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CN108299226A - 一种ahu377钙盐的合成方法 - Google Patents

一种ahu377钙盐的合成方法 Download PDF

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CN108299226A
CN108299226A CN201710023329.3A CN201710023329A CN108299226A CN 108299226 A CN108299226 A CN 108299226A CN 201710023329 A CN201710023329 A CN 201710023329A CN 108299226 A CN108299226 A CN 108299226A
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CN
China
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amino
methyl
biphenyl
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reaction
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吴法浩
李钢
高仰哲
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Nanjing Redwood Biotechnology Co Ltd
Original Assignee
Nanjing Redwood Biotechnology Co Ltd
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Abstract

本发明公开了一种AHU377钙盐的合成方法，将4‑溴‑D‑苯丙氨酸与氯化亚砜反应，所得的4‑溴‑D‑苯丙氨酸甲酯盐酸盐与BOC酸酐反应后，再与苯基溴化镁反应得到的 N‑叔丁基氧基羰基‑氨基‑4,4‑联苯‑R‑丙氨酸甲酯，其与硼氢化钠反应后，再与乙氧甲酰基亚乙基三苯基膦反应得 (4R)‑5‑[1,1'‑联苯]‑4‑基‑4‑[[叔丁氧羰基]氨基]‑2‑甲基‑2‑戊烯酸乙酯，再与氢氧化锂反应，加氢催化后与氯化亚砜反应得到(2R,4S)‑5‑([1,1‑联苯基)‑4‑氨基‑2‑甲基戊酸乙酯盐酸盐，再将其与氯化钙和丁二酸酐搅拌反应得到本产品。步骤相对简单，反应条件比较温和，纯度高，收率高。

Description

一种AHU377钙盐的合成方法
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种AHU377钙盐的合成方法。
背景技术
AHU-377钙盐((2R,4S)-5-(联苯-4-基)-4-(氨基)-5-(3-羧基-丙酰基氨基)-2甲基-戊酸乙酯钙盐)是一种前体药物,它可以转换酶乳沟LBQ657乙酯的活动形式，其和血管紧张素IIAT1受体拮抗剂缬沙坦以1:1的摩尔比组成LCZ696，LCZ696属于血管紧张素II(AT2)受体和脑啡肽酶(Neprilysin)受体双重抑制剂，其降压效果要优于标准降压药物，是一种新型治疗心力衰竭的药物，目前该药里程碑III期疗效和安全性超越临床标准药物依那普利，临床试验中，针对一个双盲二期试验患者的轻度至中度高血压，对其用于100至400毫克的剂量组合药物，80至320毫克的缬沙坦，200毫克的neprilysin抑制剂或安慰剂。组合药物的效果比仅与缬沙坦等药物效果更为显著，且耐受性良好，无血管性水肿的报告。LCZ696从治疗早期便表现出了可持续的治疗利益.将引领心血管治疗大跨步进入新的时代。
目前无报道合成AHU377钙盐的路线。
发明内容
本发明提供的一种综合成本较低，反应条件比较温和的AHU377钙盐的合成方法。
为了解决上述问题，本发明采取的技术方案为：一种AHU377钙盐的合成方法，包括如下步骤：
1)反应瓶中加入4-溴-D-苯丙氨酸和甲醇，滴加氯化亚砜，加毕，升温到65℃，保温反应1-1.5小时，35-40℃减压浓缩结晶得到4-溴-D-苯丙氨酸甲酯盐酸盐；
