CN108395465B - 一种地塞米松环氧水解物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物合成领域，公开了一种地塞米松环氧水解物的合成方法，本发明以氯化物（I）为底料，合成地塞米松环氧水解物，其收率可达88%以上，纯度可达99%以上，为地塞米松环氧水解物的合成提供了新的思路。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成领域，尤其涉及一种地塞米松环氧水解物的合成方法。
背景技术
地塞米松，为肾上腺皮质激素类药。主要适用于过敏性与自身免疫性炎症性疾病，如结缔组织病，严重的支气管哮喘，皮炎等过敏性疾病，溃疡性结肠炎，急性白血病，恶性淋巴瘤等。
地塞米松环氧水解物是地塞米松系列、氟米松、丙酸氟替卡松、糠酸莫米松、醋酸地塞米松等系列产品生产过程中一种重要的中间体，该中间体对杂质的要求较高，对后续产品的质量影响很大，长期以来合成的收率偏低，为了在提高产品质量的同时保持较好的收率，需要摸索一种经济可行的合成工艺方法。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明提供了一种地塞米松环氧水解物的合成方法，本发明独创地以氯化物(I)作为底料合成地塞米松环氧水解物，其收率可达88％，纯度可达99％以上，为地塞米松环氧水解物的合成提供了新的思路。
本发明的具体技术方案为：一种地塞米松环氧水解物的合成方法，合成路线如下：
本发明打破传统的地塞米松环氧水解物合成路线，独创地以氯化物(I)作为底料合成地塞米松环氧水解物，其收率可达88％以上，纯度可达99％以上，为地塞米松环氧水解物的合成提供了新的思路。
具体地，以Kg和L计，地塞米松环氧水解物的合成方法包括以下步骤：
1)在真空条件下，将4.5-5.5L甲醇、3.5-4.5L丙酮、0.08-0.12L冰醋酸、0.08-0.12Kg四丁基硫酸氢铵依次抽入反应罐中，接着投入0.8-1.2Kg醋酸钾和0.8-1.2Kg氯化物(I)，搅拌，蒸汽加热至58-60℃，回流；取样做TLC检测合格后，用循环水降温至28-32℃，离心，将滤液抽入水解反应罐中，用丙酮洗涤滤饼，然后抽入水解反应罐中，直至无主料为止。
2)滤液抽入水解反应罐后，开盐水降温至-3至-1℃；在氮气保护下，加入4.5-5.5L氢氧化钾的甲醇溶液，搅拌，使pH≥9，在0±2℃下保温反应后做TLC检测，若不合格则继续反应或补加氢氧化钾的甲醇溶液，直至反应完全。
3)对步骤2)的产物用冰醋酸调节至pH＝6.5-7，减压浓缩，蒸出混合溶剂，回收合格后下批套用，加丙酮两次分别浓缩至糊状，再加入水两次，浓缩至无丙酮气味，对该溶液单独回收，加入稀释水，搅拌降温至8-12℃，静置2h以上，铺一层细涤纶和二层丝绸袋，甩料结束，用水冲洗，甩干，热风循环干燥，得粗品(III)。
4)开真空将氯仿、甲醇抽至脱色釜中，投入粗品(III)和活性炭加热回流，热过滤至浓缩釜中，减压浓缩至糊状，回收蒸出液下批套用，再用丙酮分两次带尽，每次浓缩体积至母液0.4-0.6倍，最后开盐水降温。
5)抽滤分离，用丙酮淋洗抽干得湿精品(III)，烘料后制得成品。
作为优选，步骤1)中，蒸汽加热回流时间为2-4h。
作为优选，步骤1)和步骤2)中，TLC检测时所用的展开剂为体积比为3.5-4.5∶1的苯和丙酮。
作为优选，步骤1)中，滤饼用1.5-2.5L丙酮洗涤。
作为优选，步骤2)中，氢氧化钾的甲醇溶液中氢氧化钾的浓度为0.02-0.04Kg/L。
