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CN108366993A - 塞来昔布及其盐和衍生物的络合物，其制备方法和包含它们的药物组合物 - Google Patents

塞来昔布及其盐和衍生物的络合物，其制备方法和包含它们的药物组合物 Download PDF

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CN108366993A
CN108366993A CN201680068614.0A CN201680068614A CN108366993A CN 108366993 A CN108366993 A CN 108366993A CN 201680068614 A CN201680068614 A CN 201680068614A CN 108366993 A CN108366993 A CN 108366993A
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preparation
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CN201680068614.0A
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E·R·安吉
T·乔丹
R·B·卡帕蒂
盖尔戈·保吉
O·巴萨-德尼斯
T·索里莫斯
Z·奥特沃斯
L·摩尔纳
H·格拉维纳斯
G·菲利普西
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Tavanta Therapeutics Hungary Inc
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Druggability Technologies IP Holdco Ltd
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Abstract

本文披露了具有受控粒度、增加的表观溶解度和增加的溶出速率的稳定的络合物，该稳定的络合物包含作为活性化合物的塞来昔布、其盐或其衍生物，其用于治疗骨关节炎，类风湿性关节炎，幼年型类风湿性关节炎，强直性脊柱炎，急性疼痛、特别是与癌症相关的急性疼痛，原发性痛经。更具体地，这些络合物具有瞬时再分散性、增加的表观溶解度和渗透性以及较低的GI相关的副作用，增加的渗透性为急性疼痛缓解提供更快的起效作用。进一步披露了配制和制造本文所述的络合物的方法、药物组合物、以及治疗用途和方法。

Description

塞来昔布及其盐和衍生物的络合物，其制备方法和包含它们 的药物组合物
相关专利申请的交叉引用
本申请要求于2016年11月14日提交的美国专利申请号62/421,723和于2015年12月16日提交的申请号HU P1500618的优先权，将其披露内容通过引用如同在此写出其全部内容一样并入本文。
技术领域
本文披露了具有受控粒度、增加的表观溶解度和增加的溶出速率的稳定的络合物，该稳定的络合物包含作为活性化合物的塞来昔布、其盐或其衍生物，其用于治疗骨关节炎、类风湿性关节炎、幼年型类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、急性疼痛(特别是与癌症相关的急性疼痛)、原发性痛经。更具体地，这些络合物具有瞬时再分散性、增加的表观溶解度和渗透性(其为急性疼痛缓解提供更快的起效作用)以及较低的GI相关的副作用。进一步披露了配制和制造本文所述的络合物的方法、药物组合物、以及治疗用途和方法。
背景技术
塞来昔布的化学名称是4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺并且是二芳基取代的吡唑。分子式为C17H14F3N3O2S，分子量为381.38；化学结构如下：
塞来昔布是一种白色粉末；不溶于水；溶于甲醇和氯仿。
CELEBREX口服胶囊含有50mg、100mg、200mg或400mg的塞来昔布以及非活性成分，这些非活性成分包括：交联羧甲基纤维素钠、可食用油墨、明胶、乳糖一水合物、硬脂酸镁、聚维酮和月桂基硫酸钠。
CELEBREX是一种非甾体抗炎药，其在动物模型中表现出抗炎、镇痛和退热活性。CELEBREX的作用机制被认为是由于主要是在人体中通过抑制环加氧酶-2(COX-2)并在治疗浓度下来抑制前列腺素合成，所以CELEBREX不抑制环加氧酶-1(COX-1)同工酶。在动物结肠肿瘤模型中，CELEBREX降低了肿瘤的发病率和多样性。
塞来昔布的峰值血浆水平在口服剂量后约3小时发生。在禁食条件下，峰值血浆水平(C最大)和曲线下面积(AUC)大致与高达200mg BID的剂量成比例；在更高的剂量下，C最大和AUC的比例增加较少。绝对生物利用度研究尚未进行。在多次给药下，第5天或之前达到稳定状态。
当CELEBREX胶囊与高脂肪餐一起服用时，峰值血浆水平延迟约1至2小时，伴随总吸收(AUC)增加10％至20％。在禁食条件下，剂量高于200mg时，C最大和AUC的比例增加较少，这被认为是由于药物在水性介质中的溶解度低。
CELEBREX与含铝和镁的抗酸药的同时给予导致血浆塞来昔布浓度降低，伴随C最大降低37％、AUC降低10％。可以每天两次给予高达200mg剂量的CELEBREX，并且不考虑用餐时间。更高的剂量(400mg，每天两次)应与食物一起给予以改善吸收。
在健康的成年志愿者中，当将塞来昔布以完整的胶囊或撒在苹果酱上的胶囊内容物给予时，塞来昔布的总体全身暴露(AUC)相当。给予苹果酱上的胶囊内容物后，C最大、t最大或t1/2没有显著改变。
在健康受试者中，塞来昔布在临床剂量范围内与蛋白质高度结合(约97％)。体外研究表明，塞来昔布主要与白蛋白结合，并且在较小程度上与α1-酸性糖蛋白结合。在稳定状态下的表观分布容积(Vss/F)为大约400L，表明广泛分布在组织中。塞来昔布不优选地与红细胞结合。
塞来昔布代谢主要通过CYP2C9介导。已经在人血浆中鉴定出三种代谢物(一种伯醇、相应的羧酸及其葡糖苷酸共轭物)。这些代谢物作为COX-1或COX-2抑制剂是无活性的。
塞来昔布主要通过肝脏代谢来消除，并且尿液和粪便中回收的药物几乎不变(<3％)。在单次口服剂量的放射性标记药物后，约57％的剂量被排泄到粪便中，并且27％被排泄到尿液中。尿液和粪便两者中的主要代谢物是羧酸代谢物(73％的剂量)，并且尿液中也出现少量葡糖苷酸。看起来药物的低溶解度延长了吸收过程，这使得最终半衰期(t1/2)测定更加可变。禁食条件下的有效半衰期为约11个小时。表观血浆清除率(CL/F)为约500mL/min。
围绕塞来昔布的主要医学问题涉及塞来昔布的缓慢吸收和可变的首过代谢限制了其用于治疗急性疼痛的效用。当给予单剂量的200mg当前配制品时，在口服剂量后3小时出现峰值血浆水平，然而，疼痛缓解开始可能早于1小时。当与高脂肪餐一起服用时，峰值血浆水平延迟约1至2小时，伴随总吸收(AUC)增加10％至20％。因为其是止痛药，所以缩短此时间并消除峰值血浆浓度的延迟可能是有利的。
为了克服与现有常规塞来昔布配制品和可用药物递送系统相关的问题，制备了塞来昔布或其盐或其衍生物以及络合剂和药学上可接受的赋形剂的新型络合物配制品。与目前可用的配制品相比，所述络合物配制品的特征在于瞬时再分散性、增加的表观溶解度、瞬时溶出、增加的渗透性(其为急性疼痛缓解提供更快的起效作用)以及较低的GI相关的副作用。
已经使用多种策略来尝试克服这些问题，参见例如US 20130338131、WO2009114695、US 7879360、US 20090098200、WO 2003080027、US 20150011514、US 6964978、US 7220867、WO 2001042221、WO 2001095877、WO 2001091750、WO 2014018932、WO2004078163、WO 2004047752、WO 2007010559、WO 2013132457和WO 2001041760。