2)将4-溴-D-苯丙氨酸甲酯盐酸盐溶解在二氯甲烷中，加入BOC酸酐和三乙胺，20-25℃保温反应3-4小时，反应结束后，浓缩结晶得到Boc-4-溴-D-苯丙氨酸甲酯；
3)将苯基溴化镁和Boc-4-溴-D-苯丙氨酸甲酯混合，-15～-20℃反应2-3小时，反应结束，升至20-30℃，浓缩结晶得到N-叔丁基氧基羰基-氨基-4,4-联苯-R-丙氨酸甲酯；
4)向N-叔丁基氧基羰基-氨基-4,4-联苯-R-丙氨酸甲酯中加入甲醇，再加入硼氢化钠和四氢呋喃，20-30℃反应3-4小时，反应结束后，浓缩结晶得到N-[(1R)-2-[1,1'-联苯]-4-基-1-(羟基甲基)乙基]氨基甲酸叔丁酯；
5)向N-[(1R)-2-[1,1'-联苯]-4-基-1-(羟基甲基)乙基]氨基甲酸叔丁酯中加入次氯酸钠，20-30℃搅拌后，加入乙氧甲酰基亚乙基三苯基膦，室温反应4-5h，过滤、浓缩结晶得到(4R)-5-[1,1'-联苯]-4-基-4-[[叔丁氧羰基]氨基]-2-甲基-2-戊烯酸乙酯；
6)向(4R)-5-[1,1'-联苯]-4-基-4-[[叔丁氧羰基]氨基]-2-甲基-2-戊烯酸乙酯中加入乙醇和氢氧化锂，30-40℃搅拌，反应结束后30-40℃浓缩结晶得到(R,E)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基-2-戊烯酸；
7)向(R,E)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基-2-戊烯酸通入氢气，加氢催化得到(2R,4S)-5-(联苯-4-基)-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-甲基戊酸；
8)将(2R,4S)-5-(联苯-4-基)-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-甲基戊酸溶解在乙醇中，滴加氯化亚砜，加毕升温到60-70度，保温反应1-2小时，30-40℃减压缩结晶得到(2R,4S)-5-([1,1-联苯基)-4-氨基-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐；
9)将氯化钙，丁二酸酐和(2R,4S)-5-([1,1-联苯基)-4-氨基-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐20-30℃下搅拌得到(2R,4S)-5-(联苯-4-基)-4-(氨基)-5-(3-羧基-丙酰基氨基)-2-甲基-戊酸乙酯钙盐。
所涉及的具体合成路线为：
优选地，步骤1)中4-溴-D-苯丙氨酸和氯化亚砜的摩尔比为1:1-1.5，优选为1:1.5。
步骤2)中BOC酸酐加入量是4-溴-D-苯丙氨酸甲酯盐酸盐的1.0-1.6摩尔倍数，优选为1.1摩尔倍数。
步骤3)中苯基溴化镁加入量是BOC-4-溴-D-苯丙氨酸甲酯的1.0-1.5摩尔倍数，优选为1.2摩尔倍数。
步骤4)中硼氢化钠加入量和N-叔丁基氧基羰基-氨基-4,4-联苯-R-丙氨酸甲酯的摩尔比是1-1.5：1，优选为1.2：1。
步骤5)中乙氧甲酰基亚乙基三苯基膦和N-[(1R)-2-[1,1'-联苯]-4-基-1-(羟基甲基)乙基]氨基甲酸叔丁酯的摩尔比为2-2.5：1，优选为2.5：1，次氯酸钠加入量是N-[(1R)-2-[1,1'-联苯]-4-基-1-(羟基甲基)乙基]氨基甲酸叔丁酯的1.2摩尔倍数。
步骤6)中氢氧化锂加入量是(4R)-5-[1,1'-联苯]-4-基-4-[[叔丁氧羰基]氨基]-2-甲基-2-戊烯酸乙酯的2.0-3.0摩尔倍数，优选为2.5摩尔倍数。
步骤7)通入氢气的分压为2-2.5兆帕。
步骤8)中氯化亚砜加入量是(2R,4S)-5-(联苯-4-基)-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-甲基戊酸的1.0-1.7摩尔倍数，优选为1.5摩尔倍数。
