CN108329274A - 布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂 - Google Patents
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Abstract
本申请属于药物化学领域，具体涉及式(I)化合物或其药物上可接受的盐、其制备方法、含有该化合物的药物组合物。本申请还涉及这些化合物或其药物上可接受的盐及包含这些化合物的药物组合物在治疗布鲁顿酪氨酸激酶相关疾病中的用途。
Description
技术领域
本申请属于药物化学领域，具体涉及布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂、其制备方法、含有该化合物的药物组合物、以及其在治疗布鲁顿酪氨酸激酶相关疾病中的用途。
背景技术
布鲁顿酪氨酸激酶(Bruton's tyrosine kinase，BTK)主要在B细胞中表达，分布于淋巴系统、造血及血液系统，于1993年首次被发现，是非受体型酪氨酸激酶Tec家族中一员，该家族成员还包括Tec、ITK/TSK/EMT和BMX，它们在结构上具有高度同源性。BTK在连接细胞表面B细胞受体(B-cell receptor,BCR)刺激至下游细胞内应答的B细胞信号传导途径中起至关重要作用，是B细胞发育、激活、信号传导和存活的关键调节物。近年来有关B细胞特别是针对B细胞非霍奇金性淋巴癌和类风湿关节炎的研究发现，BTK往往会出现异常表达。
基于BTK信号传导通路开发小分子靶向药物为B细胞类肿瘤如白血病、发性骨髓瘤及B细胞类免疫疾病的治疗提供一条全新的途径。目前唯一上市的BTK的抑制剂Ibrutinib，被批准用于治疗CLL(chroniclymphoid leukemia)和MCL(mantle cell lymphoma)，类风湿性关节炎等免疫疾病的适应症临床研究还在进行当中。其他的BTK抑制剂有acalabrutinib、evobrutinib、poseltinib、spebrutinib等，大多处于早期临床开发阶段的。
BTK结合位点发生突变后往往会导致耐药性的产生，此外，Ibrutinib有较多的副作用，如会引起第二原发性恶性肿瘤包括非皮肤癌、非黑色素瘤皮肤癌，出血事件发生率达6％，发生3或3级以上的感染概率为14％～26％。临床数据显示停药后有些患者易发生进行性疾病(progressive disease,PD)，比如Richter综合征(Richter syndrom,RS)或CLL，这类病人的细胞多有发生17p染色体缺失，或复杂的细胞核型等现象。分子生物学结果揭示患者停用Ibrutinib后细胞发生的变化，也有报道细胞内基因突变引起Ibrutinib的耐药机制。因此临床上需要更多的BTK抑制剂，用于治疗肿瘤等疾病，同时可以克服此类不良事件。
发明详述
本申请涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
R1选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C(O)C1-6烷基或-C(O)NHC1-6烷基；
R2选自氢、羟基、C1-6烷氧基、卤素、氰基；
L选自NH、NHNH、O；
A为任选被卤素、羟基、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、或C1-6烷氧基取代的其中X-Y为或m为1或2，R4选自羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基；
或A为其中R3选自氢、羟基、羟基取代的C1-6烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、硅烷基、含硅杂环、和硅烷基氧基C1-6烷基，所述硅烷基、含硅杂环、和硅烷基氧基C1-6烷基任选地被羟基、氰基、硝基、氨基、卤素、或C1-4烷基取代，条件是当R3为羟基、羟基取代的烷基、或烷氧基烷基时，R1为卤代C1-6烷基，优选氟代C1-4烷基，更优选三氟甲基；当R3为氢时，L为NHNH。
在一些实施方案中，R1选自氢、氟、氯、-CN、C1-4烷基、氟代C1-4烷基、氯代C1-4烷基、和C1-4烷氧基。在一些实施方案中，R1选自氟、氯、C1-4烷基、氟代C1-4烷基、和氯代C1-4烷基。在一些实施方案中，R1选自氟、氯、甲基、和三氟甲基。
在一些实施方案中，R2选自氢、羟基、和C1-4烷氧基；在一些实施方案中，R2选自氢、和甲氧基。
在一些实施方案中，A为任选被卤素、羟基、或C1-6烷基取代的其中X-Y为或m为1或2，R4选自羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基。
在一些实施方案中，A为任选被卤素、或C1-4烷基取代的在一些实施方案中，A为任选被氟或甲基取代的在一些实施方案中，X-Y为在一些实施方案中，R4为羟基。
在一些实施方案中，A为 或
在一些实施方案中，A为其中R3选自羟基、羟基取代的C1-6烷基、和C1-4烷氧基C1-4烷基，R1为卤代C1-6烷基，优选氟代C1-4烷基，更优选三氟甲基；在一些实施方案中，A为其中R3选自羟基取代的C1-4烷基、和C1-4烷氧基C1-4烷基，R1为卤代C1-6烷基，优选氟代C1-4烷基，更优选三氟甲基；在一些实施方案中，A为其中R3选自羟基取代的甲基、羟基取代的异丙基、甲氧基甲基，R1为三氟甲基。
在一些实施方案中，A为其中R3为氢，L为NHNH。
在一些实施方案中，A为其中R3选自硅烷基、含硅杂环、和硅烷基氧基C1-6烷基，所述硅烷基、含硅杂环、或硅烷基氧基C1-6烷基任选地被羟基、氰基、硝基、氨基、卤素、或C1-4烷基取代。
在一些实施方案中，A为其中R3选自硅烷基、含硅杂环、和硅烷基氧基C1-4烷基，所述硅烷基、含硅杂环、和硅烷基氧基C1-4烷基任选地被羟基、或C1-4烷基取代。
在一些实施方案中，A为其中R3选自 和
在一些实施方案中，本申请的式(I)化合物涉及式(II)化合物或其药学上可接受的盐，
其中R1、R2、L、X-Y和m如上定义。
在一些实施方案中，本申请的式(I)化合物涉及式(III)化合物或其药学上可接受的盐，
其中R1、R2、R3、和L如上定义。
在一些实施方案中，本申请的式(I)化合物涉及以下化合物或其药学上可接收的盐：
另一方面，本申请涉及药物组合物，其包含本申请的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本申请的药物组合物还包括药学上可接受的辅料。
另一方面，本申请涉及治疗哺乳动物由BTK介导的疾病的方法，包括对需要该治疗的哺乳动物，优选人类，给予治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物。
另一方面，本申请涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物在制备预防或者治疗BTK介导的疾病的药物中的用途。
定义
除非另有说明，本申请中所用的下列术语具有下列含义。一个特定的术语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照本领域普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
术语“被取代”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为氧代(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代，氧代不会发生在芳香基上。
术语“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可以发生或不发生，该描述包括发生所述事件或情况和不发生所述事件或情况。例如，乙基“任选”被卤素取代，指乙基可以是未被取代的(CH2CH3)、单取代的(如CH2CH2F)、多取代的(如CHFCH2F、CH2CHF2等)或完全被取代的(CF2CF3)。本领域技术人员可理解，对于包含一个或多个取代基的任何基团，不会引入任何在空间上不可能存在和/或不能合成的取代或取代模式。
本文中的Cm-n，是该部分具有给定范围中的整数个碳原子。例如“C1-6”是指该基团可具有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被2个R所取代，则每个R都有独立的选项。
术语“卤”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
术语“羟基”指-OH基团。
术语“氰基”指-CN基团。
术语“氨基”指-NH2基团。
术语“硝基”指-NO2基团。
术语“烷基”是指通式为CnH2n+1的烃基。该烷基可以是直链或支链的。例如，术语“C1-6烷基”指含有1至6个碳原子的烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、新戊基、己基、2-甲基戊基等)。类似地，烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基磺酰基和烷硫基的烷基部分(即烷基)具有上述相同定义。
术语“硅烷基”是指烷基中的碳原子被硅原子替换所形成的基团。在一些实施方案中，具有1-6个碳原子烷基的碳原子被硅原子替换。在一些实施方案中，具有1-4个碳原子烷基的碳原子被硅原子替换。在一些实施方案中，硅烷基具有1个硅原子。
术语“烷氧基”指-O-烷基。
术语“环烷基”指完全饱和的并且可以以呈单环、桥环或螺环存在的碳环。除非另有指示，该碳环通常为3至10元环。环烷基非限制性实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、降冰片基(双环[2.2.1]庚基)、双环[2.2.2]辛基、金刚烷基等。
术语“杂环烷基”是指完全饱和的并且可以以单环、双环或螺环存在的环状基团。除非另有指示，该杂环通常为含有1至3个独立地选自硫、氧和/或氮的杂原子(优选1或2个杂原子)的3至7元环。3元杂环烷基的实例包括但不限于环氧乙烷基、环硫乙烷基、环氮乙烷基，4元杂环烷基的非限制性实例包括但不限于吖丁啶基、噁丁环基、噻丁环基，5元杂环烷基的实例包括但不限于四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、异噁唑烷基、噁唑烷基、异噻唑烷基、噻唑烷基、咪唑烷基、四氢吡唑基、吡咯啉基、二氢呋喃基、二氢噻吩基，6元杂环烷基的实例包括但不限于哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、吗啉基、哌嗪基、1,4-噻噁烷基、1,4-二氧六环基、硫代吗啉基、1,2-二噻烷基、1,4-二噻烷基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、二氢噻喃基，7元杂环烷基的实例包括但不限于氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基。优选为具有5或6个环原子的单环杂环烷基。
