙基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
在0℃，向5-氯-1-(2-氟苄基)-4-(2-氧代乙基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(130mg)、(S)-3-氨基-N,5-二甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-8-甲酰胺(100mg)和乙酸(0.5mL)的甲醇(5mL)溶液中加入2-甲基吡啶硼烷(85％，55.8mg)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。向该反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用无水硫酸钠干燥，并将溶剂减压蒸发。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/甲醇)，得到标题化合物(165mg)。
MS:[M+H]+558.2。
E)(3S)-3-(3-氯-2-(2-氟苄基)-7-氧代-2,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-N,5-二甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并氧氮杂-8-甲酰胺
在氩气氛中，在室温下，向(S)-5-氯-1-(2-氟苄基)-4-(2-((5-甲基-8-(甲基氨基甲酰基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)氨基)乙基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(165mg)和甲苯(15mL)的混合物中加入1.8M三甲基铝-甲苯溶液(0.493mL)，并将该混合物在100℃下搅拌1小时。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和酒石酸钾钠水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(NH，甲醇/乙酸乙酯)，得到标题化合物(130mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.62-2.76(1H,m),3.02(3H,d,J＝4.9Hz),3.04-3.15(1H,m),3.39(3H,s),3.50-3.64(1H,m),4.18-4.30(1H,m),4.35-4.46(1H,m),4.59-4.72(1H,m),5.47(2H,s),5.88(1H,dd,J＝11.7,8.3Hz),6.17-6.32(1H,m),6.99-7.11(3H,m),7.22-7.26(1H,m),7.27-7.32(1H,m),7.57-7.66(2H,m)。
参考实施例1
(S)-3-氨基-8-溴-5-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂-4(5H)-酮盐酸盐A)(S)-3-(5-溴-2-硝基苯氧基)-2-((叔丁氧羰基)氨基)丙酸
用40分钟向(60％，10.23g)的DMF(250mL)溶液中加入(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-羟基丙酸(25g)和DMF(50mL)的混合物，使得该混合物的温度保持在4℃至10℃范围内，并将该混合物在4℃下搅拌1.5小时。用20分钟向其中加入4-溴-2-氟-1-硝基苯(26.8g)的DMF(50mL)溶液，使得该反应混合物的温度保持在4℃至10℃范围内，并将该混合物在14℃下搅拌过夜。在冰冷却下，向该反应混合物中加入冰水和1M盐酸(100mL)，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(42.4g)。
MS:[M-H]-403.0。
B)(S)-3-(2-氨基-5-溴苯氧基)-2-((叔丁氧羰基)氨基)丙酸
将(S)-3-(5-溴-2-硝基苯氧基)-2-((叔丁氧羰基)氨基)丙酸(10g)、氯化铵(5.28g)、铁(13.78g)、乙醇(100mL)和水(30mL)的混合物在80℃下搅拌1.5小时。通过硅藻土过滤不溶性物质，并将滤液减压浓缩。向残余物中加入乙酸乙酯，过滤除去不溶性物质，并将滤液减压浓缩，得到标题化合物(8.40g)。
MS:[M-H]-372.9。
C)(S)-(8-溴-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)氨基甲酸叔丁基酯
将三乙胺(3.43mL)加入到(S)-3-(2-氨基-5-溴苯氧基)-2-((叔丁氧羰基)氨基)丙酸(8.4g)和HATU(8.94g)的二甲亚砜(40mL)溶液中，并将该混合物在室温下搅拌1小时。向该反应混合物中加入水，并过滤收集沉淀的固体。将所获得的固体用水洗涤，溶于乙酸乙酯中，用无水硫酸镁干燥该溶液，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(2.29g)。
MS:[M-H]-355.0。
D)(S)-(8-溴-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)氨基甲酸叔丁基酯
将(S)-(8-溴-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)氨基甲酸叔丁基酯(4g)、碳酸铯(4.01g)、碘甲烷(0.770mL)和DMF(30mL)的混合物在室温下搅拌3小时。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(3.11g)。
MS,实测值∶271.2
E)(S)-3-氨基-8-溴-5-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂-4(5H)-酮盐酸盐
将(S)-(8-溴-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)氨基甲酸叔丁基酯(1.22g)、4M盐酸-乙酸乙酯溶液(8.22mL)和乙酸乙酯(10mL)的混合物在室温下搅拌过夜。过滤收集沉淀的固体，用乙酸乙酯洗涤，得到标题化合物(0.871g)。
MS,实测值∶271.2
参考实施例2
(S)-3-氨基-N,5-二甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-8-甲酰胺
A)(S)-3-(5-((苄氧基)羰基)-2-硝基苯氧基)-2-((叔丁氧羰基)氨基)丙酸
将(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-羟基丙酸(28.7g)的DMF(100mL)溶液慢慢加入到氢化钠(60％，11.75g)的DMF(100mL)溶液中，使得该混合物的温度保持在10℃或低于10℃，并将该混合物在0℃下搅拌1小时。在0℃，向其中加入3-氟-4-硝基苯甲酸苄基酯(38.49g)的DMF(100mL)溶液，并将该混合物在0℃下搅拌1小时，而后在室温下搅拌过夜。在0℃，向该反应混合物中加入1M盐酸(100mL)，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用无水硫酸钠干燥，并将溶剂减压蒸发。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)。将所获得的混合物再次用硅胶柱色谱纯化(CO2H，乙酸乙酯/己烷)，得到标题混合物(16g)。
MS:[M-H]-459.1。
B)(S)-3-((叔丁氧羰基)氨基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-8-甲酸苄基酯
在0℃，向(S)-3-(5-((苄氧基)羰基)-2-硝基苯氧基)-2-((叔丁氧羰基)氨基)丙酸(14.98g)的乙酸(150mL)溶液中加入锌粉(21.27g)，并将该混合物在0℃下搅拌10分钟，而后在室温下搅拌2小时。过滤该反应混合物，并减压蒸发溶剂。在0℃，向所获得的化合物中加入DMF(215mL)、HATU(13.61g)和N,N'-二异丙基乙胺(7.37mL)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，而后用硅胶柱色谱纯化(NH，乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(1.27g)。
MS:[M-H]-411.1。
C)(S)-3-((叔丁氧羰基)氨基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-8-甲酸苄基酯
在0℃，向(S)-3-((叔丁氧羰基)氨基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-8-甲酸苄基酯(1.27g)和碘甲烷(0.327mL)的DMF(13mL)溶液中加入碳酸钾(0.723g)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(1.31g)。
MS:[M-H]-425.0。
D)(S)-3-((叔丁氧羰基)氨基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-8-甲酸
将(S)-3-((叔丁氧羰基)氨基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-8-甲酸苄基酯(100mg)、钯/碳(钯10％，大约50％湿润产品，在水中)(24.95mg)和THF(3mL)的混合物在氢气氛围中、在室温下搅拌2小时。过滤该反应混合物，并将滤液减压浓缩，得到标题化合物(78mg)。
MS:[M-H]-335.1。
E)(S)-(5-甲基-8-(甲基氨基甲酰基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)氨基甲酸叔丁基酯
将(S)-3-((叔丁氧羰基)氨基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-8-甲酸(156mg)2M甲基胺THF溶液(0.348mL)和HATU(229mg)溶解在DMF(2mL)中，向其中加入N,N’-二异丙基乙基胺(0.162mL)，在室温下将混合物搅拌2小时。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用水、10％柠檬酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂，得到标题化合物(162mg)。
MS:[M-H]-348.1。
F)(S)-3-氨基-N,5-二甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-8-甲酰胺
将(S)-(5-甲基-8-(甲基氨基甲酰基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)氨基甲酸叔丁基酯(162mg)加入到4M盐酸-乙酸乙酯溶液(2mL)中，并将该混合物在室温下搅拌2小时。向该反应溶液中加入甲醇，并将该混合物用硅胶柱色谱纯化(NH，甲醇)，得到标题化合物(85mg)。
MS:[M+H]+250.3。
实施例48
(3S)-3-(2-苄基-3-甲氧基-7-氧代-2,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂-4(5H)-酮
A)1-苄基-4-溴-5-羟基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