步骤9)中氯化钙加入量是(2R,4S)-5-([1,1-联苯基)-4-氨基-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐的0.4-1.0摩尔倍数，优选为0.5摩尔倍数；丁二酸酐加入量是(2R,4S)-5-([1,1-联苯基)-4-氨基-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐的2.0-3.0摩尔倍数，优选为3.0摩尔倍数。
采用本合成方法具有如下优势：步骤相对简单，反应条件比较温和，纯度高，收率高。
具体实施方式
实施例1一种AHU377钙盐的合成方法，包括如下步骤：
1)反应瓶中加入500g 4-溴-D-苯丙氨酸和2.5L甲醇，滴加217.7ml氯化亚砜，加毕，升温到65度，保温反应1小时，40℃减压浓缩结晶得到482g 4-溴-D-苯丙氨酸甲酯盐酸盐；
2)将482g 4-溴-D-苯丙氨酸甲酯盐酸盐溶解在4.8L二氯甲烷中，加入392.9g BOC酸酐和938mLkg三乙胺，20-25℃保温反应3小时，反应结束后，浓缩结晶得到469g Boc-4-溴-D-苯丙氨酸甲酯(80％的收率)；
3)将284.5g苯基溴化镁和469g Boc-4-溴-D-苯丙氨酸甲酯混合，-15～-20℃反应2小时，反应结束，升至室温，浓缩结晶得到323.4gN-叔丁基氧基羰基-氨基-4,4-联苯-R-丙氨酸甲酯(70％的收率)；
4)向323.4g N-叔丁基氧基羰基-氨基-4,4-联苯-R-丙氨酸甲酯中加入1.6L甲醇，再加入41.31g硼氢化钠和1.6L四氢呋喃，室温25℃反应3小时，反应结束后，浓缩结晶得到253.3g N-[(1R)-2-[1,1'-联苯]-4-基-1-(羟基甲基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(85％的收率)；
5)向253.3g入N-[(1R)-2-[1,1'-联苯]-4-基-1-(羟基甲基)乙基]氨基甲酸叔丁酯加入68.8g次氯酸钠，室温搅拌0.5h后，加入679.6g乙氧甲酰基亚乙基三苯基膦，室温25℃反应5h，过滤浓缩结晶得到189.2g(4R)-5-[1,1'-联苯]-4-基-4-[[叔丁氧羰基]氨基]-2-甲基-2-戊烯酸乙酯(60％的收率)；
6)向189.2g(4R)-5-[1,1'-联苯]-4-基-4-[[叔丁氧羰基]氨基]-2-甲基-2-戊烯酸乙酯中加入946mL乙醇和27.53g氢氧化锂，35℃搅拌1h，反应结束后浓缩结晶得到122.8g(R,E)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基-2-戊烯酸(70％的收率)；
7)向122.8g(R,E)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基-2-戊烯酸通入氢气(氢气分压为2-2.5兆帕)，加氢催化得到110.4g(2R,4S)-5-(联苯-4-基)-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-甲基戊酸；(90％的收率)；
8)将110.4g(2R,4S)-5-(联苯-4-基)-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-甲基戊酸溶解在1.1L乙醇中，滴加31.6mL氯化亚砜，加毕升温到65度，保温反应1小时，40℃减压浓缩结晶得到76.7g(2R,4S)-5-([1,1-联苯基)-4-氨基-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐；(85％的收率)；
9)将9.74g氯化钙，26.9g丁二酸酐和76.7g(2R,4S)-5-([1,1-联苯基)-4-氨基-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐室温搅拌1小时得到172.6g(2R,4S)-5-(联苯-4-基)-4-(氨基)-5-(3-羧基-丙酰基氨基)-2甲基-戊酸乙酯钙盐。(80％的收率)。
实施例2一种AHU377钙盐的合成方法，包括如下步骤：
1)反应瓶中加入250g 4-溴-D-苯丙氨酸和1.25L甲醇，滴加108.85ml氯化亚砜，加毕，升温到65度，保温反应1小时，40℃减压缩结晶得到241g 4-溴-D-苯丙氨酸甲酯盐酸盐；
