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CN108295046A - 一种白蛋白纳米颗粒的制备方法及制得的白蛋白纳米颗粒与应用 - Google Patents

一种白蛋白纳米颗粒的制备方法及制得的白蛋白纳米颗粒与应用 Download PDF

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罗震宇
郑明彬
�田�浩
陈志宽
梁锐晶
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Abstract

本发明属于医药领域，提供了一种白蛋白纳米颗粒的制备方法及制得的白蛋白纳米颗粒与应用。本发明所述白蛋白纳米颗粒的制备方法为将还原型白蛋白与药物分子在溶剂中混合，均质即得。该制备方法简便易行，便于操作推广，适用于白蛋白纳米颗粒的大规模制备。本发明所述制备方法制得的白蛋白纳米颗粒粒径在20‑50纳米，蛋白尺寸小，能穿透组织间隙到达肿瘤内部。本发明所述制备方法制得的白蛋白纳米颗粒在体内具有良好的生物相容性和功能稳定性，可实现对亲水和疏水药物的高效包载。此外制得的白蛋白纳米颗粒结构稳定性，可做成冻干粉针剂长期储存。

Description

一种白蛋白纳米颗粒的制备方法及制得的白蛋白纳米颗粒与 应用
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种用于包载多种药物的纳米载体，尤其是一种白蛋白纳米颗粒的制备方法及制得的白蛋白纳米颗粒与应用。
背景技术
在医学上，癌是指起源于上皮组织的恶性肿瘤，是恶性肿瘤中最常见的一类。相对应的，起源于间叶组织的恶性肿瘤统称为肉瘤。有少数恶性肿瘤不按上述原则命名，如肾母细胞瘤、恶性畸胎瘤等。一般人们所说的“癌症”习惯上泛指所有恶性肿瘤。肿瘤是机体在各种致瘤因素作用下，局部组织的细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控导致异常增生与分化而形成的新生物。新生物一旦形成，不因病因消除而停止生长，他的生长不受正常机体生理调节，而是破坏正常组织与器官，这一点在恶性肿瘤尤其明显。与良性肿瘤相比，恶性肿瘤生长速度快，呈浸润性生长，易发生出血、坏死、溃疡等，并常有远处转移，造成人体消瘦、无力、贫血、食欲不振、发热以及严重的脏器功能受损等，最终造成患者死亡。
恶性肿瘤传统的主要治疗方法有手术、放射、化学药物治疗三大模式。近些年，为了克服单一疗法效果不佳的缺点，联合多种药物、以不同机制对肿瘤进行治疗的“鸡尾酒疗法”已成为治疗癌症的有效手段，而纳米技术的快速发展也为治疗癌症提供了新材料和新思路。纳米载体不但可以提高药物的溶解度，增强药物的稳定性，控制不同药物按需求释放，而且还可以靶向共传递合适剂量的药物到达病灶，并以不同的机制杀死癌细胞，从而减少给药剂量，降低药物毒副作用，提高药物生物利用度和治疗指数。目前被批准应用于临床的用于包载多种药物的纳米载体主要有脂质体、聚合物纳米颗粒、白蛋白纳米颗粒等等。
脂质体对亲水性药物的包封率普遍不高，容易泄露，体内靶向分布不理想、稳定性较差。而且脂质体对PEG的过度依赖也使其无法整合多种功能，从而无法实现体系的最优化设计。聚合物纳米颗粒对疏水药物分子的包载效率不高，体内容易聚集，稳定性较差，且对药物分子的影响以及尺寸、形态和表面化学特性等因素限制了其在临床的应用。目前的白蛋白药物载体的载药量较小，尺寸大多在微米级别，难以穿透到肿瘤内部，肿瘤的药物富集效果较差。
发明内容
有鉴于此，本发明目的在于针对现有技术的缺陷提供一种包载多种药物的稳定高效的纳米载体，以克服白蛋白纳米颗粒尺寸大不易穿透组织的缺点，无法将多种药物分子递送到肿瘤内部。
为实现本发明的目的，本发明采用如下技术方案：
一种白蛋白纳米颗粒的制备方法，将还原型白蛋白与药物分子在溶剂中混合，均质。
其中，优选的，所述还原型白蛋白由白蛋白与还原剂混合溶于水制得。白蛋白与还原剂混合，在还原剂的作用下将蛋白的二硫键还原，白蛋白还原为无规状态。
在一些实施方案中，所述白蛋白与还原剂混合具体为白蛋白与还原剂共溶于水中，室温下震荡1小时，将反应溶液倒入透析袋，于纯水中透析。
其中，所述透析袋的截留分子量优选为3kD。所述透析时间优选为12小时以上。
本发明所述制备方法中所述白蛋白优选为人血白蛋白，更优选为重组人血清白蛋白。重组人血清白蛋白是利用基因工程技术生产的人血清白蛋白，重组人血清白蛋白与血源人血白蛋白具有相同的氨基酸组成及结构特征，其作用功能完全一致。重组人血白蛋白在细胞培养、药用辅料及临床应用等方面与血源人血白蛋白完全相同，由于其比血源人血白蛋白纯度高，质量稳定，在安全性方面还优于血源人血白蛋白。
