CN108409821A - 一种醋酸甲地孕酮纳米结晶的制备方法及醋酸甲地孕酮 - Google Patents
一种醋酸甲地孕酮纳米结晶的制备方法及醋酸甲地孕酮 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供一种醋酸甲地孕酮纳米结晶的制备方法及醋酸甲地孕酮，首先通过超临界流体重结晶技术准确地控制结晶过程，控制晶体的晶型和大小，制得晶体大小均一和圆整性好的醋酸甲地孕酮，然后通过气流粉碎技术，进一步粉碎颗粒，最终制得颗粒粒径小、颗粒均匀、圆整性好的醋酸甲地孕酮，显著增大了其比表面积，提高了溶出速率，进而提高了其生物利用度。
Description
说明书
技术领域
本发明属于药品技术领域，具体涉及一种醋酸甲地孕酮纳米结晶的制备方法。
背景技术
醋酸甲地孕酮(Megestrol Acetate，MA)是一种重要的合成孕激素类药物，主要用于晚期乳腺癌和子宫内膜癌的治疗，可改善晚期肿瘤患者的食欲和恶病质，对功能性子宫出血、月经不调、子宫内膜增生、子宫内膜异位等疾病也有一定的疗效。醋酸甲地孕酮是一种白色结晶粉末，熔点213～220℃，易溶于三氯甲烷，可溶解于丙酮或乙酸乙酯溶液，在乙醇中略溶，在乙醚中微溶。醋酸甲地孕酮在37℃的水中的溶解度为2mg/ml，在血液中的溶解度为24μg/ml，由于其溶解度低，导致其相对较低的生物利用度。
中国发明专利CN101671382A(公开号)公开了“超微粉化醋酸甲地孕酮及含有其的药物组合物”，其中涉及发明了一种粒径小于10μm的超微粉化醋酸甲地孕酮，以及包含有效量的超微粉化醋酸甲地孕酮和药学上可接受的赋形剂制备成的合适的药物剂型，其中包含分散片、普通片和胶囊。
中国发明专利CN 105769763 A(申请公布号)公开了“一种醋酸甲地孕酮纳米混悬液及其制备方法和应用”，其中涉及发明了一种醋酸甲地孕酮纳米混悬液，是由醋酸甲地孕酮和稳定剂溶液混合后经纳米研磨机研磨制成，此发明的醋酸甲地孕酮纳米混悬液中醋酸甲地孕酮的平均粒径1000nm以下，显著提高了醋酸甲地孕酮的溶出速率，进而提高了醋酸甲地孕酮的口服生物利用度。
但上述方法还没有很好的改善醋酸甲地孕酮的溶出度和生物利用度，目前仍需要一种方法以进一步改善醋酸甲地孕酮的溶出度和生物利用度。
发明内容
本发明的一个目的是为了克服现有技术不足，提供一种制备的细粉颗粒粒径小、大小均匀、圆整性好的醋酸甲地孕酮纳米结晶的制备方法。本发明的另一个目的是应用所述制备方法生产一种平均粒径为0～800nm的醋酸甲地孕酮。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案是：
一种醋酸甲地孕酮纳米结晶的制备方法，先在超临界流体重结晶机中进行重结晶处理，然后再进入气流粉碎机进行粉碎处理，包括如下步骤：
1)用泵将CO2通过管路输入加热器，加热后成为超临界CO2进入结晶釜内；
2)用泵将醋酸甲地孕酮溶液通过管路输入上述结晶釜内；
3)在结晶釜内，超临界CO2与醋酸甲地孕酮溶液在喷嘴内混合并由喷嘴喷出，析出醋酸甲地孕酮结晶；
4)停止醋酸甲地孕酮溶液的输入，继续使用超临界CO2对上述结晶进行洗涤和干燥，通过CO2的时间为30～45min，即可制得醋酸甲地孕酮晶体；
5)将制得的醋酸甲地孕酮晶体从气流粉碎机的进料口进入其粉碎腔内；