2)将241g 4-溴-D-苯丙氨酸甲酯盐酸盐溶解在2.4L二氯甲烷中，加入196.5g BOC酸酐和469mLkg三乙胺，20-25℃保温反应3小时，反应结束后，浓缩结晶得到234.5g Boc-4-溴-D-苯丙氨酸甲酯(80％的收率)；
3)将142.3g苯基溴化镁和234.5g Boc-4-溴-D-苯丙氨酸甲酯混合，-15～-20℃反应2小时，反应结束，升至室温，浓缩结晶得到161.7g N-叔丁基氧基羰基-氨基-4,4-联苯-R-丙氨酸甲酯；(70％的收率)；
4)向161.7g N-叔丁基氧基羰基-氨基-4,4-联苯-R-丙氨酸甲酯加入0.8L甲醇，再加入20.7g硼氢化钠和0.8L四氢呋喃，室温25℃反应3小时，反应结束后，浓缩结晶得到126.7gN-[(1R)-2-[1,1'-联苯]-4-基-1-(羟基甲基)乙基]氨基甲酸叔丁酯；(85％的收率)；
5)将126.7g入N-[(1R)-2-[1,1'-联苯]-4-基-1-(羟基甲基)乙基]氨基甲酸叔丁酯中加入34.4g次氯酸钠，室温搅拌0.5h后，加入338.8g乙氧甲酰基亚乙基三苯基膦，室温25℃反应5h，过滤浓缩结晶得到94.6g(4R)-5-[1,1'-联苯]-4-基-4-[[叔丁氧羰基]氨基]-2-甲基-2-戊烯酸乙酯；(60％的收率)；
6)向94.6g(4R)-5-[1,1'-联苯]-4-基-4-[[叔丁氧羰基]氨基]-2-甲基-2-戊烯酸乙酯中加入473mL乙醇和13.7g氢氧化锂，35℃搅拌1h，反应结束后浓缩结晶得到61.4g(R,E)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基-2-戊烯酸；(70％的收率)；
7)向61.4g(R,E)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基-2-戊烯酸通入氢气(氢气分压为2-2.5兆帕)，加氢催化得到55.2g(2R,4S)-5-(联苯-4-基)-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-甲基戊酸；(90％的收率)；
8)将55.2g(2R,4S)-5-(联苯-4-基)-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-甲基戊酸溶解在0.55L乙醇中，滴加15.8mL氯化亚砜，加毕升温到65度，保温反应1小时，40℃减压缩结晶得到38.35g(2R,4S)-5-([1,1-联苯基)-4-氨基-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐；(85％的收率)；
10)将4.87g氯化钙，13.45g丁二酸酐和38.35g(2R,4S)-5-([1,1-联苯基)-4-氨基-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐室温搅拌1小时得到86.3g(2R,4S)-5-(联苯-4-基)-4-(氨基)-5-(3-羧基-丙酰基氨基)-2甲基-戊酸乙酯钙盐；(80％的收率)，经检测含量大于98.5％。

Claims (10)

1.一种AHU377钙盐的合成方法 ，其特征在于，包括如下步骤：
1）反应瓶中加入4-溴-D-苯丙氨酸和甲醇，滴加氯化亚砜，加毕，升温到60-70℃，保温反应1-1.5小时，35-40℃减压浓缩结晶得到4-溴-D-苯丙氨酸甲酯盐酸盐；
2）将4-溴-D-苯丙氨酸甲酯盐酸盐溶解在二氯甲烷中，加入BOC酸酐和三乙胺，20-25℃保温反应3-4小时，反应结束后，浓缩结晶得到Boc-4-溴-D-苯丙氨酸甲酯；
3）将苯基溴化镁和 Boc-4-溴-D-苯丙氨酸甲酯混合，-15 ~-20℃反应2-3小时，反应结束，升至20-30℃，浓缩结晶得到 N-叔丁基氧基羰基-氨基-4,4-联苯-R-丙氨酸甲酯；
4）向N-叔丁基氧基羰基-氨基-4,4-联苯-R-丙氨酸甲酯中加入甲醇，再加入硼氢化钠和四氢呋喃，20-30℃反应3-4小时，反应结束后，浓缩结晶得到N-[(1R)-2-[1,1'-联苯]-4-基-1-(羟基甲基)乙基]氨基甲酸叔丁酯；