发明内容
本文披露了稳定的络合物，这些稳定的络合物包含选自塞来昔布、其盐或其衍生物的活性化合物；和至少一种络合剂，该络合剂选自：由甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯以及聚乙二醇的单酯和二酯组成的聚乙二醇甘油酯(例如Gelucire 44/14、Gelucire 50/13),羟丙基纤维素(例如Klucell EF、Klucell LF)，泊洛沙姆(环氧乙烷和环氧丙烷嵌段共聚物)(例如泊洛沙姆407、泊洛沙姆335、泊洛沙姆188、泊洛沙姆338)，乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(例如Kollidon VA64)，聚(2-乙基-2-噁唑啉)(例如PEOX50、PEOX500)，聚乙烯吡咯烷酮(例如Plasdone K-12、PVP 40、PVP K90、PVP 10)，聚(马来酸/甲基乙烯基醚)(PMAMVE)、聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(例如Soluplus)，聚氧乙烯15羟基硬脂酸酯(例如Solutol HS15)，环氧乙烷/环氧丙烷四官能嵌段共聚物(例如Tetronic 1107)和d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(TPGS)；所述络合物的特征在于其具有以下特性中的至少一个：
a)在生理相关介质中瞬时可再分散；
b)呈固体形式以及在胶体溶液和/或分散液中是稳定的；
c)在水中具有至少1mg/mL的表观溶解度；
d)当分散在FaSSIF或FeSSIF生物相关介质中时，具有至少0.5x10-6cm/s的PAMPA渗透性，并且在至少1个月内不会降低；以及
e)当分散在pH＝6.8的模拟唾液中时，具有至少0.4x10-6cm/s的PAMPA渗透性。
在一个实施例中，与目前可用的配制品相比，所述络合物配制品具有瞬时再分散性、增加的表观溶解度和渗透性(其为急性疼痛缓解提供更快的起效作用)，消除了峰值血浆浓度的延迟和降低了GI相关的副作用。
在一个实施例中，所述络合物配制品显示固体形式的X-射线无定形特征。
已经发现，只有络合剂和药学上可接受的赋形剂的选择的组合才得到具有改善的物理化学特征和增强的生物性能的稳定的络合物制剂。
表达塞来昔布通常用于塞来昔布或其盐或其衍生物。在一个实施例中，所述络合剂选自：由甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯以及聚乙二醇的单酯和二酯组成的聚乙二醇甘油酯(例如Gelucire 44/14、Gelucire 50/13)，羟丙基纤维素(例如Klucell EF、KlucellLF)，泊洛沙姆(环氧乙烷和环氧丙烷嵌段共聚物)(例如泊洛沙姆407、泊洛沙姆335、泊洛沙姆188、泊洛沙姆338)，乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(例如Kollidon VA64)，聚(2-乙基-2-噁唑啉)(例如PEOX50、PEOX500)，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯吡咯烷酮(例如PlasdoneK-12、PVP 40、PVP K90、PVP 10)、聚(马来酸/甲基乙烯基醚)(PMAMVE)，聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(例如，聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(例如Soluplus)，聚氧乙烯15羟基硬脂酸酯(例如Solutol HS15)，环氧乙烷/环氧丙烷四官能嵌段共聚物(例如Tetronic 1107)和d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(TPGS)。
在一个实施例中，所述络合剂是聚乙烯吡咯烷酮。
在一个实施例中，所述聚乙烯吡咯烷酮是PVP-40(平均分子量＝40.000)。
在一个实施例中，所述络合剂是乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物。
在一个实施例中，乙烯基吡咯烷酮(VP)和乙酸乙烯酯(VA)的所述共聚物是Kollidon VA 64(组成是VP:VA＝60:40)。
在一个实施例中，所述络合剂是泊洛沙姆。
在一个实施例中，所述泊洛沙姆是泊洛沙姆407。
在一个实施例中，所述络合物进一步包含至少一种选自下组的药学上可接受的赋形剂，该组由以下组成：月桂基硫酸钠(SDS)、二辛基磺基琥珀酸钠(DSS)、十六烷基氯化吡啶鎓(CPC)、乙酸钠(NaOAC)、脱氧胆酸钠(SDC)、葡甲胺、D-甘露糖醇和乳糖。
在一个实施例中，所述药学上可接受的赋形剂是月桂基硫酸钠。
在一个实施例中，所述药学上可接受的赋形剂是乳糖。
在一个实施例中，所述络合物具有在10nm至500nm范围内的受控粒度。
在一个实施例中，所述粒度在10nm与200nm之间。
在一个实施例中，所述络合物在水中具有至少1mg/mL的表观溶解度。
在一个实施例中，所述络合物进一步包含一种或多种另外的活性剂。
在一个实施例中，所述另外的活性剂选自用于治疗任何类型癌症的药剂。
在一个实施例中，与目前可用的配制品相比，所述络合物为急性疼痛缓解提供更快的起效作用并降低了GI相关的副作用。
在一个实施例中，所述络合物具有a)–e)中所述特性的至少两个。
在一个实施例中，所述络合物具有a)–e)中所述特性的至少三个。
在一个实施例中，与相比，所述络合物具有增加的溶出速率。
本文进一步披露了一种稳定的络合物，该稳定的络合物包含选自下组的活性化合物，该组由以下组成：塞来昔布、其盐或其衍生物；至少一种选自聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物、泊洛沙姆、聚乙烯吡咯烷酮、乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物、和聚(马来酸-共-甲基-乙烯基醚)的络合剂；以及至少一种选自月桂基硫酸钠和乳糖的药学上可接受的赋形剂；其中所述络合物通过混合方法获得。
在一个实施例中，所述络合剂是聚乙烯吡咯烷酮。
在一个实施例中，所述聚乙烯吡咯烷酮是PVP-40(平均分子量＝40.000)。
在一个实施例中，所述络合剂是乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物。
在一个实施例中，乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的所述共聚物是Kollidon VA 64(组成是VP:VA＝60:40)。
在一个实施例中，所述络合剂是泊洛沙姆。
在一个实施例中，所述泊洛沙姆是泊洛沙姆407。
在一个实施例中，所述络合物进一步包含至少一种选自下组的药学上可接受的赋形剂，该组由以下组成：月桂基硫酸钠、二辛基磺基琥珀酸钠、十六烷基氯化吡啶鎓、乙酸钠、脱氧胆酸钠、葡甲胺、D-甘露糖醇和乳糖。
在一个实施例中，所述药学上可接受的赋形剂是月桂基硫酸钠。
在一个实施例中，所述药学上可接受的赋形剂是乳糖。
在一个实施例中，所述络合物通过连续流动混合方法获得。
在一个实施例中，络合物包含选自聚乙烯吡咯烷酮、乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物和泊洛沙姆的络合剂；以及选自月桂基硫酸钠或乳糖的药学上可接受的赋形剂，其总量在基于该络合物的总重量的约1.0重量％至约95.0重量％的范围内。
在一个实施例中，络合物包含选自聚乙烯吡咯烷酮、乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物和泊洛沙姆的络合剂；以及选自月桂基硫酸钠和乳糖的药学上可接受的赋形剂；其中所述络合剂和药学上可接受的赋形剂一起占所述络合物的总重量的50.0重量％至约95.0重量％。