向1-苄基-5-羟基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(2.3g)和乙酸(80mL)的混合物中加入溴(0.718mL)，并将该混合物在室温下搅拌30分钟。减压浓缩该混合物，并将残余物溶于乙酸乙酯中。将该溶液用饱和硫代硫酸钠水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂，得到标题化合物(2.97g)。
MS:[M+H]+325.1。
B)1-苄基-4-溴-5-甲氧基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
向1-苄基-4-溴-5-羟基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(0.5g)、无水碳酸钾(0.319g)和DMF(5mL)的混合物中加入碘甲烷(0.144mL)，并将该混合物在70℃下搅拌1小时。向该反应溶液中加入饱和氯化铵水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物依次用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(309mg)。
MS:[M+H]+339.1。
C)(E)-1-苄基-4-(2-乙氧基乙烯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
将1-苄基-4-溴-5-甲氧基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(239.5mg)、(E)-2-(2-乙氧基乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(210mg)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯钯(II)(51.7mg)、碳酸铯(690mg)、1,2-二甲氧基乙烷(9mL)和水(1mL)的混合物在氮气氛中、在90℃下搅拌过夜。向该反应溶液中加入饱和盐水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物依次用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(NH，乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(124mg)。
MS:[M+H]+331.3。
D)1-苄基-5-甲氧基-4-(2-氧代乙基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
向(E)-1-苄基-4-(2-乙氧基乙烯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(124mg)和THF(1mL)的混合物中加入6M盐酸(1mL)，并将该混合物在室温下搅拌3小时。在0℃，向该反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物依次用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂，得到标题化合物(113mg)。
MS:[M+H]+303.3。
E)(S)-1-苄基-5-甲氧基-4-(2-((5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)氨基)乙基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
向1-苄基-5-甲氧基-4-(2-氧代乙基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(112.8mg)、(S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂-4(5H)-酮盐酸盐(108mg)、乙酸(1.5mL)和乙腈(2mL)的混合物中加入2-甲基吡啶硼烷(43.9mg)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。减压浓缩该反应混合物，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(NH，乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(51.4mg)。
MS:[M+H]+479.3。
F)(3S)-3-(2-苄基-3-甲氧基-7-氧代-2,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂-4(5H)-酮
在氮气氛中，向(S)-1-苄基-5-甲氧基-4-(2-((5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)氨基)乙基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(23.8mg)和甲苯(2mL)的混合物中加入1.8M三甲基铝-甲苯溶液(0.037mL)，并将该混合物在室温下搅拌20分钟，而后在100℃下搅拌1小时。减压浓缩该反应混合物，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(NH，乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(15.0mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.82(1H,dt,J＝15.01,4.58Hz),3.21(1H,ddd,J＝15.01,10.48,4.72Hz),3.37(3H,s),3.48-3.60(1H,m),3.90(3H,s),4.20(1H,dt,J＝11.80,5.05Hz),4.37-4.46(1H,m),4.60(1H,dd,J＝11.52,10.01Hz),5.19(2H,s),5.93(1H,dd,J＝11.71,8.31Hz),7.09-7.38(9H,m)。
实施例49
(3S)-3-(2-苄基-3-羟基-7-氧代-2,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂-4(5H)-酮
向(3S)-3-(2-苄基-3-甲氧基-7-氧代-2,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂-4(5H)-酮(10.0mg)和乙腈(1.0mL)的混合物中加入三甲基氯硅烷(0.029mL)和碘化钠(34.7mg)，并将该混合物在微波照射下、在80℃下搅拌1小时。将该反应混合物用饱和氯化铵水溶液稀释，向其中加入饱和硫代硫酸钠水溶液，并用乙酸乙酯提取该混合物。将提取物用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。对残余物进行制备HPLC(C18，流动相∶水/乙腈(含有0.1％TFA))，向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用无水硫酸镁干燥提取物，并减压蒸发溶剂，得到标题化合物(5.0mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.34(1H,t,J＝7.55Hz),2.60-2.75(1H,m),2.80-2.96(1H,m),3.32(3H,s),3.46-3.60(1H,m),4.11-4.25(1H,m),4.27-4.40(1H,m),4.63-4.79(1H,m),4.93(2H,s),5.61(1H,dd,J＝11.33,7.93Hz),6.94-7.51(9H,m)。
实施例50
2-苄基-6-((3S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并氧氮杂-3-基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺
向2-苄基-6-((3S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并氧氮杂-3-基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲腈(40mg)、碳酸钾(15.5mg)和二甲亚砜(3mL)的混合物中加入35％过氧化氢水溶液(0.041mL)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。将该反应混合物用水稀释，并用乙酸乙酯提取。将提取物用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)。将所获得的固体用乙酸乙酯洗涤，得到标题化合物(25mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.79-2.92(1H,m),2.99-3.12(1H,m),3.30(3H,s),3.52-3.67(1H,m),3.94-4.08(1H,m),4.34(1H,dd,J＝10.0,7.7Hz),4.85(1H,dd,J＝11.9,10.4Hz),5.55(1H,dd,J＝12.1,7.9Hz),5.63(2H,s),7.12-7.20(2H,m),7.21-7.37(6H,m),7.50(1H,dd,J＝7.6,1.9Hz),7.70(1H,brs),7.79(1H,brs)。
实施例51
2-苄基-6-((3S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并氧氮杂-3-基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯
A)1-苄基-4-碘代-1H-吡唑-3,5-二甲酸二乙基酯
在0℃，向4-碘代-1H-吡唑-3,5-二甲酸二乙基酯(15.41g)、苄基溴(5.95mL)和DMF(100mL)的混合物中加入碳酸钾(9.45g)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(10.19g)。
MS:[M+H]+429.1。
B)(E)-1-苄基-4-(2-乙氧基乙烯基)-1H-吡唑-3,5-二甲酸二乙基酯
将1-苄基-4-碘代-1H-吡唑-3,5-二甲酸二乙基酯(1.0g)、(E)-2-(2-乙氧基乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(0.833g)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(0.171g)、碳酸铯(1.674g)、水(1mL)和1,2-二甲氧基乙烷(11mL)的混合物在氩气氛中、在90℃下搅拌过夜。过滤该反应混合物，并将滤液减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(0.771g)。
MS:[M+H]+373.3。
C)1-苄基-4-(2-氧代乙基)-1H-吡唑-3,5-二甲酸二乙基酯
在0℃，将(E)-1-苄基-4-(2-乙氧基乙烯基)-1H-吡唑-3,5-二甲酸二乙基酯(771mg)和THF(7mL)的混合物慢慢地加入到6M盐酸(7mL)中，并将该混合物在室温下搅拌1小时。向该反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂，得到标题化合物(588mg)。
MS:[M+H]+345.3。
D)(S)-1-苄基-4-(2-((5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)氨基)乙基)-1H-吡唑-3,5-二甲酸二乙基酯