术语“含硅杂环”指环烷基或杂环烷基中的碳原子被硅原子替换形成的基团。
术语“治疗”意为将本申请所述化合物或制剂进行给药以预防、改善或消除疾病或与所述疾病相关的一个或多个症状，且包括：
(i)预防疾病或疾病状态在哺乳动物中出现，特别是当这类哺乳动物易患有该疾病状态，但尚未被诊断为已患有该疾病状态时；
(ii)抑制疾病或疾病状态，即遏制其发展；
(iii)缓解疾病或疾病状态，即使该疾病或疾病状态消退。
术语“治疗有效量”意指(i)治疗或预防特定疾病、病况或障碍，(ii)减轻、改善或消除特定疾病、病况或障碍的一种或多种症状，或(iii)预防或延迟本文中所述的特定疾病、病况或障碍的一种或多种症状发作的本申请化合物的用量。构成“治疗有效量”的本申请化合物的量取决于该化合物、疾病状态及其严重性、给药方式以及待被治疗的哺乳动物的年龄而改变，但可例行性地由本领域技术人员根据其自身的知识及本公开内容而确定。
术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
作为药学上可接受的盐，例如，可以提及金属盐、铵盐、与有机碱形成的盐、与无机酸形成的盐、与有机酸形成的盐、与碱性或者酸性氨基酸形成的盐等。
术语“药物组合物”是指一种或多种本申请的化合物或其盐与药学上可接受的辅料组成的混合物。药物组合物的目的是有利于对有机体给予本申请的化合物。
术语“药学上可接受的辅料”是指对有机体无明显刺激作用，而且不会损害该活性化合物的生物活性及性能的那些辅料。合适的辅料是本领域技术人员熟知的，例如碳水化合物、蜡、水溶性和/或水可膨胀的聚合物、亲水性或疏水性材料、明胶、油、溶剂、水等。
词语“包括(comprise)”或“包含(comprise)”及其英文变体例如comprises或comprising应理解为开放的、非排他性的意义，即“包括但不限于”。
本申请的化合物和中间体还可以以不同的互变异构体形式存在，并且所有这样的形式包含于本申请的范围内。术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指可经由低能垒互变的不同能量的结构异构体。例如，质子互变异构体(也称为质子转移互变异构体)包括经由质子迁移的互变，如酮-烯醇及亚胺-烯胺异构化。质子互变异构体的具体实例是咪唑部分，其中质子可在两个环氮间迁移。价互变异构体包括通过一些成键电子的重组的互变。
本申请还包括与本文中记载的那些相同的，但一个或多个原子被原子量或质量数不同于自然中通常发现的原子量或质量数的原子置换的同位素标记的本申请化合物。可结合到本申请化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘和氯的同位素，诸如分别为2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、123I、125I和36Cl等。
某些同位素标记的本申请化合物(例如用3H及14C标记的那些)可用于化合物和/或底物组织分布分析中。氚化(即3H)和碳-14(即14C)同位素对于由于它们易于制备和可检测性是尤其优选的。正电子发射同位素，诸如15O、13N、11C和18F可用于正电子发射断层扫描(PET)研究以测定底物占有率。通常可以通过与公开于下文的方案和/或实施例中的那些类似的下列程序，通过同位素标记试剂取代未经同位素标记的试剂来制备同位素标记的本申请化合物。
此外，用较重同位素(诸如氘(即2H))取代可以提供某些由更高的代谢稳定性产生的治疗优点(例如增加的体内半衰期或降低的剂量需求)，并且因此在某些情形下可能是优选的，其中氘取代可以是部分或完全的，部分氘取代是指至少一个氢被至少一个氘取代。
本申请化合物可以是不对称的，例如，具有一个或多个立体异构体。除非另有说明，所有立体异构体都包括，如对映异构体和非对映异构体。本申请的含有不对称碳原子的化合物可以以光学活性纯的形式或外消旋形式被分离出来。光学活性纯的形式可以从外消旋混合物拆分，或通过使用手性原料或手性试剂合成。
本申请的药物组合物可通过将本申请的化合物与适宜的药学上可接受的辅料组合而制备，例如可配制成固态、半固态、液态或气态制剂，如片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、膏剂、乳剂、悬浮剂、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶剂、微球及气溶胶等。
给予本申请化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物的典型途径包括但不限于口服、直肠、局部、吸入、肠胃外、舌下、阴道内、鼻内、眼内、腹膜内、肌内、皮下、静脉内给药。
本申请的药物组合物可以采用本领域众所周知的方法制造，如常规的混合法、溶解法、制粒法、制糖衣药丸法、磨细法、乳化法、冷冻干燥法等。
在一些实施方案中，药物组合物是口服形式。对于口服给药，可以通过将活性化合物与本领域熟知的药学上可接受的辅料混合，来配制该药物组合物。这些辅料能使本申请的化合物被配制成片剂、丸剂、锭剂、糖衣剂、胶囊剂、液体、凝胶剂、浆剂、悬浮剂等，用于对患者的口服给药。
可以通过常规的混合、填充或压片方法来制备固体口服组合物。例如，可通过下述方法获得：将所述的活性化合物与固体辅料混合，任选地碾磨所得的混合物，如果需要则加入其它合适的辅料，然后将该混合物加工成颗粒，得到了片剂或糖衣剂的核心。适合的辅料包括但不限于：粘合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、甜味剂或矫味剂等。
药物组合物还可适用于肠胃外给药，如合适的单位剂型的无菌溶液剂、混悬剂或冻干产品。
本文所述的通式Ⅰ化合物的所有施用方法中，每天给药的剂量为0.01到200mg/kg体重，优选为0.02到100mg/kg体重，以单独或分开剂量的形式。
本申请的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本申请的实施例。
本申请具体实施方式的化学反应是在合适的溶剂中完成的，所述的溶剂须适合于本申请的化学变化及其所需的试剂和物料。为了获得本申请的化合物，有时需要本领域技术人员在已有实施方式的基础上对合成步骤或者反应流程进行修改或选择。
本领域合成路线规划中的一个重要考量因素是为反应性官能团选择合适的保护基，例如，可参考Greene's Protective Groups in Organic Synthesis(4th Ed).Hoboken,New Jersey:John Wiley&Sons,Inc.本申请引用的所有参考文献整体上并入本申请。
在一些实施方案中，本申请通式(II-1)的化合物可以由有机合成领域技术人员通过路线1用本领域的标准方法来制备：
式2化合物与式3化合物(商业购买或参考CN2015109825451合成)在碱性条件下反应得到中间体式4化合物。式4化合物与含硼片段5(商业购买或参考WO2011022337A1合成)在酸性条件下反应得最终产物式(II-1)化合物。
本申请采用下述缩略词：
BTK：布鲁顿酪氨酸激酶
TLC：薄层色谱
eq：代表当量
EA：乙酸乙酯
PE：石油醚
DIPEA：N,N-二异丙基乙胺
EtOH：乙醇
THF：四氢呋喃
DCM：二氯甲烷
HEPES：4-羟乙基哌嗪乙磺酸
DTT：二硫苏糖醇
EGTA：乙二醇二乙醚二胺四乙酸
EDTA:乙二胺四乙酸
DMSO：二甲基亚砜
XphOS：2-二环己基磷-2',4',6'-三异丙基联苯
(dba)3Pd2：三(二亚苄基丙酮)二钯
MeOH：甲醇
DMF：N，N-二甲基甲酰胺
BnBr：溴苄
DIBAL-H：二异丁基氢化铝
OD值:光密度
为清楚起见，进一步用实施例来阐述本发明，但是实施例并非限制本申请的范围。本申请所使用的所有试剂是市售的，无需进一步纯化即可使用。
本发明核磁共振色谱(NMR)使用BRUKER AVANCEⅢHD 500M核磁共振仪测定，化学位移以四甲基硅烷(TMS＝δ0.00)为内标，核磁共振氢谱数据记录的格式为：质子数，峰型(s，单峰；d，双重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰)，耦合常数(以赫兹Hz为单位)。质谱使用的仪器为AB SCIEX Triple TOF 4600或Shimadzu LC-30AD\Qtrap 3200。
实施例
实施例1：N-(3-((2-(1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]噁硼唑-6-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)苯基)丙烯酰胺
步骤(1)：氮气保护下，向反应瓶中加入中间体3-1(3.2g，19.73mmol，1eq)并溶解于正丁醇(20mL)中，0℃下分别加入中间体2-1(4.28g，19.73mmol，1eq)和DIPEA(3.06g，23.68mmol，1.2eq)，室温反应3小时，TLC检测原料点消失。将反应溶剂大部分旋蒸干，加饱和Na2CO3水溶液调至pH＝10，EA萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干。过硅胶柱，PE：EA洗脱(5:1到2:1)，合并浓缩得粗品6.35g。通过高压制备色谱制备得中间体4-1 4.08g。
1H-NMR(300M,DMSO-d6):10.22(s,1H),9.57(s,1H),8.58(s,1H),7.79(s,1H),7.49-7.52(d,1H),7.33-7.38(t,1H),7.13-7.16(d,1H),6.40-6.49(m,1H),6.23-6.29(d,1H),5.75-5.78(d,1H).13C-NMR(126M,DMSO-d6):163.14,162.30,157.59,156.71-156.49(m,2C),139.27,137.19,131.71,128.71,126.93,123.17(t),120.91,117.01,116.61.HR-ESIMS:m/z 343.0566 [M+H]+.