本文进一步披露了一种用于制备络合物的方法，该方法包括以下步骤：将塞来昔布、其盐或其衍生物和至少一种络合剂的溶液与任选地含有至少一种选自月桂基硫酸钠和乳糖的药学上可接受的赋形剂的水溶液混合，该络合剂选自：由甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯以及聚乙二醇的单酯和二酯组成的聚乙二醇甘油酯(例如Gelucire 44/14、Gelucire50/13)，羟丙基纤维素(例如Klucell EF、Klucell LF)，泊洛沙姆(环氧乙烷和环氧丙烷嵌段共聚物)(例如泊洛沙姆407、泊洛沙姆335、泊洛沙姆188、泊洛沙姆338)，乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(例如Kollidon VA64)，聚(2-乙基-2-噁唑啉)(例如PEOX50、PEOX500)，聚乙烯吡咯烷酮(例如Plasdone K-12、PVP 40、PVP K90、PVP 10)，聚(马来酸/甲基乙烯基醚)(PMAMVE)，聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(例如Soluplus)，聚氧乙烯15羟基硬脂酸酯(例如Solutol HS15)，环氧乙烷/环氧丙烷四官能嵌段共聚物(例如Tetronic 1107)和d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(TPGS)。
在一个实施例中，所述方法在连续流动仪器中进行。
在一个实施例中，所述连续流动仪器是微流体流动仪器。
在一个实施例中，所述药学上可接受的溶剂选自甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、丙酮、乙腈、二甲基亚砜、四氢呋喃、甲基乙基酮或其组合。
在一个实施例中，所述药学上可接受的溶剂是甲醇。
在一个实施例中，所述药学上可接受的溶剂是2-丙醇。
在一个实施例中，所述药学上可接受的溶剂是1-丙醇。
在一个实施例中，所述药学上可接受的溶剂和所述水溶液可彼此混溶。
在一个实施例中，所述水溶液占最终溶液的重量的0.1％至99.9％。
在一个实施例中，所述水溶液占最终溶液的重量的50％至90％。
在一个实施例中，所述水溶液占最终溶液的重量的50％至80％。
在一个实施例中，所述水溶液占最终溶液的重量的50％至70％。
在一个实施例中，所述水溶液占最终溶液的重量的50％至60％。
在一个实施例中，所述水溶液占最终溶液的重量的45％至55％。
在一个实施例中，所述水溶液占最终溶液的重量的50％。
在一个实施例中，所述水溶液占最终溶液的重量的5％至45％。
在一个实施例中，所述水溶液占最终溶液的重量的5％至35％。
在一个实施例中，所述水溶液占最终溶液的重量的5％至25％。
本文披露了一种包含络合物以及药学上可接受的载体的药物组合物。
在一个实施例中，所述组合物适用于口服、肺部、直肠、结肠、肠胃外、脑池内、阴道内、腹膜内、眼部、耳部、局部(local)、经颊、鼻腔或外敷(topical)给予。
在一个实施例中，所述组合物适用于经颊和口服给予。
在一个实施例中，所述络合物用于制造用于治疗骨关节炎、类风湿性关节炎、幼年型类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、急性疼痛(特别是与癌症相关的急性疼痛)、原发性痛经的药物。
在一个实施例中，所述络合物用于治疗骨关节炎、类风湿性关节炎、幼年型类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、急性疼痛(特别是与癌症相关的急性疼痛)、原发性痛经。
本文披露了一种治疗骨关节炎、类风湿性关节炎、幼年型类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、急性疼痛(特别是与癌症相关的急性疼痛)、原发性痛经的方法，该方法包括给予治疗有效量的本文所述的络合物或药物组合物。
在一个实施例中，一种与市售的Celebrex相比，用于降低塞来昔布的治疗有效剂量的方法包括口服给予如本文所述的药物组合物。
本文进一步披露了一种稳定的络合物，该稳定的络合物包含
a.按重量计10％至40％的塞来昔布、其盐或其衍生物；
b.按重量计35％至70％的聚乙烯吡咯烷酮；以及
c.按重量计5％至50％的月桂基硫酸钠
其中所述络合物具有在10nm至500nm范围内的受控粒度；以及
其中所述络合物不是通过研磨方法、高压均化方法、包封方法和固体分散方法获得的。
在一个实施例中，所述络合物的特征在于在563cm-1、629cm-1、645cm-1、743cm-1、760cm-1、798cm-1、850cm-1、900cm-1、934cm-1、976cm-1、1063cm-1、1129cm-1、1164cm-1、1187cm-1、1201cm-1、1235cm-1、1376cm-1、1450cm-1、1473cm-1、1499cm-1、1521cm-1、1558cm-1、1600cm-1、1618cm-1、1668cm-1、2926cm-1和3076cm-1处具有位移的拉曼光谱。
在一个实施例中，所述络合物的特征在于在542cm-1、565cm-1、610cm-1、627cm-1、742cm-1、759cm-1、806cm-1、839cm-1、923cm-1、976cm-1、1017cm-1、1082cm-1、1097cm-1、1132cm-1、1161cm-1、1219cm-1、1235cm-1、1272cm-1、1287cm-1、1375cm-1、1423cm-1、1436cm-1、1462cm-1、1496cm-1、1656cm-1、2851cm-1、2920cm-1、和2956cm-1处具有位移的ATR光谱。
在一个实施例中，所述粒度在10nm与200nm之间。
在一个实施例中，所述聚乙烯吡咯烷酮是PVP-40(平均分子量＝40.000)。
本文进一步披露了一种稳定的络合物，该稳定的络合物包含
a.按重量计5％至30％的塞来昔布、其盐或其衍生物；
b.按重量计40％至80％的乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物；以及
c.按重量计1％至30％的月桂基硫酸钠
其中所述络合物具有在10nm至500nm范围内的受控粒度；以及
其中所述络合物不是通过研磨方法、高压均化方法、包封方法和固体分散方法获得的。
在一个实施例中，所述粒度在10nm与200nm之间。
在一个实施例中，所述络合物的特征在于在628cm-1、643cm-1、741cm-1、798cm-1、896cm-1、932cm-1、977cm-1、1062cm-1、1084cm-1、1128cm-1、1164cm-1、1202cm-1、1233cm-1、1297cm-1、1375cm-1、1450cm-1、1497cm-1、1521cm-1、1555cm-1、1600cm-1、1612cm-1、1676cm-1、1736cm-1、2937cm-1和3076cm-1处具有位移的拉曼光谱。
在一个实施例中，乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的所述共聚物是Kollidon VA 64(组成是VP:VA＝60:40)。
本文进一步披露了一种稳定的络合物，该稳定的络合物包含
a.按重量计5％至30％的塞来昔布、其盐或其衍生物；
b.按重量计30％至65％的泊洛沙姆；以及
c.按重量计15％至60％的乳糖
其中所述络合物具有在10nm至500nm范围内的受控粒度；以及
其中所述络合物不是通过研磨方法、高压均化方法、包封方法和固体分散方法获得的。
在一个实施例中，所述粒度在10nm与200nm之间。
