CN108289892B - 治疗组合物、组合和使用方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及在哺乳动物(尤其是人)中用于治疗异常的细胞生长(例如癌症)的方法，其包括施用FAK抑制剂和免疫治疗剂，例如抗‑PD‑1或抗‑PD‑L1。

Description

治疗组合物、组合和使用方法

相关申请

本申请根据35 U.S.C.§119(e)要求2015年6月29日提交的美国临时专利申请U.S.S.N.62/186,197的优先权，将其并入本发明作为参考。

发明领域

本发明涉及治疗本发明所述疾病或障碍(例如，异常的细胞生长(例如，癌症))的方法，其包括向受试者(例如，人受试者)施用FAK抑制剂和免疫治疗剂。

发明背景

令人信服的证据表明，粘着斑激酶(FAK)，即，PTK2，一种细胞质的非受体酪氨酸激酶，其在细胞基质信号转导途径中发挥重要作用(Clark和Brugge 1995，Science 268:233-239)且其异常激活与肿瘤的转移潜能的增加有关(Owens等人1995，Cancer Research 55:2752-2755)。FAK最初被鉴定为在由v-Src转化的细胞中被高度酪氨酸磷酸化的125kDa蛋白质。FAK由人类中的PTK2基因编码。随后发现FAK是酪氨酸激酶，其定位于粘着斑，粘着斑是培养细胞及其下层基底与强酪氨酸磷酸化位点之间的接触点。FAK被磷酸化，并因此随着细胞外基质(ECM)与整联蛋白的结合而被激活。最近，研究已经证明，伴随肿瘤的侵袭性转变和FAK表达的减弱(通过使用反义寡核苷酸)，FAK mRNA水平的增加诱导肿瘤细胞凋亡(Xu等，1996，Cell Growth and Diff.7：413-418)。除了在大多数组织类型中表达之外，在大多数人类癌症中也发现了FAK的水平升高，例如在高度侵袭性转移中。例如，美国专利No.8,247,411涉及一大类的新型嘧啶衍生物，它们是激酶抑制剂，更具体地说，是FAK的抑制剂。例如这些的化合物可用于治疗异常的细胞生长。

癌症可以被免疫系统识别，并调节甚至消除肿瘤。免疫检查点是指众多的抑制途径，其有助于维持自我耐受，并调节外周组织中生理性免疫反应的持续时间和幅度，以使侧副组织损伤最小化。肿瘤将一些免疫检查点途径作为免疫抗性的机制，特别是针对肿瘤抗原特异性T细胞。靶向或针对例如细胞毒性T淋巴细胞抗原4(CTLA-4)和程序性死亡1受体(PD-1)的检查点阻断抗体(例如抑制性受体)的开发可帮助治疗本发明所述疾病或障碍(例如，异常细胞生长，例如癌症(例如，本发明所述的癌症))。CTLA-4和PD-1可以作为负调节物起作用，并在调节免疫应答中具有非冗余的作用。它们在肿瘤特异性T细胞上表达，并可导致活化受损以及效应子作用(例如增殖、细胞因子分泌和肿瘤细胞溶胞作用)被抑制。CTLA-4可以减弱初始T细胞和记忆T细胞的早期激活。PD-1例如通过与其配体(即PD-L1和PD-L2)的相互作用参与调节例如外周组织中的T细胞活性。免疫检查点途径的阻断剂(例如抗PD-1、抗PD-L1、抗-CTLA-4)可增强抗肿瘤免疫力并提供治疗本发明所述疾病或障碍(例如异常细胞生长，例如，癌症(例如本发明所述的癌症))的机会，例如，为患有癌症的受试者提供更有效的治疗。

尽管已经报道了对单一药物免疫检查点抑制剂的持久反应，但需要其他方法将这种治疗益处延伸到更大比例的癌症患者中。因此，正在进行大量的努力来鉴定可以增强T细胞介导的肿瘤细胞杀伤作用并且增强检查点抑制剂作用的药物。由于粘着斑激酶(FAK)和其密切相关的家族成员PYK2在调节肿瘤微环境中的关键细胞群体中的作用，这些酶在这方面是潜在的有价值的靶标。FAK抑制剂可增加肿瘤中的细胞毒性T细胞(表达CD8+的细胞毒性T细胞)，并降低抑制宿主抗肿瘤免疫应答的免疫细胞群(T-reg，M2肿瘤相关巨噬细胞、骨髓衍生的抑制细胞)。FAK抑制剂可以增强PD-1/PD-L1免疫检查点途径，并可以增强各种抗肿瘤免疫疗法的抗肿瘤效力。癌症疗法(例如，FAK抑制剂)与癌症免疫疗法(例如抗PD-1、抗PD-L1、抗CTLA-4)的组合可以增强肿瘤特异性细胞毒性淋巴细胞的产生和有效性并为更有效地治疗本发明所述的疾病或障碍(例如，异常的细胞生长，例如癌症(例如，本发明所述的癌症))提供有希望的方法。本发明所述的化合物(例如FAK抑制剂)可以与本发明所述的免疫疗法组合使用，以预防和治疗本发明所述的疾病或障碍，例如异常的细胞生长(例如本发明所述的癌症)。

发明内容

在一个方面，本发明描述了用于治疗患有本发明所述的疾病或障碍(例如异常的细胞生长，例如癌症(例如本发明所述的癌症))的人受试者的方法，所述方法包括将FAK抑制剂与免疫治疗剂或免疫疗法程序(例如，其中免疫治疗剂是抑制免疫检查点阻断途径的化合物)组合施用。

在一些实施方案中，癌症是实体瘤、软组织肿瘤、转移或非实体癌。在一些实施方案中，癌症是实体瘤。在一些实施方案中，实体瘤是器官(例如肺、乳腺、淋巴、胃肠道(例如结肠)和泌尿生殖器(例如肾、泌尿道上皮或睾丸的肿瘤)、咽、前列腺和卵巢)的恶性肿瘤(例如肉瘤、腺癌和癌)。在一些实施方案中，所述癌症为间皮瘤；神经纤维瘤病；例如，2型神经纤维瘤病、1型神经纤维瘤病；肾癌；肺癌、非小细胞肺癌；肝癌；甲状腺癌；卵巢癌；乳腺癌；神经系统肿瘤；神经鞘瘤；脑膜瘤；神经鞘瘤病(schwannomatosis)；听神经瘤；腺样囊性癌；室管膜瘤；或室管膜肿瘤。在一些实施方案中，所述癌症为间皮瘤(例如，恶性胸膜间皮瘤，例如，手术可切除的恶性胸膜间皮瘤)、乳腺癌(例如，三阴性乳腺癌)、卵巢癌(例如，晚期卵巢癌)、肺癌(例如，非小细胞肺癌(NSCLC)，例如，KRAS突变的NSCLC))或非血液恶性肿瘤。在一些实施方案中，所述癌症为黑素瘤(例如，N-Ras突变的局部晚期或转移恶性的皮肤黑素瘤)、结肠直肠癌(例如，转移性结肠直肠癌)、白血病(例如，急性骨髓性白血病)、腺癌(例如，胰腺腺癌)或实体瘤(例如，局部晚期的实体瘤、转移性实体瘤、肝细胞癌)。

在一些实施方案中，所述FAK抑制剂通过口服施用。

在一些实施方案中，所述FAK抑制剂为VS-4718、VS-5095、VS-6062、VS-6063、BI853520或GSK2256098。

在一些实施方案中，所述FAK抑制剂为VS-4718。在一些实施方案中，所述FAK抑制剂为VS-6063。

在一些实施方案中，所述FAK抑制剂每天至少施用一次。在一些实施方案中，所述FAK抑制剂每天施用一次。在一些实施方案中，所述FAK抑制剂每天施用两次。

在一些实施方案中，所述FAK抑制剂以约100mg至约2000mg施用。

在一些实施方案中，所述FAK抑制剂为VS-6063和所述FAK抑制剂以约200mg至约600mg一天两次施用。在一些实施方案中，VS-6063在饭前或饭后(例如，饭前立即或饭后立即)施用。

在一些实施方案中，所述FAK抑制剂为VS-4718且所述FAK抑制剂以约300mg至约500mg每天施用一次。在一些实施方案中，所述FAK抑制剂为VS-4718且所述FAK抑制剂以约200mg至约400mg每天施用两次。

在一些实施方案中，所述免疫治疗剂通过胃肠外施用。

在一些实施方案中，所述免疫治疗剂为抗CTLA-4抗体(例如，伊匹单抗(ipilimumab)、替西木单抗(tremelimumab))。在一些实施方案中，所述免疫治疗剂是抗-PD-1配体(例如，PD-LI(例如，B7-HI或CD274)；或PD-L2(例如，B7-DC或CD273))。在一些实施方案中，所述免疫治疗剂为抗-PD-1抗体(例如，抗-PD-1或抗-PD-L1，例如，纳武单抗(即，MDX-1106、BMS-936558、ONO-4538)；CT-011；AMP-224；派姆单抗(pembrolizumab)；派狄珠单抗(pidilizumab)；或MK-3475)。在一些实施方案中，所述免疫治疗剂为抗-PD-L1抗体(例如，BMS936559(即，MDX-1105)；MEDI4736；MSB0010718C(avelumab)；或MPDL-3280A)。在一些实施方案中，所述免疫治疗剂是检查点阻断抗体(例如，IMP321、MGA271)。在一些实施方案中，所述免疫治疗剂是抗CTLA-4抗体(例如，伊匹单抗、替西木单抗)、抗-TIM3、抗-LAG3或抗-TIGIT。在一些实施方案中，所述免疫治疗剂是基于细胞的疗法。在一些实施方案中，所述基于细胞的疗法是CAR-T疗法。在一些实施方案中，所述免疫治疗剂是共刺激性抗体(例如，抗-4-1BB、抗-OX40、抗-GITR、抗-CD27、抗-CD40)。在一些实施方案中，所述方法还包括施用其他化学治疗剂或放射疗法。在一些实施方案中，该方法还包括施用细胞毒性剂。在一些实施方案中，所述细胞毒性剂是吉西他滨或紫杉醇(例如，白蛋白结合型紫杉醇(nab-paclitaxel))。在一些实施方案中，所述免疫治疗剂是共刺激性抗体(例如，抗-4-1BB、抗-OX40、抗-GITR、抗-CD27、抗-CD40)。

在一些实施方案中，所述方法还包括施用另外的化学治疗剂或放射疗法。在一些实施方案中，所述另外的治疗剂选自：烷化剂、抗代谢物、抗生素、激素治疗剂、植物衍生的抗肿瘤物质、细胞毒性拓扑异构酶抑制剂、免疫性物质、生物反应调节剂、其他抗癌剂、其他抗血管生成化合物、铂配位化合物、酪氨酸激酶抑制剂、抗体和干扰素。

在一些实施方案中，在施用所述免疫治疗剂之前施用所述FAK抑制剂。在一些实施方案中，在施用所述免疫治疗剂之后施用所述FAK抑制剂。在一些实施方案中，在施用所述免疫治疗剂的同时施用所述FAK抑制剂。