步骤(2)：将中间体4-1(600mg，1.75mmol，1eq)和中间体5-1(391mg，2.1mmol，1.2eq)置于35mL微波管中，加入溶剂正丁醇10mL，原料溶清。加入1N HCl 0.175mL。微波，110℃反应1小时，TLC显示原料均反应完全。向反应液中加入乙酸乙酯(20mL)稀释反应液。萃取，有机相分别用饱和碳酸氢钠溶液洗、饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干得淡黄色油状物。用EtOH\THF 8:1混合溶剂进行纯化得化合物I-1 350mg。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.24(s,1H),9.75(brs,1H),9.13(s,1H),8.73(brs,1H),8.36(s,1H),7.82(d,J＝8.5Hz,2H),7.54(d,J＝8.5Hz,2H),7.38-7.26(m,1H),7.21(d,J＝8.0Hz,1H),7.05(brs,1H),6.45(dd,J＝16.9,10.1Hz,1H),6.24(dd,J＝16.9,2.1Hz,1H),5.74(dd,J＝10.1,2.1Hz,1H),4.88(s,2H).HR-ESIMS:456.1452([M+H]+).
实施例2：N-(3-((2-(1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]噁硼唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)苯基)丙烯酰胺
将中间体4-1(1.000g，2.918mmol，1eq)和5-2(0.500g，3.357mmol,1.15eq)加入35mL微波管中，加入溶剂正丁醇10mL，加入1N HCl 0.7mL。微波，110℃反应1小时，TLC显示原料均反应完全。加入200mL乙酸乙酯至反应液中，依次用饱和碳酸氢钠水溶液50mL，饱和食盐水50mL洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，制砂，柱层析得化合物I-2100mg。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.20(s,1H),9.18(s,1H),9.09(s,1H),8.65(s,1H),8.34(s,1H),7.82(s,1H),7.64(d,J＝7.5Hz,1H),7.48(d,J＝7.5Hz,1H),7.40(d,J＝6.5Hz,1H),7.24-7.21(m,1H),7.14-7.13(m,1H),6.50-6.44(m,1H),6.25(d,J＝17,1H),5.75(d,J＝,10Hz,1H),4.98(s,2H).MS(ESI):m/z 456.1[M+H]+.
实施例3：N-(3-((5-氟-2-((1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]噁硼唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙烯酰胺
步骤(1)：向反应瓶中加入中间体2-2(12.00g，71.87mmol,1.0eq)和3-1(13.99g，86.24mmol，1.2eq)，加正丁醇(100mL)，搅拌下加入DIPEA(13.93g，107.80mmol，1.5eq)，氮气保护下室温反应过夜，TLC检测原料点消失。将反应溶剂大部分旋蒸干，残余物加水，超声有固体析出，过滤，滤饼烘干，得中间体4-2 23.21g。
1H-NMR(500M,DMSO-d6):10.20(s,1H),10.02(s,1H),8.31-8.32(d,J＝3.5Hz,1H),8.01(s,1H),7.44(s,1H),7.42(s,1H),7.31-7.35(t,J＝8.5Hz,1H),6.45-6.51(m,1H),6.26-6.29(dd，J1＝17Hz,1.5Hz,1H),5.75-5.78(dd,J＝10Hz,1.5Hz,1H).HR-ESIMS:m/z 293.0598[M+H]+.
步骤(2)：将中间体4-2(574mg，1.961mmol，1eq)和5-2(0.400g,2.157mmol,1.1eq)加入35mL微波管中，加入溶剂正丁醇10mL，加入1N HCl 0.7mL。微波，110℃反应1小时，TLC显示原料均反应完全。加入200mL乙酸乙酯至反应液中，依次用饱和碳酸氢钠水溶液50mL，饱和食盐水50mL洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，制砂，柱层析得化合物I-3 70mg。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.22(s,1H),9.37(s,1H),9.08(s,1H),8.64(s,1H),8.10(s,1H),8.06(s,1H),7.79(d,J＝7Hz,1H),7.44-7.39(m,3H),7.24-7.23(m,1H),7.18-7.15(m,1H),6.54-6.49(m,1H),6.26(d,J＝16.5Hz,1H),5.75(d,J＝,10.5Hz,1H),5.03(s,2H).MS(ESI):m/z 406.1[M+H]+.
实施例4：N-(3-((2-(1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]噁硼唑-5-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)苯基)丙烯酰胺
将中间体4-1(500mg，1.459mmol，1eq)和5-3(271mg,1.824mmol,1.25eq)加入50mL反应瓶中，加入溶剂正丁醇10mL，加入三氟乙酸(500mg，4.377mmol，3eq)。加热，回流反应2小时，TLC显示原料均反应完全。冷却至室温后，过滤，滤饼用水洗涤后，抽干，滤饼用饱和碳酸氢钠水溶液100mL调节pH至碱性，用10％甲醇二氯甲烷溶液萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，制砂，柱层析得化合物I-4 261mg。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.22(s,1H),9.87(s,1H),8.90(s,1H),8.39(s,1H),7.78(s,1H),7.67(s,1H),7.62(d,J＝7Hz,1H),7.46-7.39(m,2H),7.33(m,1H),7.13(d,J＝6.5Hz,1H),6.45-6.40(m,1H),6.26(d,J＝16.5Hz,1H),5.75(d,J＝,10Hz,1H),4.66(s,2H).MS(ESI):m/z 456.1[M+H]+,454.3(M-H)-.
实施例5：N-(3-((5-氟-2-((1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]噁硼唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙烯酰胺
将中间体4-2(500mg，1.708mmol，1eq)和5-3(318mg,2.135mmol,1.25eq)加入50mL反应瓶中，加入溶剂正丁醇10mL，加入三氟乙酸(584mg，4.377mmol，3eq)。加热，回流反应2小时，TLC显示有少量原料均未反应完。冷却至室温后，用饱和碳酸氢钠水溶液100mL调节pH至碱性，用乙酸乙酯萃取3次，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，制砂，柱层析得化合物I-5 120mg。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.13(s,1H),9.46(s,1H),9.37(s,1H),8.86(s,1H),8.14(d,J＝3Hz,1H),7.93(s,1H),7.88(s,1H),7.52-7.43(m,4H),7.34-7.31(m,1H),6.48-6.42(m,1H),6.25(d,J＝17Hz,1H),5.75(d,J＝10Hz,1H),4.80(s,2H).MS(ESI):m/z 406.1[M+H]+,428.0[M+Na]+,404.2(M-H)-.
实施例6：N-(3-((5-氟-2-((1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]噁硼唑-6-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙烯酰胺
将中间体4-2(500mg，1.708mmol，1eq)和5-1(318mg,2.135mmol,1.25eq)加入50mL反应瓶中，加入溶剂正丁醇10mL，加入三氟乙酸(584mg，4.377mmol，3eq)。加热，回流反应2小时，TLC显示原料反应完全。冷却至室温后，用饱和碳酸氢钠水溶液100mL调节pH至碱性，用10％甲醇二氯甲烷溶液萃取3次，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，制砂，柱层析得化合物I-6 130mg。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.06(s,1H),9.38(s,1H),9.12(s,1H),9.07(s,1H),8.10(d,J＝3.5Hz,1H),7.94(s,1H),7.87(s,1H),7.83-7.82(m,1H),7.62(d,J＝8Hz,1H),7.40(d,J＝8Hz,1H),7.27(t,J＝8Hz,1H),7.20(d,J＝8Hz,1H),6.48-6.43(m,1H),6.25(dd,J＝1.5,16Hz,1H),5.75(dd,J＝1.5,10Hz,1H),4.91(s,2H).MS(ESI):m/z 406.1[M+H]+.
实施例7：N-(3-((5-氯-2-((1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]噁硼唑-6-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰基酰胺
步骤(1)：向反应瓶中加入中间体2-3(10.00g，54.52mmol,1.0eq)和3-1(10.61g，65.42mmol,1.2eq)，加正丁醇(100mL)，搅拌下加入DIPEA(10.57g，81.78mmol，1.5eq)，氮气保护下油浴50℃反应3小时，TLC检测原料点消失。将反应溶剂大部分旋蒸干，残余物加稀盐酸调至弱酸性，超声有固体析出，过滤，滤饼烘干，得中间体4-3 17.93g。
1H-NMR(500M,DMSO-d6):10.20(s,1H),9.55(s,1H),8.38(s,1H),7.92(s,1H),7.46-7.48(d,J＝8Hz,1H),7.33-7.36(t,J＝8Hz,1H)，7.28-7.30(d,J＝8Hz,1H),6.44-6.50(m,1H),6.26-6.29(dd,J＝17Hz,1.5Hz,1H),5.76-5.78(dd,J＝10Hz,1.5Hz,1H).HR-ESIMS:
309.0305([M+H]+).
步骤(2)：将中间体4-3(500mg，1.617mmol，1eq)和5-1(289mg,1.941mmol,1.2eq)加入35mL微波反应管中，加入溶剂2-丁醇12mL，加入三氟乙酸(663mg，5.822mmol，3eq)。微波，140℃，反应1小时，TLC显示原料反应完全。冷却至室温后，过滤，滤液用饱和碳酸氢钠水溶液100mL调节pH至碱性，用10％甲醇二氯甲烷溶液萃取3次，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，制砂，柱层析得化合物I-7 80mg。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.29(s,1H),9.40(s,1H),9.09(s,1H),8.82(s,1H),8.15(s,1H),8.02(s,1H),7.85(dd,J＝1.5and 8Hz,1H),7.82(s,1H),7.52(d,J＝8Hz,1H),7.40(d,J＝9Hz,1H),7.29(t,J＝8Hz 1H),7.15(d,J＝8.5Hz,1H),6.50(dd,J＝10and17Hz,1H),6.25(dd,J＝2and 17Hz,1H),5.75(dd,J＝2and 10Hz,1H),4.90(s,2H).MS(ESI):m/z 422.0[M+H]+.
