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CN108272784A - 丙酰胺类化合物在治疗肠道菌群紊乱相关疾病中的应用 - Google Patents

丙酰胺类化合物在治疗肠道菌群紊乱相关疾病中的应用 Download PDF

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孙涛
周红刚
刘慧娟
崔展红
李利新
陶红莲
翟登辉
田勤
杨佳欢
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Abstract

本发明提供了丙酰胺类化合物在制备用于治疗与肠道菌群紊乱相关的疾病的药物中的应用，丙酰胺类化合物通过调节肠道菌群组成，可以有效改善肠道菌群紊乱的状态，提高肠道中短链脂肪酸含量，尤其是肠道中丁酸的含量，进而用于治疗与肠道菌群紊乱相关的疾病，本发明还提供了一种治疗与肠道菌群紊乱相关的疾病的药物。

Description

丙酰胺类化合物在治疗肠道菌群紊乱相关疾病中的应用
技术领域
本发明涉及药物领域，具体而言，涉及丙酰胺类化合物在治疗与肠道菌群紊乱相关的疾病中的应用。
背景技术
人体肠道内寄居着大量微生物，构成了肠道的微生态系统。人在健康状况时的微生态系统保持相对稳定的平衡状态。因受宿主的基因遗传、生活环境、饮食习惯等的影响，使得肠道菌群具有多样性和特异性。种类繁多的肠道菌群在人体的营养吸收、免疫调节、脂肪代谢等诸多方面起着重要作用。因此，以肠道菌群为代表的人体微生物组在维持人体健康中具有不可替代的作用。肠道菌群紊乱导致机体健康状况受损，主要指机体肠道菌群各菌种间比例发生较大幅度变化而超出正常范围的状态，由此产生的病症。肠道菌群紊乱的本质是有益微生物与有害微生物的失衡。与肠道菌群紊乱相关的疾病包括糖尿病，肥胖症，血脂紊乱，炎性肠病、高血压、代谢综合征等。因此改善肠道菌群紊乱对于改善与肠道菌群紊乱相关疾病(糖尿病，肥胖症，血脂紊乱，炎性肠病、高血压、代谢综合征等)有着重要的作用。
目前肠道菌群已经作为一个重要的药物筛选靶标用于调节多种与肠道菌群紊乱相关疾病的糖尿病、肥胖症、炎性肠病、代谢综合征、高血压和癌症等，调节肠道菌的平衡，改善疾病状态。针对肠道菌群调节的治疗方式主要为饮食调整、活菌制剂、菌群促进剂等。因此迫切需要开发新型的以肠道菌群为靶点的药物，通过改变它们与宿主间相互作用，纠正紊乱的菌群结构，从而达到治疗肠道菌群紊乱相关疾病的目的。
发明内容
针对相关技术中的问题，本发明提供了丙酰胺类化合物在制备用于治疗与肠道菌群紊乱相关的疾病的药物中的应用，其特征在于，丙酰胺类化合物的通式为：
其中，R1选自氢、乙酰基、苯甲酰基、C1-C2烷基、苯基、苯烷基中的一种或多种的组合；以及R2、R3选自氢、C1-C3烷基、C1-C2烷基嘧啶基、C1-C2烷基环戊二烯基、C1-C2烷基呋喃基、C1-C2烷基噻吩基、C1-C2烷基苯基、C1-C2烷基吡啶基，其中，所述C1-C2烷基苯基中的苯基和所述C1-C2烷基吡啶基中的吡啶基是未取代的或用羟基、乙酯基、C1-C2烷氧基、苄氧基中的一个或多个基团取代的苯基和吡啶基。
在上述应用中，所述丙酰胺类化合物选自以下化学式所示的化合物中的一种或多种：
在上述应用中，所述丙酰胺类化合物可以调节肠道菌群组成，提高肠道中短链脂肪酸含量，进而改善肠道菌群紊乱。
在上述应用中，所述丙酰胺类化合物可以调节肠道菌群组成，提高肠道中丁酸的含量，进而改善肠道菌群紊乱。
在上述应用中，所述与肠道菌群紊乱相关的疾病包括II型糖尿病、脂代谢异常、高血压、血脂紊乱、肥胖症和炎性肠病、代谢综合征中的一种或多种。
本发明还提供了一种治疗与肠道菌群紊乱相关的疾病的药物，其中，所述药物包括丙酰胺类化合物、所述丙酰胺类化合物在药学上可接受的盐、酯、水合物或它们的组合以及辅料。
本发明提供了丙酰胺类化合物在制备用于治疗与肠道菌群紊乱相关的疾病的药物中的应用，丙酰胺类化合物通过调节肠道菌群组成，有效改善肠道菌群紊乱状态，提高肠道中短链脂肪酸含量，尤其是肠道中丁酸的含量，同时可以具有降低血糖及血清中甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)的作用。
具体实施方式