在一些实施方案中，所述受试者先前已经用化学治疗剂或放射疗法进行过治疗。在一些实施方案中，所述受试者在常规或标准癌症治疗(例如，手术、针对癌症的一线疗法)中已经失败(例如，复发、对其不敏感、没有或几乎没有益处)。在一些实施方案中，所述受试者在一线治疗中(例如，针对癌症的一线疗法)已经失败(例如，复发、对其不敏感、没有或几乎没有益处)。

在一些实施方案中，所述受试者被鉴定为具有高PD-L1或PD-L2，例如在肿瘤细胞中高PD-L1或PD-L2。在一些实施方案中所述受试者被鉴定为具有低PD-L1或PD-L2，例如，在肿瘤细胞中低PD-L1或PD-L2。在一些实施方案中，所述受试者被鉴定为表达干扰素γ(IFN-γ)诱导的基因。

发明详述

本发明描述了用于治疗异常细胞生长(例如癌症，例如本发明所述的癌症)的方法，所述方法包括施用FAK抑制剂和癌症免疫疗法。申请人已经发现用FAK抑制剂与癌症免疫疗法组合治疗患有异常细胞生长(例如癌症)的受试者比单独使用任一种药剂更有效地预防和治疗异常细胞生长(例如癌症)。

治疗方法和施用

本发明所述的方法涉及用FAK抑制剂组合癌症免疫疗法治疗患有本发明所述的疾病或障碍(例如异常细胞生长，例如癌症(例如，本发明所述的癌症))的人类受试者。如本发明所用，“组合”施用意指在受试者患有障碍的过程中将两种(或更多种)不同的治疗递送给受试者，例如，在受试者已被诊断患有该障碍后或在该障碍已经治愈或消除之前或由于其他原因停止治疗之前施用两种或更多种治疗。在一些实施方案中，在第二次递送开始时仍然在进行一种治疗的递送，从而在施用方面存在重叠。这在本发明中有时被称为“同时”或“同时递送”。在其他实施方案中，在其他治疗递送开始之前结束一种治疗的递送。在任一情况中的一些实施方案中，由于联合施用，治疗更有效。例如，第二种治疗更有效，例如与在不存在第一种治疗的情况下施用第二种治疗所见相比，使用更少的第二种治疗可以见到等效的效果，或者，所述第二种治疗在更大的程度上减轻症状，或者对于第一种治疗可见相似的情况。在一些实施方案中，相比于在用不存在其他治疗递送的一种治疗的情况下所观察到的情况，该递送使得症状的减轻或与该障碍有关的其他参数的减少程度更大。该两种治疗的效果可以部分相加、全部相加或者大于加合。当递送第二种时，递送可以使得递送的第一次治疗的效果仍然是可检测的。

在一些实施方案中，所述方法包括在施用癌症免疫疗法之前施用FAK抑制剂。在一些实施方案中，所述方法包括在施用癌症免疫疗法之后施用FAK抑制剂。在一些实施方案中，所述方法包括在施用癌症免疫疗法同时施用FAK抑制剂。在一些实施方案中，所述FAK抑制剂是VS-4718(PND-1186)、VS-6063(PF-04554878；defactinib)、VS-6062(PF-562271)、VS-5095、GSK2256098或BI 853520。

异常的细胞生长

本发明所述的方法涉及治疗或预防受试者(例如，人受试者)中的异常细胞生长。如本发明所用，除非另外指明，否则异常的细胞生长是指不依赖于正常调节机制(例如，失去接触抑制)的细胞生长。这包括以下异常生长：(1)增殖的肿瘤细胞(肿瘤)，例如，通过表达突变的酪氨酸激酶或过表达受体酪氨酸激酶；(2)其他增殖性疾病的良性和恶性细胞，例如其中发生异常酪氨酸激酶活化；(3)通过例如受体酪氨酸激酶增殖的任何肿瘤；(4)通过例如通过异常的丝氨酸/苏氨酸激酶激活而增殖的任何肿瘤；和(5)其它增殖性疾病的良性和恶性细胞，例如其中发生异常的丝氨酸/苏氨酸激酶活化。异常的细胞生长可以指以下的细胞生长：上皮细胞(例如癌，腺癌)；间质(例如肉瘤(例如平滑肌肉瘤，尤因氏肉瘤))；造血系统(例如淋巴瘤、白血病、骨髓增生异常(例如恶变前))；或其他(例如，黑素瘤、间皮瘤和其他未知来源的肿瘤)细胞。

在一些实施方案中，该方法在治疗非血液恶性肿瘤中是有效的。在一些实施方案中，所述方法在治疗胰腺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、小细胞肺癌(SCLC)、间皮瘤、黑素瘤、乳腺癌和卵巢癌中是有效的。在一个实施方案中，所述乳腺癌是三阴性乳腺癌(例如，不表达雌激素受体、孕酮受体和Her2/neu的基因的乳腺癌)。在一个实施方案中，所述肺癌是非小细胞肺癌(NSCLC)，例如，KRAS突变NSCLC。在一个实施方案中，卵巢癌是晚期卵巢癌(例如，晚期卵巢癌或转移性卵巢癌)。在一个实施方案中，该方法在治疗间皮瘤(例如，恶性胸膜间皮瘤，例如，例如手术可切除的恶性胸膜间皮瘤)中是有效的。

肿瘤性疾病

异常的细胞生长可指肿瘤性疾病。“肿瘤性疾病”是以具有自主生长或复制能力的细胞为特征的疾病或障碍，例如特征在于增殖性细胞生长的异常状态或病症。由于异常的细胞生长或分裂而导致的组织异常肿块或“新生物”可以是良性的、恶化前的(原位癌)或恶性的(癌症)。

肿瘤性疾病的例子包括：癌、肉瘤、转移性疾病(例如由前列腺、结肠、肺、乳腺和肝起源的肿瘤)、造血系统肿瘤性疾病，例如白血病、转移性肿瘤。用于治疗的化合物可以是有效改善肿瘤性疾病的至少一种症状(例如减少的细胞增殖、减少的肿瘤质量等)的量。

癌症

本发明的发明方法可用于预防和治疗癌症，包括例如，实体瘤、软组织肿瘤及其转移。所公开的方法也用于治疗非实体癌。示例性的实体瘤包括但不限于，不同器官系统的恶性肿瘤(例如，肉瘤、腺癌和癌)，例如肺、乳腺、淋巴、胃肠道(例如，结肠)和泌尿生殖器(例如，肾、泌尿道上皮或睾丸肿瘤)、咽、前列腺和卵巢的恶性肿瘤。示例性的腺癌包括但不限于，结肠直肠癌、肾细胞癌、肝癌(例如，肝细胞癌)、肺的非小细胞癌、胰腺癌(例如，转移性胰腺癌)和小肠癌。

癌症可以包括间皮瘤；神经纤维瘤病；例如，2型神经纤维瘤病、1型神经纤维瘤病；肾癌；肺癌，非小细胞肺癌；肝癌；甲状腺癌；卵巢癌；乳腺癌；神经系统肿瘤；神经鞘瘤；脑膜瘤；神经鞘瘤病；听神经瘤；腺样囊性癌；室管膜瘤；或室管膜肿瘤。在一些实施方案中，癌症表现出NF-2基因的merlin表达降低和/或突变和/或缺失和/或启动子超甲基化。在一个实施方案中，癌症是显示NF-2基因的merlin表达降低和/或突变和/或缺失和/或启动子超甲基化的间皮瘤。

在一些实施方案中，所述癌症是肾癌。

癌症可以包括特征在于包含癌症干细胞、癌症相关的间充质细胞或肿瘤起始癌细胞的癌症。癌症可以包括已被表征为富含癌症干细胞、癌症相关间充质细胞或肿瘤形成癌细胞的癌症(例如，富集了经历了上皮-间质转化的细胞的肿瘤或转移性肿瘤)。

癌症可以是原发性肿瘤，即位于肿瘤生长开始的解剖部位。癌症也可以是转移性的，即除了肿瘤生长开始的解剖部位以外至少出现第二解剖部位。癌症可以是复发性癌症，即在治疗后以及在不可检测癌症的一段时间之后复发的癌症。复发性癌症可以在解剖学上位于原始肿瘤附近，例如在解剖学上靠近原始肿瘤；在原始肿瘤区域内，例如在原始肿瘤附近的淋巴结中；或远离原始肿瘤，例如在解剖学上远离原始肿瘤的区域。

癌症也可包括例如，但不限于上皮样癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、结肠直肠癌(例如转移性结肠直肠癌，例如转移性KZRas突变型)、前列腺癌、头颈癌、黑素瘤(例如N Ras突变的局部晚期或转移性恶性皮肤黑素瘤)、急性骨髓性白血病和胶质母细胞瘤。示例性的乳腺癌包括但不限于三阴性乳腺癌、基底样乳腺癌、claudin-low型乳腺癌、侵袭性、炎症、化生和晚期Her-2阳性或ER阳性癌症，其对治疗有抗性。

其他癌症包括但不限于，脑癌、腹部癌症、食道癌、胃肠道癌、神经胶质瘤、肝癌、舌癌、神经母细胞瘤、骨肉瘤、卵巢癌、视网膜母细胞瘤、维尔姆氏瘤、多发性骨髓瘤、皮肤癌、淋巴瘤、血液和骨髓癌(例如，晚期恶性血液病、白血病，例如，急性骨髓性白血病(例如，原发性或继发性)、急性淋巴母细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、T细胞白血病、恶性血液病、晚期骨髓增生性疾病、骨髓增生异常综合征、复发性或难治性多发性骨髓瘤、晚期骨髓增生性疾病)、视网膜癌、膀胱癌、宫颈癌、肾癌、子宫内膜癌、脑膜瘤、淋巴瘤、皮肤癌、子宫癌、肺癌、非小细胞肺癌、鼻咽癌、神经母细胞瘤、实体瘤、恶性血液病、鳞状细胞癌、睾丸癌、甲状腺癌、间皮瘤、脑癌、外阴癌、肉瘤、肠癌、口腔癌、内分泌癌、唾液腺癌、精母细胞性精原细胞瘤、散发性甲状腺髓样癌、非增殖性睾丸细胞、恶性肥大细胞相关的癌症、非霍奇金淋巴瘤和弥漫性大B细胞淋巴瘤。