实施例8：N-(3-((2-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]噁硼唑-6-基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)氨基)苯基)
步骤(1)：向反应瓶中加入中间体2-4(10.00g，61.35mmol,1.0eq)和3-1(14.92g，92.02mmol,1.5eq)，加正丁醇(100mL)，搅拌下加入DIPEA(15.86g，122.70mmol，2.0eq)，氮气保护下油浴回流反应12小时，TLC检测原料点消失。将反应溶剂大部分旋蒸干，残余物加稀盐酸调至弱酸性，DCM-MeOH(10:1萃取)，有机层饱和食盐水洗干燥后过硅胶柱，DCM-MeOH洗脱，得中间体4-4 10.00g。
1H-NMR(500M,DMSO-d6):10.16(s,1H),8.89(s,1H),8.04(s,1H),7.97(s,1H),7.37-7.40(t,J＝7Hz,2H),7.30-7.33(t,J＝8Hz,1H),6.45-6.51(m,1H)，6.26-6.30(dd,J＝17Hz,1.5Hz，1H)，5.75-5.77(dd，J＝10Hz,1.5Hz，1H),2.18(s,3H).HR-ESIMS:m/z289.0845[M+H]+.
步骤(2)：将中间体4-4(500mg，1.732mmol，1eq)和5-1(309mg，2.078mmol,1.2eq)加入35mL微波反应管中，加入溶剂2-丁醇12mL，加入三氟乙酸(709mg，6.223mmol，3eq)。微波，140℃，反应1小时，TLC显示原料反应完全。冷却至室温后，过滤，滤液用饱和碳酸氢钠水溶液100mL调节pH至碱性，用10％甲醇二氯甲烷溶液萃取3次，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，制砂，柱层析得化合物I-8 220mg。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.06(s,1H),9.06(s,1H),8.91(s,1H),8.33(s,1H),7.97(s,1H),7.92-7.90(m,2H),7.83(s,1H),7.52(d,J＝8Hz,1H),7.38(d,J＝8.5Hz,1H),7.27(t,J＝8Hz 1H),7.15(d,J＝8.5Hz,1H),6.45(dd,J＝10.5and 17Hz,1H),6.25(dd,J＝2and 17Hz,1H),5.75(m,1H),4.90(s,2H),2.13(s,3H).MS(ESI):m/z 402.1[M+H]+,424.1[M+Na]+.
实施例9：N-(3-((2-(3-(羟基甲基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)
将中间体4-1(500mg，1.459mmol，1eq)和5-4(271mg，1.824mmol,1.25eq)加入2-丁醇12mL中，加入三氟乙酸(500mg，4.377mmol，3eq)，微波140℃，1小时反应，有白色固体析出，TLC确定反应完全，LC-Ms显示产品为脱硼化合物，反应液倒入100mL饱和碳酸氢钠水溶液中，10％(甲醇/二氯甲烷)萃取3次后，有机相干燥，过滤，浓缩后柱层析的化合物I-990mg。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.16(s,1H),9.63(s,1H),8.74(s,1H),8.37(s,1H),7.77(s,1H),7.57(d,J＝8Hz,1H),7.48(d,J＝7.5Hz,1H),8.39(s,1H),7.35(t,J＝8Hz,1H),7.19(d,J＝7.5Hz,1H),7.00(m,1H),6.87(d,J＝7.5Hz,1H),6.44(dd,J＝10and 17Hz,1H),6.25(dd,J＝1.5and 17Hz,1H),5.76(m,1H),5.03(t,J＝5.5Hz,1H),4.31(d,J＝4.5Hz,2H).MS(ESI):m/z 430.0[M+H]+,452.0[M+Na]+.
实施例10：N-(3-((2-(1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]噁硼唑-7-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)苯基)丙烯酰胺
步骤(1)：将中间体5-4(4.060g，22.690mmol，1eq)和2-1(4.923g，22.690mmol，1eq)溶于异丙醇100mL中，加入DIPEA(5.865g，45.379mmol，2eq)室温搅拌过夜，有白色固体析出，TLC确定反应完全，过滤，滤液浓缩后制砂，柱层析得化合物6-1 1.140g。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.40(s,1H),8.93(s,1H),8.66(s,1H),7.95(d,J＝8Hz,1H),7.56(t,J＝3Hz,1H),7.25(d,J＝7.5Hz,1H),5.04(s,2H).MS(ESI):m/z 330.0[M+H]+.
步骤(2)：将中间体6-1(300mg，0.911mmol，1eq)和3-1(147.7mg，0.911mmol，1eq)溶于2-丁醇中，加入DIPEA(176mg，1.366mmol，1.5eq)，室温搅拌过夜，TLC确定反应完全，浓缩反应液，加入2-丁醇浓缩带DIPEA 2次后，残渣用30mL二氯甲烷打浆后，过滤，干燥得化合物I-10 371mg。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.91(s,1H),10.36(s,1H),9.47(s,1H),8.68(s,1H),7.86(s,1H),7.70(d,J＝8Hz,1H),7.42(t,J＝8Hz,1H),7.29(d,J＝8Hz,1H),7.01-6.98(m,2H),6.70(d,J＝6.5Hz,1H),6.51(dd,J＝10and 16.5Hz,1H),6.28(d,J＝17Hz,1H),5.78(d,J＝10.5Hz,1H),4.43(d,J＝13.5Hz,1H),4.10(d,J＝13.5Hz,1H).MS(ESI):m/z 456.0[M+H]+,478.0[M+Na]+.
实施例11：N-(3-((2-((1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]噁硼唑-6-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰基酰胺
步骤(1)：取8.7g化合物1-1，加入250mL三口瓶中氮气保护，向瓶中加入40mL干燥THF，取4.8mL三乙胺加入反应瓶中，将反应液冷却至0℃，滴加8.65mL丙烯酰氯，滴加过程中保持反应液温度在0℃左右，滴加完毕升至室温反应3h，反应结束，反应液浓缩，残留物用100mL水和100mL乙酸乙酯洗涤萃取，有机相饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩，浓缩过程中发现有固体析出立即停止浓缩，将溶液放于冰水浴中15min，过滤，取滤饼，通过两次浓缩过滤，得到8.6g化合物1-2。
1H-NMR(500M,DMSO):10.33(s,1H),8.32-8.33(m,1H),7.81-7.83(m,1H),7.35-7.37(m,1H),6.26-6.30(m,1H),5.77-5.80(m,1H),3.90(s,3H).HRMS(ESI,[M+H]+)m/z:223.0761.
步骤(2)：取1.8g化合物1-2，加入250mL三口瓶中，向反应瓶中依次加入50mL甲醇和55mL饱和氯化铵水溶液，室温搅拌，称取锌粉2.68g加入反应瓶中。60℃油浴反应，TLC监控反应结束，反应液过滤，滤液浓缩除去甲醇，乙酸乙酯10mL×2萃取，分液，有机相干燥，浓缩，残留物硅胶柱纯化得到1.08g化合物3-2。
1H-NMR(500M，DMSO):9.69(s,1H),7.02-7.03(m,1H),6.80-6.83(m,1H),6.70-6.71(m,1H),6.37-6.42(dd,J＝10Hz,25Hz,1H),6.16-6.20(dd,J＝1.9Hz,17Hz,1H),5.64-5.67(dd,J＝1.9Hz,10.1Hz,1H),4.72(s,2H),3.72(s,3H).HRMS(ESI,[M+H]+)m/z:193.1003.
步骤(3)：在500mL三颈圆底烧瓶中加入中间体2-1(12.00g，55.31mmol,1.0eq)，1,2-二氯乙烷(50mL)和叔丁醇(50mL)，搅拌下加入三乙胺(11.19g，110.61mmol，2.0eq)，0℃下滴加中间体3-2(10.63g，55.31mmol,1.0eq)的1,2-二氯乙烷和叔丁醇(50mL+50mL)混合溶液，滴完后保持低温反应1小时，后缓慢升至室温反应3小时，TLC监控原料点消失，旋蒸干溶剂后加稀盐酸至近中性，EA萃取干燥后，经高压制备色谱分离得中间体4-5 3.36g。
1H-NMR(500M,DMSO-d6):10.14(s,1H),9.15(s,1H),8.56(s,1H),7.78(s,1H),7.56-7.58(dd,J1＝9Hz,J2＝2.5Hz,1H),7.11-7.13(d,J＝8.5Hz,1H),6.41--6.46(m,1H),6.22-6.26(dd,J1＝17Hz,J2＝1.5Hz,1H),5.73-5.75(dd,J1＝10Hz,J2＝1.5Hz,1H),3.76(s,3H).HR-ESIMS:m/z 373.0743[M+H]+.
步骤(4)：在35mL微波反应管中称量中间体4-5(270mg，724umol,1eq)和中间体5-1(130mg，869mmol，1.2eq)，加正丁醇4mL，搅拌，加入催化量的盐酸溶液，微波110℃反应一小时，反应后放冷搅拌过夜有固体析出，抽滤得滤饼，滤饼再加水超声得化合物I-11190mg。
1H-NMR(500M,DMSO-d6),10.06(s,1H),9.75(s,1H),9.10(s,1H),8.36(s,1H),8.18(br,1H),7.98(br,1H),7.80-7.82(dd,J＝8.5Hz,1.5Hz,1H),7.61-7.63(d,J＝8.5Hz,1H),7.10-7.12(d,J＝8.5Hz,1H),7.05(s,1H),6.40-6.45(m,1H),6.20-6.24(dd，J＝17Hz,1.5Hz,1H),5.71-5.74(dd,J＝10Hz,1.5Hz,1H),4.88(s,2H),3.78(s,3H),3.39-3.40(t,1H).HR-ESIMS:m/z 486.1568[M+H]+.