本领域技术人员可以理解，本发明所述白蛋白纳米颗粒的制备方法中，所述还原剂包括但不限于为谷胱甘肽、二硫苏糖醇、半胱氨酸或同型半胱氨酸。
所述同型半胱氨酸又称高半胱氨酸或同半胱氨酸，简称-血同，是半胱氨酸的异种，在旁链部份硫醇基(-SH)前包含一个额外的亚甲基(-CH2-)。
按照本发明，所述白蛋白与还原剂的摩尔比为1:(1-100)。在一些实施方案中，所述白蛋白与还原剂的摩尔比为1:50。
本发明所述白蛋白纳米颗粒的制备方法中，还原型的白蛋白作为载体与药物分子在溶剂中混合包载药物。其中所述药物分子为亲水性药物和/或疏水性药物，所述溶剂为水或有机溶剂。
在一些实施方案中，所述药物分子为亲水性药物，亲水性药物分子与还原型白蛋白共溶于水中混合。
在一些实施方案中，所述药物分子为疏水性药物，还原型白蛋白溶于水，疏水性药物分子溶于有机溶剂中，然后将还原型白蛋白溶液与疏水性药物溶液充分混合形成乳液。
在一些实施方案中，所述药物分子既包括亲水性药物又包括疏水性药物，其中的亲水性药物分子与还原型白蛋白共溶于水中混合，疏水性药物分子溶于有机溶剂中后加入到上述亲水性药物分子与还原型白蛋白的混合水溶液中，充分混合形成乳液。
其中，所述充分混合可以为在超声波作用下混合。
本领域技术人员可以理解，所述亲水性药物包括但不限于盐酸阿霉素、吲哚菁绿、盐酸米托蒽醌、IR-780、原卟啉或金丝桃素。所述疏水性药物包括但不限于二氢卟吩-e6、四甲苯基卟啉及其金属络合物、紫杉醇或顺铂。
进一步的，在疏水性药物溶液与还原型白蛋白溶液形成乳液后，或疏水性药物溶液与含有亲水性药物分子的还原型白蛋白混合水溶液形成乳液后，还包括通入氮气或惰性气体的步骤，以除去乳液中溶解疏水性药物分子所用的有机溶剂。所述有机溶剂具有较高的挥发性，且与水不互溶，可以形成微乳液。所述有机溶剂包括但不限于为氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯或乙醚。
按照本发明，所述还原型白蛋白与所述药物分子的摩尔比为1:(0.025-0.25)。在一些实施方案中，所述还原型白蛋白与所述药物分子的摩尔比为1:0.25。
本发明所述制备方法在还原型白蛋白与药物分子混合后进行均质，以使白蛋白溶液形成微乳液。
在一些实施方案中，所述均质为加入无水乙醇。
优选的，在强烈的搅拌下加入无水乙醇。
其中，所述无水乙醇的加入量与纳米颗粒的粒径呈正相关。
在一些实施方案中，所述无水乙醇的加入速度为1mL/min-10mL/min。所述无水乙醇的加入量为3mL。
本领域技术人员可以理解所述均质方法还可以为超声破碎和高压均质。
进一步的，在白蛋白溶液形成微乳液后去除溶解疏水性药物的有机溶剂，白蛋白自组装，通过分子间二硫键交联形成球形白蛋白纳米颗粒。
其中，所述去除有机溶剂的方法优选为真空干燥。
本发明还提供了上述制备方法制得的白蛋白纳米颗粒。
实验表明，本发明所述制备方法制得的白蛋白纳米颗粒粒径在20-50纳米，蛋白尺寸小，能穿透组织间隙到达肿瘤内部，并且可以同时包载亲水和疏水性的药物，实现对亲水和疏水药物的高效包载，用于肿瘤的协同治疗。因此本发明还提供了所述的白蛋白纳米颗粒在制备药物中的应用。
优选的，所述药物为抗肿瘤药物。
由上述技术方案可知，本发明提供了一种白蛋白纳米颗粒的制备方法及制得的白蛋白纳米颗粒与应用。本发明所述白蛋白纳米颗粒的制备方法为将还原型白蛋白与药物分子在溶剂中混合，均质即得。该制备方法简便易行，便于操作推广，适用于白蛋白纳米颗粒的大规模制备。本发明所述制备方法制得的白蛋白纳米颗粒粒径在20-50纳米，蛋白尺寸小，能穿透组织间隙到达肿瘤内部。本发明所述制备方法制得的白蛋白纳米颗粒在体内具有良好的生物相容性和功能稳定性，可实现对亲水和疏水药物的高效包载，进而利用白蛋白天然靶向作用和被动靶向作用，将不同性质、不同功能的多种亲水和疏水的药物分子高效安全地递送到肿瘤内部，实现化疗、光动力治疗、增敏放疗、免疫治疗等协同的肿瘤鸡尾酒疗法。此外制得的白蛋白纳米颗粒结构稳定性，可做成冻干粉针剂长期储存。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍。
图1示实施例1包载亲水性药物(阿霉素)和疏水性药物(二氢卟吩-e6)小尺寸白蛋白纳米粒溶液的照片；
图2为实施例1包载亲水性药物(阿霉素)和疏水性药物(二氢卟吩-e6)小尺寸白蛋白纳米颗粒的吸收光谱检测结果图；