在室温下，向1-苄基-4-(2-氧代乙基)-1H-吡唑-3,5-二甲酸二乙基酯(588mg)、(S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂-4(5H)-酮盐酸盐(508mg)和甲醇(2mL)的混合物中加入乙酸(0.2mL)，并将该混合物搅拌10分钟。向该反应混合物中加入2-甲基吡啶硼烷(85％，279mg)，并将该混合物在室温下搅拌30分钟。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用无水硫酸钠干燥，并将溶剂减压蒸发。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(690mg)。
MS:[M+H]+521.3。
E)2-苄基-6-((3S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并氧氮杂-3-基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯
在0℃，向(S)-1-苄基-4-(2-((5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)氨基)乙基)-1H-吡唑-3,5-二甲酸二乙基酯(690mg)和甲苯(7mL)的混合物中加入1.8M三甲基铝-甲苯溶液(0.810mL)，并将该混合物在室温下搅拌1小时，而后在100℃下搅拌2小时。将该反应混合物冷却至室温，向其中加入饱和酒石酸钾钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(27mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.40(3H,t,J＝7.2Hz),3.02-3.17(1H,m),3.23-3.41(4H,m),3.58(1H,ddd,J＝12.2,9.9,4.7Hz),4.20-4.32(1H,m),4.34-4.50(3H,m),4.66(1H,dd,J＝11.7,9.8Hz),5.60-5.85(3H,m),7.09-7.32(9H,m)。
实施例52
(3S)-3-(2-苄基-3-(羟甲基)-7-氧代-2,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂-4(5H)-酮
在0℃，向2-苄基-6-((3S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并氧氮杂-3-基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(100mg)和THF(1mL)的混合物中加入硼氢化锂(10.20mg)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(甲醇/乙酸乙酯)。对残余物进行制备HPLC(C18，流动相∶水/乙腈(含有0.1％TFA))，向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂，得到标题化合物(6mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.08(1H,brs),2.63(1H,dt,J＝15.7,4.8Hz),2.96(1H,ddd,J＝15.4,10.5,5.1Hz),3.38(3H,s),3.50(1H,ddd,J＝11.9,10.6,4.3Hz),4.11-4.22(1H,m),4.38-4.53(3H,m),4.63(1H,dd,J＝11.5,10.0Hz),5.26-5.56(2H,m),5.92(1H,dd,J＝11.5,8.1Hz),7.06-7.46(9H,m)。
实施例53
2-苄基-6-((3S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并氧氮杂-3-基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸
在室温下，向2-苄基-6-((3S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并氧氮杂-3-基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(50mg)的THF(0.8mL)和水(0.2mL)的混合物中加入4M氢氧化锂水溶液(39.5μl)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。向该反应混合物中加入0.1M盐酸，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。对残余物进行制备HPLC(C18，流动相∶水/乙腈(含有0.1％TFA))，向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂，得到标题化合物(13mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.92-3.10(2H,m),3.30(3H,s),3.56-3.70(1H,m),3.98-4.09(1H,m),4.35(1H,dd,J＝10.2,7.9Hz),4.77-4.96(1H,m),5.55(1H,dd,J＝11.9,7.7Hz),5.67-5.85(2H,m),7.09-7.18(2H,m),7.20-7.40(6H,m),7.50(1H,dd,J＝7.6,1.9Hz),13.80(1H,brs)。
实施例54
(3S)-3-(2-苄基-1-(4-甲氧苯甲基)-4-氧代-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂-4(5H)-酮
A)2-苄基-5-溴-1H-咪唑-4-甲酸甲酯
向2-苄基-1H-咪唑-4-甲酸甲酯(1.37g)、碳酸氢钾(0.76g)和DMF(20mL)的混合物中加入溴(0.39mL)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。将该反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，并用二异丙醚洗涤，获得标题化合物(1.04g)。
MS:[M+H]+295.1。
B)2-苄基-5-溴-1-(4-甲氧苯甲基)-1H-咪唑-4-甲酸甲酯
将2-苄基-5-溴-1H-咪唑-4-甲酸甲酯(1.04g)、4-甲氧基氯化苄(0.285mL)、碳酸钾(0.42g)和DMF(10mL)的混合物在室温下搅拌1天，而后在50℃下搅拌4小时。将该反应混合物用水稀释，并用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(0.30g)。
MS:[M+H]+415.2。
C)(E)-2-苄基-5-(2-乙氧基乙烯基)-1-(4-甲氧苯甲基)-1H-咪唑-4-甲酸甲酯
将2-苄基-5-溴-1-(4-甲氧苯甲基)-1H-咪唑-4-甲酸甲酯(0.30g)、(E)-2-(2-乙氧基乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(0.286g)、碳酸铯(0.518g)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯钯(II)-二氯甲烷复合物(0.059g)、1,2-二甲氧基乙烷(8mL)和水(1mL)的混合物在氩气氛中、在90℃下搅拌过夜。将该反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(0.22g)。
MS:[M+H]+407.3。
D)2-苄基-1-(4-甲氧苯甲基)-5-(2-氧代乙基)-1H-咪唑-4-甲酸甲酯
向(E)-2-苄基-5-(2-乙氧基乙烯基)-1-(4-甲氧苯甲基)-1H-咪唑-4-甲酸甲酯(110mg)和THF(5mL)的混合物中加入6M盐酸(1mL)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。再次向其中加入6M盐酸(2mL)，并将该混合物在室温下搅拌2小时，而后在60℃下搅拌30分钟。将该反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液中和，向其中加入氯化钠，直到该混合物饱和为止，并用乙酸乙酯提取该混合物。将提取物用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂，得到标题化合物(100mg)。
MS:[M-H]-377.1。
E)(S)-2-苄基-1-(4-甲氧苯甲基)-5-(2-((5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)氨基)乙基)-1H-咪唑-4-甲酸甲酯
向2-苄基-1-(4-甲氧苯甲基)-5-(2-氧代乙基)-1H-咪唑-4-甲酸甲酯(100mg)、(S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂-4(5H)-酮盐酸盐(60mg)、乙酸(0.5mL)和甲醇(5mL)中加入2-甲基吡啶硼烷(37mg)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。向该反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用无水硫酸钠干燥，并将溶剂减压蒸发。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(0.095g)。
MS:[M+H]+555.3。
F)(3S)-3-(2-苄基-1-(4-甲氧苯甲基)-4-氧代-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂-4(5H)-酮
向(S)-2-苄基-1-(4-甲氧苯甲基)-5-(2-((5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)氨基)乙基)-1H-咪唑-4-甲酸甲酯(95mg)和甲苯(10mL)的混合物中加入1.8M三甲基铝-甲苯溶液(0.285mL)，并将该混合物在100℃下搅拌4小时，而后在120℃下搅拌过夜。向该反应混合物中加入水，将该混合物用乙酸乙酯稀释，并用饱和酒石酸钾钠水溶液洗涤。将所获得的有机层用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(45mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.53(1H,dt,J＝16.1,4.6Hz),2.94-3.09(1H,m),3.36(3H,s),3.58(1H,td,J＝11.6,4.7Hz),3.79(3H,s),4.09(2H,s),4.18-4.30(1H,m),4.36-4.48(1H,m),4.51-4.63(1H,m),4.69-4.89(2H,m),5.93(1H,dd,J＝11.5,8.1Hz),6.70-6.85(4H,m),7.10-7.31(9H,m)。
实施例55
(3S)-3-(2-苄基-4-氧代-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂-4(5H)-酮三氟醋酸盐
将(3S)-3-(2-苄基-1-(4-甲氧苯甲基)-4-氧代-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂-4(5H)-酮(10mg)、10％氢氧化钯/碳(大约50％湿润产品，在水中)(2.4mg)和甲醇(5mL)的混合物在氢气氛围中、在室温下搅拌过夜。向该反应混合物中加入10％氢氧化钯/碳(7mg)和6M盐酸(1mL)，并将该混合物在氢气氛围中、在室温下搅拌2小时，而后在50℃下搅拌30分钟。过滤除去催化剂，并减压浓缩滤液。