下面将结合本发明的实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明提供了丙酰胺类化合物在制备用于治疗与肠道菌群紊乱相关的疾病的药物中的应用，其中，与肠道菌群紊乱相关的疾病II型糖尿病、脂代谢异常、高血压、血脂紊乱、肥胖症和炎性肠病、代谢综合征等疾病中的一种或多种，丙酰胺类化合物的通式为：
其中，R1选自氢、乙酰基、苯甲酰基、C1-C2烷基、苯基、苯烷基中的一种或多种的组合；以及R2、R3选自氢、C1-C3烷基、C1-C2烷基嘧啶基、C1-C2烷基环戊二烯基、C1-C2烷基呋喃基、C1-C2烷基噻吩基、C1-C2烷基苯基、C1-C2烷基吡啶基，其中，所述C1-C2烷基苯基中的苯基和所述C1-C2烷基吡啶基中的吡啶基是未取代的或用羟基、乙酯基、C1-C2烷氧基、苄氧基中的一个或多个基团取代的苯基和吡啶基。
丙酰胺类化合物选自以下化学式所示的化合物中的一种或多种：
本发明还提供了一种治疗与肠道菌群紊乱相关的疾病的药物，该药物包括具有上述结构通式的丙酰胺类化合物、丙酰胺类化合物在药学上可接受的盐、酯、水合物或它们的组合以及辅料。
在本发明中，使用的试验材料及其来源包括：匹格列酮piogitazone(ACTOS)，为sigma公司产品；高糖高脂饲料，为丰硕实验仪器有限公司产品；长寿花玉米油，为山东三星玉米科技产业有限公司产品；Wistar大鼠，由中国人民解放军军事医学科学院试验动物中心和北京维通利华实验动物技术有限公司提供；链脲佐菌素(STZ)，购自大连美仑公司；以及丙酰胺类化合物，来自天津国际生物医药联合研究院高通量药物筛选中心。
采用II型糖尿病动物模型对丙酰胺类化合物进行药效检测
实验步骤：
A.大鼠II型糖尿病模型的建立：利用高糖高脂饮食联合链脲佐菌素(STZ)诱发大鼠产生II型糖尿病。阴性对照组喂食标准饲料，仅注射柠檬酸缓冲液。实验组喂食高脂饲料(20％蔗糖、10％猪油、10％蛋黄粉、1.5％胆固醇、0.2％胆酸、58.3％标准饲料)，喂养2周后，腹腔注射STZ(40mg/kg，用0.1M无菌柠檬酸缓冲液pH 4.5配制，0.2μM微孔滤膜过滤)。STZ注射两天后，尾静脉取血测空腹血糖(测血糖前隔夜禁食，用罗氏血糖仪进行血糖测定)。空腹血糖高于16.89mmol/L判定为II型糖尿病。造模成功的II型糖尿病大鼠随机分组，每组5只，分别为模型组(未给药)、丙酰胺类化合物组(分别给予不同的丙酰胺类化合物，30mg/kg/天)，其中，丙酰胺类化合物组每天灌胃给药，给药4周。
B.大鼠血清中TG(甘油三酯)、TC(总胆固醇)水平：给药4周后处死大鼠，心脏取血及收集新鲜粪便。利用ELISA试剂盒检测上述各项参数。
C.实验快结束时，取各组大鼠的粪便，进行16s rRNA肠道菌群测序，观察给药后肠道菌群变化。
结果如下表所示，表1为药物对拟杆菌门/厚壁菌门比例(B/F)、产丁酸盐菌含量的改善作用，其中，所注射的药物中丙酰胺类化合物的浓度为30mg/kg；表2为药物对肠道菌群紊乱的改善作用，其中，所注射的药物中丙酰胺类化合物浓度为30mg/kg，SCFA表示短链脂肪酸；表3为药物对II型糖尿病的治疗效果，其中，所注射的药物中丙酰胺类化合物的浓度为30mg/kg，FSG表示空腹血糖，TC表示总胆固醇，TG表示甘油三酯。
表1
表2
表3
实验结果：
如表1所示，给药4周后，对糖尿病大鼠粪便菌群测序结果进行分析。门水平物种丰度层面，糖尿病模型组拟杆菌门/厚壁菌门比例(B/F)显著升高，产丁酸菌含量降低，给药上述丙酰胺类化合物后，拟杆菌门/厚壁菌门比例均有不同程度的降低，同时产丁酸菌的含量均有不同程度的提高。
利用气相色谱测定粪便中短链脂肪酸(SCFA)含量，如表2所示，模型组SCFA显著降低，而给药上述丙酰胺类化合物后，各组粪便中检测出的短链脂肪酸含量，尤其是丁酸的含量均有不同程度的升高。
从表3可以看出，模型组的FSG、TC、TG的含量相对较高，而给药上述丙酰胺类化合物后，FSG、TC、TG的含量均有不同程度的下降。
综上所述，本发明所提供的丙酰胺类化合物通过调节肠道菌群组成，可以有效地改善肠道菌群紊乱的状况，提高肠道中短链脂肪酸含量，尤其是肠道中丁酸的含量，同时可以降低空腹血糖，并降低血糖及血清中甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)的含量，进而用于治疗与肠道菌群紊乱相关的疾病。
以上仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (6)