示例性的癌症包括：成人急性淋巴母细胞白血病；儿童急性淋巴母细胞白血病；成人急性骨髓性白血病；肾上腺皮质癌；儿童肾上腺皮质癌；AIDS相关的淋巴瘤；AIDS相关的恶性肿瘤；肛门癌；儿童小脑星形细胞瘤；儿童大脑星形细胞瘤；肝外胆管癌；膀胱癌；儿童膀胱癌；骨癌，骨肉瘤/恶性纤维组织细胞瘤；儿童脑干胶质瘤；成人脑肿瘤；脑肿瘤，儿童脑干胶质瘤；脑肿瘤，儿童小脑星形细胞瘤；脑肿瘤，儿童大脑星形细胞瘤/恶性神经胶质瘤；脑肿瘤，儿童室管膜瘤；脑肿瘤，儿童髓母细胞瘤；脑肿瘤，儿童幕上原始神经外胚层肿瘤；脑肿瘤，儿童视觉通路和下丘脑胶质瘤；儿童(其他)脑肿瘤；乳腺癌；乳腺癌和怀孕；儿童乳腺癌；男性乳腺癌；儿童支气管腺瘤/类癌；儿童类癌瘤；胃肠类癌瘤；肾上腺皮质癌；胰岛细胞癌；未知的原位癌；原发性中枢神经系统淋巴瘤；儿童小脑星形细胞瘤；儿童大脑星形细胞瘤/恶性神经胶质瘤；宫颈癌；儿童癌症；慢性淋巴细胞性白血病；慢性粒细胞白血病；慢性骨髓增殖性疾病；腱鞘透明细胞肉瘤；结肠癌；儿童结肠直肠癌；皮肤T细胞淋巴瘤；子宫内膜癌；儿童室管膜瘤；卵巢上皮癌；食管癌；儿童食管癌；尤因肿瘤家族；儿童颅外生殖细胞瘤；性腺外生殖细胞瘤；肝外胆管癌；眼癌，眼内黑素瘤；眼癌，视网膜母细胞瘤；胆囊癌；胃癌；儿童胃癌；胃肠类癌瘤；儿童颅外生殖细胞肿瘤；性腺外生殖细胞肿瘤；卵巢生殖细胞肿瘤；妊娠滋养细胞肿瘤；儿童脑干神经胶质瘤；儿童视觉通路和下丘脑的神经胶质瘤；毛细胞白血病；头颈癌；成人(原发性)肝细胞(肝)癌；儿童(原发性)肝细胞(肝)癌；成人霍奇金淋巴瘤；儿童霍奇金淋巴瘤；怀孕期间的霍奇金淋巴瘤；下咽癌；儿童下丘脑和视通路神经胶质瘤；眼内黑素瘤；胰岛细胞癌(内分泌胰腺)；卡波西肉瘤；肾癌；喉癌；儿童喉癌；成人急性成淋巴细胞白血病；儿童急性成淋巴细胞白血病；成人急性髓细胞白血病；儿童急性髓细胞白血病；慢性淋巴细胞白血病；慢性髓细胞白血病；毛细胞白血病；唇和口腔癌；成人(原发性)肝癌；儿童(原发性)肝癌；非小细胞肺癌；小细胞肺癌；成人急性成淋巴细胞白血病；儿童急性成淋巴细胞白血病；慢性淋巴细胞白血病；AIDS-相关的淋巴瘤；中枢神经系统(原发性)淋巴瘤；皮肤T细胞淋巴瘤；成人霍奇金淋巴瘤；儿童霍奇金淋巴瘤；怀孕期间的霍奇金淋巴瘤；成人非霍奇金淋巴瘤；儿童非霍奇金淋巴瘤；怀孕期间的非霍奇金淋巴瘤；原发性中枢神经系统淋巴瘤；瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症；男性乳腺癌；成人恶性间皮瘤；儿童恶性间皮瘤；恶性胸腺瘤；儿童髓母细胞瘤；黑素瘤；眼内黑素瘤；默克尔细胞癌；恶性间皮瘤；具有隐匿性原发灶的转移鳞状颈部癌；儿童多发性内分泌腺瘤形成综合征；多发性骨髓瘤/血浆细胞瘤；蕈样霉菌病；骨髓增生异常综合征；慢性髓性白血病；儿童急性骨髓样白血病；多发性骨髓瘤；慢性骨髓增殖性疾病；鼻腔和鼻旁窦癌；鼻咽癌；儿童鼻咽癌；神经母细胞瘤；成人非霍奇金淋巴瘤；儿童非霍奇金淋巴瘤；怀孕期间非霍奇金淋巴瘤；非小细胞肺癌；儿童口腔癌；口腔和唇癌；口咽癌；骨的骨肉瘤/恶性纤维组织细胞瘤；儿童卵巢癌；卵巢上皮癌；卵巢生殖细胞肿瘤；卵巢低恶性潜力瘤；胰腺癌；儿童胰腺癌；胰岛细胞胰腺癌；鼻旁窦和鼻腔癌；甲状旁腺癌；阴茎癌；嗜铬细胞瘤；儿童松果腺和幕上原始神经外胚层肿瘤；垂体瘤；血浆细胞瘤/多发性骨髓瘤；胸膜肺母细胞瘤；妊娠和乳腺癌；妊娠和霍奇金淋巴瘤；妊娠和非霍奇金淋巴瘤；原发性中枢神经系统淋巴瘤；成人原发性肝癌；儿童原发性肝癌；前列腺癌；直肠癌；肾细胞(肾)癌；儿童肾细胞癌；肾盂和输尿管的过渡细胞癌；视网膜母细胞瘤；儿童横纹肌肉瘤；唾液腺癌；儿童唾液腺癌；肉瘤，尤因肿瘤家族；卡波西肉瘤；骨的肉瘤(骨肉瘤)/恶性纤维组织细胞瘤；肉瘤，儿童横纹肌肉瘤；成人软组织肉瘤；儿童软组织肉瘤；塞扎里综合征；皮肤癌；儿童皮肤癌；皮肤癌(黑素瘤)；默克尔细胞皮肤癌；小细胞肺癌；小肠癌；成人软组织肉瘤；儿童软组织肉瘤；转移性的具有隐匿性原发灶的鳞状颈部癌；胃癌；儿童胃癌；儿童幕上原始神经外胚层肿瘤；皮肤T细胞淋巴瘤；睾丸癌；儿童胸腺瘤；恶性胸腺瘤；甲状腺癌；儿童甲状腺癌；肾盂和输尿管的过渡细胞癌；妊娠滋养细胞瘤；儿童未知的原发性位点癌症；儿童的罕见的癌症；输尿管和肾盂的过渡细胞癌；尿道癌症；子宫肉瘤；阴道癌症；儿童视觉通路和下丘脑胶质瘤；外阴癌；瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症；和维尔姆斯瘤。上述癌症的转移也可以根据本发明所述的方法治疗和/或预防。

在一些实施方案中，肿瘤是造血组织和淋巴组织的肿瘤或影响血液、骨髓、淋巴和淋巴系统的肿瘤。恶性血液病包括急性淋巴母细胞白血病、急性髓性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性粒细胞白血病、急性单核细胞白血病、其他白血病、霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤。

在一些实施方案中，所述肿瘤为实体瘤。在一些实施方案中，所述实体瘤是局部晚期的或转移性的。在一些实施方案中，所述实体瘤是标准治疗后难治性的(例如，耐药的)。

本发明所述的方法可以减少、改善或完全消除所述障碍和/或其相关症状，以防止其恶化、减缓进展速度或者在最初消除所述障碍后最小化其复发率(即避免复发)。合适的剂量和治疗方案可以根据所使用的具体化合物、组合和/或药物组合物以及化合物、组合和/或药物组合物的递送模式而变化。在一些实施方案中，所述方法以统计学显著的方式增加用本发明所述组合治疗的受试者的平均生存期、增加无进展存活的平均长度和/或降低复发率。

在一些实施方案中，所述癌症是肺癌(例如，非小细胞肺癌(NSCLC)，例如，KRAS突变的NSCLC；转移性癌症)、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头或颈的癌症、皮肤或眼内黑素瘤、子宫癌、卵巢癌(例如，不可切除的低级卵巢癌、晚期或转移性卵巢癌)、直肠癌、肛门区域的癌症、胃癌、结肠癌、乳腺癌(例如，三阴性乳腺癌(例如，不表达雌激素受体、孕酮受体和Her2/neu的基因的乳腺癌))、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、宫颈癌、阴道癌、外阴癌、霍奇金病、食道癌、小肠癌、内分泌系统癌症、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、淋巴细胞淋巴瘤、膀胱癌、肾癌(例如，维尔姆氏瘤、横纹肌样瘤；肾瘤(例如，中胚叶肾瘤))或输尿管、肾细胞癌、肾盂癌、中枢神经系统(CNS)的肿瘤、原发性CNS淋巴瘤、脊髓肿瘤、脑干胶质瘤、垂体腺瘤、间皮瘤(例如，恶性胸膜间皮瘤，例如，手术可切除的恶性胸膜间皮瘤)或一种或多种上述癌症的组合。在一些实施方案中，所述癌症为卵巢癌、胰腺癌、非小细胞肺癌、头颈癌。在一些实施方案中，所述癌症为转移性的。在一些实施方案中，所述异常的细胞生长是局部复发的(例如，所述受试者患有局部复发性疾病，例如，癌症)。

本发明的发明方法考虑单次以及多次施用治疗有效量的FAK抑制剂与免疫疗法的组合。组合，例如本发明所述的组合，例如FAK抑制剂与免疫疗法的组合，根据受试者病症的性质、严重程度和范围可以有规律的时间间隔进行施用。在一些实施方案中，如本发明所述的组合，例如，FAK抑制剂与免疫疗法的组合，以单次剂量施用。在一些实施方案中，本发明所述的组合，例如，FAK抑制剂与免疫疗法的组合，以多次剂量进行施用。在一些实施方案中，治疗有效量的本发明所述的组合(例如FAK抑制剂与免疫疗法的组合)可以以有规律的时间间隔口服施用和周期性地施用(例如每1、2、3、4、5或6天，或每1、2、3、4、5、6、7、8或9周，或每1、2、3、4、5、6、7、8、9个月或更长时间施用1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多次)。

在一些实施方案中，将本发明所述的组合，例如，FAK抑制剂与免疫疗法的组合，以预定的时间间隔施用(例如，每1、2、3、4、5或6天，或每1、2、3、4、5、6、7、8或9周或每1、2、3、4、5、6、7、8、9个月或更久施用1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多次)。

化合物

本发明所述的方法包括向患有异常细胞生长的受试者施用FAK抑制剂和免疫疗法。抑制FAK的示例性化合物包括但不限于以下：

FAK抑制剂

有效的FAK蛋白酪氨酸激酶抑制剂可适用于在哺乳动物(特别是人类)中作为抗增殖剂(例如抗癌剂)、抗肿瘤剂(例如有效抗实体瘤)、抗血管生成剂(例如阻止或防止血管增殖)的治疗用途。本发明所述的化合物(例如FAK抑制剂)可用于预防和治疗本发明所述的疾病或障碍(例如异常的细胞生长，例如癌症(例如本发明所述的癌症))。本发明所述的化合物(例如FAK抑制剂)可用于预防和治疗非血液性恶性肿瘤，多种人类过度增殖性障碍，例如肝、肾、膀胱、乳腺、胃、卵巢、结肠直肠、前列腺、胰腺、肺、外阴、甲状腺、肝癌、肉瘤、胶质母细胞瘤、头颈的恶性和良性肿瘤，以及其他增生性疾病如皮肤良性增生(例如牛皮癣)和良性前列腺增生(例如BPH)，以及可用于预防和治疗例如间皮瘤的疾病。在一些实施方案中，本发明所述的化合物(例如FAK抑制剂)抑制蛋白酪氨酸激酶2(PYK2)。

在一些实施方案中，本发明所述的化合物或其药学上可接受的盐以5、10、11、12、12.5、13、14、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60％w/w或更高的量存在于组合物中。在一些实施方案中，本发明所述的化合物或其药学上可接受的盐，以约5％至60％、5％至50％、10％至50％、10％至40％w/w的量存在于组合物中。