作为优选，步骤2)中，用8-12min加完4.5-5.5L氢氧化钾的甲醇溶液，搅拌4-6min，保温反应时间为25-35min。
作为优选，步骤3)中，两次丙酮总用量为4.5-5.5L，两次水总用量为1.5-2.5L；甩料结束，用水冲洗0.5-1.5h，甩干，在60-70℃下热风循环干燥4h以上，得粗品(III)。
作为优选，步骤4)中，氯仿用量为10-11L氯仿，甲醇用量为4-5L；加热回流时间为25-35min；两次丙酮的总用量为1.5-2.5L；开盐水降温至釜内0-5℃。
作为优选，步骤5)中，烘料温度为50～60℃，烘料时间3-5h。
与现有技术对比，本发明的有益效果是：
1、本发明独创地以氯化物(I)作为底料合成地塞米松环氧水解物，其收率可达88％以上，纯度可达99％以上，为地塞米松环氧水解物的合成提供了新的思路。
2、本发明将置换水解由两步合并一步完成，节省工艺步骤，减少了反应过程的损耗。
3、本发明采用了新型的相转移催化剂，使置换反应朝着正方向完成，反应更完全。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的描述。
实施例1
1)检查反应罐干燥洁净，关闭罐底阀，打开真空阀门，将5L甲醇、4L丙酮、0.1L冰醋酸，0.1Kg四丁基硫酸氢铵依次抽入反应罐中，打开罐口，投入称量好的1Kg醋酸钾和1Kg氯化物，搅拌，开蒸汽阀门，加热至T＝59℃，回流3小时，取样做TLC检测合格后，TLC检测(展开剂：苯/丙酮＝4/1)。开循环水进出阀，降温至30℃左右，离心、滤液立即抽入水解反应罐中，滤饼用2L丙酮洗涤，抽入水解反应罐中，无主料为止，滤饼湿称其重量应与投入的醋酸钾重量相近。
2)将滤液抽入干燥的水解反应罐后，盐水降温至T＝-2℃备用，同时配制氢氧化钾的甲醇溶液(0.03Kg/L)，在氮气保护的情况下，开始加入5L氢氧化钾的甲醇溶液，保证在10分钟左右加完，搅拌5分钟，测pH值，pH≥9即可，在0±2℃保温反应30分钟后做TLC检测，若不合格则继续反应或补加氢氧化钾的甲醇溶液，直至反应完全。TLC检测展开剂：苯/丙酮＝4/1。
3)用冰醋酸调节pH＝6.5-7，减压浓缩，蒸出混合溶剂，回收合格后下批套用，加丙酮两次共5L分别浓缩至糊状，再加入2V水两次，浓缩至无丙酮气味，该溶液单独回收，加入稀释水，搅拌降温至10℃，静置2小时以上，铺一层细涤纶二层丝绸袋，甩料结束，用水冲洗1小时，甩干，在65℃下热风循环干燥，4小时以上。得粗品(III)。收率：93％。粗品(III)质量标准：性状灰色结晶性粉末。HPLC：≥98％，单杂≤1.0％，干失：≤0.5％。
4)开真空将10.5L氯仿、4.5L甲醇抽至脱色釜中，投入粗品(III)和活性炭加热回流30分钟，热过滤至浓缩釜中，减压浓缩至糊状，回收蒸出液下批套用，再用1L+1L丙酮分两次带尽，每次浓缩至0.5倍体积母液，最后开盐水降温至釜内3℃。
5)抽滤分离，用少量丙酮淋洗抽干得湿精品(III)，烘料55℃，烘4小时。收率：湿精品(III)95％，质量标准：HPLC：≥99％，单杂≤0.3％，干失：≤0.5％。
实施例2
1)检查反应罐干燥洁净，关闭罐底阀，打开真空阀门，将4.5L甲醇、3.5L丙酮、0.08L冰醋酸，0.08Kg四丁基硫酸氢铵依次抽入反应罐中，打开罐口，投入称量好的0.8Kg醋酸钾和0.8Kg氯化物，搅拌，开蒸汽阀门，加热至T＝58℃，回流2.5小时，取样做TLC检测合格后，TLC检测(展开剂：苯/丙酮＝3.5/1)。开循环水进出阀，降温至30℃左右，离心、滤液立即抽入水解反应罐中，滤饼用2L丙酮洗涤，抽入水解反应罐中，无主料为止，滤饼湿称其重量应与投入的醋酸钾重量相近。