1.丙酰胺类化合物在制备用于治疗与肠道菌群紊乱相关的疾病的药物中的应用，其特征在于，丙酰胺类化合物的通式为：
其中，R1选自氢、乙酰基、苯甲酰基、C1-C2烷基、苯基、苯烷基中的一种或多种的组合；以及
R2、R3选自氢、C1-C3烷基、C1-C2烷基嘧啶基、C1-C2烷基环戊二烯基、C1-C2烷基呋喃基、C1-C2烷基噻吩基、C1-C2烷基苯基、C1-C2烷基吡啶基，其中，所述C1-C2烷基苯基中的苯基和所述C1-C2烷基吡啶基中的吡啶基是未取代的或用羟基、乙酯基、C1-C2烷氧基、苄氧基中的一个或多个基团取代的苯基和吡啶基。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述丙酰胺类化合物选自以下化学式所示的化合物中的一种或多种：
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述丙酰胺类化合物可以调节肠道菌群组成，提高肠道中短链脂肪酸含量，进而改善肠道菌群紊乱。
4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述丙酰胺类化合物可以调节肠道菌群组成，提高肠道中丁酸的含量，进而改善肠道菌群紊乱。
5.根据权利要求1-4任一项所述的应用，其特征在于，所述与肠道菌群紊乱相关的疾病包括II型糖尿病、脂代谢异常、高血压、血脂紊乱、肥胖症和炎性肠病、代谢综合征中的一种或多种。
6.一种治疗与肠道菌群紊乱相关的疾病的药物，其特征在于，所述药物包括丙酰胺类化合物、所述丙酰胺类化合物在药学上可接受的盐、酯、水合物或它们的组合以及辅料。
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