FAK抑制剂的以下实例包括，但不应被解释为限于以下实例：

化合物VS-4718和VS-5095

示例性的FAK抑制剂包括但不限于VS-4718、VS-5095和相关化合物或其药学上可接受的盐。化合物VS-4718、VS-5095和相关化合物描述于PCT/US2010/045359和US20110046121，其各内容全部并入本发明。式(I-a)化合物也被称为VS-4718。式(I-b)化合物也被称为VS-5095。在一些实施方案中，所述FAK抑制剂为式(I-a)或(I-b)的化合物：

GSK2256098

示例性的FAK抑制剂也包括但不限于GSK2256098和相关化合物，或其药学上可接受的盐。GSK2256098和相关化合物描述于US20100113475、US20100317663、US20110269774、US20110207743、US20140155410和US20140107131，其全部内容并入本发明。在一些实施方案中，所述FAK抑制剂为式(I-c1)、(I-c2)、(I-c3)、(I-c4)或(I-c5)化合物：

化合物VS-6063和VS-6062

示例性的FAK抑制剂还包括但不限于VS-6063、VS-6062和相关化合物,或其药学上可接受的盐(例如，VS-6063盐酸盐、VS-6062盐酸盐)。VS-6063、VS-6062和相关化合物也公开于，例如，美国专利No.7,928,109、EP1578732、PCT/IB2004/202744、PCT/IB2003/005883、PCT/IB2005/001201和PCT/IB2006/003349，其各全部内容引入本发明作为参考。VS-6063也被称为式(I-d)化合物、defactinib和PF-04554878。VS-6062也被称为式(I-d)化合物和PF-00562271。在一些实施方案中，所述FAK抑制剂为式(I-d)或(I-e)化合物：

其他FAK抑制剂

示例性的FAK抑制剂也包括但不限于式(I-f)、式(I-g)化合物和相关化合物或其药学上可接受的盐。式(I-f)化合物和相关化合物描述于美国专利No.8,569,298，其全部内容并入本发明。在一些实施方案中，所述FAK抑制剂为2-[[2[(1,3-二甲基吡唑-4-基)氨基]-5-(三氟甲基)-4-吡啶基]氨基]-5-氟-N-甲氧基-苯甲酰胺，或式(I-f)化合物：

在一些实施方案中，所述FAK抑制剂为BI 853520。

免疫疗法

本发明所述方法包括向患有异常的细胞生长的受试者施用FAK抑制剂和免疫疗法。示例性的免疫疗法包括，但不限于以下。

在一些实施方案中，所述免疫治疗剂为抑制免疫检查点阻断途径的化合物(例如，配体、抗体)。癌症免疫疗法是指使用免疫系统治疗癌症。用于治疗癌症的三大类免疫疗法包括基于细胞的、基于抗体的和细胞因子疗法。所有组均利用在癌细胞表面上展示的微小不同的结构(例如分子结构；抗原、蛋白质、分子、碳水化合物)，这些结构可以被免疫系统检测到。癌症免疫疗法(即，抗肿瘤免疫疗法或抗肿瘤免疫治疗)包括但不限于，免疫检查点抗体(例如，PD-1抗体、PD-L1抗体、PD-L2抗体、CTLA-4抗体、TIM3抗体、LAG3抗体、TIGIT抗体)；和癌症疫苗(即，抗肿瘤疫苗)。

基于细胞的疗法(例如，癌症疫苗)，通常涉及从患有癌症的受试者的血液或肿瘤中移除免疫细胞。使对肿瘤具有特异性的免疫细胞被激活、生长并返回到患有癌症的受试者，其中免疫细胞提供针对该癌症的免疫应答。可以以这种方式使用的细胞类型是例如天然杀伤细胞、淋巴因子激活的杀伤细胞、细胞毒性T细胞、树突细胞、CAR-T疗法(即嵌合抗原受体T细胞，其被设计为靶向特异性抗原的T细胞)、TIL疗法(即施用肿瘤浸润淋巴细胞)、TCR基因疗法、蛋白质疫苗和核酸疫苗。示例性的基于细胞的疗法是Provenge。在一些实施方案中，所述基于细胞的疗法为CAR-T疗法。

白细胞介素-2和干扰素-α是细胞因子的例子，该细胞因子是调节和协调免疫系统行为的蛋白。

抗体疗法是由免疫系统产生并与细胞表面上的靶抗原结合的抗体蛋白质。抗体通常由免疫球蛋白基因或其片段编码。在正常的生理中，免疫系统使用抗体来抵抗病原体。每种抗体对一种或几种蛋白质具有特异性，并且使用与癌抗原结合的那些抗体，例如来治疗癌症。抗体能够特异性结合抗原或表位(Fundamental Immunology，第3版，W.e.，Paul，ed.，Raven Press，N.Y.(1993))。即使在蛋白质和其他生物制剂的异质群体存在的情况下也发生与相应抗原或表位的特异性结合。抗体的特异性结合表明它以比与不相关抗原结合大得多的亲和力结合到其靶抗原或表位。亲和力的相对差异通常高至少25％、更常见高50％、最常见至少高100％。相对差异可以是例如至少2倍、至少5倍、至少10倍、至少25倍、至少50倍、至少100倍或至少1000倍。

抗体的示例性类型包括但不限于人抗体、人源化抗体、嵌合抗体、单克隆抗体、多克隆抗体、单链抗体、抗体结合片段和双抗体。一旦与癌抗原结合，抗体可诱导抗体依赖性细胞介导的细胞毒性、激活补体系统、阻止受体与其配体相互作用或传递化学疗法或辐射的有效载荷，所有这些都可导致细胞死亡。用于治疗癌症的示例性抗体包括但不限于，阿仑单抗、贝伐珠单抗、Bretuximab vedotin、西妥昔单抗、吉妥单抗奥佐米星(Gemtuzumabozogamicin)、替伊莫单抗、伊匹单抗、奥法木单抗、帕尼单抗、利妥昔单抗、托西莫单抗、曲妥珠单抗、纳武单抗、派姆单抗、Avelumab、durvalumab和派狄珠单抗。

检查点阻断抗体

在一些实施方案中，本发明所述的方法包括治疗患有本发明所述的疾病或障碍的人类受试者，所述方法包括施用包含癌症免疫疗法(例如免疫治疗剂)的组合物。在一些实施方案中，所述免疫治疗剂是抑制免疫检查点阻断途径的化合物(例如抑制剂或抗体)。在正常的生理条件下，免疫检查点蛋白在免疫系统对例如致病性感染作出反应时保持自身耐受(例如，防止自身免疫)并保护组织免受损伤。作为重要的免疫抗性机制，免疫检查点蛋白质可由于肿瘤而被失调(Pardoll，Nature Rev.Cancer，2012，12，252-264)。共刺激受体的激动剂或抑制性信号拮抗剂(例如免疫检查点蛋白)提供了抗原特异性T细胞应答的扩增。阻断免疫检查点的抗体不直接靶向肿瘤细胞，而是通常靶向淋巴细胞受体或其配体以增强内源性抗肿瘤活性。

示例性的检查点阻断抗体包括但不限于，抗-CTLA-4、抗-PD-1、抗-LAG3(即，针对淋巴细胞激活基因3的抗体)和抗-TIM3(即，针对T细胞膜蛋白3的抗体)。示例性的抗-CTLA-4抗体包括但不限于，伊匹单抗和替西木单抗。示例性的抗-PD-1配体包括但不限于，PD-L1(即，B7-H1和CD274)和PD-L2(即，B7-DC和CD273)。示例性的抗-PD-1抗体包括但不限于，纳武单抗(即，MDX-1106、BMS-936558或ONO-4538))、CT-011、AMP-224、派姆单抗(商品名Keytruda)和MK-3475。示例性的PD-L1-特异性抗体包括但不限于，BMS936559(即，MDX-1105)、MEDI4736和MPDL-3280A。示例性的检查点阻断抗体还包括但不限于，IMP321和MGA271。

T调节细胞(例如CD4+，CD25+或T-reg)也参与密切注视自身和非自身(例如外来)抗原之间的区别，并且可代表在许多癌症中抑制免疫应答的重要机制。T-reg细胞可以从胸腺产生(即“天然T-reg”)或可以在外周耐受诱导的情况下由成熟T细胞分化(即“诱导的T-reg”)。因此使T-reg细胞的作用最小化的策略将预期促进对肿瘤的免疫应答(Sutmuller，van Duivernvoorde等人，2001)。

在一些实施方案中，将化合物(本发明所述的化合物，例如，FAK抑制剂)和组合物(例如，包含本发明所述化合物(例如，FAK抑制剂)的组合物)与癌症免疫疗法(例如，检查点阻断抗体)一起使用来治疗受试者(例如，人受试者)，例如，患有本发明所述的疾病或障碍(例如，异常的细胞生长，例如，癌症(例如，本发明所述的癌症))。

本发明的发明方法涉及单次以及多次施用治疗有效量的本发明所述的化合物。根据受试者病症的性质、严重程度和范围，可将化合物(例如本发明所述的化合物)以有规律的时间间隔进行施用。在一些实施方案中，本发明所述的化合物以单次剂量施用。在一些实施方案中，本发明所述的化合物以多次剂量施用。

共刺激抗体

在一些实施方案中，本发明所述的方法包括治疗患有本发明所述的疾病或障碍的人类受试者，所述方法包括施用包含癌症免疫疗法(例如，免疫治疗剂)的组合物。在一些实施方案中，所述免疫治疗剂是共刺激抑制剂或抗体。在一些实施方案中，本发明所述方法包括消耗或激活抗-4-1BB、抗-OX40、抗-GITR、抗-CD27和抗-CD40及其变体。

额外的治疗剂/组合疗法

本发明的方法可以与另外的药剂(例如治疗剂)组合施用。另外的药剂可以包括但不限于抗肿瘤剂或抗癌剂，例如选自有丝分裂抑制剂、烷化剂、抗代谢剂、嵌入抗生素、生长因子抑制剂、细胞周期抑制剂、酶、拓扑异构酶抑制剂、生物反应调节剂、抗体、细胞毒素、抗激素和抗雄激素的抗肿瘤剂。

在一些实施方案中，本发明所述的方法和组合物(例如，FAK抑制剂联合免疫疗法)与另外的疗法(例如癌症治疗)一起施用。在一个实施方案中，可以将一种或多种化合物的混合物或药物组合物与本发明所述的组合，例如FAK抑制剂联合免疫疗法，一起施用于有此需要的受试者。在又一个实施方案中，一种或多种化合物或组合物(例如药物组合物)可与本发明所述的组合例如FAK抑制剂联合免疫疗法一起施用，以用于治疗或预防各种疾病，包括例如癌症、糖尿病、神经变性疾病、心血管疾病、凝血、炎症、潮红、肥胖、衰老、应激等。在各种实施方案中，包含本发明所述化合物或药物组合物的组合疗法可以指(1)包含与本发明所述的组合联合的一种或多种化合物，例如FAK抑制剂联合免疫疗法；和(2)本发明所述的一种或多种化合物或药物组合物与本发明所述的组合共同施用，例如FAK抑制剂联合免疫疗法，其中本发明所述的化合物或药物组合物尚未配制在相同的组合物中。在一些实施方案中，本发明所述组合(例如，FAK抑制剂联合免疫疗法)与另外的治疗(例如，另外的癌症治疗)一起施用。在一些实施方案中，所述另外的治疗(例如，另外的癌症治疗)可以同时(例如同一时间)、以相同或分开的组合物施用或依次施用。依次施用是指在施用另外的治疗(例如，化合物或疗法)前(例如，少于5、10、15、30、45、60分钟；1、2、3、4、6、8、10、12、16、20、24、48、72、96或更多小时；4、5、6、7、8、9或更多天；1、2、3、4、5、6、7、8或更多个周之前，立即)施用一种治疗。第一种和第二种化合物或疗法的施用顺序也可以颠倒。

