CN108261440A - 一种治疗母猪产后子宫内膜炎的软胶囊剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种治疗母猪产后子宫内膜炎的软胶囊剂及其制备方法。该软胶囊由囊材和药液组成，囊材包括重量比为100:40‑50:3‑8:90‑100的胶料、增塑剂、稳定剂和水，药液由醋酸氯己定和挥发油两部分组成，二者的比例为4:1（w/w），醋酸氯己定部分中含有2.5‑25wt%醋酸氯己定和75‑97.5 wt%的药用辅料组成，挥发油部分含70wt%石香薷挥发油和30wt%药用辅料。本发明利用醋酸氯己定和石香薷挥发油的协同作用，将其制备为软胶囊剂运用于兽药领域，子宫内给药，用于治疗母猪产后子宫内膜炎，药融变时限短，起效快，疗效高，质量可靠，使用方便。

Description

一种治疗母猪产后子宫内膜炎的软胶囊剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及用于治疗母畜疾病的兽药，具体涉及到一种治疗母猪子宫内膜炎的兽用新剂型——软胶囊剂及其制备方法。

背景技术

母猪子宫内膜炎是猪繁殖障碍病中主要疾病之一，主要是由病原微生物侵入母猪子宫黏膜表层或深层引起的子宫黏膜黏液性和脓性炎症，此病多发于产后，患病母猪若得不到及时有效的治疗，往往会转为隐性或慢性感染，泌乳量减少、无乳或乳汁质量差，不愿给仔猪哺乳，致使哺乳仔猪拉稀，发育不良；发情周期紊乱，屡配不孕，产仔少，产死胎，乳猪发生黄白痢等诸多疾病，如果发展成顽固性子宫炎后，则会增加生产母猪淘汰率，母猪容易继发感染其他疾病。统计表明，在规模化养猪生产中，母猪繁殖性疾病中50％以上是由子宫内膜炎造成的，每年因子宫内膜炎而淘汰的母猪占总淘汰率的48％～50％。

醋酸氯己定子宫注入剂具有广谱抑菌、杀菌作用，是治疗猪、牛子宫内膜炎的良药。该产品为塑料灌注器包装的油状混悬液，由于处方和工艺原因，容易出现如下问题：1)简单的将主药混悬在油性基质，对基质研究不够透彻，易导致主药从油性基质的溶出度低，不能充分发挥主药的药理作用。2)分层、再分散性差、低温易析出结块。长时间放置分层后无法通过重新混匀即达到使用状态；低温易破乳，药物析出，发生结块现象。3)生物相容性差，药物注入子宫后，很容易沉降析出，达不到缓释作用。4)塑料灌注器包装，长期存放，活塞与灌注器身接触的部分易变形导致漏药。另外，该产品在使用时还存在一些不方便之处，主要表现在：1)使用时需剪开塑料灌注器密封的头部；2)油状混悬液，使用前需充分振摇均匀；3)注完药后，需再次注入空气或温开水，以保证导管没有药物残留。

发明内容

本发明提供了一种复方醋酸氯己定软胶囊，将醋酸氯己定与石香薷挥发油复配，以微乳溶液的形式制成适宜的软胶囊剂，软胶囊弹性合适，内容物稳定，克服了醋酸氯己定子宫注入剂的不足，子宫内用药,融变时限短，起效快，疗效高，质量可靠，使用方便。

本发明的另一个目的是公开一种醋酸氯己定软胶囊制剂的制备方法。

为实现上述目的，采用如下技术方案：

一种用于治疗母猪产后子宫内膜炎的软胶囊，由囊材和药液组成，其中药液药由含醋酸氯己定的水溶性部分和挥发油两部分组成，水溶性部分和挥发油两部分的比例为4:1(w/w)，水溶性部分包括2.5-25wt％醋酸氯己定、66-92.5wt％PEG400(聚乙二醇400)、2-9wt％丙二醇和0-5wt％甘油；挥发油部分由70wt％石香薷挥发油、20wt％水和10wt％聚氧乙烯月桂醚58组成。

水溶性部分优选为由25wt％醋酸氯己定，66wt％PEG400(聚乙二醇400)，9wt％丙二醇组成。

上述用于治疗母猪产后子宫内膜炎的软胶囊，囊材包含胶料、增塑剂、稳定剂和水，重量比为100:40-50:3-8:90-100。

所述的胶料可以使明胶和/或阿拉伯胶；所述的增塑剂为甘油、丙二醇、山梨醇中的一种或2-3种组合物；稳定剂为PEG400。

优选的，胶料为明胶，增塑剂为甘油；囊材由质量比为100：40：3：100的明胶、甘油、PEG400和水组成。

本发明提供的用于治疗母猪产后子宫内膜炎的软胶囊，其中药液制备方法步骤为：(1)水溶性部分：将PEG400、丙二醇、甘油混合均匀，加热至70℃，然后加入醋酸氯己定，搅拌至溶解完全，混合均匀，过滤即得水溶性部分；

