CN108191784B - 一种5-二氟乙基[4,5]二氢异恶唑衍生物及其制备方法 - Google Patents
一种5-二氟乙基[4,5]二氢异恶唑衍生物及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了一种5‑二氟乙基[4,5]二氢异恶唑衍生物，所述5‑二氟乙基[4,5]二氢异恶唑衍生物具有式I所示结构。本发明提供了所述5‑二氟乙基[4,5]二氢异恶唑衍生物的制备方法，以3‑丁烯‑1‑肟及S‑二氟甲基‑S‑二(对二甲苯基)四氟硼酸盐为原料，在铜基催化剂作用下，经加成反应制备得到5‑二氟乙基[4,5]二氢异恶唑类化合物。本发明以S‑二氟甲基‑S‑二(对二甲苯基)四氟硼酸盐为二氟烷基化试剂，避免了高毒性氟化试剂的使用；同时，本发明以铜基催化剂催化加成反应，避免了昂贵催化剂的使用，降低了生产成本。
Description
技术领域
本发明涉及含氟化合物中间体技术领域，尤其涉及一种5-二氟乙基[4,5]二氢异恶唑衍生物及其制备方法。
背景技术
含氟化合物由于氟原子的独特性质，在医药、农药和材料领域中具有十分广泛且重要的应用。在众多的氟烷基中，二氟甲基(CF2H)通常被认为是羟基和巯基的生物电子等排体，其在生理活性上可以模拟羟基或者巯基而成为了药物分子设计中一类重要的氟烷基基团。选择性向生物活性分子的芳环中引入二氟甲基可以显著提高它们的生物代谢稳定性和口服生物利用度等，因此对生物活性分子二氟甲基化已成为改造其生物活性的一种有效手段。
异恶唑及其衍生物是一类非常重要的有机杂环化合物，广泛应用于有机合成。这类化合物具有良好的生物活性和药理活性，因此，在农药和医药等领域都有着极高的应用价值。现有技术中已有报道将异恶唑衍生物进行二氟甲基化，得到含有二氟亚甲基的异恶唑衍生物，但是目前该类化合物的种类较少，不能满足农药和医药领域对该类化合物的多样性需求。
发明内容
本发明的目的在于提供一种5-二氟乙基[4,5]二氢异恶唑衍生物及其制备方法。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种5-二氟乙基[4,5]二氢异恶唑衍生物，具有式I所示结构：
式I中R1包括-Ph、4-CH3-Ph-、4-F-Ph-、4-Cl-Ph-、4-Br-Ph-、4-CF3-Ph-、3-CH3-Ph-、3-F-Ph-、3-Cl-Ph-、2-F-Ph-、2-Cl-Ph-或2-萘基；R2包括-H、-CH3或-F。
优选的，所述5-二氟乙基[4,5]二氢异恶唑衍生物包括
本发明提供了上述技术方案所述的5-二氟乙基[4,5]二氢异恶唑衍生物的制备方法，包括以下步骤：
将1,3-双取代的3-丁烯-1-肟、S-二氟甲基-S-二(对二甲苯基)四氟硼酸盐、碱性试剂、铜基催化剂和有机溶剂混合，在保护气氛下进行加成反应，得到5-二氟乙基[4,5]二氢异恶唑衍生物；
所述1,3-双取代的3-丁烯-1-肟具有式II所示结构：
式II中R1包括-Ph、4-CH3-Ph-、4-F-Ph-、4-Cl-Ph-、4-Br-Ph-、4-CF3-Ph-、3-CH3-Ph-、3-F-Ph-、3-Cl-Ph-、2-F-Ph-、2-Cl-Ph-或2-萘基；R2包括-H、-CH3或-F。
优选的，所述1,3-双取代的3-丁烯-1-肟、S-二氟甲基-S-二(对二甲苯基)四氟硼酸盐、碱性试剂、铜基催化剂的物质的量和有机溶剂的体积比为1mmol:(1.2～2.5)mmol：(2～4)mmol：(0.01～0.05)mmol:(8～12)mL。
优选的，所述碱性试剂包括碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸二氢钾、磷酸钾、醋酸钠、醋酸钾、三乙胺或二异丙基乙胺。
优选的，所述有机溶剂包括氟苯、氯苯、乙腈、二氯乙烷、二氯甲烷、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃。
优选的，所述铜基催化剂包括氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜、醋酸亚铜、硫酸亚铜或氧化亚铜。
优选的，所述加成反应的温度为40～60℃，时间为24～36h。
优选的，所述加成反应后还包括：将所得加成反应物料进行柱色谱分离，得到5-二氟乙基[4,5]二氢异恶唑衍生物。
本发明提供了一种5-二氟乙基[4,5]二氢异恶唑衍生物，具有式I所示结构。
本发明提供了所述5-二氟乙基[4,5]二氢异恶唑衍生物的制备方法，以1,3-双取代的3-丁烯-1-肟及S-二氟甲基-S-二(对二甲苯基)四氟硼酸盐为原料，在铜基催化剂作用下，经加成反应制备得到5-二氟乙基[4,5]二氢异恶唑类化合物，产物收率可达55％～78％。本发明以S-二氟甲基-S-二(对二甲苯基)四氟硼酸盐为二氟烷基化试剂，避免了高毒性氟化试剂(如Selectfluor，NFSI等)的使用；同时，本发明以铜基催化剂催化加成反应，避免了昂贵催化剂(如Pd或Ir催化剂)的使用，降低了生产成本。