另外地，将(3S)-3-(2-苄基-1-(4-甲氧苯甲基)-4-氧代-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂-4(5H)-酮(22mg)、10％氢氧化钯/碳(大约50％湿润产品，在水中)(16mg)、6M盐酸(1mL)和甲醇(5mL)的混合物在氢气氛围中、在50℃下搅拌2.5小时。过滤除去不溶性物质，并减压浓缩滤液。对合并的粗品进行制备HPLC(C18，流动相∶水/乙腈(含有0.1％TFA))，并将所获得的级分减压浓缩，得到标题化合物(21mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.01-3.17(1H,m),3.20-3.39(4H,m),3.63-3.79(1H,m),3.89-4.13(2H,m),4.29-4.46(2H,m),4.74(1H,dd,J＝11.7,10.2Hz),5.64(1H,dd,J＝11.9,7.7Hz),6.77-6.89(1H,m),6.95-7.21(5H,m),7.28-7.35(3H,m)。
实施例56
(3S)-3-(2-苄基-1-甲基-4-氧代-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂-4(5H)-酮
A)2-苄基-5-溴-1-甲基-1H-咪唑-4-甲酸甲酯，2-苄基-4-溴-1-甲基-1H-咪唑-5-甲酸甲酯
将2-苄基-5-溴-1H-咪唑-4-甲酸甲酯(0.63g)、甲基碘(0.200mL)、碳酸钾(0.885g)和DMF(10mL)的混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物用水稀释，并用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，分别得到2-苄基-5-溴-1-甲基-1H-咪唑-4-甲酸甲酯(0.18g，MS∶[M+H]+309.2)和2-苄基-4-溴-1-甲基-1H-咪唑-5-甲酸甲酯(0.38g，MS∶[M+H]+309.2)。
B)(E)-2-苄基-5-(2-乙氧基乙烯基)-1-甲基-1H-咪唑-4-甲酸甲酯
利用与实施例54的步骤C一样的方法，获得标题化合物(140mg)。
MS:[M+H]+301.3。
C)2-苄基-1-甲基-5-(2-氧代乙基)-1H-咪唑-4-甲酸甲酯
利用与实施例54的步骤D一样的方法，获得标题化合物(130mg)。
MS:[M-H]-271.0。
D)(S)-2-苄基-1-甲基-5-(2-((5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)氨基)乙基)-1H-咪唑-4-甲酸甲酯
利用与实施例54的步骤E一样的方法，获得标题化合物(130mg)。
MS:[M+H]+449.3。
E)(3S)-3-(2-苄基-1-甲基-4-氧代-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂-4(5H)-酮
利用与实施例54的步骤F一样的方法，获得标题化合物(51mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.67(1H,dt,J＝15.9,4.7Hz),3.09-3.24(1H,m),3.26-3.34(3H,m),3.31(3H,s),3.37(3H,s),3.63(1H,td,J＝11.5,4.9Hz),4.15(2H,s),4.23-4.36(1H,m),4.43(1H,dd,J＝9.8,8.3Hz),4.60(1H,dd,J＝11.7,10.2Hz),5.93(1H,dd,J＝11.7,8.3Hz),7.13-7.35(9H,m)。
实施例57
(3S)-3-(2-苄基-3-甲基-4-氧代-3,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂-4(5H)-酮
A)(E)-2-苄基-4-(2-乙氧基乙烯基)-1-甲基-1H-咪唑-5-甲酸甲酯
利用与实施例54的步骤C一样的方法，使用实施例56的步骤A所获得的2-苄基-4-溴-1-甲基-1H-咪唑-5-甲酸甲酯，获得标题化合物(310mg)。
MS:[M+H]+301.3。
B)(S)-2-苄基-1-甲基-4-(2-((5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)氨基)乙基)-1H-咪唑-5-甲酸甲酯
向(E)-2-苄基-4-(2-乙氧基乙烯基)-1-甲基-1H-咪唑-5-甲酸甲酯(310mg)和THF(5mL)的混合物中加入6M盐酸(5mL)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液中和，向其中加入氯化钠，直到该混合物饱和为止，并用乙酸乙酯提取该混合物。将提取物用无水硫酸钠干燥，并将溶剂减压蒸发。向残余物中加入乙酸(0.5mL)、甲醇(1.5mL)、(S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂-4(5H)-酮盐酸盐(0.236g)和2-甲基吡啶硼烷(0.143g)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。将该反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液中和，向其中加入氯化钠，直到该混合物饱和为止，并用乙酸乙酯提取该混合物。将提取物用无水硫酸钠干燥，并将溶剂减压蒸发。用硅胶柱色谱纯化残余物(NH，乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(0.17g)。
MS:[M+H]+449.3。
C)(3S)-3-(2-苄基-3-甲基-4-氧代-3,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂-4(5H)-酮
利用与实施例54的步骤F一样的方法，使用(S)-2-苄基-1-甲基-4-(2-((5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)氨基)乙基)-1H-咪唑-5-甲酸甲酯，获得标题化合物(20mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.75-2.91(1H,m),3.06-3.23(1H,m),3.38(3H,s),3.55-3.64(1H,m),3.65(3H,s),4.10(2H,s),4.21-4.32(1H,m),4.36(1H,dd,J＝9.8,7.9Hz),4.70(1H,dd,J＝12.1,9.8Hz),5.75(1H,dd,J＝12.1,7.9Hz),7.11-7.25(7H,m),7.27-7.34(2H,m)。
实施例58
(3S)-3-(2-苄基-3-氯-7-氧代-2,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-8-溴-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂-4(5H)-酮
A)1-苄基-4-(2-{[(3S)-8-溴-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并氧氮杂-3-基]氨基}乙基)-5-氯-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
在冰冷却下，向1-苄基-5-氯-4-(2-氧代乙基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(1.20g)、(S)-3-氨基-8-溴-5-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂-4(5H)-酮盐酸盐(1.20g)、乙酸(3.0mL)和甲醇(30mL)的混合物中加入2-甲基吡啶硼烷(459mg)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。在室温下，向该反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(2.19g)。
MS:[M+H]+561.1,563.1。
B)(3S)-3-(2-苄基-3-氯-7-氧代-2,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-8-溴-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂-4(5H)-酮
在0℃，向1-苄基-4-(2-{[(3S)-8-溴-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并氧氮杂3-基]氨基}乙基)-5-氯-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(1.42g)和甲苯(15mL)的混合物中加入1.8M三甲基铝-甲苯溶液(4.21mL)，并将该混合物在100℃下搅拌10分钟。向该反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，并过滤除去不溶性物质。用乙酸乙酯提取滤液。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(NH，乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(1.08g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.67(1H,dt,J＝15.9,4.7Hz),3.05(1H,ddd,J＝15.5,10.4,5.1Hz),3.35(3H,s),3.54(1H,ddd,J＝12.0,10.5,4.3Hz),4.23(1H,dt,J＝12.1,5.3Hz),4.41(1H,dd,J＝10.0,8.1Hz),4.64(1H,dd,J＝11.7,10.2Hz),5.39(2H,s),5.90(1H,dd,J＝11.7,8.3Hz),7.11(1H,d,J＝8.3Hz),7.23-7.42(7H,m)。
实施例59
(3S)-3-(2-苄基-3-氯-7-氧代-2,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-5-甲基-8-(氧杂环丁烷-3-基)-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂-4(5H)-酮
在室温下，向(3S)-3-(2-苄基-3-氯-7-氧代-2,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-8-溴-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂-4(5H)-酮(80mg)、1,10-菲咯啉(1,10-phenanthroline，5.6mg)、4-乙基吡啶(8.3mg)、四氟化钠(8.5mg)、锰粉(325目，99.9％)(17mg)、3-溴氧杂环丁烷(21mg)和甲醇(5mL)的混合物中加入氯化镍(II)(二甲氧基乙烷添加剂)(6.8mg)，并将该混合物在氩气氛中、在60℃下搅拌4小时。在室温下，向该反应混合物中加入3-溴氧杂环丁烷(42.5mg)、氯化镍(II)(二甲氧基乙烷添加剂)(13.6mg)、4-乙基吡啶(16.6mg)、1,10-菲咯啉(11.2mg)、四氟化钠(17mg)和锰粉(325目，99.9％)(34mg)，并将该混合物在氩气氛中、在60℃下搅拌1小时。过滤除去不溶性物质，在室温下，将滤液倒入水中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，而后用硅胶柱色谱纯化(NH，乙酸乙酯/己烷)。向所获得的残余物中加入二异丙醚、己烷和乙酸乙酯，过滤收集固体，得到标题化合物(5mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.67(1H,dt,J＝15.7,4.6Hz),3.06(1H,ddd,J＝15.6,10.5,5.3Hz),3.37(3H,s),3.49-3.63(1H,m),4.16-4.31(2H,m),4.42(1H,dd,J＝10.0,8.1Hz),4.64(1H,dd,J＝11.5,10.0Hz),4.73-4.84(2H,m),5.04-5.16(2H,m),5.40(2H,s),5.92(1H,dd,J＝11.7,8.3Hz),7.19-7.37(8H,m)。