在一个实施例中，所述络合物的特征在于在629cm-1、641cm-1、741cm-1、797cm-1、846cm-1、859cm-1、975cm-1、1062cm-1、1164cm-1、1236cm-1、1279cm-1、1376cm-1、1449cm-1、1472cm-1、1521cm-1、1556cm-1、1599cm-1、1612cm-1、2882cm-1和2934cm-1处具有位移的拉曼光谱。
在一个实施例中，所述泊洛沙姆是泊洛沙姆407。
在一个实施例中，所述络合物基于体内研究表现出减少的进食/禁食效果。
在一个实施例中，所述络合物表现出明显改善的暴露，更早的t最大,和更高的C最大，这将允许口服给予和剂量减少。
在一个实施例中，与现有配制品相比，所述络合物具有更快的起效作用。
在一个实施例中，所述络合物在生理相关介质中瞬时可再分散。
在一个实施例中，所述络合物呈固体形式以及在胶体溶液和/或分散液中是稳定的。
在一个实施例中，所述络合物在水中具有至少1mg/mL的表观溶解度。
在一个实施例中，所述络合物表现出固体形式的X-射线无定形特征。
在一个实施例中，当分散于FaSSIF或FeSSIF生物相关介质中时，所述络合物具有至少1.5x10-6cm/s的PAMPA渗透性，并且在至少1个月内不会降低。
在一个实施例中，当分散于pH＝6.8的模拟唾液中时，所述络合物具有至少1.4x10-6cm/s的PAMPA渗透性。
塞来昔布络合物配制品的络合剂和药学上可接受的赋形剂选自下组，该组由以下组成：药学上可接受的非离子、阴离子、阳离子、离子聚合物，表面活性剂和其他类型的赋形剂。络合剂本身或与药学上可接受的赋形剂一起具有通过非共价二级相互作用与活性药物成分形成复杂结构的功能。二级相互作用可以通过静电相互作用(例如离子相互作用、氢键、偶极-偶极相互作用、偶极-诱导偶极相互作用、伦敦色散力、相互作用和疏水相互作用)形成。络合剂、药学上可接受的赋形剂和活性成分选自下组，该组由以下组成：能够通过非共价二级相互作用形成这种络合物结构的络合剂、药学上可接受的赋形剂和活性成分。
在一些实施例中，组合物可另外地包含一种或多种药学上可接受的赋形剂、辅助材料、载体、活性剂或其组合。在一些实施例中，活性剂可以包括用于治疗任何类型的癌症的药剂。
另一个实施例是塞来昔布与络合剂和药学上可接受的赋形剂的络合物制剂，其中络合剂和药学上可接受的赋形剂与塞来昔布结合或相互作用，例如混合方法或连续流动混合方法的结果。在一个实施例中，络合物塞来昔布配制品的结构不同于核-壳型研磨颗粒、沉淀包封颗粒、胶束和固体分散物。
药物组合物可以配制成：(a)用于选自下组的给予，该组由以下组成：口服、肺部、直肠、结肠、肠胃外、脑池内、阴道内、腹膜内、眼部、耳部、局部、经颊、鼻腔和外敷给予；(b)选自下组的剂型，该组由以下组成：液体分散剂、凝胶、气雾剂、软膏剂、乳膏剂、冻干配制品、片剂、胶囊；(c)选自下组的剂型，该组由以下组成：控制释放配制品、速溶配制品、延迟释放配制品、延长释放配制品、脉冲释放配制品、以及速释和控制释放混合配制品；或(d)(a)、(b)和(c)的任何组合。
组合物可以通过添加不同类型的药学上可接受的赋形剂来配制，用以固体、液体的口服给予，局部(粉剂、软膏剂或滴剂)或外敷给予等。
在一个实施例中，剂型是固体剂型，但是可以使用任何药学上可接受的剂型。
用于口服给予的固体剂型包括但不限于胶囊、片剂、丸剂、粉剂(小药囊)和颗粒。在此类固体剂型中，将塞来昔布的络合物制剂与以下物质中的至少一种混合：一种或多种惰性赋形剂(或载体)：(a)填充剂或增量剂，例如乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇、山梨糖醇、右旋糖、葡萄糖结合剂、糊精、赤藓糖醇、果糖、异麦芽酮糖醇、乳糖醇、麦芽糖醇、麦芽糖、麦芽糖糊精、海藻糖、木糖醇、淀粉、微晶纤维素、磷酸二钙、碳酸钙、碳酸镁、氧化镁；(b)甜味剂、调味剂和芳香剂，例如糖精、糖精钠、乙酰舒泛钾、阿力甜、天冬苯丙二肽酯、甘氨酸、菊粉、新橙皮苷二氢查耳酮、纽甜、环己基氨基磺酸钠、三氯蔗糖、塔格糖、奇异果甜蛋白、柠檬酸、己二酸、富马酸、亮氨酸、苹果酸、薄荷醇、丙酸、酒石酸；(c)粘合剂，例如纤维素衍生物、丙烯酸衍生物、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉衍生物、右旋糖、葡萄糖结合剂、糊精、麦芽糖、麦芽糖糊精；(d)崩解剂，例如交聚维酮、泡腾组合物、交联羧甲基纤维素钠和其他纤维素衍生物、羟基乙酸淀粉钠和其他淀粉衍生物、藻酸、某些络合物硅酸盐和碳酸钠；(e)溶液缓凝剂，例如丙烯酸酯、纤维素衍生物、石蜡；(f)吸收促进剂，例如季铵化合物；(g)润湿剂，例如聚山梨酯、鲸蜡醇和甘油单硬脂酸酯；(h)润滑剂，例如滑石、硬脂酸及其衍生物、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠、山嵛酸甘油酯、中链甘油三酯或其混合物。对于胶囊、片剂和丸剂，剂型还可以包含缓冲剂。
在一个实施例中，剂型选自液体可分散颗粒、小药囊、口腔分散片剂、口腔溶解片剂或咀嚼片剂。
在一个实施例中，所述液体可分散颗粒包含塞来昔布的络合物配制品与选自下组的药学上可接受的赋形剂，该组由以下组成：填充剂或增量剂，例如乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇、山梨糖醇、右旋糖、葡萄糖结合剂、糊精、赤藓糖醇、果糖、异麦芽酮糖醇、乳糖醇、麦芽糖醇、麦芽糖、麦芽糖糊精、海藻糖、木糖醇、淀粉、微晶纤维素、磷酸二钙、碳酸钙、碳酸镁、氧化镁。
在一个实施例中，所述液体可分散颗粒包含塞来昔布的络合物配制品与选自下组的药学上可接受的赋形剂，该组由以下组成：甜味剂，调味剂和芳香剂，例如糖精、糖精钠、乙酰舒泛钾、阿力甜、天冬苯丙二肽酯、甘氨酸、菊粉、新橙皮苷二氢查耳酮、纽甜、环己基氨基磺酸钠、三氯蔗糖、塔格糖、奇异果甜蛋白、柠檬酸、己二酸、富马酸、亮氨酸、苹果酸、薄荷醇、丙酸、酒石酸。
本文进一步披露了一种液体可分散颗粒，该液体可分散颗粒包含：
a.25％至95％塞来昔布的稳定的络合物配制品；
b.5％至75％填充剂或增量剂；
c.0.5％至25％粘合剂；
d.0.1％至5％甜味剂、调味剂和芳香剂；
其中所述液体可分散颗粒在液体中在10min内分散；并且其中所述液体可分散颗粒通过湿法或干法获得。
在一个实施例中，所述分散时间在0.1min与10min之间。
在一个实施例中，所述分散时间在0.1min与5min之间。
在一个实施例中，所述分散时间在0.1min与3min之间。
在一个实施例中，所述分散时间在0.1min与1min之间。
在一个实施例中，络合物塞来昔布配制品的所述液体可分散颗粒的豪斯纳比率小于1.25。
在一个实施例中，络合物塞来昔布配制品的所述液体可分散颗粒的豪斯纳比率为1.00至1.11。
在一个实施例中，络合物塞来昔布配制品的所述固体聚集体的粒度(D(90))小于2000微米。
在一个实施例中，络合物塞来昔布配制品中60％至80％的所述固体聚集体在160微米至800微米的尺寸范围内。
在一个实施例中，所述液体选自水、唾液、其他生理学或生物学可接受的流体或液体。
在一个实施例中，剂型选自液体可分散颗粒、小药囊、口腔分散片剂、口腔溶解片剂或咀嚼片剂。
在一个实施例中，所述液体可分散颗粒、小药囊、口腔分散片剂、口腔溶解片剂或咀嚼片剂包含塞来昔布的络合物配制品与选自下组的药学上可接受的赋形剂，该组由以下组成：填充剂或增量剂，例如乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇、山梨糖醇、右旋糖、葡萄糖结合剂、糊精、赤藓糖醇、果糖、异麦芽酮糖醇、乳糖醇、麦芽糖醇、麦芽糖、麦芽糖糊精、海藻糖、木糖醇。
在一个实施例中，所述液体可分散颗粒、小药囊、口腔分散片剂、口腔溶解片剂或咀嚼片剂颗粒包含塞来昔布的络合物配制品与选自下组的药学上可接受的赋形剂，该组由以下组成：甜味剂，调味剂和芳香剂，例如糖精、糖精钠、乙酰舒泛钾、阿力甜、天冬苯丙二肽酯、甘氨酸、菊粉、新橙皮苷二氢查耳酮、纽甜、环己基氨基磺酸钠、三氯蔗糖、塔格糖、奇异果甜蛋白、柠檬酸、己二酸、富马酸、亮氨酸、苹果酸、薄荷醇、丙酸、酒石酸。
本文进一步披露了液体可分散颗粒、小药囊、口腔分散片剂、口腔溶解片剂或咀嚼片剂，其包含