实施例12：
在反应瓶中称量中间体4-1(400mg，1.17mmoL，1.0eq)和中间体5-5(209mg，1.28mmoL，1.1eq)，加入2-丁醇25mL，搅拌后加入三氟乙酸(399mg，3.50mmoL，3.0eq)，氮气保护下油浴110℃加热3小时，TLC监控原料反应完全，反应液旋蒸干，残余物加水-二氯甲烷，超声搅拌，有不溶物，抽滤后滤饼烘干，再用二氯甲烷-甲醇超声搅拌，抽滤后滤饼烘干，得化合物I-12共计470mg。
1H-NMR(500M,DMSO-d6)δ:10.14(s,1H),9.51(s,1H),8.67(s,1H),8.33-8.29(m,2H),7.76-7.74(m,2H),7.58-7.53(m,2H),7.31(t,1H),7.20(d,1H),6.86(s,1H),6.44(dd,J＝17.0,10.5Hz,1H),6.26(dd,J＝17.0,2.0Hz,1H),5.76-5.74(m,1H),4.02(t,2H),2.74(t,2H).HR-ESIMS:m/z 470.1608[M+H]+.
实施例13：
在反应瓶中称量中间体4-1(400mg，1.17mmoL，1.0eq)和中间体5-6(227mg，1.28mmoL，1.1eq)，加入2-丁醇25mL，搅拌后加入三氟乙酸(399mg，3.50mmoL，3.0eq)，氮气保护下油浴110℃加热3小时，TLC监控原料反应完全，反应液旋蒸干，残余物加水-二氯甲烷，超声搅拌，有不溶物，抽滤后滤饼烘干，再用二氯甲烷超声搅拌，抽滤后滤饼烘干，得化合物I-13共计277mg。
1H-NMR(500M,DMSO-d6)δ:10.25(s,1H),9.68(s,1H),8.92(s,1H),8.68(s,1H),8.35(s,1H),7.80(d,J＝7.0Hz,2H),7.58(d,J＝8.0Hz,2H),7.32(t,1H),7.20(d,J＝7.5Hz,1H),7.05(s,1H),6.47(dd,J＝17.0,10.0Hz,1H),6.26(dd,J＝17.0,2.0Hz,1H),5.74(dd,J＝10.0,2.0Hz,1H),1.39(s,6H).HR-ESIMS:m/z 484.1768[M+H]+.
实施例14：
在反应瓶中称量中间体4-1(400mg，1.17mmoL，1.0eq)和中间体5-7(214mg，1.28mmoL，1.1eq)，加入2-丁醇25mL，搅拌后加入三氟乙酸(399mg，3.50mmoL，3.0eq)，氮气保护下油浴110℃加热3小时，TLC监控原料反应完全，反应液旋蒸干，残余物加水，二氯甲烷-甲醇(10:1)萃取两次，有机层合并，饱和食盐水洗后干燥，抽滤，滤液浓缩近干，用TLC(石油醚-乙酸乙酯展开)纯化得化合物I-14共计171mg。
1H-NMR(500M,DMSO-d6)δ:10.03(s,1H),9.24(s,1H),9.16(s,1H),8.51(s,1H),8.31(s,1H),7.73–7.63(m,2H),7.36(d,J＝6.1Hz,1H),7.23(t,J＝9.3Hz,2H),7.18–7.09(m,1H),6.43(dd,J＝17.0,10.1Hz,1H),6.25(dd,J＝17.0,1.9Hz,1H),5.74(dd,J＝10.1,1.9Hz,1H),4.95(s,2H).HR-ESIMS:m/z 474.1348[M+H]+.
实施例15：
将中间体4-1(500mg,1.50mmol,1.0eq)，苯肼(中间体5-8，320mg,2.95mmol,1.97eq)，XphOS(320mg,0.68mmol,0.45eq)，(dba)3Pd2(70mg,0.075mmol,0.05eq)，碳酸钾(830mg,6.0mmol,4.0eq)及叔丁醇(20mL)加入到35mL微波管中，氮气鼓泡1分钟，微波反应器50W加热至110℃反应30分钟，停止反应。待体系降至室温，硅藻土助虑除去不溶物，滤液旋干。残余物经柱层析纯化得到150mg化合物，再用二氯甲烷：己烷＝8mL：2mL打浆，抽滤得到120mg化合物I-15。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.06(s,1H),9.20(d,J＝177.4Hz,1H),8.53-8.18(m,2H),7.90(s,1H),7.75-7.15(m,3H),7.09(t,J＝7.2Hz,2H),6.97(d,J＝37.2Hz,1H),6.65(s,3H),6.46(dd,J＝16.8,10.2Hz,1H),6.28(d,J＝16.9Hz,1H),5.77(d,J＝10.2Hz,1H).ESIMS:m/z 415.3[M+H]+.
实施例16：
将中间体4-1(500mg,1.45mmol)和中间体5-9(447mg,1.74mmol)加入到100mL单口瓶中，加入2-丁醇(12mL)，搅拌下加入三氟乙酸(0.3mL,4.35mmol)，氮气置换，油浴120℃加热搅拌5.5h，停止加热。待体系降至室温，向其中加入7M NH3-MeOH，调节溶液pH＝8。旋干溶剂，柱层析得到340mg化合物。将该化合物用石油醚：乙酸乙酯＝12mL:2mL在75℃下打浆，抽滤得到270mg化合物I-16。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.19(s,1H),9.40(s,1H),8.67(s,1H),8.29(s,1H),7.77(s,1H),7.61(d,J＝7.0Hz,1H),7.41～7.20(m,3H),7.09(s,1H),6.55(s,2H),6.45(dd,J＝17.0,10.0Hz,1H),6.26(dd,J＝17.0,1.5Hz,1H),5.75(dd,J＝10.0,1.5Hz,1H),3.53(s,4H),0.65(s,4H),0.05(s,6H).ESIMS:m/z 527.0[M+H]+.
实施例17：
将中间体4-1(310mg,0.90mmol)、中间体5-10(250mg,1.5mmol)、XphOS(182mg,0.4mmol)、(dba)3Pd2(40mg,0.04mmol)和碳酸钾(490mg,3.5mmol)加入到35mL微波管中，加入溶剂叔丁醇(20mL)。微波，115℃条件下，反应40分钟结束。反应液用硅藻土助虑，乙酸乙酯10mL洗涤滤饼。滤液旋干，柱层析得到160mg化合物I-17。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.32(s,1H),8.04(br,1H),7.52(d,J＝8.0Hz,2H),7.47～7.34(m,5H),7.31(t,J＝8.0Hz,1H),7.24(d,J＝7.9Hz,1H),6.88(s,1H),6.44(d,J＝16.8Hz,1H),6.21(dd,J＝16.8,10.3Hz,1H),5.77(d,J＝10.3Hz,1H),0.24(s,9H).HR-ESIMS:m/z 472.1775[M+H]+.
实施例18：
在微波反应管中称量中间体4-1(300mg，875umoL，1.0eq)和叔丁醇20mL，搅拌下再依次加入中间体5-11(289mg，1.40mmoL，1.6eq)，碳酸钾(484mg，3.50mmoL，4.0eq)，XphOS(188mg，394umoL，0.45eq)，(dba)3Pd2(40mg，44umoL，0.05eq)，微波120℃反应30分钟，TLC监控至原料反应完全，反应液趁热抽滤，滤液制砂柱层析，石油醚乙酸乙酯洗脱得化合物I-18共计148mg。
1H-NMR(500M,DMSO-d6)δ:10.22(s,1H),9.71(br,1H),8.86(br 1H),8.36(s,1H),7.78(s,1H),7.68(d,J＝8.0Hz,1H),7.52(d,J＝7.0Hz,2H),7.34(t,J＝8.0Hz,1H),7.15(d,J＝7.0Hz,2H),7.09(s,1H),6.43(dd,J＝17.0,10.0Hz,1H),6.26(dd,J＝17.0,2.0Hz,1H),5.74(dd,J＝10.0,2.0Hz,1H),0.90-0.86(m,9H),0.70-0.65(m,6H).HR-ESIMS:m/z514.2272[M+H]+.
实施例19：
在微波反应管中称量中间体4-1(400mg，1.17mmoL，1.0eq)和2-丁醇15mL，搅拌下再依次加入中间体5-12(160mg，1.17mmmoL，1.0eq)，三氟乙酸(399mg，3.50mmoL，3.0eq)，微波反应100℃反应1小时，TLC监控原料点消失，反应液放冷后室温搅拌过夜，逐渐析出固体，过滤洗后滤饼烘干得化合物I-19共计308mg。
1H-NMR(500M,DMSO-d6)δ:10.46(br,2H),9.60(br,1H),8.53(s,1H),7.88(br,1H),7.66(d,J＝8.0Hz,1H),7.38(t,J＝8.0Hz,3H),7.14(d,J＝7.5Hz,1H),7.08(s,1H),6.93(d,J＝7.5Hz,1H),6.51(dd,J＝17.0,10.0Hz,1H),6.25(dd,J＝17.0,2.0Hz,1H),5.74(dd,J＝10.0,2.0Hz,1H),4.19(s,2H),3.22(s,3H).HR-ESIMS:m/z 444.1631[M+H]+.