图3为实施例1包载亲水性药物(阿霉素)和疏水性药物(二氢卟吩-e6)小尺寸白蛋白纳米颗粒动态光散射分析图；
图4为实施例1包载亲水性药物(阿霉素)和疏水性药物(二氢卟吩-e6)小尺寸白蛋白纳米颗粒与MCF-7肿瘤细胞共孵育后细胞存活率统计图；
图5为实施例3包载疏水性药物(四甲苯基卟啉)小尺寸白蛋白纳米颗粒动态光散射分析图。
具体实施方式
本发明公开了一种白蛋白纳米颗粒的制备方法及制得白蛋白纳米颗粒及其应用。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及产品已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
为了进一步理解本发明，下面结合具体实施例对本发明进行描述。如无特殊说明，本发明实施例中所涉及的试剂均为市售产品，均可以通过商业渠道购买获得。
实施例1：包载亲水性药物(阿霉素)和疏水性药物(二氢卟吩-e6)的小尺寸白蛋白纳米颗粒的制备
300mg重组人血清白蛋白、75mg谷胱甘肽共溶于5mL纯净水中，室温下震荡1小时。将反应溶液倒入透析袋(3kD)，于纯净水中透析12小时。将反应溶液用纯净水定容至6mL，得到浓度为50mg/mL的还原型白蛋白溶液。将20mg还原型白蛋白溶液与2mg盐酸阿霉素共溶于2mL纯净水中，然后加入二氢卟吩-e6的氯仿溶液(10mg/mL)100μL。将溶液充分混合的同时通入氮气，除去氯仿。在强烈搅拌下，以1mL/min的速度向滴加无水乙醇3mL。通过真空干燥除去乙醇，得到包载阿霉素和二氢卟吩-e6的白蛋白纳米颗粒溶液。肉眼观察得到包载阿霉素和二氢卟吩-e6的白蛋白纳米颗粒溶液，结果如图1所示。溶液澄清透明，说明无沉淀和杂质。而吸收光谱检测结果显示出现了阿霉素和二氢卟吩e6的特征吸收峰，证明该纳米颗粒同时包载了阿霉素和二氢卟吩-e6两种药物(图2)。
动态光散射分析显示得到的包载阿霉素和二氢卟吩-e6的白蛋白纳米颗粒粒径为20-50nm(图3)。
将制得的包载阿霉素和二氢卟吩-e6的白蛋白纳米颗粒溶液转移至3kD超滤管，通过超滤收集未包入纳米颗粒的游离阿霉素/二氢卟吩-e6，并做定量检测，然后计算得到被包封的药物占比。结果显示制得的包载阿霉素和二氢卟吩-e6的白蛋白纳米颗粒溶液对阿霉素的包封率为95.21±1.77％，对二氢卟吩-e6的包封率为98.02±0.84％。
将制得的包载阿霉素和二氢卟吩-e6的白蛋白纳米颗粒溶液(含有2μg/ml阿霉素和1μg/ml二氢卟吩-e6)与MCF-7肿瘤细胞共孵育2小时，然后采用660纳米激光(功率0.2W/cm2)照射1分钟。将治疗后的肿瘤细胞继续培养24小时，采用CCK-8检测细胞存活率，结果如图4。
图4结果显示，与游离阿霉素和二氢卟吩-e6所产生的化疗/光动力协同相比，包载阿霉素和二氢卟吩-e6的白蛋白纳米颗粒能明显产生更高的肿瘤协同杀伤效果。
实施例2：包载亲水性药物(阿霉素)的小尺寸白蛋白纳米颗粒的制备
300mg重组人血清白蛋白、50mg半胱氨酸共溶于5mL纯净水中，室温下震荡1小时。将反应溶液倒入透析袋(3kD)，于纯水中透析12小时。将反应溶液用纯净水定容至6mL，得到浓度为50mg/mL的还原型白蛋白溶液。将20mg还原型白蛋白与4mg盐酸阿霉素共溶于2mL纯净水中，调pH值为8.5。在强烈搅拌下，以1mL/min的速度向反应溶液中滴加无水乙醇3mL。通过真空干燥除去乙醇，得到包载阿霉素的白蛋白纳米颗粒溶液。其中阿霉素包封率为97.12±1.53％，其粒径通过粒度分析仪测得平均粒径为50nm。
实施例3：包载疏水性药物(四甲苯基卟啉)的小尺寸白蛋白纳米颗粒的制备
300mg重组人血清白蛋白、50mg半胱氨酸共溶于5mL纯净水中，室温下震荡1小时。将反应溶液倒入透析袋(3kD)，于纯水中透析12小时。将反应溶液用纯净水定容至6mL，得到浓度为50mg/mL的还原型白蛋白溶液。将20mg还原型白蛋白溶于2mL纯净水中，然后加入四甲苯基卟啉的氯仿溶液(10mg/mL)100μL。将溶液在超声作用下形成氯仿-水的乳液，同时在乳液表面吹氮气，除去氯仿。在强烈搅拌下，以1mL/min的速度向反应溶液中滴加无水乙醇3mL。通过真空干燥除去乙醇。得到包载四甲苯基卟啉的白蛋白纳米颗粒溶液。动态光散射分析显示纳米颗粒粒径平均为37nm，分布为20-60nm(图4)，纳米颗粒的zeta电位和稳定性相关，其zeta电位为27±2.43mV，表明制得的纳米颗粒在水中非常稳定。其对四甲苯基卟啉的包封率为82.23％±2.09％。