a.25％至95％塞来昔布的稳定的络合物配制品；
b.0.5％至75％填充剂或增量剂，例如乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇、山梨糖醇、右旋糖、葡萄糖结合剂、糊精、赤藓糖醇、果糖、异麦芽酮糖醇、乳糖醇、麦芽糖醇、麦芽糖、麦芽糖糊精、海藻糖、木糖醇；
c.0.1％至5％甜味剂，调味剂和芳香剂，例如糖精、糖精钠、乙酰舒泛钾、阿力甜、天冬苯丙二肽酯、甘氨酸、菊粉、新橙皮苷二氢查耳酮、纽甜、环己基氨基磺酸钠、三氯蔗糖、塔格糖、奇异果甜蛋白、柠檬酸、己二酸、富马酸、亮氨酸、苹果酸、薄荷醇、丙酸、酒石酸；
d.0.1％至15％多库酯钠、月桂基硫酸钠、十二烷基醚硫酸铵、苯扎氯铵、苄索氯铵、十六烷基三甲基溴化铵、聚氧乙烯烷基苯醚泊洛沙姆、聚氧乙烯脂肪酸甘油酯、脱水山梨糖醇酯；
其中所述液体可分散颗粒、小药囊、口腔分散片剂、口腔溶解片剂或咀嚼片剂在10min内分散；并且其中所述液体可分散颗粒通过湿法或干法获得。
在一个实施例中，所述分散时间在0.1min与3min之间。
在一个实施例中，所述分散时间在0.1min与1min之间。
在一个实施例中，剂型选自液体可分散颗粒、小药囊、口腔分散片剂、口腔溶解片剂或咀嚼片剂。
本文披露的络合物塞来昔布配制品表现出包括但不限于以下的改进：(1)物理和化学稳定性，(2)瞬时再分散性，(3)治疗时间窗内在胶体溶液或分散液中的稳定性，(4)与常规塞来昔布配制品相比，增加的表观溶解度和渗透性，(5)对急性疼痛的起效作用时间减少，(6)口服生物利用度，(7)减少的进食/禁食效果，特别是对于t最大和起效作用时间，以及(8)良好的可加工性。
本文披露的络合物塞来昔布配制品显示：塞来昔布的固体络合物配制品在水、生物相关介质(例如，生理盐水溶液、pH＝2.5的HCl溶液、FessiF和FassiF介质)和胃肠液中的良好/瞬时再分散性，以及在治疗时间窗内在胶体溶液和/或分散液中足够的稳定性。
在一个实施例中，络合物塞来昔布配制品具有增加的表观溶解度和PAMPA渗透性。在一些实施例中，络合物塞来昔布配制品的表观溶解度和渗透性分别为至少1mg/mL和0.4x106cm/s。
在另一个实施例中，所述络合物塞来昔布配制品具有增强的药代动力学性能。与当前的口服配制品相比，络合物塞来昔布配制品表现出减小的t最大和起效作用时间。
附图说明
并入并形成说明书的一部分的附图仅说明了某些非限制性实施例。它们意在向本领域技术人员解释具体模式。
图1显示了络合物塞来昔布配制品在超纯水中的再分散性。
图2显示了络合物塞来昔布配制品在模拟唾液中的再分散性。
图3显示了所选的络合物塞来昔布配制品的PAMPA渗透性。
图4显示了含有聚乙烯吡咯烷酮和月桂基硫酸钠的络合物塞来昔布配制品的组成优化。
图5显示了制造方法强化和方法参数优化。
图6显示了溶液1和溶液2的比例的优化。
图7显示了生产率的优化。
图8显示了塞来昔布从不同固体形式中的溶出。
图9显示了络合物塞来昔布配制品在模拟唾液(pH＝6.8)中的PAMPA渗透性。
图10显示了包含聚乙烯吡咯烷酮和月桂基硫酸钠的络合物塞来昔布配制品的PAMPA渗透性。
图11显示了包含乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物以及月桂基硫酸钠的络合物塞来昔布配制品的PAMPA渗透性。
图12显示了包含聚乙烯吡咯烷酮和月桂基硫酸钠的络合物塞来昔布配制品的PAMPA渗透性。
图13显示了包含乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物以及月桂基硫酸钠的络合物塞来昔布配制品的PAMPA渗透性。
图14显示了包含乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物以及月桂基硫酸钠的络合物塞来昔布配制品在不同时间点的PXRD衍射图。
图15显示了A)包含聚乙烯吡咯烷酮和月桂基硫酸钠的络合物塞来昔布配制品；B)包含乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物以及月桂基硫酸钠的络合物塞来昔布配制品；C)包含泊洛沙姆和乳糖的络合物塞来昔布配制品的SEM图像。
图16显示了A)未配制的晶体塞来昔布；B)包含聚乙烯吡咯烷酮和月桂基硫酸钠的络合物塞来昔布配制品；C)包含聚乙烯吡咯烷酮和月桂基硫酸钠的安慰剂样品；D)聚乙烯吡咯烷酮；E)月桂基硫酸钠的拉曼光谱。
图17显示了A)未配制的晶体塞来昔布；B)包含聚乙烯吡咯烷酮和月桂基硫酸钠的络合物塞来昔布配制品；C)包含乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物以及月桂基硫酸钠的络合物塞来昔布配制品；D)包含泊洛沙姆和乳糖的络合物塞来昔布配制品的拉曼光谱。
图18显示了A)未配制的晶体塞来昔布；B)包含聚乙烯吡咯烷酮和月桂基硫酸钠的络合物塞来昔布配制品；C)含有聚乙烯吡咯烷酮和月桂基硫酸钠的安慰剂样品；D)聚乙烯吡咯烷酮；E)月桂基硫酸钠的ATR光谱。
图19显示了A)包含聚乙烯吡咯烷酮和月桂基硫酸钠的络合物塞来昔布配制品；B)包含乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物以及月桂基硫酸钠的络合物塞来昔布配制品；C)包含泊洛沙姆和乳糖的络合物塞来昔布配制品的粉末XRD衍射图。
图20显示了络合物塞来昔布配制品在比格犬中的PK参数。
图21显示了在禁食和进食条件下络合物塞来昔布配制品在比格犬中的PK参数。
图22显示了在禁食和进食条件下络合物塞来昔布配制品在健康志愿者中的PK参数。
具体实施方式
具体的非限制性实施例将通过下面的实例进一步说明。
具有改进的材料特性的络合物塞来昔布配制品的选择
对几种络合剂和药学上可接受的赋形剂以及其组合进行测试以选择具有瞬时再分散性的制剂，如图1和图2所示。
选择显示出可接受水平的再分散性的实例用于进一步分析。
测量选择的配制品的PAMPA渗透性以选择具有最佳体外性能的络合物塞来昔布配制品(图3)。按照M.Kansi等人(Journal of medicinal chemistry,41,(1998)第1007页)所述进行PAMPA渗透性测量，并基于S.Bendels等人(Pharmaceutical research[药物研究],23(2006)第2525页)进行修改。在96孔板测定中，在具有20％大豆卵磷脂的十二烷组成的人造膜(由PVDF膜(Millipore，美国)支撑)上测量渗透性。接收器室是补充有1％月桂基硫酸钠的磷酸盐缓冲盐水(pH 7.0)。该测定在室温进行；在超纯水中的培养时间为4小时或在模拟唾液中分别为10分钟至20分钟和30分钟。通过UV-VIS分光光度法确定接收器室中的浓度(Thermo Scientific Genesys S10)。
分别选择聚乙烯吡咯烷酮和月桂基硫酸钠作为络合剂和药学上可接受的赋形剂以形成具有改进的材料特性的络合物塞来昔布配制品。
分别选择乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物以及月桂基硫酸钠作为络合剂和药学上可接受的赋形剂以形成具有改进的材料特性的络合物塞来昔布配制品。
分别选择泊洛沙姆F127和乳糖作为络合剂和药学上可接受的赋形剂以形成具有改进的材料特性的络合物塞来昔布配制品。
络合物塞来昔布配制品的组成优化和制造
优化选择的络合剂和药学上可接受的赋形剂的比例。塞来昔布的固体络合物通过使用不同比例的络合剂和药学上可接受的赋形剂来制备。
塞来昔布络合物配制品的溶液混合物通过在流动仪器中连续流动混合来制备。100mL溶液1通过将200mg塞来昔布和400mg聚乙烯吡咯烷酮(PVP 40)溶解在100mL甲醇中来制备。将制备的溶液1以1.25mL/min至2mL/min的流速送入仪器中。同时，将在100mL水中含有30-50mg月桂基硫酸钠的溶液2以5mL/min至10mL/min的流速送入仪器中，其中塞来昔布形成络合物塞来昔布配制品。络合物塞来昔布配制品的溶液混合物在大气压和环境温度下连续生产。将所生产的溶液混合物在干冰上冷冻，然后使用配备有-110℃冰冷凝器的冷冻干燥机和真空泵将其冻干。