实施例20：
步骤(1)：在茄型瓶中称量3-氨基苯甲酸甲酯(20.0g，132.3mmol，1eq)和DMF(100mL)，搅拌溶清，再依次加入三乙胺(40.16g，396.9mmol，3.0eq)和溴苄(56.57g，330.8mmol，2.5eq)，氮气保护下油浴回流3小时，TLC监控至原料点消失。停止加热放冷，反应液在机械搅拌下滴加至0℃的稀盐酸(0.5M，3L)中，有固体析出。固体超声后抽滤，滤饼用水洗至中性，减压烘干得中间体5-13a共计38.65g。
1H-NMR(500M,DMSO-d6):7.37-7.18(m,14H),4.75(s,4H),3.75(s,3H).ESIMS:m/z332.4[M+H]+.
步骤(2)：在三颈圆底烧瓶中称量中间体5-13a(38.5g，116.17mmol，1eq)和无水THF(300mL)，搅拌溶清，氮气保护下，用双头针缓慢滴加甲基溴化镁(1M，349mL，349mmol，3eq)的THF溶液，滴加过程中控制内温在0℃左右，滴完保持内温0℃反应3小时，TLC监控原料反应完全。反应后低温下缓慢滴加氯化铵溶液(4M)淬灭甲基溴化镁后，旋蒸干大部分THF，残余物加水，用乙酸乙酯萃取两次，有机层合并用饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥。将萃取液抽滤后旋蒸干，得化合物5-13b共计35.67g。
1H-NMR(500M,DMSO-d6):7.34-7.22(m,10H),7.01-6.98(t,J＝8Hz,1H),6.88(s,1H),6.71-6.69(d,J＝8Hz,1Hz),6.50-6.48(m,1H),4.77(br,1H),4.67(s,4H),1.29(s,6H).ESIMS:m/z 332.2[M+H]+.
步骤(3)：在茄型瓶中称量化合物5-13b(27.6g，8.33mmol，1eq)和甲醇300mL，搅拌溶清后加入10％Pd/C(2.0g)，氮气反复置换后，常压下氢气室温反应过夜，TLC监控原料完全消失。反应液滤除Pd/C后，滤液制砂过硅胶柱，DCM-MeOH洗脱，得化合物5-13共计5.8g。
1H-NMR(500M,DMSO-d6):6.94-6.90(t,J＝8Hz,1H),6.72-6.71(d,J＝1.5Hz,1H),6.60-6.58(d,J＝8Hz,1H),6.39-6.37(dd,J＝8Hz,1.5Hz,1H),4.88(s,2H),4.74(s,1H),1.37(s,6H)
ESIMS:m/z 152.4[M+H]+.
步骤(4)：在35mL微波反应管中称量中间体4-1(450mg，1.31mmol，1eq)和化合物5-13(199mg，1.31mmol，1eq)，加2-丁醇(18mL)后搅拌溶清，微波80℃反应1小时，TLC监测反应完全，旋蒸干溶剂后，残余物加水，乙酸乙酯萃取两次，有机相合并后饱和食盐水洗一次后无水硫酸钠干燥。萃取液制砂过硅胶柱，DCM-MeOH洗脱，合并洗脱液旋蒸干得粗品，粗品再用DCM-MeOH(10:1)超声打浆，过滤得化合物I-20共计350mg。
1H-NMR(500M,DMSO-d6):10.16(s,1H),9.54(s,1H),8.72(s,1H),8.36(s,1H),7.78(s,1H),7.60-7.55(dd,J＝19Hz,8Hz,2H),7.42(s,1H),7.35-7.31(t,J＝8Hz,1H),7.19(s,1H),7.01-7.00(d,J＝7Hz,1H),6.94(s,1H),6.47-6.42(dd,J＝19Hz,8Hz,1H),6.28-6.24(d,J＝17Hz,1H),5.77-5.75(m,1H),4.86(s,1H),1.34(s,6H).HR-MS(ESI+)：458.1819[M+H]+.
实施例21：
N-(3-((2-((1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环-6-基)氧基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺
步骤1：依次将2-溴-5-甲氧基苯甲醛(19.95g，92.77mmol，1.0eq)、联硼酸频那醇酯(35.43g，139.52mmol，1.5eq)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(7.60g，9.31mmol，0.10eq)、乙酸钾(27.38g，278.99mmol，3.0eq)以及1,4-二氧六环(300g)加入到1L反应瓶中，氮气保护下，90℃加热反应3小时。反应完成后，停止加热，冰水浴冷却后将反应液倒入乙酸乙酯(1.2L)中，搅拌后过滤，滤饼用乙酸乙酯(200mL)洗涤，滤液依次用水(500mL)、饱和食盐水(300mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经过硅胶柱纯化，石油醚：乙酸乙酯(5:1)洗脱，得中间体5-16a共计27.46g。
步骤2：将氢化铝锂(9.72g，256.13mmol，3.0eq)加入到1L反应瓶中，氮气保护下冷却至-20℃，搅拌下缓慢滴加四氢呋喃(120mL)，滴加完成后，继续冷却至-20℃，搅拌下滴加中间体5-16a(22.37g，85.36mmol，1.0eq)的四氢呋喃(140mL)溶液，滴加完成后，缓慢升至室温反应1.5小时。反应完全后，冷却至-10℃，缓慢滴加冰水(600mL)萃灭反应，用6N盐酸调节pH至3后，搅拌20分钟，用乙酸乙酯萃取，有机相依次用水(200mL)、饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得中间体5-16b共计14.00g。1H-NMR(500M，DMSO-d6):9.11(s，1H)，7.31(m，1H)，7.25(d，J＝2.0Hz，1H)，7.05(dd，J＝2.0and 8.0Hz 1H)，4.92(s，2H)，3.74(s，3H).MS(ESI):m/z 163.1[M-H]+.
步骤3：将中间体5-16b(2.500g，15.25mmol，1.0eq)溶于二氯甲烷(100mL)中，冷却至-30℃，缓慢滴加1mol/L三溴化硼的二氯甲烷溶液(60mL，60mmol，3.9eq)，滴加完成后，缓慢升温至室温反应3小时。反应完全后，将反应液缓慢倒入冰水(200mL)中萃灭反应，分相，水相用二氯甲烷萃取，所得有机相依次用水(50mL)、饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得中间体5-16共计2.00g。
1H-NMR(500M，DMSO-d6):9.24(brs，1H)，7.18(d，J＝8.0Hz，1H)，7.10(d，J＝2.5Hz，1H)，6.88(dd，J＝2.0Hz，8.0Hz 1H)，4.87(s，2H).
步骤4：将2,4-二氯-5-三氟甲基嘧啶(2.89g，13.34mmol，1.0eq)溶于1,2-二氯乙烷(25mL)和叔丁醇(25mL)中，冷却至0℃，加入二氯化锌的乙醚溶液(40mL，40.00mmol，3.0eq)，加料完成后0℃搅拌20分钟，依次缓慢滴加中间体5-16(2.00g，13.34mmol，1.0eq)的1,2-二氯乙烷(25mL)和叔丁醇(25mL)混合溶液、三乙胺(4.05g，40.02mmol，3.0eq)，加料完成后，停止冷却，升温至室温反应16小时。反应液倒入氯仿(200mL)中，依次用水(50mL)、饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩经硅胶柱纯化，二氯甲烷：甲醇(20:1)洗脱，合并浓缩得中间体4-7共计140mg。
MS(ESI):m/z 331.2[M+H]+.
步骤5：依次将中间体4-7(140mg，0.42mmol，1.0eq)、N-(3-氨基苯基)丙烯酰胺(68mg，0.42mmol，1.0eq)溶于仲丁醇(5ml)中，加入N,N-二异丙基乙基胺(110mg，0.85mmol，2.0eq)，混合物室温反应48小时，反应完全后，浓缩反应液，经硅胶柱纯化，二氯甲烷：甲醇(50:1-20:1)洗脱，合并浓缩后用高压制备色谱仪(型号：k-preplab 100g柱子：高压动态轴压缩柱50*235mm，10um)纯化，得化合物I-21共计70mg。
1H-NMR(500M，DMSO-d6):10.12(s，1H)，9.19(s,1H),9.15(s,1H),8.51(s,1H),7.73(s,1H),7.42-7.37(m,3H),7.27(d,J＝2.5Hz,1H),7.13-7.07(m,2H),6.47-6.42(m,1H),6.29-6.25(m,1H),5.76(dd,J＝2.0Hz，10.0Hz,1H),5.00(s,2H).MS(ESI):m/z 457.3[M+H]+.
实施例22
步骤(1)：在茄型瓶中称量化合物5-13b(500mg，1.51mmol，1eq)，加DMF(5mL)搅拌溶清，0℃下加入氢化钠(188mg，3.02mmol，2eq)保持该温度搅拌20min，再加入碘甲烷(428mg，3.02mmol，2eq)，加完油浴加热90℃过夜，TLC监控原料反应完全，停止加热。放冷后，先加少量水淬灭反应，旋蒸干溶剂后再加大量水，EA萃取三次，有机层合并后水洗一次，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥。萃取液干燥制砂过硅胶柱，PE-EA洗脱，合并洗脱液旋蒸干得化合物5-13c共计280mg。
1H-NMR(500M,DMSO-d6):7.32-7.23(m,10H),7.06-7.03(m,1H),6.68(s,1H),6.59-6.57(d,J＝7Hz,2H),4.70(s,4H),2.74(s,3H),1.29(s,6H).ESI-MS:m/z 346.4[M+H]+.