实施例60
(3S)-3-(2-苄基-3-氯-7-氧代-2,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-5-甲基-8-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂-4(5H)-酮
在室温下，向(3S)-3-(2-苄基-3-氯-7-氧代-2,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-8-溴-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂-4(5H)-酮(150mg)、三苯基膦(38mg)、碳酸钾(121mg)、乙酸铜(II)(11mg)、1-甲基-1H-咪唑(72mg)和脱水甲苯(10mL)的混合物中加入醋酸钯(II)(13mg)。将该反应混合物在氩气氛中、在100℃下搅拌4小时。在室温下，向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(NH，乙酸乙酯/己烷)，而后用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)。向残余物中加入二异丙醚和乙酸乙酯，过滤收集固体，得到标题化合物(9mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.60-2.75(1H,m),2.99-3.14(1H,m),3.41(3H,s),3.51-3.63(1H,m),3.83(3H,s),4.19-4.30(1H,m),4.38-4.52(1H,m),4.60-4.73(1H,m),5.40(2H,s),5.97(1H,dd,J＝11.5,8.1Hz),6.97-7.02(1H,m),7.12-7.16(1H,m),7.21-7.38(6H,m),7.48-7.57(2H,m)。
实施例61
(3S)-3-(2-苄基-3-氯-7-氧代-2,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并氧氮杂-8-甲酸
在室温下，向(3S)-3-(2-苄基-3-氯-7-氧代-2,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-8-溴-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂-4(5H)-酮(50mg)、醋酸钯(II)(2.2mg)、(9,9-二甲基-9H-氧杂蒽-4,5-二基)双(二苯基膦)(5.6mg)、2,4,6-三氯苯基甲酸酯(33mg)和脱水乙腈(5mL)的混合物中加入三乙胺(0.026mL)。在氩气氛中，密封该混合物，并在80℃下搅拌过夜。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯洗涤。用1M盐酸酸化水层，并用乙酸乙酯提取。将提取物用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂，得到标题化合物(10mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.61-2.89(2H,m),3.30(3H,brs),3.64(1H,ddd,J＝12.8,8.1,4.8Hz),3.94-4.08(1H,m),4.43(1H,dd,J＝9.9,8.0Hz),4.82-4.95(1H,m),5.43(2H,s),5.53(1H,dd,J＝12.0,7.8Hz),7.13-7.22(2H,m),7.25-7.40(3H,m),7.61(1H,d,J＝8.3Hz),7.73(1H,d,J＝2.1Hz),7.87(1H,dd,J＝8.3,1.9Hz),13.05(1H,brs)。
实施例62
(3S)-3-(2-苄基-3-氯-7-氧代-2,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并氧氮杂-8-甲酰胺
A)2,4,6-三氯苯基(3S)-3-(2-苄基-3-氯-7-氧代-2,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并氧氮杂-8-甲酸酯
在室温下，向(3S)-3-(2-苄基-3-氯-7-氧代-2,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-8-溴-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂-4(5H)-酮(50mg)、醋酸钯(II)(2.2mg)、(9,9-二甲基-9H-氧杂蒽-4,5-二基)双(二苯基膦)(5.6mg)、2,4,6-三氯苯基甲酸酯(33mg)和脱水乙腈(5mL)的混合物中加入三乙胺(0.026mL)。在氩气氛中，密封该混合物，并在80℃下搅拌过夜。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(32mg)。
MS:[M+H]+661.0。
B)(3S)-3-(2-苄基-3-氯-7-氧代-2,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并氧氮杂-8-甲酰胺
在室温下，向2,4,6-三氯苯基(3S)-3-(2-苄基-3-氯-7-氧代-2,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并氧氮杂-8-甲酸酯(32mg)、N,N-二甲基吡啶-4-胺(0.6mg)和THF(3mL)的混合物中加入1-氨基-2-甲基丙-2-醇(6.5mg)。将该反应混合物在50℃下搅拌过夜。减压浓缩该混合物，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(NH，甲醇/乙酸乙酯)。向所获得的固体中加入二异丙醚，过滤收集固体，得到标题化合物(23mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.32(6H,s),2.16(1H,s),2.68(1H,dt,J＝15.5,4.7Hz),3.06(1H,ddd,J＝15.6,10.5,5.3Hz),3.39(3H,s),3.45-3.68(3H,m),4.17-4.29(1H,m),4.43(1H,dd,J＝10.0,8.1Hz),4.66(1H,dd,J＝11.7,10.2Hz),5.39(2H,s),5.90(1H,dd,J＝11.7,8.3Hz),6.63(1H,t,J＝5.7Hz),7.22-7.36(6H,m),7.63(1H,d,J＝1.9Hz),7.69(1H,dd,J＝8.3,1.9Hz)。
实施例63
(3S)-3-(2-苄基-3-氯-7-氧代-2,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并氧氮杂-8-甲腈(化合物A)
在室温下，向(3S)-3-(2-苄基-3-氯-7-氧代-2,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-8-溴-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂-4(5H)-酮(1.08g)、氰化锌(0.369g)和DMF(20mL)的混合物中加入四(三苯基膦)钯(0)(0.484g)。将该反应混合物在氩气氛中、在100℃下搅拌2小时。在室温下，向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)。向残余物中加入乙醚、二异丙醚和乙酸乙酯，过滤收集固体，得到标题化合物(0.60g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.69(1H,dt,J＝15.7,4.8Hz),3.05(1H,ddd,J＝15.6,10.3,5.1Hz),3.39(3H,s),3.51-3.61(1H,m),4.15-4.27(1H,m),4.45(1H,dd,J＝10.2,7.9Hz),4.69(1H,dd,J＝11.9,10.0Hz),5.40(2H,s),5.89(1H,dd,J＝11.7,7.9Hz),7.20-7.38(6H,m),7.48(1H,d,J＝1.9Hz),7.57(1H,dd,J＝8.3,1.9Hz)。
实施例64
(3S)-3-(2-苄基-3-氯-7-氧代-2,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并氧氮杂-8-甲酰胺
向(3S)-3-(2-苄基-3-氯-7-氧代-2,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并氧氮杂-8-甲腈(76.9mg)、过氧化氢水溶液(30％，0.3mL)和二甲亚砜(0.5mL)的混合物中加入碳酸钾(16.1mg)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。向该反应混合物中加入饱和硫代硫酸钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物依次用饱和氯化铵水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(NH，乙酸乙酯/甲醇)，得到标题化合物(31.6mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.60-2.72(1H,m),2.96-3.11(1H,m),3.37(3H,s),3.47-3.59(1H,m),4.22(1H,dt,J＝12.1,5.1Hz),4.37(1H,dd,J＝9.8,7.9Hz),4.63(1H,dd,J＝11.7,9.8Hz),5.39(2H,s),5.86(1H,dd,J＝11.7,7.9Hz),5.91-6.87(2H,m),7.17-7.37(6H,m),7.63-7.75(2H,m)。
实施例65
7-(2-苄基-3-氯-7-氧代-2,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-5-甲基-5,7,8,9-四氢-6H-吡啶并[3,2-b]氮杂-6-酮
A)4-(3-氨基吡啶-2-基)丁酸乙酯
在氮气氛中，在室温下，将乙酸钯(65.0mg)、2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯(276mg)和THF(5mL)的混合物搅拌5分钟。向该反应混合物中依次加入2-溴代吡啶-3-胺(500mg)和THF(5mL)的混合物，而后加入(4-乙氧基-4-氧代丁基)溴化锌(II)的THF溶液(0.5M，8.67mL)，并将该混合物在氮气氛中、在50℃下搅拌1小时。将该反应混合物用乙酸乙酯稀释，依次用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(346mg)。