监测所制得的溶液混合物的外观和再分散的络合物塞来昔布配制品的稳定性。基于重构的固体络合物塞来昔布配制品的物理外观和稳定性，选择用于分析研究的最佳组成(图4)。
为了使生产方法在工业上可行，通过增加起始溶液的浓度来进行方法强化。络合物塞来昔布配制品的溶液混合物通过混合方法制备。为了优化生产条件，将含有1.25mg/mL至10mg/mL塞来昔布和2.5mg/mL至20mg/mL聚乙烯吡咯烷酮(PVP 40)的甲醇溶液1与含有0.2812mg/mL至18mg/mL月桂基硫酸钠的水溶液2以不同比例混合。在大气压和环境温度生产络合物塞来昔布的溶液混合物。将所生产的溶液混合物在干冰上冷冻，然后使用配备有-110℃冰冷凝器的冷冻干燥机和真空泵将其冻干。
测试不同浓度和溶剂比例以确定最佳制造条件。使用所生产的溶剂混合物的稳定性来确定生产的最佳参数。图5总结了结果。
基于结果，选择10mg/mL塞来昔布、20mg/mL聚乙烯吡咯烷酮和18mg/mL月桂基硫酸钠作为起始浓度。发现溶液的比例在2:1比例下是最佳的。
为了获得固体粉末，将包含聚乙烯吡咯烷酮和月桂基硫酸钠并通过最佳参数集制备的络合物塞来昔布配制品的溶液混合物喷雾干燥(Yamato DL-410/GAS410)。优化喷雾干燥方法。发现最佳生产参数为T入口＝95℃，干燥气流＝0.8m3/min，溶液进料速率＝18mL/min，雾化压力＝1巴，T出口＝63℃-64℃。将喷雾干燥的配制品造粒并用于狗体内PK研究。络合物塞来昔布配制品的溶液混合物通过混合方法制备。将含有5mg/mL塞来昔布和20mg/mL乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物(Kollidon VA64)的2-丙醇溶液1与含有1.25mg/mL月桂基硫酸钠的水溶液2混合。在大气压和环境温度生产络合物塞来昔布的溶液混合物。溶液的比例为1:4(2-丙醇:水)。将所生产的溶液混合物在干冰上冷冻，然后使用配备有-110℃冰冷凝器的冷冻干燥机和真空泵将其冻干。
测试不同的流速和浓度以确定最佳的制造条件。使用所生产的溶剂混合物的外观和稳定性来确定生产的最佳参数。图6和图7总结了结果。
基于结果，选择10mg/mL塞来昔布、40mg/mL乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物和20mg/mL月桂基硫酸钠作为起始浓度。发现溶液1和溶液2的比例在40mL/min和20mL/min流速比率下以2:1的比例是最佳的。
将通过最佳参数集制备的络合物塞来昔布配制品的溶液混合物喷雾干燥(YamatoDL-410/GAS410)。优化喷雾干燥方法。发现最佳生产参数为T入口＝95℃，干燥气流＝0.8m3/min，溶液进料速率＝18mL/min，雾化压力＝1巴，T出口＝63℃-64℃。将喷雾干燥的配制品造粒并用于狗体内PK研究。
为了获得固体粉末，将包含乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物以及月桂基硫酸钠并通过最佳参数集制备的络合物塞来昔布配制品的溶液混合物喷雾干燥(Procept4M-8Trix)。在cGMP条件下进行生产方法以支持I期人类临床研究。发现最佳生产参数为T入口＝135℃，干燥气流＝0.3m3/min，溶液进料速率＝3g/min-4g/min，雾化压力＝1巴-3巴，雾化流量＝19L/min，T出口＝70℃-72℃并且喷嘴的直径为0.8mm。将喷雾干燥的配制品造粒并用于I期人类临床研究。络合物塞来昔布配制品的溶液混合物通过混合方法制备。将含有2mg/mL塞来昔布和6mg/mL泊洛沙姆407(Lutrol F127)的1-丙醇溶液1与含有1mg/mL乳糖的水溶液2混合。在大气压和环境温度下生产络合物塞来昔布的溶液混合物。溶液的比例为1:4(1-丙醇:水)。将所生产的溶液混合物在干冰上冷冻，然后使用配备有-110℃冰冷凝器的冷冻干燥机和真空泵将其冻干。
药物开发
包含所述络合物塞来昔布配制品的液体可分散颗粒可以通过湿法或干法获得。
包含所述络合物塞来昔布配制品的液体可分散颗粒通过干法获得。制备固体络合物塞来昔布配制品的具有均匀尺寸和质量的压实体。压实体通过物理撞击破碎，以形成在适当的筛目尺寸内的颗粒。然后，将颗粒与药学上可接受的赋形剂混合。
包含所述络合物塞来昔布配制品的液体可分散颗粒通过干法获得。将固体塞来昔布配制品与药学上可接受的赋形剂混合。然后，用包含塞来昔布的所述络合物配制品的粉末混合物制备具有均匀尺寸和质量的压实体。压实体通过物理撞击破碎，以形成在适当的筛目尺寸内的颗粒。
用于经颊和口服给予的液体可分散颗粒是通过使用0.5吨负荷压实包含聚乙烯吡咯烷酮和月桂基硫酸钠的40mg固体络合物塞来昔布配制品来制备的。发现压实体的高度在0.8mm至1.0mm之间是最佳的。压实体通过物理撞击破碎以形成颗粒。颗粒的粒度通过用适当的筛目尺寸进行筛选来控制以实现160微米至800微米的粒度。
用于口服给予的液体可分散颗粒是通过使用3吨负荷压实包含乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物以及月桂基硫酸钠的500mg固体络合物塞来昔布配制品来制备的。发现压实体的高度在4mm至6mm之间是最佳的。压实体通过物理撞击破碎以形成颗粒。颗粒的粒度通过用适当的筛目尺寸进行筛选来控制以实现160微米至800微米的粒度。
用于口服给予的液体可分散颗粒是通过使用具有22mm直径的平面工具压实包含乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物以及月桂基硫酸钠的1900mg固体络合物塞来昔布配制品由喷雾干燥粉末制备并且利用3吨负荷压制。发现压实体的高度在4.5mm至5.5mm之间是最佳的。压实体通过物理撞击破碎以形成颗粒。颗粒的粒度通过用适当的筛目尺寸进行筛选来控制以实现150微米至850微米的粒度。
包含所述络合物塞来昔布配制品的液体可分散颗粒通过湿法获得。将药学上可接受的赋形剂通过水或水性粘合剂溶液润湿。将固体络合物塞来昔布配制品与初步润湿的赋形剂混合以形成颗粒。在干燥步骤后，颗粒的粒度通过物理撞击进行控制。
包含所述络合物塞来昔布配制品的液体可分散颗粒通过湿法获得。药学上可接受的赋形剂通过包含络合物塞来昔布配制品的溶剂混合物润湿以形成颗粒。在干燥步骤后，颗粒的粒度通过物理撞击进行控制。
络合物塞来昔布配制品的改进的表观溶解度
所述络合物塞来昔布配制品的表观溶解度在室温下通过UV-VIS光谱法测量。将固体络合物塞来昔布配制品以1mg/mL至50mg/mL塞来昔布当量浓度范围分散在超纯水中。所得溶液通过100nm一次性注射器式过滤器过滤。通过UV-Vis分光光度法测量滤液中的塞来昔布含量并计算表观溶解度。滤液可能含有塞来昔布络合物颗粒，使用100nm孔径的过滤器不能将其过滤出来。
当分别将1mg/mL、10mg/mL、25mg/mL和50mg/mL塞来昔布等效配制品分散在超纯水中时，包含聚乙烯吡咯烷酮和月桂基硫酸钠的所述络合物塞来昔布配制品的表观溶解度为1.009mg/mL、10.334mg/mL、25.148mg/mL和40.362mg/mL。
当分别将1mg/mL、10mg/mL、25mg/mL和50mg/mL塞来昔布等效配制品分散在超纯水中时，包含乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物以及月桂基硫酸钠配制品的所述络合物塞来昔布配制品的表观溶解度为1.015mg/mL、9.605mg/mL、22.358mg/mL和34.142mg/mL。
络合物塞来昔布制剂的溶解度为1mg/mL。
络合物塞来昔布配制品的改进的溶出曲线
通过将络合物塞来昔布配制品，塞来昔布、络合剂和赋形剂的物理混合物，未配制的结晶塞来昔布和Celebrex(商业配制品)以1mg/mL浓度分散在净化水中进行比较溶出试验。在不同时间点利用0.1m孔径滤器过滤后，用UV-VIS分光光度法测量溶解量。塞来昔布从络合物配制品中的溶出是瞬时的，在10分钟内超过90％的塞来昔布从络合物塞来昔布配制品中溶出。塞来昔布从物理混合物和中的溶出是不完全且缓慢的。