6)保护性气体经过滤干燥后，通过喷嘴高速喷射入粉碎腔，在多股高压气流的交汇点处物料被反复碰撞、磨擦、剪切而粉碎，粉碎后的物料在风机抽力作用下随上升气流运动至分级区，在高速旋转的分级轮产生的强大离心力作用下，使粗细物料分离，符合粒度要求的细颗粒通过分级轮进入旋风分离器和除尘器收集，粗颗粒下降至粉碎区继续粉碎，即可得醋酸甲地孕酮；
所述醋酸甲地孕酮溶液的溶剂为丙酮、乙酸乙酯其中的一种或两种。
所述结晶釜内的温度为30～60℃。
所述结晶釜内的压力为100～200bar。
所述CO2的流量为15～30g/min，醋酸甲地孕酮溶液的流量为0.5～3.5ml/min。
所述保护性气体为惰性气体中的一种或几种。
所述保护性气体的气压为6～12kgf/cm2。
所述分级轮的转速为2000～6000rpm。
本发明的工作原理是：超临界流体重结晶技术是在超临界状态下，降低压力可以导致过饱和的产生，而且可以达到高的过饱和度，固体溶质可以从超临界溶液中结晶出来。由于这种过程在均匀介质中进行，能够更准确地控制结晶过程，从而控制晶体的晶型和大小。气流粉碎技术是将干燥、净化后的压缩保护气体通过喷嘴产生高速气流，在粉碎腔内带动颗粒高速运动，使颗粒受到冲击、碰撞、剪切等作用而被粉碎；被粉碎的颗粒随气流分级，细度要求合格的颗粒由捕集器收集，而未达到要求的粗颗粒再返回粉碎腔继续粉碎，直至达到所需细度并被捕集器收集。通过两种技术的联合使得制备的醋酸甲地孕酮细粉具有更高的溶出度。
本发明的优点是：制备的醋酸甲地孕酮细粉颗粒粒径小、颗粒均匀、圆整性好，基本呈球状，大大提高了醋酸甲地孕酮的溶出度，从而改善了其生物利用度。
具体实施方式
下面通过实施例，对本发明的技术方案作进一步的详细描述，所述的实施例只是用来说明本发明，而不应当被视为是对本发明的限制。
下述制备醋酸甲地孕酮的实施例，均是先在超临界流体重结晶机中进行重结晶处理，然后再进入气流粉碎机进行粉碎处理。
实施例1
称取醋酸甲地孕酮4g溶解于86ml丙酮中，超声混匀，过滤得澄清溶液；设定超临界重结晶设备系统参数；温度45℃、压力150bar、CO2流量30g/min，将CO2泵入结晶釜至系统平衡；按2ml/min的流量将上述醋酸甲地孕酮溶液泵入结晶釜内；停止醋酸甲地孕酮溶液的输入，保持系统状态，继续通入CO230～45min，用来干燥醋酸甲地孕酮结晶和除去结晶釜内残留溶剂，即可制得醋酸甲地孕酮细粉。将制得的上述细粉通过SEM观察，结果显示：醋酸甲地孕酮细粉粒度圆整均匀，平均粒径在800nm左右；通过粒度分布仪测定，粒径小于800nm的粉粒占90％以上。过滤干燥后的氮气以6.0kgf/cm2的气体从气流粉碎机喷嘴入粉碎腔内，气流粉碎机运行1h后，开启分级轮，设定分级轮的转速为2000rpm，最终得到的醋酸甲地孕酮细粉粒度圆整均匀，平均粒径在600nm左右；通过粒度分布仪测定，粒径小于600nm的粉粒占90％以上。
实施例2
制备方法和工艺参数中的压力、温度、保护气体的种类和流量均与实施例1相同，仅改变醋酸甲地孕酮溶液的制备方法，即将3g醋酸甲地孕酮溶解于97ml乙酸乙酯中。将制得的上述细粉通过SEM观察，结果显示：所得产品晶型与实施例1相同，平均粒径在650nm左右；通过粒度分布仪测定，粒径小于650nm的粉粒占90％以上。气流粉碎后平均粒径在500nm左右；通过粒度分布仪测定，粒径小于500nm的粉粒占90％以上。
实施例3