(2)挥发油部分：称取石香薷挥发油、水和聚氧乙烯月桂醚58，混合均匀即得挥发油部分；

(3)药液制备：在温度30℃，搅拌速度3000r/min条件下，将挥发油部分加入水溶性部分的溶液中，得到澄清透明的微乳液。软胶囊可采用常规的制备工艺。采用全自动旋转钢模压制机压制，每粒软胶囊的囊材中单元剂量含醋酸氯己定在0.1-1g之间，优选1g，含石香薷挥发油0.7g。

本发明中的醋酸氯己定对革兰氏阳性菌、阴性菌和真菌均有杀灭作用，但对结核杆菌、细菌芽孢及某些真菌仅有抑菌作用。石香薷挥发油不仅对哺乳动物子宫内膜炎致病菌(如化脓性链球菌、葡萄球菌、大肠杆菌、变形杆菌、化脓性棒状杆菌、败血性双球菌以及坏死性梭菌等)具有广谱抗菌作用，更为重要的是石香薷挥发油还具有有明显的抗炎作用，对内毒素也有直接解毒灭活作用。将二者复配将极大的增强抗子宫内膜炎效果。

与现有技术相比，本发明具有以下优点：

本发明提供的方案，用于治疗母猪产后子宫内膜炎，能有效的治疗母猪子宫内膜炎，与现有制剂醋酸氯己定子宫注入剂(油状混悬剂)相比，药液中选取聚乙二醇作为填充剂，醋酸氯己定在聚乙二醇中的溶解度很小但溶于丙二醇和甘油，添加丙二醇或甘油等可以改善软胶囊的崩解性，因此甘油和丙二醇作为稳定剂的同时又作为助溶剂，使醋酸氯己定的溶解度增加而成为溶液，同时，还选取了一味对子宫内膜炎有效的中药提取物石香薷挥发油与之复配，将二者成功配制成澄清透明的微乳液，稳定性高，药融变时限短，起效快，疗效高(治愈率达91.66％)，质量可靠。疗效优于醋酸氯己定子宫注入剂，效果好，使用更方便，节省了大量的人力物力。

首次将醋酸氯己定软胶囊剂应用与兽药领域，用于治疗母猪产后子宫内膜炎。制备工艺简单、成本低，适于大规模工业化生产。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明进一步解释。

实施例1：

一种用于治疗母猪产后子宫内膜炎的软胶囊的制备方法，其步骤如下：

(1)取3700g聚乙二醇400(92.5wt％)、80g丙二醇(2wt％)和120g甘油(3wt％，)，搅拌混合均匀，加热至70℃，然后加入100g醋酸氯己定(2.5wt％)，搅拌至溶解完全，过滤即得含醋酸氯己定的水溶性部分。称取700g石香薷挥发油(70wt％)与200g水(20wt％)、100g聚氧乙烯月桂醚58(10wt％)混合均匀得到挥发油部分。在温度30℃，搅拌速度3000r/min条件下，将挥发油部分加入到水溶性部分的溶液中，得到澄清透明的微乳液。

(2)取明胶100份、纯化水90份、8份PEG400和甘油50份。向化胶罐中投入甘油、纯化水、PEG400，搅拌加热至50-60℃；然后在搅拌条件下匀速投入明胶粉，升温至70℃，待明胶溶化后，搅拌均匀，再抽至真空脱气，得胶液，55-60℃保温，静置待用。

(3)采用全自动旋转钢模压制机压制，调整每粒含药液5g，制得醋酸氯己定软胶囊。测得每粒含醋酸氯己定0.1g，含石香薷挥发油0.7g，测得融变时限为36min。

实施例2：

一种用于治疗母猪产后子宫内膜炎的软胶囊的制备方法，其步骤如下：

(1)取3100g聚乙二醇400(77.5wt％)，200g丙二醇(5wt％)和200g甘油(5wt％)，搅拌混合均匀，加热至70℃，然后加入加入500g醋酸氯己定(12.5wt％)，搅拌至溶解完全，过滤即得含醋酸氯己定的水溶性部分。由称取700g石香薷挥发油(70wt％)与200g水(20wt％)、100g聚氧乙烯月桂醚58(10wt％)混合均匀得到挥发油部分。在温度30℃，搅拌速度3000r/min条件下，将挥发油部分加入到水溶性部分的溶液中，得到澄清透明的微乳液。

(2)取明胶50份、阿拉伯胶50份、纯化水90份、5份PEG400、甘油30份、丙二醇10份和山梨醇10份；向化胶罐中投入甘油、丙二醇、山梨醇、纯化水和PEG400，搅拌加热至50-60℃；然后在搅拌条件下匀速投入明胶和阿拉伯胶粉，升温至70℃，待明胶和阿拉伯胶体溶化后，搅拌均匀，再抽至真空脱气，得胶液，55-60℃保温，静置待用。