MS:[M+1]+209.4。
B)8,9-二氢-5H-吡啶并[3,2-b]氮杂-6(7H)-酮
向4-(3-氨基吡啶-2-基)丁酸乙酯(346mg)和甲苯(10mL)的混合物中加入1.8M三甲基铝-甲苯溶液(0.92mL)，并将该混合物在氮气氛中、在室温下搅拌5分钟，而后在100℃下搅拌30分钟。减压浓缩该反应混合物，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(NH，己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(213mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.30-2.46(4H,m),3.08(2H,t,J＝7.2Hz),7.15-7.24(1H,m),7.25-7.31(1H,m),7.58(1H,brs),8.38(1H,dd,J＝4.7,1.7Hz)。
C)5-甲基-5,7,8,9-四氢-6H-吡啶并[3,2-b]氮杂-6-酮
在冰冷却下，向8,9-二氢-5H-吡啶并[3,2-b]氮杂-6(7H)-酮(330mg)和DMF(10mL)的混合物中加入氢化钠(60％，98mg)，并将该混合物在冰冷却下搅拌5分钟。在冰冷却下，向该反应混合物中加入甲基碘(347mg)，并将该混合物在室温下搅拌30分钟。在室温下，向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。将残余物用硅胶柱色谱纯化(甲醇/乙酸乙酯)，得到标题化合物(180mg)。
MS:[M+H]+177.4。
D)7-碘代-5-甲基-5,7,8,9-四氢-6H-吡啶并[3,2-b]氮杂-6-酮
在-78℃，向5-甲基-5,7,8,9-四氢-6H-吡啶并[3,2-b]氮杂-6-酮(130mg)和THF(5mL)的混合物中加入1.5M二异丙胺锂-THF/乙苯/庚烷溶液(0.541mL)，并将该混合物在氩气氛中搅拌1小时。在-78℃，向其中加入碘(206mg)和THF(5mL)的混合物，并将该混合物在氩气氛中搅拌1小时。在室温下，向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(甲醇/乙酸乙酯)，得到标题化合物(166mg)。
MS:[M+H]+303.1。
E)7-叠氮基-5-甲基-5,7,8,9-四氢-6H-吡啶并[3,2-b]氮杂-6-酮
在室温下，向7-碘代-5-甲基-5,7,8,9-四氢-6H-吡啶并[3,2-b]氮杂-6-酮(166mg)和DMF(5mL)的混合物中加入叠氮化钠(179mg)。将该反应混合物在氩气氛中、在室温下搅拌2小时。在室温下，向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(NH，甲醇/乙酸乙酯)，得到标题化合物(90mg)。
MS:[M+H]+218.3。
F)7-氨基-5-甲基-5,7,8,9-四氢-6H-吡啶并[3,2-b]氮杂-6-酮
在室温下，将7-叠氮基-5-甲基-5,7,8,9-四氢-6H-吡啶并[3,2-b]氮杂-6-酮(90mg)和钯/碳(钯10％，大约50％湿润产品，在水中，88mg)的混合物在乙醇(10mL)中、在氢气氛围中、在室温下搅拌过夜。过滤该反应混合物，并减压浓缩滤液，得到标题化合物(90mg)。
MS:[M+H]+192.4。
G)1-苄基-5-氯-4-{2-[(5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[3,2-b]氮杂-7-基)氨基]乙基}-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
在冰冷却下，向1-苄基-5-氯-4-(2-氧代乙基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(188mg)和7-氨基-5-甲基-5,7,8,9-四氢-6H-吡啶并[3,2-b]氮杂-6-酮(90mg)的甲醇(10mL)和乙酸(1mL)的混合物中加入2-甲基吡啶硼烷(55mg)。将该反应混合物在室温下搅拌3小时。在室温下，向该反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(NH，乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(85mg)。
MS:[M+H]+482.2,484.2。
H)7-(2-苄基-3-氯-7-氧代-2,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-5-甲基-5,7,8,9-四氢-6H-吡啶并[3,2-b]氮杂-6-酮
在0℃，向1-苄基-5-氯-4-{2-[(5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[3,2-b]氮杂-7-基)氨基]乙基}-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(60mg)的甲苯(10mL)混合物中加入1.8M三甲基铝-甲苯溶液(0.21mL)，并将该混合物在100℃下搅拌30分钟。向该反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，过滤除去不溶性物质，并将滤液用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(NH，甲醇/乙酸乙酯)，得到标题化合物(27mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.32-2.60(2H,m),2.62-2.73(1H,m),2.92-3.15(3H,m),3.37(3H,s),3.61(1H,ddd,J＝12.1,9.8,4.5Hz),4.13-4.20(1H,m),5.38(2H,s),5.52(1H,dd,J＝11.7,8.3Hz),7.21-7.36(6H,m),7.53(1H,dd,J＝8.1,1.3Hz),8.41(1H,dd,J＝4.7,1.3Hz)。
实施例66
7-(2-苄基-3-氯-7-氧代-2,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-5-甲基-5,7,8,9-四氢-6H-吡啶并[3,2-b]氮杂-6-酮(旋光异构体)
对7-(2-苄基-3-氯-7-氧代-2,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-5-甲基-5,7,8,9-四氢-6H-吡啶并[3,2-b]氮杂-6-酮进行HPLC(柱∶CHIRALCEL OJ，4.6mmID×250mmL，流动相∶己烷/乙醇＝500/500)，得到保留时间短的化合物作为标题化合物(14mg)。
实施例67
7-(2-苄基-3-氯-7-氧代-2,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-5-甲基-5,7,8,9-四氢-6H-吡啶并[3,2-b]氮杂-6-酮(旋光异构体)
对7-(2-苄基-3-氯-7-氧代-2,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-5-甲基-5,7,8,9-四氢-6H-吡啶并[3,2-b]氮杂-6-酮进行HPLC(柱∶CHIRALCEL OJ，4.6 mmID×250 mmL，流动相∶己烷/乙醇＝500/500)，得到保留时间长的化合物作为标题化合物(13mg)。
实施例68
(3S)-3-(2-苄基-5-甲基-7-氧代-2,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂-4(5H)-酮
A)1-苄基-4-(2-羟丙基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
将1-苄基-4-(2-氧代乙基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(3.18g)和THF(40mL)的混合物冷却至-78℃，向其中加入3.0M氯化甲基镁的THF溶液(3.89mL)，并将该混合物在-78℃下搅拌1小时。向该反应混合物中加入饱和氯化钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(NH，乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(1.09g)。
MS:[M+H]+289.3。
B)1-苄基-4-(2-氧代丙基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
在室温下，向1-苄基-4-(2-羟丙基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(1.09g)、三氧化硫-吡啶复合物(1.805g)和DMF(15mL)的混合物中加入三乙胺(3.16mL)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。向该反应混合物中再次加入三氧化硫-吡啶复合物(1.805g)，并将该混合物在50℃下搅拌2小时。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(0.23g)。
MS:[M+H]+287.3。
C)1-苄基-4-(2-(((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)氨基)丙基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
利用与实施例1的步骤D一样的方法，获得标题化合物(53mg)。
MS:[M+H]+463.4。
D)(3S)-3-(2-苄基-5-甲基-7-氧代-2,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂-4(5H)-酮
在0℃，向1-苄基-4-(2-(((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)氨基)丙基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(53mg)和甲苯(2mL)的混合物中加入1.8M三甲基铝-甲苯溶液(0.191mL)，并将该混合物在100℃下搅拌3小时。用硅胶柱色谱纯化残余物(NH，乙酸乙酯/己烷)，并进行制备HPLC(C18，流动相∶水/乙腈(含有0.1％TFA))，向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯提取该混合物。将提取物用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂，得到标题化合物(5.3mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.14(3H,d,J＝6.4Hz),2.57(1H,dd,J＝15.3,1.3Hz),3.36(3H,s),3.58(1H,dd,J＝15.3,5.1Hz),4.37-4.48(1H,m),4.51(1H,dd,J＝9.6,7.7Hz),4.75(1H,dd,J＝12.1,9.8Hz),5.28-5.43(2H,m),6.03(1H,dd,J＝12.3,7.7Hz),7.13-7.26(7H,m),7.29-7.38(3H,m)。
实施例69
(3R)-3-(2-苄基-7-氧代-2,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并硫氮杂-4(5H)-酮1,1-二氧化物