Claims (11)

1.一种白蛋白纳米颗粒的制备方法，其特征在于，将还原型白蛋白与药物分子在溶剂中混合，均质。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述还原型白蛋白由白蛋白与还原剂混合溶于水制得。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述白蛋白为重组人血清白蛋白。
4.根据权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于，所述还原剂为谷胱甘肽、二硫苏糖醇、半胱氨酸或同型半胱氨酸。
5.根据权利要求2-4任意一项所述的制备方法，其特征在于，所述白蛋白与还原剂的摩尔比为1:(1-100)。
6.根据权利要求1-5任意一项所述的制备方法，其特征在于，所述药物分子为亲水性药物和/或疏水性药物，所述溶剂为水或有机溶剂。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述亲水性药物为盐酸阿霉素、吲哚菁绿、盐酸米托蒽醌、IR-780、原卟啉或金丝桃素；所述疏水性药物为二氢卟吩-e6、四甲苯基卟啉及其金属络合物、紫杉醇或顺铂；所述有机溶剂为氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯或乙醚。
8.根据权利要求1-7任意一项所述的制备方法，其特征在于，还原型白蛋白与所述药物分子的摩尔比为1:(0.025-0.25)。
9.根据权利要求1-7任意一项所述的制备方法，其特征在于，所述均质为加入无水乙醇。
10.权利要求1-9任意一项所述制备方法制得的白蛋白纳米颗粒。
11.权利要求10所述的白蛋白纳米颗粒在制备药物中的应用。
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