比较体外PAMPA测定
络合物塞来昔布配制品在模拟唾液条件下的PAMPA渗透性高于0.5×10-6cm/s，而对于未配制化合物，其为0.3×10-6cm/s，参见图9。
包含聚乙烯吡咯烷酮和月桂基硫酸钠的络合物塞来昔布配制品在水、FaSSIF和FeSSIF介质中的PAMPA渗透性分别高于2.3×10-6cm/s、1.9×10-6cm/s和1.7×10-6cm/s(图10)。包含乙烯基吡咯烷酮与乙酸乙烯酯的共聚物以及月桂基硫酸钠的络合物塞来昔布配制品在水、FaSSIF和FeSSIF介质中的PAMPA渗透性分别高于2.1×10-6cm/s，1.5×10-6cm/s和2.6×10-6cm/s(图11)。
固体形式的稳定性
将包含聚乙烯吡咯烷酮和月桂基硫酸钠的固体络合物塞来昔布配制品的PAMPA渗透性用以监测配制品的物理稳定性。在不同条件下储存后，测量PAMPA渗透性。在RT或40℃以及75％相对湿度下储存1个月，在任何测试条件下，测得的PAMPA渗透性均未表现出显著下降(图12)。
将包含乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物以及月桂基硫酸钠的固体络合物塞来昔布配制品的PAMPA渗透性用以监测配制品的物理稳定性。在不同条件下储存后，测量PAMPA渗透性。在RT或40℃以及75％相对湿度储存6个月，在任何测试条件下，测得的PAMPA渗透性均未表现出显著下降(图13)。
将包含乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物以及月桂基硫酸钠的固体络合物塞来昔布配制品的XRD衍射图用以监测配制品的物理稳定性。在不同条件下储存后，测量pXRD。在RT或40℃以及75％相对湿度储存6个月，在任何测试条件下，未表现出结晶(图14)。
结构分析
使用FEI Quanta 3D扫描电子显微镜研究络合物塞来昔布的形态学。络合物塞来昔布配制品包含尺寸范围小于200nm的球形颗粒(图15)。
通过使用具有Bruker铂金刚石ATR装置的Bruker Vertex 70 FT-IR光谱仪进行结构分析。在选择的络合剂和药学上可接受的赋形剂存在下，塞来昔布的连续流动混合得到稳定的塞来昔布络合物。
在一个实施例中，包含聚乙烯吡咯烷酮和月桂基硫酸钠的所述络合物或其药物组合物的特征在于图16所示的拉曼光谱和图18所示的ATR光谱。
在一个实施例中，包含乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物以及月桂基硫酸钠的所述络合物或其药物组合物的特征在于图17所示的拉曼光谱和图18所示的ATR光谱。
在一个实施例中，包含泊洛沙姆和乳糖的所述络合物或其药物组合物的特征在于图17所示的拉曼光谱和图18所示的ATR光谱。
络合物塞来昔布配制品的结构通过粉末X射线衍射(XRD)分析(Philips PW1050/1870RTG粉末衍射仪)进行研究。测量显示络合物配制品中的塞来昔布为XRD无定形(见图19)。在43和44 2θ处的络合物塞来昔布配制品的衍射图的特征反射可归因于样品支架。
体内药代动力学
大型动物的体内PK测试
使用含有聚乙烯吡咯烷酮和月桂基硫酸钠的颗粒状络合物配制品以5mg/kg的剂量在禁食状态和高脂肪餐后的进食状态下进行比格犬研究。含有聚乙烯吡咯烷酮和月桂基硫酸钠的颗粒状络合物配制品分别以颗粒在动物舌下给予或以重构分散液口服给予。当在动物舌下给予含有聚乙烯吡咯烷酮和月桂基硫酸钠配制品的颗粒状络合物配制品时，塞来昔布的吸收是快速的，t最大值为1小时至2小时，且在0.5小时内达到C最大的65％(图20)。当口服给予含有聚乙烯吡咯烷酮和月桂基硫酸钠配制品的颗粒状络合物配制品时，塞来昔布的吸收是快速的，t最大值为0.5小时，且在0.25小时内达到C最大的70％(图20)。
使用含有乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物以及月桂基硫酸钠的颗粒状络合物配制品以5mg/kg的剂量在禁食状态和高脂肪餐后的进食状态下进行比格犬研究。含有乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物以及月桂基硫酸钠的颗粒状络合物配制品以重构分散液口服给予。当在禁食状态下或在高脂肪餐后口服给予含有乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物以及月桂基硫酸钠的颗粒状络合物配制品时，塞来昔布的吸收是快速的，t最大值为0.75小时至1小时，且在0.5小时内达到C最大的90％(图21)。
I期临床试验
使用乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物以及月桂基硫酸钠进行人I期临床研究。将含有乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物以及月桂基硫酸钠的颗粒状络合物配制品以重构分散液口服给予。临床方法是对12名健康男性受试者进行单中心、开放标签、非随机、单剂量、固定序列交叉研究。每个受试者在禁食状态下或在高脂肪膳食早餐后接受200mg塞来昔布配制品。在禁食状态下和在高脂肪早餐后，塞来昔布的吸收是快速的，t最大值分别为0.75小时和2小时。无论进食条件如何，当口服给予含有乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物以及月桂基硫酸钠配制品的颗粒状络合物配制品时，在给予后12分钟内达到有效血浆浓度(250ng/ml)(图22)。
通过以上的说明，本领域技术人员可以容易地确定本发明的实质特征，并且在不偏离其精神和范围的情况下，可以进行不同变化和变更，以使其适应不同用途和条件。

Claims (42)

1.一种稳定的络合物，该稳定的络合物包含选自塞来昔布、其盐或其衍生物的活性化合物；和至少一种络合剂，所述络合剂选自由甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯以及聚乙二醇的单酯和二酯组成的聚乙二醇甘油酯，羟丙基纤维素，泊洛沙姆(环氧乙烷和环氧丙烷嵌段共聚物)，乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物，聚(2-乙基-2-噁唑啉)，聚乙烯吡咯烷酮，聚(马来酸/甲基乙烯基醚)，聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物，聚氧乙烯15羟基硬脂酸酯，环氧乙烷/环氧丙烷四官能嵌段共聚物和d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯；所述络合物的特征在于其具有以下特性中的至少一个：
a.在生理相关介质中瞬时可再分散；
b.呈固体形式以及在胶体溶液和/或分散液中是稳定的；
c.在水中具有至少1mg/mL的表观溶解度；
d.当分散在FaSSIF或FeSSIF生物相关介质中时，具有至少0.5x10-6cm/s的PAMPA渗透性，并且在至少1个月内不会降低；以及
e.当分散在pH＝6.8的模拟唾液中时，具有至少0.4x10-6cm/s的PAMPA渗透性。
2.如权利要求1所述的络合物，其中所述络合剂选自由甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯以及聚乙二醇的单酯和二酯组成的聚乙二醇甘油酯，羟丙基纤维素，泊洛沙姆(环氧乙烷和环氧丙烷嵌段共聚物)，乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物，聚乙二醇，聚(2-乙基-2-噁唑啉)，聚乙烯吡咯烷酮，聚(马来酸/甲基乙烯基醚)，聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物，聚氧乙烯15羟基硬脂酸酯，环氧乙烷/环氧丙烷四官能嵌段共聚物和d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯。