A)(R)-(5-甲基-1,1-二氧代-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂-3-基)氨基甲酸叔丁基酯
在0℃，向(R)-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂-3-基)氨基甲酸叔丁基酯(300mg)和二氯甲烷(8mL)的混合物中加入间氯过苯甲酸(538mg，纯度78％)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。用二氯甲烷稀释该反应混合物，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用石油醚/乙酸乙酯洗涤残余物，得到标题化合物(300mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.33(9H,s),3.26(3H,s),3.61-3.70(1H,m),3.96-4.05(1H,m),4.22-4.28(1H,m),7.39(1H,d,J＝8.4Hz),7.62(1H,t,J＝7.6Hz),7.78(1H,d,J＝7.6Hz),7.87-7.95(2H,m)。
B)(R)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]硫氮杂-4(5H)-酮1,1-二氧化物盐酸盐
将(R)-(5-甲基-1,1-二氧代-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂-3-基)氨基甲酸叔丁基酯(300mg)和4M盐酸-二噁烷溶液(10mL)在室温下搅拌1小时。减压蒸发溶剂，得到标题化合物(240mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.34(3H,s),3.87-3.97(1H,m),4.10-4.18(1H,m),4.25-4.32(1H,m),7.67(1H,t,J＝7.6Hz),7.80(1H,d,J＝8.0Hz),7.93-7.99(2H,m),8.70(3H,brs)。
C)(R)-1-苄基-4-(2-((5-甲基-1,1-二氧代-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂-3-基)氨基)乙基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
利用与实施例1的步骤D一样的方法，获得标题化合物(110mg)。
MS:[M+H]+497.2。
D)(3R)-3-(2-苄基-7-氧代-2,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并硫氮杂-4(5H)-酮1,1-二氧化物
利用与实施例1的步骤E一样的方法，获得标题化合物(45mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.70-2.77(1H,m),3.00-3.11(1H,m),3.39(3H,s),3.46-3.55(1H,m),3.64-3.72(1H,m),3.83-3.94(1H,m),4.24-4.33(1H,m),5.32(2H,s),5.85-5.93(1H,m),7.15(1H,s),7.21-7.26(2H,m,overlap with CDCl3signal),7.30-7.35(3H,m),7.47(1H,d,J＝8.0Hz),7.53(1H,t,J＝8.0Hz),7.80(1H,t,J＝8.0Hz),8.05(1H,d,J＝7.6Hz)。
实施例70
(3S)-3-(2-苄基-4-氧代-2,4,6,7-四氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂-4(5H)-酮
A)4-叔丁氧基-3-氧代-丁酸乙酯
在0℃，向2-甲基丙-2-醇(18g)和DMF(200mL)的混合物中加入氢化钠(60％，24.3g)，并将该混合物在0℃下搅拌30分钟。向该反应混合物中逐滴加入4-氯-3-氧代-丁酸乙酯(20g)，并将该混合物在室温下搅拌14小时。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/石油醚)，得到标题化合物(12g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.21(9H,s),1.28(3H,t,J＝7.6Hz),3.55(2H,s),4.01(2H,s),4.19(2H,q,J＝7.2Hz)。
B)3-(叔丁氧基甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
向4-叔丁氧基-3-氧代-丁酸乙酯(12g)和甲苯(100mL)的混合物中加入N,N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(10.6g)，并将该混合物在65℃下搅拌16小时。减压浓缩该反应混合物，向其中加入乙酸(20mL)和肼一水合物(4.55g)，并将该混合物在室温下搅拌14小时。向该反应混合物中加入乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/石油醚)，得到标题化合物(7.00g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.23(9H,s),1.27(3H,t,J＝7.2Hz),4.21(2H,q,J＝7.2Hz),4.69(2H,s),7.80(1H,s),13.27(1H,brs)。
C)1-苄基-3-(叔丁氧基甲基)吡唑-4-甲酸乙酯
向3-(叔丁氧基甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(10.00g)、苄基氯(4.42g)和乙腈(100mL)的混合物中加入碳酸钾(29.0g)，并将该混合物在室温下搅拌14小时。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/石油醚)，得到标题化合物(9.00g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.31(3H,t,J＝6.8Hz),1.33(9H,s),4.25(2H,q,J＝6.8Hz),4.71(2H,s),5.28(2H,s),7.20-7.30(2H,m),7.35-7.45(3H,m),7.73(1H,m)。
D)1-苄基-3-(羟甲基)吡唑-4-甲酸乙酯
向1-苄基-3-(叔丁氧基甲基)吡唑-4-甲酸乙酯(9.00g)和二氯甲烷(10mL)的混合物中加入三氟乙酸(5mL)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。向所获得的混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/石油醚)，得到标题化合物(6.40g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.26(3H,t,J＝7.2Hz),4.19(2H,q,J＝7.2Hz),4.58(2H,d,J＝6.0Hz),4.84(1H,t,J＝6.0Hz),5.32(2H,s),7.25-7.40(5H,m),8.38(1H,s)。
E)1-苄基-3-甲酰基-吡唑-4-甲酸乙酯
向1-苄基-3-(羟甲基)吡唑-4-甲酸乙酯(4.60g)和二氯甲烷(50mL)的混合物中加入氧化锰(IV)(15.00g)，并将该混合物在40℃下搅拌14小时。减压浓缩该反应混合物，并用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/石油醚)，得到标题化合物(2.70g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.28(3H,t,J＝7.6Hz),4.27(2H,q,J＝7.2Hz),5.47(2H,s),7.25-7.45(5H,m),8.63(1H,s),10.26(1H,s)。
F)1-苄基-3-(2-甲氧基乙烯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
在0℃，向氯化(甲氧基甲基)三苯基鏻(15.8g)和THF(50mL)的混合物中加入1M叔丁醇钾的THF溶液(44.9mL)，并将该混合物在0℃下搅拌10分钟。在0℃，向该反应混合物中加入1-苄基-3-甲酰基-吡唑-4-甲酸乙酯(2.70g)和THF(20mL)的混合物，并将该混合物在0℃下搅拌30分钟，而后在室温下搅拌12小时。向该反应混合物中加入乙酸乙酯，将该混合物用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(1.60g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.26(3H,t,J＝7.2Hz),4.19(2H,q,J＝7.2Hz),5.28(2H,s),6.16(1H,d,J＝13.2Hz),7.25-7.45(6H,m),8.34(1H,s)。
G)1-苄基-3-(2-氧代乙基)吡唑-4-甲酸乙酯
向1-苄基-3-(2-甲氧基乙烯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(200mg)和THF(5mL)的混合物中加入6M盐酸，并将该混合物在室温下搅拌14小时。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂，得到标题化合物(120mg)。
MS:[M+H]+273.0。
H)1-苄基-3-[2-[[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂-3-基]氨基]乙基]吡唑-4-甲酸乙酯
在0℃，向1-苄基-3-(2-氧代乙基)吡唑-4-甲酸乙酯(120mg)、(S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂-4(5H)-酮盐酸盐(75mg)和乙酸(0.2mL)的甲醇(2mL)混合物中加入2-甲基吡啶硼烷(53mg)，并将该混合物在0℃下搅拌30分钟。向该反应混合物中加入水和饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/石油醚)，得到标题化合物(120mg)。
MS:[M+H]+449.3。
I)(3S)-3-(2-苄基-4-氧代-2,4,6,7-四氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂-4(5H)-酮
在室温下，向1-苄基-3-[2-[[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂-3-基]氨基]乙基]吡唑-4-甲酸乙酯(120mg)和甲苯(2mL)的混合物中加入2M三甲基铝-甲苯溶液(0.253mL)，并将该混合物在氮气氛中、在100℃下搅拌2小时。将该反应混合物冷却至20℃，向其中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。对残余物进行制备HPLC(C18，流动相∶水/乙腈(含有0.1％氨))，并将所获得的混合物减压浓缩，将残余物冷冻干燥，得到标题化合物(18mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.75-2.85(1H,m),3.10-3.20(1H,m),3.31(3H,s),3.45-3.55(1H,m),4.15-4.25(1H,m),4.31(1H,dd,J＝10.0,8.4Hz),4.60(1H,dd,J＝11.6,10.0Hz),5.18(2H,s),5.75(1H,dd,J＝11.6,8.0Hz),7.05-7.20(6H,m),7.25-7.35(3H,m),7.66(1H,s)。