2)将滤液抽入干燥的水解反应罐后，盐水降温至T＝-1℃备用，同时配制氢氧化钾的甲醇溶液(0.02Kg/L)，在氮气保护的情况下，开始加入4.5L氢氧化钾的甲醇溶液，保证在10分钟左右加完，搅拌4分钟，测pH值，pH≥9即可，在0±2℃保温反应25分钟后做TLC检测，若不合格则继续反应或补加氢氧化钾的甲醇溶液，直至反应完全。TLC检测展开剂：苯/丙酮＝3.5/1。
3)用冰醋酸调节pH＝6.5-7，减压浓缩，蒸出混合溶剂，回收合格后下批套用，加丙酮两次共4.5L分别浓缩至糊状，再加入1.5V水两次，浓缩至无丙酮气味，该溶液单独回收，加入稀释水，搅拌降温至8℃，静置2小时以上，铺一层细涤纶二层丝绸袋，甩料结束，用水冲洗0.5小时，甩干，在60℃下热风循环干燥，4小时以上。得粗品(III)。粗品(III)质量标准：性状灰色结晶性粉末。HPLC：≥98％，单杂≤1.0％，干失：≤0.5％。
4)开真空将10L氯仿、4L甲醇抽至脱色釜中，投入粗品(III)和活性炭加热回流25分钟，热过滤至浓缩釜中，减压浓缩至糊状，回收蒸出液下批套用，再用1L+1L丙酮分两次带尽，每次浓缩至0.4倍体积母液，最后开盐水降温至釜内0℃。
5)抽滤分离，用少量丙酮淋洗抽干得湿精品(III)，烘料50℃，烘6小时。
实施例3
1)检查反应罐干燥洁净，关闭罐底阀，打开真空阀门，将5.5L甲醇、4.5L丙酮、0.12L冰醋酸，0.12Kg四丁基硫酸氢铵依次抽入反应罐中，打开罐口，投入称量好的1.2Kg醋酸钾和1.2Kg氯化物，搅拌，开蒸汽阀门，加热至T＝60℃，回流3.5小时，取样做TLC检测合格后，TLC检测(展开剂：苯/丙酮＝4.5/1)。开循环水进出阀，降温至32℃左右，离心、滤液立即抽入水解反应罐中，滤饼用2L丙酮洗涤，抽入水解反应罐中，无主料为止，滤饼湿称其重量应与投入的醋酸钾重量相近。
2)将滤液抽入干燥的水解反应罐后，盐水降温至T＝-2℃备用，同时配制氢氧化钾的甲醇溶液(0.04Kg/L)，在氮气保护的情况下，开始加入5.5L氢氧化钾溶液，保证在10分钟左右加完，搅拌5分钟，测pH值，pH≥9即可，在0±2℃保温反应30分钟后做TLC检测，若不合格则继续反应或补加氢氧化钾的甲醇溶液，直至反应完全。TLC检测展开剂：苯/丙酮＝4.5/1。
3)用冰醋酸调节pH＝6.5-7，减压浓缩，蒸出混合溶剂，回收合格后下批套用，加丙酮两次共5.5L分别浓缩至糊状，再加入2.5V水两次，浓缩至无丙酮气味，该溶液单独回收，加入稀释水，搅拌降温至12℃，静置2小时以上，铺一层细涤纶二层丝绸袋，甩料结束，用水冲洗1.5小时，甩干，在70℃下热风循环干燥4小时以上。得粗品(III)。粗品(III)质量标准：性状灰色结晶性粉末。HPLC：≥98％，单杂≤1.0％，干失：≤0.5％。
4)开真空将11L氯仿、5L甲醇抽至脱色釜中，投入粗品(III)和活性炭加热回流35分钟，热过滤至浓缩釜中，减压浓缩至糊状，回收蒸出液下批套用，再用1L+1L丙酮分两次带尽，每次浓缩至0.6倍体积母液，最后开盐水降温至釜内5℃。
5)抽滤分离，用少量丙酮淋洗抽干得湿精品(III)，烘料60℃，烘5小时。