5）向N-[(1R)-2-[1,1'-联苯]-4-基-1-(羟基甲基)乙基]氨基甲酸叔丁酯中加入次氯酸钠，20-30℃搅拌后，加入乙氧甲酰基亚乙基三苯基膦，室温反应4-5h，过滤 、浓缩结晶得到(4R)-5-[1,1'-联苯]-4-基-4-[[叔丁氧羰基]氨基]-2-甲基-2-戊烯酸乙酯；
6）向(4R)-5-[1,1'-联苯]-4-基-4-[[叔丁氧羰基]氨基]-2-甲基-2-戊烯酸乙酯中加入乙醇和氢氧化锂，30-40℃搅拌，反应结束后30-40℃浓缩结晶得到(R,E)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基-2-戊烯酸；
7）向(R,E)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基-2-戊烯酸通入氢气，加氢催化得到(2R,4S)-5-(联苯-4-基)-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-甲基戊酸；
8）将(2R,4S)-5-(联苯-4-基)-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-甲基戊酸溶解在乙醇中，滴加氯化亚砜，加毕升温到60-70度，保温反应1-2小时，30-40℃减压缩结晶得到(2R,4S)-5-([1,1-联苯基)-4-氨基-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐；
9）将氯化钙，丁二酸酐和(2R,4S)-5-([1,1-联苯基)-4-氨基-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐20-30℃下搅拌得到 (2R,4S)-5-(联苯-4-基)-4-(氨基)-5-(3-羧基-丙酰基氨基)-2-甲基-戊酸乙酯钙盐。
2.根据权利要求1所述的一种AHU377钙盐的合成方法，其特征在于，步骤1）中4-溴-D-苯丙氨酸和氯化亚砜的摩尔比为1:1-1.5。
3.根据权利要求1所述的一种AHU377钙盐的合成方法 ，其特征在于，步骤2）中BOC酸酐加入量是4-溴-D-苯丙氨酸甲酯盐酸盐的1.0-1.6摩尔倍数。
4.根据权利要求1所述的一种AHU377钙盐的合成方法，其特征在于，步骤3）中苯基溴化镁加入量是BOC-4-溴-D-苯丙氨酸甲酯的1.0-1.5摩尔倍数。
5.根据权利要求1所述的一种AHU377钙盐的合成方法，其特征在于，步骤4）中加入的硼氢化钠和N-叔丁基氧基羰基-氨基-4,4-联苯-R-丙氨酸甲酯的摩尔比是1-1.5：1。
6.根据权利要求1所述的一种AHU377钙盐的合成方法，其特征在于，步骤5）中次氯酸钠加入量是N-[(1R)-2-[1,1'-联苯]-4-基-1-(羟基甲基)乙基]氨基甲酸叔丁酯的1.2摩尔倍数；加入的乙氧甲酰基亚乙基三苯基膦和N-[(1R)-2-[1,1'-联苯]-4-基-1-(羟基甲基)乙基]氨基甲酸叔丁酯的摩尔比为2-2.5：1。
7.根据权利要求1所述的一种AHU377钙盐的合成方法，其特征在于，步骤6）中氢氧化锂加入量是(4R)-5-[1,1'-联苯]-4-基-4-[[叔丁氧羰基]氨基]-2-甲基-2-戊烯酸乙酯的2.0-3.0摩尔倍数。
8.根据权利要求1所述的一种AHU377钙盐的合成方法，其特征在于，步骤7）中通入氢气的分压为2-2.5兆帕。
9.根据权利要求1所述的一种AHU377钙盐的合成方法，其特征在于，步骤8）中氯化亚砜加入量是(2R,4S)-5-(联苯-4-基)-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-甲基戊酸的1.0-1.7摩尔倍数。
10.根据权利要求1所述的一种AHU377钙盐的合成方法，其特征在于，步骤9）中氯化钙加入量是(2R,4S)-5-([1,1-联苯基)-4-氨基-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐 的0.4-1.0摩尔倍数，丁二酸酐加入量是(2R,4S)-5-([1,1-联苯基)-4-氨基-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐的2.0-3.0摩尔倍数。
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