制备方法和工艺参数中的压力、温度、保护气体的种类和流量均与实施例1相同，仅改变醋酸甲地孕酮溶液的制备方法，即将4g醋酸甲地孕酮溶解于96ml丙酮和乙酸乙酯的混合液中，其中丙酮和乙酸乙酯的体积比为6:4。将制得的上述细粉通过SEM观察，结果显示：所得产品晶型与实施例1相同，平均粒径在800nm左右；通过粒度分布仪测定，粒径小于800nm的粉粒占90％以上。气流粉碎后平均粒径在500nm左右；通过粒度分布仪测定，粒径小于500nm的粉粒占90％以上。
实施例4
醋酸甲地孕酮溶液的制备方法和气流粉碎设备的参数设定以及保护气体的种类与实施例2相同，改变超临界流体重结晶设备系统参数，温度30℃、压力100bar、CO2流量15g/min，将CO2泵入结晶釜至系统平衡；按0.5ml/min的流量将上述醋酸甲地孕酮溶液泵入结晶釜内。将制得的上述细粉通过SEM观察，结果显示：所得产品晶型与实施例1相同，平均粒径在800nm左右；通过粒度分布仪测定，粒径小于800nm的粉粒占90％以上。气流粉碎后平均粒径在600nm左右；通过粒度分布仪测定，粒径小于600nm的粉粒占90％以上。
实施例5
醋酸甲地孕酮溶液的制备方法和气流粉碎的参数设定以及保护气体的种类与实施例2相同，改变超临界流体重结晶设备系统参数，温度45℃、压力100bar、CO2流量25g/min，将CO2泵入结晶釜至系统平衡；按1ml/min的流量将上述醋酸甲地孕酮溶液泵入结晶釜内。将制得的上述细粉通过SEM观察，结果显示：所得产品晶型与实施例1相同，平均粒径在600nm左右；通过粒度分布仪测定，粒径小于600nm的粉粒占90％以上。气流粉碎后平均粒径在350nm左右；通过粒度分布仪测定，粒径小于350nm的粉粒占90％以上。
实施例6
醋酸甲地孕酮溶液的制备方法和气流粉碎的参数设定以及保护气体的种类与实施例2相同，改变超临界重结晶设备系统参数，温度60℃、压力200bar、CO2流量30g/min，将CO2泵入结晶釜至系统平衡；按3.5ml/min的流量将上述醋酸甲地孕酮溶液泵入结晶釜内。将制得的上述细粉通过SEM观察，结果显示：所得产品晶型与实施例1相同，平均粒径在700nm左右；通过粒度分布仪测定，粒径小于700nm的粉粒占90％以上。气流粉碎后平均粒径在450m左右；通过粒度分布仪测定，粒径小于450nm的粉粒占90％以上。
实施例7
醋酸甲地孕酮溶液的制备方法、超临界流体重结晶设备系统参数设定以及气流粉碎设备系统参数与实施例5相同，只改保护性气体的种类，保护气体改为二氧化碳最终得到的醋酸甲地孕酮细粉粒度圆整均匀。结晶后的产品晶型以及大小与实施例5结晶后的相同。气流粉碎后平均粒径在500nm左右；通过粒度分布仪测定，粒径小于500nm的粉粒占90％以上。
实施例8
醋酸甲地孕酮溶液的制备方法、超临界流体重结晶设备系统参数设定以及气流粉碎设备系统参数与实施例5相同，只改保护性气体的种类，保护气体为二氧化碳和氮气的混合气体，体积比为6:4，最终得到的醋酸甲地孕酮细粉粒度圆整均匀。结晶后的产品晶型以及大小与实施例5结晶后的相同。气流粉碎后平均粒径在500nm左右。通过粒度分布仪测定，粒径小于500nm的粉粒占90％以上。
实施例9
醋酸甲地孕酮溶液的制备方法和超临界流体重结晶设备系统参数设定与实施例5相同，改变气流粉碎设备系统参数，过滤干燥后的氮气以10.0kgf/cm2的气体从气流粉碎机喷嘴入粉碎腔内，气流粉碎机运行1h后，开启分级轮，设定分级轮的转速为4000rpm，最终得到的醋酸甲地孕酮细粉粒度圆整均匀。结晶后的产品晶型以及大小与实施例5结晶后的相同。平气流粉碎后均粒径在300nm左右；通过粒度分布仪测定，粒径小于300nm的粉粒占90％以上。