本发明中所用原料、设备，若无特别说明，均为本领域的常用原料、设备；本发明中所用方法，若无特别说明，均为本领域的常规方法。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例，并非对本发明作任何限制，凡是根据本发明技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、变更以及等效变换，均仍属于本发明技术方案的保护范围。
Claims (9)
1.一种地塞米松环氧水解物的合成方法，其特征在于合成路线如下：
以Kg和L计，具体步骤包括：
1)在真空条件下，将4.5-5.5L甲醇、3.5-4.5L丙酮、0.08-0.12L冰醋酸、0.08-0.12Kg四丁基硫酸氢铵依次抽入反应罐中，接着投入0.8-1.2Kg醋酸钾和0.8-1.2Kg氯化物(I)，搅拌，蒸汽加热至58-60℃，回流；取样做TLC检测合格后，用循环水降温至28-32℃，离心，将滤液抽入水解反应罐中，用丙酮洗涤滤饼，然后抽入水解反应罐中，直至无主料为止；
2)滤液抽入水解反应罐后，开盐水降温至-3至-1℃；在氮气保护下，加入4.5-5.5L氢氧化钾的甲醇溶液，搅拌，使pH≥9，在0±2℃下保温反应后做TLC检测，若不合格则继续反应或补加氢氧化钾的甲醇溶液，直至反应完全；
3)对步骤2)的产物用冰醋酸调节至pH＝6.5-7，减压浓缩，蒸出混合溶剂，回收合格后下批套用，加丙酮两次分别浓缩至糊状，再加入水两次，浓缩至无丙酮气味，对该溶液单独回收，加入稀释水，搅拌降温至8-12℃，静置2h以上，铺一层细涤纶和二层丝绸袋，甩料结束，用水冲洗，甩干，热风循环干燥，得粗品(III)；
4)开真空将氯仿、甲醇抽至脱色釜中，投入粗品(III)和活性炭加热回流，热过滤至浓缩釜中，减压浓缩至糊状，回收蒸出液下批套用，再用丙酮分两次带尽，每次浓缩体积至母液0.4-0.6倍，最后开盐水降温；
5)抽滤分离，用丙酮淋洗抽干得湿精品(III)，烘料后制得成品。
2.如权利要求1所述的一种地塞米松环氧水解物的合成方法，其特征在于，步骤1)中，蒸汽加热回流时间为2-4h。
3.如权利要求1所述的一种地塞米松环氧水解物的合成方法，其特征在于，步骤1)和步骤2)中，TLC检测时所用的展开剂为体积比为3.5-4.5∶1的苯和丙酮。
4.如权利要求1或2所述的一种地塞米松环氧水解物的合成方法，其特征在于，步骤1)中，滤饼用1.5-2.5L丙酮洗涤。
5.如权利要求1所述的一种地塞米松环氧水解物的合成方法，其特征在于，步骤2)中，氢氧化钾的甲醇溶液中氢氧化钾的浓度为0.02-0.04Kg/L。
6.如权利要求1或5所述的一种地塞米松环氧水解物的合成方法，其特征在于，步骤2)中，用8-12min加完4.5-5.5L氢氧化钾的甲醇溶液，搅拌4-6min，保温反应时间为25-35min。
7.如权利要求1所述的一种地塞米松环氧水解物的合成方法，其特征在于，步骤3)中，两次丙酮总用量为4.5-5.5L，两次水总用量为1.5-2.5L；甩料结束，用水冲洗0.5-1.5h，甩干，在60-70℃下热风循环干燥4h以上，得粗品(III)。
8.如权利要求1所述的一种地塞米松环氧水解物的合成方法，其特征在于，步骤4)中，氯仿用量为10-11L氯仿，甲醇用量为4-5L；加热回流时间为25-35min；两次丙酮的总用量为1.5-2.5L；开盐水降温至釜内0-5℃。
9.如权利要求1所述的一种地塞米松环氧水解物的合成方法，其特征在于，步骤5)中，烘料温度为50～60℃，烘料时间3-5h。
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