本发明的方法可以与一种或多种另外的疗法(例如癌症治疗，例如手术、另外的药物或治疗剂)组合使用或施用以治疗所述障碍/疾病。另外的疗法(例如，癌症治疗，例如本发明所述的药物或治疗剂)可以以相同的制剂或分开的制剂施用。如果以分开的制剂施用，本发明的化合物可以与其他药物依次或同时施用。

除了能够与一种或多种另外的疗法(例如癌症治疗，例如手术，另外的药物或治疗剂)组合施用之外，本发明的方法可以同时施用(作为组合制剂)或依次施用以达到所需的效果。特别理想的是，每种化合物的治疗性质不同，这使得两种药物的组合效果提供改善的治疗效果。

示例性的癌症治疗包括例如：化学疗法、靶向疗法如抗体疗法、免疫疗法和激素疗法。以下提供这些治疗中的每一个的实例。

化学疗法

在一些实施方案中，本发明的方法与化学疗法一起施用。化学疗法是用可以破坏癌细胞的药物治疗癌症。“化学疗法”通常是指细胞毒性药物，其与靶向疗法相反，通常影响快速分裂细胞。化疗药物以各种可能的方式干扰细胞分裂，例如，DNA的复制或新形成的染色体的分离。尽管可由于许多癌细胞无法修复DNA损伤而大多数正常细胞通常能够修复而产生一定程度的特异性，但大多数形式的化学疗法都靶向所有快速分裂的细胞，并且不是特异性地针对癌细胞。

本发明的方法可以与抗肿瘤剂、烷化剂、抗代谢物、抗生素、植物来源的抗肿瘤剂、喜树碱衍生物、酪氨酸激酶抑制剂、抗体、干扰素和/或生物反应调节剂一起使用。就此而言，以下是可以与本发明的方法一起使用的另外的药剂例如另外的治疗剂的实例的非限制性列表。

·烷化剂包括，但不限于，氮芥N-氧化物、环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑、白消安、二溴甘露醇、卡波醌、噻替派、雷莫司汀、尼莫司汀、替莫唑胺、AMD-473、六甲蜜胺、AP-5280、apaziquone、brostallicin、苯达莫司汀、卡莫司汀、雌氮芥、福莫司汀、葡磷酰胺、异环磷酰胺、KW-2170、马磷酰胺和二溴卫矛醇；铂配位的烷基化化合物包括但不限于，顺铂、卡铂、依他铂、洛铂、奈达铂、奥沙利铂或沙铂；

·抗代谢物包括但不限于，甲氨蝶呤、6-巯嘌呤苷、巯嘌呤、5-氟尿嘧啶(5-FU)(单独或与甲酰四氢叶酸组合)、替加氟、UFT、去氧氟尿苷、卡莫氟、阿糖胞苷、阿糖胞苷十八烷基磷酸盐、依诺他滨、S-1、吉西他滨、氟达拉滨、5-阿扎胞苷、卡培他滨、克拉屈滨、氯法拉滨、地西他滨、依氟鸟氨酸、乙炔基胞苷、胞嘧啶阿糖核苷、羟基脲、TS-1、美法仑、奈拉滨、诺拉曲塞、十八烷基磷酸盐(ocfosfate)、培美曲塞二钠、喷司他丁、pelitrexol、雷替曲塞、triapine、三甲曲沙、阿糖腺苷、长春新碱、长春瑞滨；或例如，在欧洲专利申请No.239362中公开的优选的抗代谢物之一，例如N-(5-[N-(3,4-二氢-2-甲基-4-氧代喹唑啉-6-基甲基)-N-甲基氨基]-2-噻吩甲酰)-L-谷氨酸；

·抗生素包括但不限于：阿柔比星、放线菌素D、氨柔比星、annamycin、博来霉素、柔红霉素、多柔比星、依沙芦星、表柔比星、加柔比星、伊达比星、丝裂霉素C、奈莫柔比星、新制癌菌素、培洛霉素、吡柔比星、蝴蝶霉素、stimalamer、链脲菌素、戊柔比星或净司他丁；

·激素治疗剂，例如，依西美坦(Aromasin)、醋酸亮丙瑞林(Lupron)、阿那曲唑(Arimidex)、度骨化醇、法倔唑、福美坦、抗-雌激素例如柠檬酸他莫昔芬(Nolvadex)和氟维司群、Trelstar、托瑞米芬、雷洛昔芬、拉索昔芬、来曲唑(Femara)或抗-雄激素例如比卡鲁胺、氟他胺、米非司酮、尼鲁米特、

(4'-氰基-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基-3'-(三氟甲基)丙酰苯胺)及其组合；

·植物衍生的抗肿瘤物质包括例如选自有丝分裂抑制剂的那些，例如长春碱、多西紫杉醇(Taxotere)和紫杉醇；

·细胞毒性拓扑异构酶抑制剂包括一种或多种选自以下的药剂：阿柔比星、氨萘非特、贝洛替康(belotecan)、喜树碱、10-羟基喜树碱、9-氨基喜树碱、二氟替康(diflomotecan)、盐酸伊立替康(Camptosar)、edotecarin、表柔比星(Ellence)、依托泊甙、依沙替康、吉马替康、勒托替康、米托蒽醌、吡柔比星、pixantrone、卢比替康、索布佐生、SN-38、他福泰(tafluposide)和托泊替康及其组合；

·免疫药剂包括但不限于，干扰素和许多其他免疫增强剂。干扰素包括但不限于，干扰素α、干扰素α-2a、干扰素α-2b、干扰素β、干扰素γ-1a或干扰素γ-n1。其他药剂包括但不限于，非格司亭、香菇多糖、裂裥多糖、TheraCys、乌苯美司、WF-10、阿地白介素、阿仑单抗、BAM-002、达卡巴嗪、达珠单抗、地尼白介素、吉妥单抗奥佐米星、替伊莫单抗、咪喹莫特、来格司亭、香菇多糖、黑素瘤疫苗(Corixa)、莫拉司亭、OncoVAX-CL、沙格司亭、他索那敏、tecleukin、胸腺法新、托西莫单抗、维鲁利秦、Z-100、依帕珠单抗、米妥莫单抗、奥戈伏单抗、pemtumomab和Provenge；

·生物反应修饰剂是修饰活体生物体的防御机制或生物反应(例如组织细胞的存活、生长或分化)以使其具有抗肿瘤活性的试剂。这样的药剂包括但不限于，云芝多糖、香菇多糖、西佐喃、毕西巴尼(Picibanil)或乌苯美司；

·其他抗癌剂包括但不限于，阿利维a酸、安普利近(ampligen)、阿曲生坦、贝沙罗汀、硼替佐米、波生坦、骨化三醇、依昔舒林、非那雄胺、福莫司汀、伊班膦酸、米替福新、米托蒽醌、l-天冬酰胺酶、丙卡巴肼、达卡巴嗪、羟基脲、培门冬酶、喷司他丁、tazarotne、TLK-286、Velcade、Tarceva或维甲酸；

·其他抗血管生成化合物包括但不限于，阿维A、芬维A胺、沙立度胺、唑来膦酸、血管他丁、阿普立定、cilengtide、考布他汀A-4、内皮抑素、卤夫酮、瑞马司他(rebimastat)、removab、Revlimid、角鲨胺、ukrain和Vitaxin；

·铂配位化合物包括但不限于，顺铂、卡铂、奈达铂或奥沙利铂；

·喜树碱衍生物包括但不限于喜树碱、10-羟基喜树碱、9-氨基喜树碱、伊立替康、SN-38、edotecarin和托泊替康；

·酪氨酸激酶抑制剂包括但不限于，易瑞沙或SU5416；

·抗体包括但不限于，赫赛汀、爱必妥、阿伐他汀或利妥昔单抗；

和

·干扰素包括但不限于，干扰素α、干扰素α-2a、干扰素α-2b、干扰素β、干扰素γ-1a或干扰素γ-n1。

由于一些药物一起起效比单独使用更好，因此两种或多种药物经常同时或依次施用。通常，两种或多种化疗剂被用作联合化疗。在一些实施方案中，所述化学治疗剂(包括联合化疗)可与本发明所述的方法组合使用。

靶向疗法

在一些实施方案中，本发明的方法与靶向疗法一起施用。靶向疗法由使用特异性针对癌细胞的失调蛋白的药剂组成。小分子靶向疗法药物通常是在癌细胞内对突变、过表达或其他关键蛋白上的酶结构域的抑制剂。突出的实例是酪氨酸激酶抑制剂，例如阿西替尼(Axitinib)、博舒替尼(Bosutinib)、西地尼布(Cediranib)、达沙替尼(desatinib)、厄洛替尼(erolotinib)、伊马替尼、吉非替尼、拉帕替尼、来他替尼(Lestaurtinib)、尼洛替尼(Nilotinib)、司马沙尼(Semaxanib)、索拉非尼、舒尼替尼和凡德他尼(Vandetanib)，还有细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂例如Alvocidib和Seliciclib。单克隆抗体疗法是另一种策略，其中所述治疗剂是特异性结合癌细胞表面上的蛋白质的抗体。实例包括但不限于，通常用于乳腺癌的抗HER2/neu抗体曲妥珠单抗

和通常用于多种B细胞恶性肿瘤的抗CD20抗体利妥昔单抗和托西莫单抗。其它示例性抗体包括但不限于，西妥昔单抗、帕尼单抗、曲妥珠单抗、阿仑单抗、贝伐珠单抗、依决洛单抗和吉妥珠单抗。示例性的融合蛋白包括但不限于，阿柏西普(Aflibercept)和地尼白介素(Denileukin diftitox)。靶向疗法还可以涉及小肽作为“归巢装置”，其可以结合细胞表面受体或影响肿瘤周围的细胞外基质。如果核素在细胞附近衰变，附着于这些肽(例如RGD)的放射性核素最终会杀死癌细胞。这种疗法的一个例子包括

在一些实施方案中，靶向疗法可以与本发明的方法组合使用。

抗炎剂

本发明的方法可以与抗炎剂一起施用。抗炎剂包括，但不限于，非甾体抗炎剂(例如，水杨酸盐类(阿司匹林(乙酰水杨酸)、二氟尼柳、双水杨酯)、丙酸衍生物(布洛芬、萘普生、非诺洛芬、酮洛芬、氟比洛芬、奥沙普秦、洛索洛芬)、乙酸衍生物(吲哚美辛、舒林酸、依托度酸、酮咯酸、双氯芬酸、萘丁美酮)、烯醇酸(昔康)衍生物(吡罗昔康、美洛昔康、替诺昔康、屈噁昔康、氯诺昔康、伊索昔康)、灭酸衍生物(灭酸酯类)(甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、托芬那酸)、选择性COX-2抑制剂(Coxibs)(塞来昔布)、硫酰替苯胺(尼美舒利)。甾类(例如氢化可的松(皮质醇)、醋酸可的松、泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙、地塞米松、倍他米松、曲安西龙、倍氯米松、醋酸氟氢可的松、醋酸脱氧皮质固酮、醛固酮)。