3.如权利要求1所述的络合物，其中所述络合剂选自乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物、聚乙烯吡咯烷酮和泊洛沙姆。
4.如权利要求1所述的络合物，其中所述络合剂是聚乙烯吡咯烷酮。
5.如权利要求1所述的络合物，其中所述络合剂是乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物。
6.如权利要求1所述的络合物，其中所述络合剂是泊洛沙姆。
7.如权利要求1所述的络合物，其中所述络合物进一步包含至少一种选自下组的药学上可接受的赋形剂，该组由以下组成：月桂基硫酸钠和乳糖。
8.如权利要求7所述的络合物，其中所述药学上可接受的赋形剂是月桂基硫酸钠。
9.如权利要求1所述的络合物，其中所述络合物具有在10nm至500nm范围内的受控粒度。
10.如权利要求9所述的络合物，其中所述粒度在10nm与200nm之间。
11.如权利要求1所述的络合物，其中所述络合物进一步包含一种或多种另外的活性剂。
12.如权利要求9所述的络合物，其中所述另外的活性剂选自用于治疗任何类型的癌症的药剂。
13.如权利要求1所述的络合物，其中与当前口服配制品相比，所述络合物表现出更早的t最大和起效作用时间。
14.如权利要求1所述的络合物，其中所述络合物具有a)-e)中所述特性中的至少两个。
15.如权利要求1所述的络合物，其中所述络合物具有a)-e)中所述特性中的至少三个。
16.如权利要求1所述的络合物，其中所述络合物表现出固体形式的X-射线无定形特征。
17.如权利要求1所述的络合物，其中所述络合物与相比具有增加的溶出速率。
18.一种稳定的络合物，所述稳定的络合物包含选自下组的活性化合物，该组由以下组成：塞来昔布、其盐或其衍生物；至少一种选自聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物、泊洛沙姆、聚乙烯吡咯烷酮、乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物、和聚(马来酸-共-甲基-乙烯基醚)的络合剂；以及至少一种选自月桂基硫酸钠和乳糖的药学上可接受的赋形剂；其中所述络合物通过混合方法获得。
19.如权利要求17所述的络合物，其中所述络合剂选自乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物、聚乙烯吡咯烷酮和泊洛沙姆。
20.如权利要求17所述的络合物，其中所述络合物通过连续流动混合方法获得。
21.如权利要求1或17中任一项所述的络合物，所述络合物包含选自乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物、聚乙烯吡咯烷酮和泊洛沙姆的络合剂；以及选自月桂基硫酸钠和乳糖的药学上可接受的赋形剂，其总量在基于所述络合物的总重量的约1.0重量％至约95.0重量％的范围内。
22.如权利要求20所述的络合物，其中选自乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物、聚乙烯吡咯烷酮和泊洛沙姆的所述络合剂；以及选自月桂基硫酸钠和乳糖的药学上可接受的赋形剂占所述络合物的总重量的50重量％至约95重量％。
23.一种用于制备根据权利要求17所述的络合物的方法，所述方法包括以下步骤：将包含塞来昔布、其盐或其衍生物和至少一种络合剂的、在药学上可接受的溶剂中的溶液与含有至少一种选自月桂基硫酸钠和乳糖的药学上可接受的赋形剂的水溶液混合，所述络合剂选自聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物；泊洛沙姆；聚乙烯吡咯烷酮；乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物；和聚(马来酸-共-甲基-乙烯基醚)；d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯。
24.如权利要求22所述的方法，其中所述方法在连续流动仪器中进行。
25.如权利要求23所述的方法，其中所述连续流动仪器是微流体流动仪器。
26.如权利要求22所述的方法，其中所述药学上可接受的溶剂选自甲醇、乙醇、2-丙醇、1-丙醇、丙酮、乙腈、二甲基亚砜、四氢呋喃、和甲基乙基酮或其组合。
27.如权利要求25所述的方法，其中所述药学上可接受的溶剂选自甲醇、1-丙醇和2-丙醇。
28.如权利要求22所述的方法，其中所述溶剂和所述水溶液可彼此混溶。
29.如权利要求22所述的方法，其中所述水溶液占最终溶液的重量的0.1％至99.9％。
30.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1所述的络合物和药学上可接受的载体。
31.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据如权利要求1所述的络合物，其中所述组合物适于口服、肺部、直肠、结肠、肠胃外、脑池内、阴道内、腹膜内、眼部、耳部、局部、经颊、鼻腔或外敷给予。
32.根据权利要求30所述的药物组合物，所述药物组合物包含所述络合物，其中所述组合物适于口服给予。
33.根据权利要求31所述的药物组合物，所述药物组合物包含所述络合物，其中所述组合物包含液体可分散颗粒。
34.根据权利要求32所述的药物组合物，所述药物组合物包含所述络合物，其中所述颗粒适于制备小药囊或经颊粉末剂型。
35.根据权利要求1所述的络合物，用于制造用于治疗骨关节炎，类风湿性关节炎，幼年型类风湿性关节炎，强直性脊柱炎，急性疼痛、特别是与癌症相关的急性疼痛，原发性痛经的药物。
36.根据权利要求1所述的络合物用于治疗骨关节炎，类风湿性关节炎，幼年型类风湿性关节炎，强直性脊柱炎，急性疼痛、特别是与癌症相关的急性疼痛，原发性痛经的用途。
37.一种治疗骨关节炎，类风湿性关节炎，幼年型类风湿性关节炎，强直性脊柱炎，急性疼痛、特别是与癌症相关的急性疼痛，原发性痛经的方法，所述方法包括给予治疗有效量的根据权利要求1所述的络合物。
38.一种与当前口服配制品相比，用于减少t最大和起效作用时间的方法，所述方法包括口服给予根据权利要求34所述的药物组合物。
39.一种稳定的络合物，所述稳定的络合物包含
a)按重量计10％至40％的塞来昔布、其盐或其衍生物；
b)按重量计35％至70％的聚乙烯吡咯烷酮；以及
c)按重量计5％至50％的月桂基硫酸钠
其中所述络合物具有在10nm至500nm范围内的受控粒度；并且
其中所述络合物不是通过研磨方法、高压均化方法、包封方法或固体分散方法获得的。
40.一种稳定的络合物，所述稳定的络合物包含
a)按重量计5％至30％的塞来昔布、其盐或其衍生物；
b)按重量计40％至80％的乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物；以及
c)按重量计1％至30％的月桂基硫酸钠
其中所述络合物具有在10nm至500nm范围内的受控粒度；并且
其中所述络合物不是通过研磨方法、高压均化方法、包封方法或固体分散方法获得的。
41.本文进一步披露了一种稳定的络合物，所述稳定的络合物包含
a)按重量计5％至30％的塞来昔布、其盐或其衍生物；
b)按重量计30％至65％的泊洛沙姆；以及
c)按重量计15％至60％的乳糖
其中所述络合物具有在10nm至500nm范围内的受控粒度；并且
其中所述络合物不是通过研磨方法、高压均化方法、包封方法或固体分散方法获得的。
42.如权利要求39、40或41中任一项所述的络合物，其中所述粒度在50nm与200nm之间。
CN201680068614.0A 2015-12-16 2016-12-15 塞来昔布及其盐和衍生物的络合物，其制备方法和包含它们的药物组合物 Pending CN108366993A (zh)

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