实施例10
醋酸甲地孕酮溶液的制备方法和超临界流体重结晶设备系统参数设定与实施例5相同，改变气流粉碎设备系统参数，干燥后的氮气以12.0kgf/cm2的气体从气流粉碎机喷嘴入粉碎腔内，气流粉碎机运行1h后，开启分级轮，设定分级轮的转速为4000rpm，最终得到的醋酸甲地孕酮细粉粒度圆整均匀。结晶后的产品晶型以及大小与实施例5结晶后的相同。气流粉碎后的平均粒径在200nm左右；通过粒度分布仪测定，粒径小于200nm的粉粒占90％以上。
实施例11
醋酸甲地孕酮溶液的制备方法和超临界流体重结晶设备系统参数设定与实施例5相同，改变气流粉碎设备系统参数，干燥后的氮气以12.0kgf/cm2的气体从气流粉碎机喷嘴入粉碎腔内，气流粉碎机运行1h后，开启分级轮，设定分级轮的转速为6000rpm，最终得到的醋酸甲地孕酮细粉粒度圆整均匀。结晶后的产品晶型以及大小与实施例5结晶后的相同。气流粉碎后平均粒径在250nm左右；通过粒度分布仪测定，粒径小于250nm的粉粒占90％以上。
Claims (8)
1.一种醋酸甲地孕酮纳米结晶的制备方法，其特征为，包括超临界流体重结晶步骤和气流粉碎步骤，其操作步骤如下：
1)用泵将CO2通过管路输入加热器，加热后成为超临界CO2进入结晶釜内；
2)用泵将醋酸甲地孕酮溶液通过管路输入上述结晶釜内；
3)在结晶釜内，超临界CO2与醋酸甲地孕酮溶液在喷嘴内混合并由喷嘴喷出，析出醋酸甲地孕酮结晶；
4)停止醋酸甲地孕酮溶液的输入，继续使用超临界CO2对上述结晶进行洗涤和干燥，通过CO2的时间为30～45min，即可制得醋酸甲地孕酮晶体；
5)将制得的醋酸甲地孕酮晶体从气流粉碎机的进料口进入其粉碎腔内；
6)保护性气体经过滤、干燥后，通过喷嘴高速喷射入粉碎腔，在多股高压气流的交汇点处物料被反复碰撞、磨擦、剪切而粉碎，粉碎后的物料在风机抽力作用下随上升气流运动至分级区，在高速旋转的分级轮产生的强大离心力作用下，使粗细物料分离，符合粒度要求的细颗粒通过分级轮进入旋风分离器和除尘器收集，粗颗粒下降至粉碎区继续粉碎，即可得醋酸甲地孕酮；
所述醋酸甲地孕酮溶液的溶剂为丙酮、乙酸乙酯中的一种或两种。
2.根据权利要求1所述的一种醋酸甲地孕酮纳米结晶的制备方法，其特征在于：所述结晶釜内的温度为30～60℃。
3.根据权利要求1所述的一种醋酸甲地孕酮纳米结晶的制备方法，其特征在于：所述结晶釜内的压力为100～200bar。
4.根据权利要求1所述的一种醋酸甲地孕酮纳米结晶的制备方法，其特征在于：所述CO2的流量为15～30g/min，醋酸甲地孕酮溶液的流量为0.5～3.5ml/min。
5.根据权利要求1所述的一种醋酸甲地孕酮纳米结晶的制备方法，其特征在于：所述保护性气体为惰性气体中的一种或几种。
6.根据权利要求1所述的一种醋酸甲地孕酮纳米结晶的制备方法，其特征在于：所述保护性气体的气压为6～12kgf/cm2。
7.根据权利要求1所述的一种醋酸甲地孕酮纳米结晶的制备方法，其特征在于：所述分级轮的转速为2000～6000rpm。
8.一种醋酸甲地孕酮，其特征在于；有权利要求1～7中任一项所述的方法制备得到的平均粒径为0～800nm的醋酸甲地孕酮。
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