镇痛剂

本发明的方法可以与镇痛剂一起施用。镇痛药包括但不限于，阿片类(例如吗啡、可待因、羟考酮、氢可酮、二氢吗啡、度冷丁、丁丙诺啡、曲马朵、文拉法辛)、paracetomal和非甾体抗炎剂(例如，水杨酸盐类(阿司匹林(乙酰水杨酸)、二氟尼柳、双水杨酯)、丙酸衍生物(布洛芬、萘普生、非诺洛芬、酮洛芬、氟比洛芬、奥沙普秦、洛索洛芬)、乙酸衍生物(吲哚美辛、舒林酸、依托度酸、酮咯酸、双氯芬酸、萘丁美酮)、烯醇酸(昔康)衍生物(吡罗昔康、美洛昔康、替诺昔康、屈噁昔康、氯诺昔康、伊索昔康)、灭酸衍生物(灭酸酯类)(甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、托芬那酸)、选择性COX-2抑制剂(Coxibs)(塞来昔布)、硫酰替苯胺(尼美舒利)。

止吐药

本发明的方法可以与止吐药一起施用。止吐药包括，但不限于，5-HT3受体拮抗剂(多拉司琼(Anzemet)、格兰塞隆(Kytril，Sancuso)、昂丹司琼(Zofran)、托烷司琼(Navoban)、帕洛诺司琼(Aloxi)、米氮平(Remeron))、多巴胺拮抗剂(多潘立酮、奥氮平、氟哌利多、氟哌啶醇、氯丙嗪、异丙嗪、丙氯拉嗪、甲氧氯普胺(Reglan)、阿立必利、丙氯拉嗪(Compazine、Stemzine、Buccastem、Stemetil、Phenotil)、NK1受体拮抗剂(阿瑞匹坦(Emend)、抗阻胺药(赛克力嗪、苯海拉明(苯那君)、茶苯海明(Gravol，Dramamine)、美克洛嗪(Bonine，Antivert)、异丙嗪(Pentazine，非那根，Promacot)、羟嗪)、苯二氮卓(劳拉西泮、咪达唑仑)、抗胆碱药(天仙子碱)、甾类(地塞米松)。

放射疗法

本发明的方法可以与定向的能量或颗粒，或与放射性同位素治疗(例如放射疗法，例如放射肿瘤学)组合使用来治疗增殖性疾病，例如癌症，例如与癌症干细胞相关的癌症。本发明的方法可以与定向的能量或颗粒或放射性同位素治疗同时或依次施用于受试者。例如，本发明的方法可以在定向的能量或颗粒，或在放射性同位素治疗之前、期间或之后施用，或其组合。定向的能量或颗粒疗法可以包括全身照射、局部身体照射或点照射。定向的能量或颗粒可来源于加速器、同步加速器、核反应、真空管、激光器或放射性同位素。疗法可以包括外射线放射疗法、远距放射疗法、近距离放射疗法、密封源放射疗法、系统放射性同位素疗法或非密封源放射疗法。治疗可以包括摄入放射性同位素(例如放射性碘、钴、铯、钾、溴、氟、碳)，或放置在放射性同位素附近。外射线放射疗法可包括暴露于定向的α粒子、电子(例如β粒子)、质子、中子、正电子或光子(例如无线电波、毫米波、微波、红外线、可见光、紫外线、X射线或伽马射线)。辐射可以被引导到需要治疗的受试者的任何部分。

手术

本发明的方法可以与手术(例如手术探查、介入、活组织检查)组合使用来治疗增殖性疾病，例如癌症，例如与癌症干细胞相关的癌症。本发明的方法可以与手术同时或依次施用于受试者。例如，本发明的方法可以在手术之前(术前)、手术期间或之后(术后)或其组合施用。手术可以是活组织检查，其中收集一个或多个细胞用于进一步分析。活组织检查可以例如用解剖刀、针、导管、内窥镜、刮铲或剪刀完成。活组织检查可以是切除活组织检查、切口活组织检查、中心活组织检查或针吸活组织检查，例如针吸活检。手术可涉及移除疑似或被鉴定为癌性的局部组织。例如，该过程可涉及移除癌变、肿块、息肉或痣。该操作可涉及移除大量的组织，如乳房、骨骼、皮肤、脂肪或肌肉。该操作可涉及移除例如肺、喉、舌、膀胱、宫颈、卵巢、睾丸、淋巴结、肝脏、胰腺、脑、眼睛、肾脏、胆囊、胃、结肠、直肠或肠的器官或节结的一部分或全部。在一个实施方案中，癌症是乳腺癌，例如三阴性乳腺癌，手术是乳房切除术或肿块切除术。

一线疗法

本发明描述了治疗患有癌症的人受试者的方法，其中所述受试者已经在一线疗法中(例如癌症的一线疗法)失败(例如，复发、对其不敏感、没有或几乎没有受益)。本发明还描述了治疗患有癌症的人受试者的方法，其中本发明的方法与另外的药剂一起施用。在一些实施方案中，另外的药物是癌症的一线疗法。

一线疗法通常是针对疾病(例如，如本发明所述的癌症)给予的第一治疗。它通常是一组标准治疗的一部分，例如手术，然后是化疗和放疗。一线疗法一般被认为是最好的治疗手段。如果不能治愈这种疾病，或者导致严重的副作用，则可以添加或使用其他治疗方法。一线疗法也被称为诱导疗法、初始疗法和初始治疗。

例如，霍奇金淋巴瘤的一线治疗可包括：Adcetris(Brentuximab Vedotin)、阿霉素PFS(盐酸多柔比星)、阿霉素RDF(盐酸多柔比星)、Ambochlorin(苯丁酸氮芥)、Amboclorin(苯丁酸氮芥)、Blenoxane(博来霉素)、博来霉素、Brentuximab Vedotin、苯丁酸氮芥、Clafen(环磷酰胺)、环磷酰胺、Cytoxan(环磷酰胺)、达卡巴嗪、盐酸多柔比星、DTIC-Dome(达卡巴嗪)，Leukeran(苯丁酸氮芥)，Linfolizin(苯丁酸氮芥)、洛莫司汀、Matulane(盐酸丙卡巴肼)、Neosar(环磷酰胺)、盐酸丙卡巴肼、Velban(硫酸长春碱)、Velsar(硫酸长春碱)、硫酸长春碱、Vincasar PFS(硫酸长春新碱)和硫酸长春新碱。

在一些实施方案中，例如用于霍奇金淋巴瘤的一线治疗包括施用治疗剂的组合，例如本发明所述的治疗剂。例如，所述组合可以包含盐酸多柔比星(阿霉素)、博来霉素、硫酸长春碱和达卡巴嗪(即，ABVD)。作为另一实例，所述组合可包含盐酸多柔比星(阿霉素)、博来霉素、硫酸长春碱和依托泊甙(即，ABVE)。在一些实施方案中，所述组合包含盐酸多柔比星(阿霉素)、博来霉素、硫酸长春碱、依托泊甙、泼尼松和环磷酰胺(即，ABVE-PC)。在一些实施方案中，所述组合包含硫酸长春新碱、盐酸多柔比星(阿霉素)、甲氨蝶呤和泼尼松(即，VAMP)。

美国国立卫生研究院癌症研究所的网站：http://www.cancer.gov/cancertopics/druginfo/drug-page-index上可以找到批准的针对不同类型癌症的治疗剂和组合。

二线疗法

本发明描述了治疗患有癌症的人类受试者的方法，其中所述受试者已经在二线疗法中(例如癌症的二线疗法)失败(例如，复发、对其不敏感、没有或几乎没有受益)。本发明还描述了治疗患有癌症的人类受试者的方法，其中本发明的方法与另外的药剂一起施用。在一些实施方案中，另外的药剂是用于癌症的第一或第二线疗法。二线疗法通常是指当初始治疗(例如一线治疗)未达到所需结果(例如不起作用，无效；停止工作)时给予的治疗。当受试者对初始治疗(例如，一线疗法)没有反应或产生抗性时，通常考虑或给予二线疗法。例如，二线疗法通常被考虑或给予患有复发性或难治性疾病的受试者。

用法和用量

本发明的方法包括施用本发明所述的化合物(例如，包含本发明所述的化合物的组合物)。本发明所述的化合物可以口服、肠胃外、局部、直肠或通过植入型药盒施用，优选通过口服施用或通过注射施用。在一些情况下，化合物作为包含本发明所述的化合物的组合物施用。在一些实施方案中，组合物(例如药物组合物)的pH可以用药学上可接受的酸、碱或缓冲剂调节以增强该组合物的稳定性或功效。

在一些实施方案中，向所述受试者口服施用含有如本发明所述的化合物(例如FAK抑制剂(例如本发明所述的FAK抑制剂))的组合物。

在一些实施方案中，向所述受试者胃肠外(例如静脉内)施用包含免疫疗法(如本发明所述的免疫疗法)的组合物。

口服施用

本发明所述的方法包括向受试者施用包含FAK抑制剂的组合物(例如药物组合物)和包含免疫治疗剂的组合物。在一些实施方案中，向受试者口服施用包含FAK抑制剂的组合物。在一些实施方案中，组合物(例如药物组合物)以任何口服可接受的剂型口服施用，所述剂型包括但不限于液体-凝胶片剂或胶囊剂、糖浆剂、乳剂和水性悬浮液。液体-凝胶可根据需要包含明胶、增塑剂和/或遮光剂，以获得合适的稠度，并且可涂覆有批准使用的肠溶包衣，例如虫胶。当作为口服剂量使用时，可以加入另外的增稠剂，例如，树胶如黄原胶、淀粉如玉米淀粉或麸质，以达到组合物(例如药物组合物)所需的稠度。如果需要，可加入一些甜味剂和/或调味剂和/或着色剂。在一些实施方案中，向受试者口服施用包含FAK抑制剂的组合物。

在一些实施方案中，向受试者施用适于口服施用的形式的组合物(例如药物组合物)，例如片剂、胶囊剂、丸剂、粉剂、缓释制剂、溶液剂和悬浮液。组合物(例如药物组合物)可以是适合以精确剂量单次施用的单位剂型。除了本发明所述的化合物(例如，FAK抑制剂(例如VS-6063或其药学上可接受的盐))之外，药物组合物还可以包含药学上可接受的载体，且还可任选包含一种或多种药学上可接受的赋形剂，例如，稳定剂、稀释剂、粘合剂和润滑剂。此外，片剂可以包含其它药用制剂或药物、载体和/或佐剂。示例性的药物组合物包括压制片剂(例如直接压制的片剂)，例如包含FAK抑制剂(例如VS-6063或其药学上可接受的盐)。