实施例174
(3S)-3-(2-苄基-3-氯-7-氧代-2,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-N-(13-((3S)-3-(2-苄基-3-氯-7-氧代-2,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并氧氮杂-8-基)-13-氧代-3,6,9-三氧杂-12-氮杂十三碳-1-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并氧氮杂-8-甲酰胺
在室温下，向(S)-2,4,6-三氯苯基3-(2-苄基-3-氯-7-氧代-4,5-二氢-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-8-甲酸酯(50mg)和四氢呋喃(2mL)的混合物中加入2,2'-((氧基双(乙烷-2,1-二基))双(氧基))二乙胺(7.28mg)、三乙胺(7.66mg)和4-二甲基氨基吡啶(0.46mg)，并将该混合物在50℃下搅拌2小时。用乙酸乙酯稀释该反应混合物，用0.1M盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/甲醇)，得到标题化合物(27.1mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.66(2H,dt,J＝15.9,4.7Hz),3.03(2H,ddd,J＝15.5,10.4,5.1Hz),3.29-3.39(5H,m),3.45-3.81(17H,m),4.15-4.27(2H,m),4.29-4.43(2H,m),4.52-4.71(2H,m),5.38(4H,s),5.85(2H,dd,J＝11.5,8.1Hz),7.11(2H,brs),7.18-7.35(10H,m),7.62-7.76(4H,m)。
按照上述实施例所描述的方法，或与其类拟的方法，制备下面表中的实施例19至42、72至159和161至174的化合物。实施例的化合物示于下列表中。表中的MS是指实测值。
表1-1
表1-2
表1-3
表1-4
表1-5
表1-6
表1-7
表1-8
表1-9
表1-10
表1-11
表1-12
表1-13
表1-14
表1-15
表1-16
表1-17
表1-18
表1-19
表1-20
实验实施例1：人RIPK1酶抑制效果
将人RIPK1(1-375)基因转导到Sf-9昆虫细胞中，使用GST亲和柱纯化，制备酶，并使用所述酶评估酶活性。在-70℃下保存之后，使用所述酶。按照下列实验方法，使用ADP-GloTM激酶试验(Promega)，测定试验化合物的RIPK1酶抑制活性。将试验缓冲剂(25mM HEPES(pH7.5)，10mM MgCl2，0.01％Tween-20，2mM DTT)稀释的试验化合物加入到384孔板中，每个孔2μL。然后，向其中加入试验缓冲剂稀释的RIPK1酶溶液，各自2μL，并将板在室温下培养20分钟。培养之后，向其中加入0.6mM ATP溶液，各自2μL，使酶反应开始。将该混合物在室温下培养120分钟，并将按照Promega方案制备的ADP-Glo溶液加入到所述384孔板中，每个孔3μL，使反应在室温下进行40分钟。然后，将激酶-检测溶液加入到所述384孔板中，每个孔6μL，并使反应在室温下进行40分钟。反应之后，利用板读数器Envision(PerkinElmer)，测定荧光强度。当不含有酶的孔的荧光强度被认为是100％抑制的时候，以相对活性形式计算每个化合物的抑制活性。结果示于表2中。
[表2-1]
[表2-2]
[表2-3]
[表2-4]
实验实施例2：化合物A对于多发性硬化模型小鼠的效果的研究
(1-1)准备多发性硬化模型小鼠
作为用于多发性硬化研究模型的模型动物，使用髓鞘少突胶质细胞糖蛋白(myelin oligodendrocyte glycoprotein，在下文中，称为“MOG”)诱发的实验性自身免疫脑脊髓炎(experimental autoimmune encephalomyelitis，在下文中，称为“EAE”)模型小鼠。具体地说，将FCA(DIFCO)(H37Ra(5mg/mL，DIFCO)悬浮于其中)与MOG35-55(MEVGWYRSPFSRVVHLYRNGK)的肽溶液(2mg/mL，BEX，由commissioning合成)等量混合，并使用超声波仪，将该混合物乳化，得到乳液。根据体重，将C57BL/6J小鼠(10周大，雌性，Charles River Japan)分组，并在背侧后肢关节的两个位点，皮下给予MOG乳液，使得剂量是100μL/位点，200μL/小鼠。另外，在致敏日和其后的2天，腹膜内给予两次百日咳毒素(Pertussis toxin，Merck)，剂量为400ng/200μL/小鼠。
(1-2)给予多发性硬化模型小鼠化合物A后的临床症状的观察结果
给予MOG之后，将动物分成三个组，从免疫日开始，直至26日后，分别口服给予第一组溶媒(甲基纤维素混悬剂)、第二组化合物A(6mg/kg/天)、第三组化合物A(20mg/kg/天)。第一组和第三组由十二只EAE小鼠组成，第二组由十只EAE小鼠组成。发病开始之后，通过每天观察(假期除外)，按照下列0至5的标准分数(0∶正常，0.5∶尾部的部分麻痹，1∶尾部的完全麻痹，2∶后肢的部分麻痹，3∶下体的麻痹，4∶前肢的部分麻痹，5∶两前肢的麻痹或死亡)，评价临床分数。使用26天的临床分数的累计值，相对于对照组，计算试验化合物给予组的临床分数的抑制百分比。
观察期间的对照组和化合物A给予组的临床分数的累积值的图示于图1中。用平均值和标准误差来表示EAE分数。化合物A给予组相对于对照组的抑制百分数分别是49％(6mg/kg/天)和42％(20mg/kg/天)。另外，由Dunns检验的结果可知，在P<0.01时，证明两个组之间存在统计上显著的差别。这些结果证明，给予化合物A可有效抑制EAE症状的发作和进展。
制剂实施例
可以基于下列配方来制备含有本发明化合物作为活性组分的药物。
1.胶囊剂
(1)实施例1所获得的化合物：10mg
(2)乳糖：90mg
(3)微晶纤维素：70mg
(4)硬脂酸镁：10mg
1个胶囊：180mg
将上述(1)、(2)和(3)的总量与5mg的(4)混合，造粒，并加入剩余的5mg的(4)。将整个混合物密封在胶囊中。
2.片剂
(1)实施例1所获得的化合物：10mg
(2)乳糖：35mg
(3)玉米淀粉：150mg
(4)微晶纤维素：30mg
(5)硬脂酸镁：5mg
1个片剂：230mg
将上述(1)、(2)和(3)的总量、20mg的(4)和2.5mg的(5)混合，造粒，加入剩余的10mg的(4)和剩余的2.5mg的(5)，并将该混合物压缩成形，得到片剂。
工业实用性
按照本发明，可以提供具有出色的RIP1激酶抑制作用的化合物，其用作预防或治疗戈谢病、尼曼匹克病、炎性肠疾病、多发性硬化、慢性肾病、急性肾脏损伤、急性肝衰竭、自身免疫性肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎、酒精性脂肪肝炎、非酒精性脂肪肝炎等等的药物。
本申请基于专利申请2015-209280(2015年10月23日在日本申请)和专利申请2016-037703(2016年2月29日在日本申请)，本文涵盖其全部内容。
Claims (16)
1.下列式(I)所代表的化合物∶
其中
环A和环B各自独立地是任选进一步取代的5至6元芳香环，
环C是任选进一步取代的环，
环D是任选进一步取代的5至7元含氮杂环，
R1是C1-6烷基或氢原子，
X是：(a)氧原子，(b)硫原子，(c)-SO-，(d)-SO2-，(e)任选取代的亚甲基，或(f)-NR2-，
R2是氢原子或取代基，或R2任选与R1键合，形成桥，
Y1和Y2各自独立地是碳原子或氮原子，
L是：(a)任选取代的C1-3亚烷基，(b)氧原子，(c)硫原子，(d)-SO-，(e)-SO2-，或(f)-NR3-，
R3是氢原子或取代基，
或其盐。
2.按照权利要求1的化合物或盐，其中，环D是哌啶、吡咯烷、吡咯啉、哌嗪、四氢吡啶或二氮杂环庚烷，各自任选进一步被取代。
3.按照权利要求1或2的化合物或盐，其中，环B是吡唑、三唑、咪唑、噻唑或吡啶，各自任选进一步被取代。
4.按照权利要求1至3的任一项的化合物或盐，其中，下式所代表的部分结构∶
是式(1)-(4)、(6)-(9)、(11)、(16)、(17)、(19)或(21)所代表的部分结构∶
其中，Rb1和Rb2各自独立地是取代基或氢原子。
5.按照权利要求1至4的任一项的化合物或盐，其中
环A是苯、吡啶或吡唑，各自任选进一步被取代，
X是氧原子、硫原子、-SO2-、任选取代的亚甲基或-NR2-，其中，R2是C1-6烷基或氢原子，
L是任选取代的C1-2亚烷基，
环C是苯、呋喃、噁唑、吡唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、二噁烷、四氢吡喃、四氢呋喃、哌啶、吡咯烷、氧杂环丁烷、1,1-二氧代四氢噻吩、1,1-二氧代四氢噻喃或C3-6环烷，各自任选进一步被取代。
6.按照权利要求1至5的任一项的化合物或盐，其中
环A是任选进一步取代的苯，
R1是C1-6烷基，
X是氧原子，
环D是任选进一步取代的哌啶，
环B是任选进一步取代的吡唑，
L是任选取代的亚甲基，
环C是任选进一步取代的苯。
7.(3S)-3-(2-(2-氟苄基)-7-氧代-2,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并氧氮杂-8-甲腈，或其盐。
8.(3S)-3-(2-苄基-3-氯-7-氧代-2,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-N,5-二甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并氧氮杂-8-甲酰胺，或其盐。
9.(3S)-3-(2-苄基-3-氯-7-氧代-2,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并氧氮杂-8-甲腈，或其盐。
10.含有按照权利要求1的化合物或盐的药物。
11.按照权利要求10的药物，其是RIP1激酶抑制剂。
12.按照权利要求10的药物，其是预防或治疗戈谢病、尼曼匹克病、炎性肠疾病、多发性硬化、慢性肾病、急性肾脏损伤、急性肝衰竭、自身免疫性肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎、酒精性脂肪肝炎或非酒精性脂肪肝炎的药物。
13.在哺乳动物中抑制RIP1激酶的方法，所述方法包括：给予哺乳动物有效量的按照权利要求1的化合物或盐。
14.预防或治疗哺乳动物的戈谢病、尼曼匹克病、炎性肠疾病、多发性硬化、慢性肾病、急性肾脏损伤、急性肝衰竭、自身免疫性肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎、酒精性脂肪肝炎或非酒精性脂肪肝炎的方法，所述方法包括：给予哺乳动物有效量的按照权利要求1的化合物或盐。
15.按照权利要求1的化合物或盐，用于预防或治疗戈谢病、尼曼匹克病、炎性肠疾病、多发性硬化、慢性肾病、急性肾脏损伤、急性肝衰竭、自身免疫性肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎、酒精性脂肪肝炎或非酒精性脂肪肝炎。
16.按照权利要求1的化合物或盐用于制备药物的用途，所述药物用于预防或治疗戈谢病、尼曼匹克病、炎性肠疾病、多发性硬化、慢性肾病、急性肾脏损伤、急性肝衰竭、自身免疫性肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎、酒精性脂肪肝炎或非酒精性脂肪肝炎。
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