步骤(2)：在茄型瓶中称量化合物5-13c(270mg，782μmol，1eq)和甲醇5mL，搅拌溶清后加入10％Pd/C(43mg)，氮气反复置换后，常压下氢气室温反应过夜，TLC监控原料完全消失。反应液滤除Pd/C后，滤液旋蒸干得化合物5-14共计75mg。
1H-NMR(500M,DMSO-d6):6.98-6.96(t,J＝7.5Hz,1H),6.62(s,1H),6.52-6.50(d,J＝7.5Hz,1H),6.44-6.43(d,J＝7Hz,1H),4.98(s,2H),2.95(s,3H),1.38(s,6H).ESI-MS:m/z 166.4[M+H]+.
步骤(3)：在35mL微波反应管中称量化合物4-1(125mg，365umol，1eq)和化合物5-14(60mg，363umol，1eq)，加2-丁醇(10mL)后搅拌溶清，微波80℃反应2小时，TLC监测反应完全，旋蒸干溶剂后，残余物加水，乙酸乙酯萃取两次，有机相合并后饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥。萃取液旋干用TLC纯化(PE:EA)，得化合物I-24共计100mg。
1H-NMR(500M,DMSO-d6):10.16(s,1H),9.58(s,1H),8.75(s,1H),8.37(s,1H),7.78(s,1H),7.65-7.64(d,J＝7Hz,1H),7.56-7.55(d,J＝7.5Hz,1H),7.38-7.31(m,2H),7.18(s,1H),6.98(s,1H),6.91(s,1H),6.46-6.41(dd,J＝17Hz,10Hz,1H),6.27-6.23(d,J＝17.5Hz,1H),5.76-5.74(d,J＝10Hz,1H),2.92(s,3H),1.34(s,6H).HR-SIMS:m/z472.1964[M+H]+.
实施例23：
步骤(1)：将中间体4-1(1g,2.918mmol,1eq)和4-氨基苯甲酸甲酯(中间体5-15，463mg,3.064mmol,1.05eq)溶于50ml 2-丁醇溶液中，升温至110℃反应7h，反应完毕经柱层析分离纯化得到化合物I-25a共计100mg。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.22(s,1H),10.09(s,1H),8.98(s,1H),8.43(s,1H),7.83(s,1H),7.65-7.60(m,5H),7.41-7.38(m,1H),7.14-7.13(m,1H),6.45-6.39(m,1H),6.26-6.22(m,1H),5.75-5.73(m,1H),3.78(s,3H).MS(ESI+)：458.3[M+H]+.
步骤(2)：向反应瓶中加入中间体I-25a(500mg,1.09mmol,1eq)和25ml DCM。氮气保护下降温至-10℃滴加DIBAL-H(1.82ml 2.73mmol,2.5eq)，10分钟滴加完毕,TLC显示有原料剩余继续补加DIBAL-H直至原料少量剩余，加入甲醇淬灭，经柱层析分离纯化得到化合物I-25共计200mg。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.18(s,1H),9.90(s,1H),7.78(s,1H),8.35(s,1H),7.79-7.73(m,1H),7.58-7.56(m,1H),7.48(s,2H),7.37-7.31(m,1H),7.17-7.02(m,3H),6.46-6.41(m,1H),6.27-6.23(m,1H),5.76-5.74(m,1H),4.37-4.34(m,2H),3.18(br,1H).MS(ESI+)：428.2[M-H]+.429
实施例24：
参考实施例4的反应条件，得产物I-26共计50mg。
1H-NMR(500M,DMSO-d6)δ:10.09(s,1H),9.08(s,1H),8.82-8.80(m,2H),7.96-7.89(m,3H),7.53-7.45(m,4H),7.31-7.28(m,1H),6.48-6.42(m,1H),6.27-6.23(m,1H),5.76-5.73(m,1H),4.81(s,2H),3.88(s,3H).HR-ESIMS:m/z 418.1711[M+H]+.
实施例25：
将中间体4-2(500mg,1.70mmol,1.0eq)，中间体5-13(385mg,2.50mmol,1.5eq)及2-丁醇(18mL)加入到35mL微波管中，微波反应器50W加热到120℃反应70分钟，停止反应。旋干溶剂，残余物经柱层析得到化合物I-27共计39mg。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.09(s,1H),9.36(s,1H),9.00(s,1H),8.09(d,J＝3.0Hz,1H),7.96(s,1H),7.71(d,J＝8.1Hz,1H),7.59(d,J＝7.9Hz,1H),7.55(s,1H),7.41(d,J＝7.9Hz,1H),7.27(t,J＝8.1Hz,1H),7.08(t,J＝7.9Hz,1H),6.98(d,J＝7.6Hz,1H),6.46(dd,J＝17.0,10.2Hz,1H),6.26(d,J＝16.9Hz,1H),5.76(d,J＝10.2Hz,1H),4.85(s,1H),1.37(s,6H).MS(ESI):m/z 430.3[M+Na]+.407
实施例26：
将中间体4-6(500mg,1.60mmol,1.0eq)，中间体5-13(370mg,2.40mmol,1.5eq)，XphOS(340mg,0.72mmol,0.45eq)，(dba)3Pd2(58mg,0.064mmol,0.04eq)，碳酸钾(880mg,6.4mmol,4.0eq)及叔丁醇(18mL)加入到35mL微波管中，氮气鼓泡1分钟，微波反应器50W加热至115℃反应3小时，停止反应。待体系降至室温，硅藻土助虑除去不溶物，滤液旋干。残余物经柱层析得到82mg化合物I-28。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.04(s,1H),8.68(s,2H),8.01(s,1H),7.85(s,1H),7.74(d,J＝7.9Hz,1H),7.63(d,J＝7.9Hz,1H),7.59(s,1H),7.39(d,J＝7.7Hz,1H),7.25(t,J＝8.0Hz,1H),7.08(t,J＝7.6Hz,1H),6.94(d,J＝7.4Hz,1H),6.46(dd,J＝16.7,10.2Hz,1H),6.26(d,J＝17.0Hz,1H),5.75(d,J＝10.1Hz,1H),4.84(s,1H),3.86(s,3H),1.39(s,6H).MS(ESI):m/z 420.4[M+H]+.
实验例1：对激酶BTK、BTK(R28H)的体外活性抑制作用
1.1BTK抑制活性筛选
用激酶缓冲液(50mM HEPES、10mM MgCl2、2mM DTT、1mM EGTA、0.01％Tween 20)将350ng/uL的BTK母液进行稀释，按每孔加入6ul 1.67×的0.134ng/ul的工作液(终浓度为0.08ng/ul)，用纳升加样仪将DMSO溶解的不同化合物加入到孔中，使化合物终浓度为1000nM-0.244nM，阳性药终浓度为50nM-0.0122nM，4倍梯度，共7个浓度，同时设空白对照孔(不含酶)与阴性对照孔(含酶，加溶媒DMSO)，设2个复孔。酶与化合物或溶媒反应30min后，将用激酶缓冲液配制好的5×的250uM ATP(终浓度为50uM)与5×的0.5uM底物(终浓度为0.1uM，ULight-poly GT)，按1：1混合，按每孔4μL加入孔中；封板膜封板以后，室温反应2h后，每孔加入5μL 4×的40mM EDTA(终浓度为10mM)，室温5min，再每孔加入5μL 4×的8nM检测试剂(终浓度为2nM，Ab)，室温孵育1小时；PE仪器读板(激发620nm，发射665nm)。计算抑制率，并计算IC50值。
1.2BTK(R28H)抑制活性筛选
用激酶缓冲液(50mM HEPES、10mM MgCl2、2mM DTT、1mM EGTA、0.01％Tween 20)将200ng/uL的BTK(R28H)母液进行稀释，按每孔加入6ul 1.67×的1.67ng/ul的工作液(终浓度为1ng/ul)，用纳升加样仪将DMSO溶解的不同化合物加入到孔中，使化合物终浓度为2000nM-0.488nM，阳性药终浓度为200nM-0.0488nM，4倍梯度，共7个浓度，同时设空白对照空(不含酶)与阴性对照孔(含酶，加溶媒DMSO)，设2个复孔。酶与化合物或溶媒反应30min后，将用激酶缓冲液配制好的5×的500uM ATP(终浓度为100μM)与5×的0.5μM底物(终浓度为0.1μM，ULight-poly GT)，按1：1混合，按每孔4μL加入孔中；封板膜封板以后，室温反应2h后，每孔加入5μL 4×的40mM EDTA(终浓度为10mM)，室温5min，再每孔加入5μL 4×的8nM检测试剂(终浓度为2nM，Ab)，室温孵育1小时；PE仪器读板(激发620nm，发射665nm)。计算抑制率，并计算IC50值。
表1显示化合物对于野生型BTK、突变体BTK(R28H)的活性数据。活性利用IC50表征，其中“A”表示IC50≤5nM；“B”表示5＜IC50≤10nM；“C”表示为10＜IC50≤100nM；“D”表示100＜IC50≤1000nM。
表1：化合物对BTK激酶及其突变体的抑制活性
*CC292参照WO2011090760实施例20的化合物I-182合成。
实验例2：对体外激酶JAK1、JAK2、JAK3的活性抑制作用