(3)采用全自动旋转钢模压制机压制，调整每粒含药液5g，制得醋酸氯己定软胶囊。测得每粒含醋酸氯己定0.5g，含石香薷挥发油0.7g，测得融变时限为28min。

实施例3：

一种用于治疗母猪产后子宫内膜炎的软胶囊的制备方法，其步骤如下：

(1)取2640g聚乙二醇400(66wt％)，360g丙二醇(9wt％)，搅拌混合均匀，加热至70℃，然后加入1000g醋酸氯己定(25wt％)，搅拌至溶解完全，过滤即得含醋酸氯己定的水溶性部分。由称取700g石香薷挥发油(70wt％)与200g水(20wt％)、100g聚氧乙烯月桂醚58(10wt％)混合均匀得到挥发油部分。在温度30℃，搅拌速度3000r/min条件下，将挥发油部分加入到水溶性部分的溶液中，得到澄清透明的微乳液。

(2)取明胶100份、水100份、3份PEG400和甘油40份。其他操作同制备例1。

(3)采用全自动旋转钢模压制机压制，调整每粒含内药液5g，制得醋酸氯己定软胶囊。测得每粒含醋酸氯己定1g，含石香薷挥发油0.7g，测得融变时限为23min。

临床疗效对比试验

供试材料

供试动物

300头经过判定患有不同程度的子宫内膜炎的母猪，体重控制在60kg左右。将其随机分为两组，每组各150头，一组为醋酸氯己定子宫注入剂组，另一组为复方醋酸氯己定软胶囊组。

试验方法：

复方醋酸氯己定软胶囊组：采用本发明实施例3的软胶囊剂进行治疗，子宫内用药：一次1粒，每3日重复用药1次，连用4次。

醋酸氯己定注入剂组：采用市售的醋酸氯己定注入剂进行治疗，子宫内用药：一次一支，每3日重复用药1次，连用4次。

临床疗效判定

首次给药后，对母猪进行全身情况观察，连续观察30d，并通过治愈率、有效率和无效率对试验组的治疗效果进行判定。治愈率，指经治疗后，母猪的精神状态、体温和食欲都恢复正常，阴道无红肿，内无炎性分泌物和脓液排出，为治愈；有效率，指治愈后完全恢复与明显好转的母猪数之和。明显好转指母猪的精神状态、体温和食欲基本恢复正常，有一定分泌物流出但较透明清亮，无脓液排出；无效率，指母猪的精神状态、体温和食欲都未恢复正常，子宫内仍有炎性脓液排出。

疗效结果

下表为两组的治疗效果对比

从表中可以看出，复方醋酸氯己定软胶囊组母猪治愈数和有效数明显高于醋酸氯己定子宫注入剂对照组的母猪治愈数和有效数。因此，说明，本发明的复方醋酸氯己定软胶囊，疗效好，治愈效果好。

举例：2015年12月6日川省天兆畜牧科技有限公司的南充猪场有60头母猪，出现不同程度的体温升高，精神不振，食欲减退或废绝，时常努责，特别在母猪刚卧下时，阴道内流出白色粘液或带臭味污秽不洁红褐色粘液或脓性分泌物，分泌物粘于尾根部，腥臭难闻。根据床症状以及试验方法确诊为母猪子宫内膜炎,对60头母猪喂食实施例3的软胶囊剂，一次1粒，每3日重复用药1次，连用4次。治愈率为91.66％，有效率达95％，随访半年，并未复发。

Claims (7)

1.一种用于治疗母猪产后子宫内膜炎的软胶囊，由囊材和药液组成，其特征在于：药液由含醋酸氯己定的水溶性部分和挥发油两部分组成，水溶性部分和挥发油两部分的比例为4:1(w/w)，水溶性部分中含有2.5-25wt％醋酸氯己定、66-92.5wt％PEG400、2-9wt％丙二醇和0-5wt％甘油，挥发油部分含70wt％石香薷挥发油和30wt％药用辅料。

2.一种用于治疗母猪产后子宫内膜炎的软胶囊，其特征在于：挥发油部分由70wt％石香薷挥发油、20wt％水和10wt％聚氧乙烯月桂醚58组成。

3.根据权利要求1所述的用于治疗母猪产后子宫内膜炎的软胶囊，其特征在于：所述的囊材包括重量比为100:40-50:3-8:90-100的胶料、增塑剂、稳定剂和水。

4.根据权利要求3所述的用于治疗母猪产后子宫内膜炎的软胶囊，其特征在于：所述的胶料为明胶和/或阿拉伯胶。

5.根据权利要求3所述的用于治疗母猪产后子宫内膜炎的软胶囊，其特征在于：所述的增塑剂为甘油、丙二醇、山梨醇中的一种或2-3种组合物。

6.根据权利要求3所述的用于治疗母猪产后子宫内膜炎的软胶囊，其特征在于：所述的稳定剂为PEG400。

7.根据权利1-6任一项所述的用于治疗母猪产后子宫内膜炎的软胶囊，其特征在于：囊材中单元剂量含醋酸氯己定0.1-1g，含石香薷挥发油0.7g。