还提供了包含活性成分或治疗成分(例如本发明所述的化合物(例如，FAK抑制剂(例如VS-6063或其药学上可接受的盐)))的片剂。除了活性成分或治疗成分之外，片剂还可以包含大量的惰性材料，例如载体。药学上可接受的载体可以是无菌液体，例如水和油，包括石油、动物、植物或合成来源的那些油，如花生油、芝麻油等。盐水溶液和含水右旋糖也可以用作液体载体。因此，根据本发明使用的口服剂型可以以常规方式使用一种或多种药学上可接受的载体配制，所述载体包含赋形剂和助剂，其有助于将活性成分加工成可药用的制剂。

赋形剂可以使被压制的材料具有良好的粉末流动性和压制特性。赋形剂的实例描述于例如由Raymond C Rowe、Paul J.Sheskey和Sian C.Owen编辑的Handbook ofPharmaceutical Excipients(第5版)中；出版商：制药出版社。

对于口服施用，活性成分(例如本发明所述的化合物(例如，FAK抑制剂(例如VS-6063或其药学上可接受的盐)))可以容易地通过将活性成分与本领域公知的药学上可接受的载体组合来进行配制。这些载体能够将本发明的活性成分配制成片剂、丸剂、胶囊剂、液体剂、凝胶剂、糖浆剂、浆剂、粉剂或颗粒剂、在水或非水介质中的混悬剂或溶液等，以用于受试者的口服摄取。可以使用固体赋形剂制备口服使用的药物制剂，任选研磨所得的混合物，并且在加入合适的助剂(如果需要)后加工颗粒混合物以获得例如片剂。可需要合适的赋形剂如稀释剂、粘合剂或崩解剂。

剂量可以根据使用的剂型和使用的施用途径而变化。确切的剂型、施用途径和剂量可以由各医生根据患者的病症来选择(参见例如，Fingl等，1975，“The PharmacologicalBasis of Therapeutics”)。可能需要比上面列举的剂量更低或更高的剂量。任何特定受试者的具体剂量和治疗方案将取决于多种因素，包括所用具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、施用时间、排泄速率、药物组合、疾病、病症或症状的严重程度和病程、受试者对疾病、病症或症状的处置以及主治医师的判断。治疗过程可以包括一或多次分开施用本发明所述的化合物(例如，FAK抑制剂、免疫疗法)。治疗过程可以包括本发明所述化合物(例如，FAK抑制剂、免疫疗法)的一个或多个周期。

在一些实施方案中，本发明在药物施用周期的上下文中使用的周期是指将药物施用于患者的时间段。例如，如果药物以21天的周期施用，则定期施用为例如以每日一次或每天两次施用21天。一种药物可以施用超过一个周期。休息期可介于两个周期之间。休息周期可以是1、2、4、6、8、10、12、16、20、24小时、1、2、3、4、5、6、7天或1、2、3、4周或更久。

如果需要，口服剂型可以存在于包装或分配器装置中，例如FDA批准的试剂盒，其可以包含一种或多种含有活性成分的单位剂型。包装可以例如包括金属或塑料箔，例如泡罩包装。包装或分配器装置可以伴有施用说明。该包装或分配器还可以附有与该容器有关的政府机构规定形式的通知，其规定药物的制造、使用或销售，该通知反映由该机构批准的该组合物或人或兽医施用的形式。例如，这种通知可以是由美国食品和药物管理局批准的用于处方药的标签或者批准的产品插页。

胃肠外制剂

本发明所述的方法包括向受试者施用包含FAK抑制剂的组合物(例如药物组合物)和包含免疫治疗剂的组合物。在一些实施方案中，所述免疫治疗剂通过胃肠外(例如，静脉内)施用。在一些实施方案中，本发明所述的免疫疗法与适用于胃肠外施用的药学上可接受的赋形剂一起配制。示例性的胃肠外施用形式包括静脉内、动脉内、皮下、肌内、血管内、腹膜内或输注。

可以掺入用于注射施用的免疫疗法(例如，本发明所述的免疫疗法)的形式包括使用芝麻油、玉米油、棉籽油或花生油以及酏剂、甘露糖醇、右旋糖或无菌水溶液，以及类似的药物载剂形成的水性或油性悬浮液或乳剂。

盐水中的水溶液也可用于注射。示例性的赋形剂包括乙醇、甘油、丙二醇、液体聚乙二醇、环糊精衍生物和植物油。

无菌注射溶液可以通过将所需量的免疫疗法(例如本发明所述的免疫疗法)与一种或多种赋形剂一起掺入合适的溶剂中，然后过滤灭菌来制备。分散液可通过将灭菌的卤夫酮或其药学上可接受的盐掺入无菌载剂中进行制备。可注射的制剂可以通过例如经保留细菌的过滤器过滤进行灭菌，或通过掺入无菌固体组合物形式的灭菌剂进行灭菌，所述无菌固体组合物在使用前可溶解或分散于无菌水或其它无菌可注射介质中。可注射组合物可含有约0.1至约5％w/w的本发明所述的化合物。

本发明在其应用中不限于组合物的细节，例如化合物的组合、或化合物的制备或施用的特定顺序。本发明所述的化合物(例如化合物的组合)可适当地使用其他技术制备和/或以各种方式施用。此外，本发明使用的措辞和术语是为了描述的目的，而不应被认为是限制性的。

定义

如本发明所使用的，冠词“一”和“一个”是指一个或多于一个(例如，至少一个)语法对象。

“约”和“近似”一般意味着在考虑到测量的性质或精度的情况下测量的量的可接受的误差程度。示例性的误差度在给定值或数值范围的百分之20(％)内，通常在10％内，更通常地在5％内。

如本发明所用，有效治疗本发明所述疾病或障碍(例如异常的细胞生长，例如癌症(例如本发明所述的癌症))的化合物的量，“有效量”或“有效疗程”是指以单次或多次剂量施用至受试者后，有效治疗受试者或使患有本发明所述疾病或障碍(例如异常的细胞生长，例如，癌症(例如，本发明所述的癌症))的受试者治愈、减轻、缓解或改善的化合物的量，其超过不存在这种治疗(例如安慰剂治疗)的情况下所预期的程度。

本发明使用的术语“药学上可接受的”是指化合物或载体(例如赋形剂)，其可以与本发明所述的化合物一起施用于受试者并且不破坏其药理学活性并且在以足以递送治疗量的化合物的剂量施用时是无毒的。

如本发明所用，术语“药学上可接受的盐”是指本发明所述化合物的衍生物，其中所述化合物通过将现有的酸或碱部分转化成其盐形式而被修饰。药学上可接受的盐的实例包括但不限于碱性残基例如胺的无机或有机酸盐；酸性残基如羧酸的碱盐或有机盐；等等。本发明的药学上可接受的盐包括但不限于本发明所述化合物的常规无毒盐，例如由无毒无机酸或有机酸形成的。本发明的药学上可接受的盐可以由含有碱性或酸性部分的本发明所述的化合物通过常规化学方法合成。通常，这些盐可以通过使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计量的量的适当碱或酸在水或有机溶剂中或在两者的混合物中反应来制备；通常非水介质如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈是优选的。合适的盐的列表见于Remington's Pharmaceutical Sciences，第17版，Mack Publishing Company，Easton，Pa.，1985，p.1418和Journal of Pharmaceutical Science，66,2(1977)，其各自通过引用全部本发明作为参考。

如本发明所用术语“口服剂型”是指用于将药剂(例如治疗剂，例如本发明所述的化合物)施用至受试者的组合物或介质。通常，口服剂型通过嘴施用，然而，“口服剂型”旨在包括施用于受试者并且通过胃肠道(包括例如口腔、食道、胃、小肠、大肠和结肠)的膜(例如，粘膜)吸收的任何物质。例如，“口服剂型”包括通过饲管给予胃的溶液。

如本发明所用术语“治疗”是指将化合物单独或与另外的药剂组合施用于受试者，例如患有本发明所述的疾病或障碍(例如异常的细胞生长，例如癌症(例如本发明所述的癌症))或正在遭受本发明所述的疾病或障碍(例如异常的细胞生长，例如癌症(例如本发明所述的癌症))、本发明所述的疾病或障碍(例如异常的细胞生长，例如癌症(例如本发明所述的癌症))的症状的困扰，或者有倾向患本发明所述的疾病或障碍(例如异常的细胞生长，例如癌症(例如本发明所述的癌症))的受试者，目的是治疗、治愈、减轻、缓解、改变、补救、改善、提高或影响本发明所述的疾病或障碍(例如异常的细胞生长，例如癌症(例如本发明所述的癌症))。

如本发明所用，“组合施用”、“共同施用”、“共施用”是指两种或更多种药剂同时或以一定的时间间隔施用于受试者，使得各药剂在该受试者中的作用存在重叠。优选地，药剂的施用间隔足够近，从而实现组合效果。间隔可以是几分钟、几小时、几天或几周的时间间隔。通常，所述药剂在所述受试者中同时是生物可用的，例如可检测的。第一、第二和第三药剂可以以任何顺序施用，或作为一种或多种包含两种以上药剂的制剂施用。在一个优选的实施方案中，在施用其他药剂(例如第二药剂或第三药剂)的数分钟、一小时、两小时、三小时或四小时内或者甚至一天或两天内，至少施用一种药剂(例如第一药剂)一次。在一些情况下，组合可实现协同效果，即比加合结果更高，例如比加合高至少20％、50％、70％或100％。

如本发明所提及的治疗过程包括一次或多次独立施用治疗剂。治疗过程可以包括治疗剂的一个或多个周期。

本发明在药物施用周期的上下文中使用的周期是指将药物给予患者的时间段。例如，如果药物以21天的周期施用，则定期施用21天，例如每日一次或每天两次施用。一种药物可以施用超过一个周期。在一些实施方案中，就持续时间和定期施用中的一个或两个方面而言，第一周期和第二周期或随后周期是相同的。在实施方案中，第一周期和第二周期或随后周期在持续时间和定期施用中的一个或两个方面不同。休息期可介于两个周期之间。休息周期可以是1、2、4、6、8、10、12、16、20、24小时、1、2、3、4、5、6、7天或1、2、3、4周或更长的时间。

本发明提供了许多范围，例如每天施用药物量的范围。在一些实施例中，范围包括两个端点。在其他实施例中，该范围排除一个或两个端点。举例来说，范围可以排除较低的端点。因此，在这样的实施方案中，不包括下限的250-400mg/天的范围将覆盖大于250且小于或等于400mg/天的量。

如本发明所用，术语“受试者”旨在包括人类和非人动物。在一些实施方案中，受试者是人。示例性的人受试者包括患有本发明所述的疾病或障碍(例如，异常的细胞生长，例如癌症(例如本发明所述的癌症))或正在遭受本发明所述的疾病或障碍(例如异常的细胞生长，例如癌症(例如本发明所述的癌症))困扰的人受试者。本发明的术语“非人动物”包括所有脊椎动物，例如非哺乳动物(如禽类动物、两栖类动物、爬行动物)和哺乳动物，如非人灵长类、驯化的和/或农业上有用的动物，例如绵羊、狗、猫、牛、猪等。