2.1JAK1抑制活性筛选
用激酶缓冲液(50mM HEPES、10mM MgCl2、2mM DTT、1mM EGTA、0.01％Tween 20)将50ng/μL的JAK1母液进行稀释，按每孔加入6μL(终浓度为0.5ng/μl)，将DMSO溶解的不同化合物加入到孔中，4倍稀释，共7个浓度梯度，使化合物终浓度为1000nM-0.244nM，同时设空白对照空(不含酶)与阴性对照孔(含酶，加溶媒DMSO)，设2个复孔。酶与化合物或溶媒反应30min后，将用激酶缓冲液配制好的5×的250μM ATP(终浓度为50μM)与5×的0.5μM底物(终浓度为0.1μM，ΜLight-poly GT)，按1：1混合，按每孔4μL加入孔中；封板膜封板以后，室温反应2h后，每孔加入5μL 4×的40mM EDTA(终浓度为10mM)，室温5min，再每孔加入5μL 4×的8nM检测试剂(终浓度为2nM，Ab)，室温孵育1小时；Htrf法检测(激发620nm，发射665nm)。计算抑制率，并计算IC50值。
2.2JAK2抑制活性筛选
用激酶缓冲液(50mM HEPES、10mM MgCl2、2mM DTT、1mM EGTA、0.01％Tween 20)将50ng/μL的JAK2母液进行稀释，按每孔加入6μL(终浓度为0.005ng/μL)，将DMSO溶解的不同化合物加入到孔中，4倍稀释，共7个浓度梯度，使化合物终浓度为1000nM-0.244nM，同时设空白对照空(不含酶)与阴性对照孔(含酶，加溶媒DMSO)，设2个复孔。酶与化合物或溶媒反应30min后，将用激酶缓冲液配制好的5×的100μM ATP(终浓度为20μM)与5×的0.5μM底物(终浓度为0.1μM，ΜLight-poly GT)，按1：1混合，按每孔4μL加入孔中；封板膜封板以后，室温反应2h后，每孔加入5μL 4×的40mM EDTA(终浓度为10mM)，室温5min，再每孔加入5μL 4×的8nM检测试剂(终浓度为2nM，Ab)，室温孵育1小时；Htrf法检测(激发620nm，发射665nm)。计算抑制率，并计算IC50值。
2.3JAK3抑制活性筛选
用激酶缓冲液(50mM HEPES、10mM MgCl2、2mM DTT、1mM EGTA、0.01％Tween 20)将50ng/μL的JAK3母液进行稀释，按每孔加入6μL(终浓度为0.01ng/μl)，将DMSO溶解的不同化合物加入到孔中，4倍稀释，共7个浓度梯度，使化合物终浓度为1000nM-0.244nM，同时设空白对照空(不含酶)与阴性对照孔(含酶，加溶媒DMSO)，设2个复孔。酶与化合物或溶媒反应30min后，将用激酶缓冲液配制好的5×的100μM ATP(终浓度为20μM)与5×的0.5μM底物(终浓度为0.1μM，ΜLight-poly GT)，按1：1混合，按每孔4μL加入孔中；封板膜封板以后，室温反应2h后，每孔加入5μL 4×的40mM EDTA(终浓度为10mM)，室温5min，再每孔加入5μL4×的8nM检测试剂(终浓度为2nM，Ab)，室温孵育1小时；Htrf法检测(激发620nm，发射665nm)。计算抑制率，并计算IC50值。
表2显示化合物对于野生型JAK1、JAK2、JAK3的活性数据。活性利用IC50表征，其中“A”表示IC50≤5nM；“B”表示5＜IC50≤10nM；“C”表示为10＜IC50≤100nM；“D”表示100＜IC50≤1000nM；“E”表示IC50≥1000nM。
表2：化合物对JAK1、JAK2、JAK3激酶的抑制活性
实验例3：对于Raji、Romas、HEL、Jeko-1、OCI-LY10细胞的活性研究
3.1对Raji细胞的增殖抑制作用
取处于指数生长期状态良好的Raji细胞一瓶，收集细胞，低速台式离心机，1500转/min，离心3min。弃上清，用移液器加入5mL完全培养基进行细胞重悬。使用细胞计数仪计数，完全培养基进行稀释，调整细胞密度至8*104个/mL。使用排枪接种于96孔板上，100μL/孔，置恒温CO2培养箱中培养24小时。使用纳升加样仪进行化合物加样，72小时后，加CCK-8，10μL/孔，2小时后Envision酶标仪450nm处检测其吸光值，计算抑制率，并计算IC50。
3.2对Romas细胞的增殖抑制作用
取处于指数生长期状态良好的Romas细胞一瓶，收集细胞，低速台式离心机，1500转/min，离心3min。弃上清，用移液器加入5mL完全培养基进行细胞重悬。使用细胞计数仪计数，完全培养基进行稀释，调整细胞密度至5*104个/mL。使用排枪接种于96孔板上，100μL/孔，置恒温CO2培养箱中培养24小时。使用纳升加样仪进行化合物加样，72小时后，加CCK-8，10μL/孔，2小时后Envision酶标仪450nm处检测其吸光值，计算抑制率，并计算IC50。
3.3对HEL细胞的增殖抑制作用
取处于指数生长期状态良好的HEL细胞一瓶，收集细胞，低速台式离心机，1500转/min，离心3min。弃上清，用移液器加入5mL完全培养基进行细胞重悬。使用细胞计数仪计数，完全培养基进行稀释，调整细胞密度至7.5*104个/mL。使用排枪接种于96孔板上，100μL/孔，置恒温CO2培养箱中培养24小时。使用纳升加样仪进行化合物加样，72小时后，加CCK-8，10μL/孔，2小时后Envision酶标仪450nm处检测其吸光值，计算抑制率，并计算IC50。
3.4对Jeko-1细胞的增殖抑制作用
取处于指数生长期状态良好的Jeko-1细胞一瓶，收集细胞，低速台式离心机，1500转/min，离心3min。弃上清，用移液器加入5mL完全培养基进行细胞重悬。使用细胞计数仪计数，完全培养基进行稀释，调整细胞密度至7.5*104个/mL。使用排枪接种于96孔板上，100μL/孔，置恒温CO2培养箱中培养24小时。使用纳升加样仪进行化合物加样，72小时后，加CCK-8，10μL/孔，2小时后Envision酶标仪450nm处检测其吸光值，计算抑制率，并计算IC50。
3.5对OCI-LY10细胞增殖抑制作用
实验所用弥漫大B细胞淋巴瘤细胞OCI-LY10均由浙江大学药学院肿瘤与内分泌研究室培养并保存于液氮中。生长状态良好的细胞接种于96孔板，夜贴壁生长后，分别给予不同浓度的受试物，每个浓度设三个复孔，受试物浓度设置为0.0001μM-10μM。作用72h后，用Celltiter法检测受试物对人肿瘤细胞株的体外增殖抑制作用。根据酶标仪测定的OD值，计算抑制率，并计算IC50。
表3显示化合物对于Raji、Romas、HEL、Jeko-1、OCI-LY10细胞的活性数据。活性利用IC50表征，其中“A”表示IC50≤1μM；“B”表示1＜IC50≤10μM；“C”表示为IC50≥10μM。
表3：化合物对Raji、Romas、HEL、Jeko-1、OCI-LY10细胞的活性数据
注：上述所有表格中“-”表示未进行检测。
Claims (10)
1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
R1选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C(O)C1-6烷基或-C(O)NHC1-6烷基；
R2选自氢、羟基、C1-6烷氧基、卤素、氰基；
L选自NH、NHNH、O；
A为任选被卤素、羟基、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、或C1-6烷氧基取代的其中X-Y为m为1或2，R4选自羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基；
或A为其中R3选自氢、羟基、羟基取代的C1-6烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、硅烷基、含硅杂环、和硅烷基氧基C1-6烷基，所述硅烷基、含硅杂环、和硅烷基氧基C1-6烷基任选地被羟基、氰基、硝基、氨基、卤素、或C1-4烷基取代，条件是当R3为羟基、羟基取代的烷基、或烷氧基烷基时，R1为卤代C1-6烷基，优选氟代C1-4烷基，更优选三氟甲基；当R3为氢时，L为NHNH。
2.如权利要求1所述的化合物，其中，R1选自氢、氟、氯、-CN、C1-4烷基、氟代C1-4烷基、氯代C1-4烷基、和C1-4烷氧基，优选自氟、氯、C1-4烷基、氟代C1-4烷基、和氯代C1-4烷基，进一步优选自氟、氯、甲基、和三氟甲基。
3.如权利要求1所述的化合物，其中，A为任选被卤素、羟基、或C1-6烷基取代的其中X-Y为m为1或2，R4选自羟基、C1-4烷基、和C1-4烷氧基。
4.如权利要求3所述的化合物，其中，A为任选被卤素、或C1-4烷基取代的优选A为任选被氟或甲基取代的
5.如权利要求3所述的化合物，其中，X-Y为R4为羟基。
6.如权利要求3所述的化合物，其中，A为
7.如权利要求1所述的化合物，其中，A为其中R3选自硅烷基、含硅杂环、和硅烷基氧基C1-6烷基，所述硅烷基、含硅杂环、和硅烷基氧基C1-6烷基任选地被羟基、氰基、硝基、氨基、卤素、或C1-4烷基取代，R3优选自硅烷基、含硅杂环、和硅烷基氧基C1-4烷基，所述硅烷基、含硅杂环、和硅烷基氧基C1-4烷基任选地被羟基、或C1-4烷基取代，R3进一步优选自
8.如权利要求1所述的化合物，包括以下化合物或其药学上可接收的盐：
9.药物组合物，其包含如权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐。
10.权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐或权利要求9所述的药物组合物在制备预防或者治疗BTK介导的疾病的药物中的用途。
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