附图简述

图1显示与其他酪氨酸激酶抑制剂相比，FAK抑制剂对T细胞增殖的示例性作用。

图2显示单独的FAK抑制剂VS-4718和与抗PD-1组合的FAK抑制剂对结肠直肠癌模型存活的示例性作用。

图3显示了免疫检查点途径的阻断剂的示例性作用以及与免疫应答的生物标志物的相关性。

图4显示了FAK抑制剂对共刺激抗体的抗肿瘤功效的示例性增强。

图5显示了FAK抑制剂对CD8+ T细胞的示例性作用。

图6显示了FAK抑制剂对T细胞耗竭标志物的示例性作用。

实施例

在下面的实施例中进一步描述了本发明，这些实施例并不限制权利要求的范围。

实施例1.FAK/PYK2抑制增强了免疫检查点抑制的功效

小分子FAK/PYK2抑制剂VS-6063显示抑制单核细胞衍生的巨噬细胞，降低巨噬细胞的IL-6和IL-8体外产生，并减少异种移植模型中的肿瘤相关巨噬细胞。此外，与其他蛋白激酶抑制剂如SRC抑制剂达沙替尼和有效损害CD8+细胞毒性T细胞增殖的MEK抑制剂曲美替尼相比，VS-4718和VS-6063刺激CD8+细胞毒性T细胞的增殖(图1)。将从健康供体PBMC分离的原代人CD8+ T细胞在具有递增浓度的VS-4718或VS-6063的抗CD3/抗CD28包被珠的存在下培养72小时，并测定BrdU掺入，其作为新的DNA合成的测量。两种FAK抑制剂都剂量依赖性地增加CD8+ T细胞的增殖。

基于对肿瘤相关巨噬细胞的抑制和CD8+ T细胞的增强，研究了在同系小鼠肿瘤模型中FAK/PYK2抑制剂对抗PD-1单克隆抗体的抗肿瘤功效的增强作用。携带已建立的同源MC38结肠直肠肿瘤的小鼠用VS-4718治疗5天，然后用抗-PD1抗体以及后续施用VS-4718进行联合治疗。相对于分别使用载剂对照、单一药剂抗PD-1和单一药剂VS-4718的21、25和28天的总存活中值，VS-4718与抗PD1的组合将总存活中值延长至42天(图2)。此外，在第56天，与没有存活小鼠的载剂组、单一药剂VS-4718和单一药剂抗PD-1组相比，用VS-4718/抗PD-1组合治疗的小鼠中，仍有30％的小鼠存活。

FAK激酶抑制剂或FAK遗传消融各自通过免疫机制诱导鳞状细胞癌模型中的全部肿瘤消退，这通过CD8+和CD4+ T细胞的增加以及T-reg的减少来提示。

在皮肤癌、胰腺癌、肺癌和乳腺癌的同源模型中出现了响应于FAK抑制剂的免疫细胞变化的一致模式。在肿瘤中观察到增加的细胞毒性T细胞(例如CD8+ T细胞群)。还观察到抑制抗肿瘤免疫应答的免疫细胞群体(例如，T-regs，M2肿瘤相关巨噬细胞，MDSC)的减少。还观察到高PDL1肿瘤细胞增加以及PD-1和细胞毒性T细胞增加的模式。数据表明FAK抑制剂与免疫检查点抗体(抗PD-1抗CTLA-4)在多种肿瘤模型中的协同作用。

实施例2.FAK抑制剂与抗PD-1的功效和与生物标志物的相关性

一旦肿瘤达到50-100mm³，将具有同源MC38肿瘤的小鼠随机分配，并用载剂、VS-4718(75mg/kg，BID，口服，至实验结束)、抗PD1(克隆RMP1-14，10mg/kg，在第1、4、8、11天腹腔注射)或VS-4718+抗PD1治疗。随着时间流逝的肿瘤体积中位数显示在图3A中。VS-4718和抗-PD1的组合改善了携带同系MC38结肠直肠肿瘤的小鼠的抗肿瘤效力。

一旦肿瘤达到50-100mm³，则将同源MC38肿瘤随机化，然后用载剂、VS-4718(50mg/kg，BID)、抗PD1(克隆RMP1-14，5mg/kg，在第1、4、8、11天)或VS-4718+抗-PD1治疗12天，此时对肿瘤进行流式细胞术的活体处理(图3B-D)。在MC38肿瘤中VS-4718和抗-PD1组合降低了Treg并增加了CD8+ T细胞。

一旦肿瘤达到50-100mm³，则将同源MC38肿瘤随机化，然后用载剂、VS-4718(75mg/kg，BID，口服)、抗-4-1BB(克隆LOB12.3，10mg/kg，在1、4、8、11天腹腔注射)或VS-4718+抗4-1BB处理。在图4中将平均肿瘤体积随时间绘图。VS-4718和抗4-1BB的组合改善了携带同源MC38结肠直肠肿瘤的小鼠的抗肿瘤效力。

通过负性免疫磁珠分离方法从新鲜健康的人PBMC中分离CD8+ T细胞。在存在或不存在VS-4718、VS-6063或GSK2256098的情况下，将纯化的CD8+ T细胞铺在CD3包被的平板上72小时。将测试孔用BrdU脉冲培养最后3-4小时，并进行BrdU掺入测定以确定活跃增殖的细胞。图5所示数据显示为与DMSO对照孔相比的倍数变化。

在VS-4718(图6A)或VS-6063(图6B)存在下，将通过负性免疫磁珠分离方法从新鲜健康的人PBMC中分离的CD8+ T细胞铺在抗-CD3包被的平板上72小时，然后收集并用抗-LAG3或抗-PD-1染色以进行流式细胞术分析。

FAK抑制剂改变肿瘤免疫平衡以增强各种免疫肿瘤剂的功效。相对于单独的每种免疫肿瘤学抗体，FAK抑制剂组合显著增强了抗PD-1或抗4-1BB的抗肿瘤功效。在MC38肿瘤中，FAK抑制剂+抗-PD-1组合降低Treg并增加CD8+ T细胞。FAK抑制剂增加CD8+ T细胞增殖，降低CD8+ T细胞耗竭标记物，并增加体外T细胞介导的肿瘤细胞杀伤。

Claims (46)

1.FAK抑制剂与抗-PD-1抗体、抗-PD-L1抗体或抗-PD-1配体在制备用于治疗患有癌症的人受试者的药物中的用途，其中所述FAK抑制剂选自VS-4718和VS-6063，其中所述癌症选自肺癌、乳腺癌、结肠直肠癌、皮肤癌和胰腺癌。

2.如权利要求1所述的用途，其中所述乳腺癌为三阴性乳腺癌。

3.如权利要求1所述的用途，其中所述肺癌为非小细胞肺癌。

4.如权利要求3所述的用途，其中所述非小细胞肺癌为KRAS突变的非小细胞肺癌。

5.如权利要求1所述的用途，其中所述结肠直肠癌为转移性结肠直肠癌。

6.如权利要求1所述的用途，其中所述FAK抑制剂通过口服施用。

7.如权利要求6所述的用途，其中所述FAK抑制剂为VS-4718。

8.如权利要求6所述的用途，其中所述FAK抑制剂为VS-6063。

9.如权利要求6所述的用途，其中所述FAK抑制剂每天施用至少一次。

10.如权利要求9所述的用途，其中所述FAK抑制剂每天施用一次。

11.如权利要求9所述的用途，其中所述FAK抑制剂每天施用两次。

12.如权利要求6所述的用途，其中所述FAK抑制剂以100mg至2000mg施用。

13.如权利要求6所述的用途，其中所述FAK抑制剂为VS-6063且VS-6063以200mg至600mg每天施用两次。

14.如权利要求8所述的用途，其中VS-6063在饭前或饭后施用。

15.如权利要求14所述的用途，其中VS-6063在饭前立即或饭后立即施用。

16.如权利要求6所述的用途，其中所述FAK抑制剂为VS-4718且VS-4718以300mg至500mg每天施用一次。

17.如权利要求16所述的用途，其中所述FAK抑制剂为VS-4718且VS-4718以200mg至400mg每天施用两次。

18.如权利要求1所述的用途，其中所述抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体或抗PD-1配体通过胃肠外施用。

19.如权利要求1所述的用途，其中所述抗-PD-1配体为PD-L1或PD-L2。

20.如权利要求19所述的用途，其中所述PD-L1为B7-HI或CD274。

21.如权利要求19所述的用途，其中所述PD-L2为B7-DC或CD273。

22.如权利要求1所述的用途，其中所述抗-PD-1抗体为纳武单抗、CT-011、AMP-224、派姆单抗、派狄珠单抗或MK-3475。

23.如权利要求22所述的用途，其中所述纳武单抗为MDX-1106、BMS-936558或ONO-4538。

24.如权利要求1所述的用途，其中所述抗-PD-L1抗体为BMS936559、MEDI4736、MSB0010718C或MPDL-3280A。

25.如权利要求24所述的用途，其中所述BMS936559为MDX-1105。

26.如权利要求24所述的用途，其中所述MSB0010718C为avelumab。

27.如权利要求1所述的用途，其还包括向受试者施用额外的化学治疗剂或放射疗法。

28.如权利要求1所述的用途，其还包括向受试者施用细胞毒性剂。

29.如权利要求28所述的用途，其中所述细胞毒性剂为吉西他滨或紫杉醇。

30.如权利要求29所述的用途，其中所述紫杉醇为白蛋白结合型紫杉醇。

31.如权利要求1所述的用途，进一步包括向所述受试者施用额外的治疗剂，所述额外的治疗剂选自：烷化剂、抗代谢物、抗生素、激素治疗剂、植物衍生的抗肿瘤物质、细胞毒性拓扑异构酶抑制剂、免疫性物质、生物反应修饰剂、其他抗癌剂、其他抗血管生成化合物、铂配位化合物、酪氨酸激酶抑制剂、抗体和干扰素。

32.如权利要求1所述的用途，其中所述FAK抑制剂在施用所述抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体或抗PD-1配体之前施用。

33.如权利要求1所述的用途，其中所述FAK抑制剂在施用所述抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体或抗PD-1配体之后施用。

34.如权利要求1所述的用途，其中所述FAK抑制剂与所述抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体或抗PD-1配体同时施用。

35.如权利要求1所述的用途，其中所述受试者先前已经用化学治疗剂或放射疗法进行治疗。

36.如权利要求1所述的用途，其中所述受试者在常规或标准癌症治疗中已经失败。

37.如权利要求36所述的用途，其中所述受试者在常规或标准癌症治疗中复发、对其不敏感、没有或几乎没有益处。

38.如权利要求36所述的用途，其中所述常规或标准癌症治疗为手术或针对癌症的一线疗法。

39.如权利要求1所述的用途，其中所述受试者在一线疗法中已经失败。

40.如权利要求39所述的用途，其中所述受试者在一线疗法中复发、对其不敏感、没有或几乎没有益处。

41.如权利要求39所述的用途，其中所述一线疗法为针对癌症的一线疗法。

42.如权利要求1所述的用途，其中所述受试者被鉴定为具有高PD-L1或PD-L2。

43.如权利要求1所述的用途，其中所述受试者被鉴定为具有低PD-L1或PD-L2。

44.如权利要求1所述的用途，其中所述受试者被鉴定为表达干扰素γ-诱导的基因。

45.如权利要求42所述的用途，其中所述受试者被鉴定为具有在肿瘤细胞中的高PD-L1或PD-L2。

46.如权利要求43所述的用途，其中所述受试者被鉴定为具有在肿瘤细胞中的低PD-L1或PD-L2。

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