具体实施方式
本发明提供了一种5-二氟乙基[4,5]二氢异恶唑衍生物，具有式I所示结构：
式I中R1包括-Ph、4-CH3-Ph-、4-F-Ph-、4-Cl-Ph-、4-Br-Ph-、4-CF3-Ph-、3-CH3-Ph-、3-F-Ph-、3-Cl-Ph-、2-F-Ph-、2-Cl-Ph-或2-萘基；R2包括-H、-CH3或-F。
在本发明中，所述5-二氟乙基[4,5]二氢异恶唑衍生物优选包括
本发明提供了上述技术方案所述的5-二氟乙基[4,5]二氢异恶唑衍生物的制备方法，包括以下步骤：
将1,3-双取代的3-丁烯-1-肟、S-二氟甲基-S-二(对二甲苯基)四氟硼酸盐、碱性试剂、铜基催化剂和有机溶剂混合，在保护气氛下进行加成反应，得到5-二氟乙基[4,5]二氢异恶唑衍生物；
所述1,3-双取代的3-丁烯-1-肟具有式II所示结构：
式II中R1包括-Ph、4-CH3-Ph-、4-F-Ph-、4-Cl-Ph-、4-Br-Ph-、4-CF3-Ph-、3-CH3-Ph-、3-F-Ph-、3-Cl-Ph-、2-F-Ph-、2-Cl-Ph-或2-萘基；R2包括-H、-CH3或-F。
在本发明中，所述加成反应的反应过程为：
在本发明中，所述1,3-双取代的3-丁烯-1-肟、S-二氟甲基-S-二(对二甲苯基)四氟硼酸盐、碱性试剂、铜基催化剂的物质的量和有机溶剂的体积比优选为1mmol:(1.2～2.5)mmol：(2～4)mmol：(0.01～0.05)mmol:(8～12)mL，更优选为1mmol:(1.5～2.2)mmol：(2.5～3.5)mmol：(0.02～0.04)mmol:(9～11)mL，最优选为1mmol:(1.8～2.0)mmol：(2.7～3.2)mmol：(0.025～0.035)mmol:(9.5～10.5)mL。
在本发明中，所述碱性试剂优选包括碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸二氢钾、磷酸钾、醋酸钠、醋酸钾、三乙胺或二异丙基乙胺。
在本发明中，所述有机溶剂优选包括氟苯、氯苯、乙腈、二氯乙烷、二氯甲烷、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃。
在本发明中，所述铜基催化剂优选包括氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜、醋酸亚铜、硫酸亚铜或氧化亚铜。
本发明对所述1,3-双取代的3-丁烯-1-肟、S-二氟甲基-S-二(对二甲苯基)四氟硼酸盐、碱性试剂、铜基催化剂和有机溶剂的来源没有特殊要求，使用本领域技术人员熟知来源的上述物质即可，具体的如市售的上述物质。
在本发明中，将所述1,3-双取代的3-丁烯-1-肟、S-二氟甲基-S-二(对二甲苯基)四氟硼酸盐、碱性试剂、铜基催化剂和有机溶剂混合时的加料顺序优选是先将3-丁烯-1-肟和S-二氟甲基-S-二(对二甲苯基)四氟硼酸盐混合，然后依次加入碱性试剂、铜基催化剂和有机溶剂。
本发明对于提供所述保护气氛的保护气体种类没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的保护气体即可，具体如氮气。
在本发明中，所述加成反应的温度优选为40～60℃，更优选为45～55℃，最优选为48～52℃；所述加成反应的时间优选为24～36h，更优选为26～34h，最优选为28～30h。
在本发明中，所述加成反应后优选还包括：将所得加成反应物料进行柱色谱分离，得到5-二氟乙基[4,5]二氢异恶唑衍生物。所述加成反应完成后，本发明优选先将所得加成反应物料中的溶剂去除，然后将所得剩余物依次进行洗涤、萃取和浓缩，最后将所得浓缩物料进行柱色谱分离，得到5-二氟乙基[4,5]二氢异恶唑衍生物。
本发明对于去除所述加成反应物料中溶剂的方式没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的去除溶剂的技术方案即可；在本发明的实施例中，具体采用减压蒸馏去除所述加成反应物料中的溶剂。在本发明中，所述洗涤优选为水洗；本发明对于所述水洗次数以及每次水洗所需水的用量没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的水洗的技术方案即可。在本发明中，所述萃取所采用的萃取剂优选为二氯甲烷、乙酸乙酯。在本发明中，所述浓缩优选是将萃取后所得有机相浓缩至原体积的5％；本发明优选采用旋转蒸发仪进行所述浓缩。
在本发明中，所述柱色谱分离过程中所使用的洗脱剂优选为石油醚与乙酸乙酯的混合溶剂，所述洗脱剂中石油醚与乙酸乙酯的体积比优选为(14～16):1，更优选为15:1。在本发明中，所述柱色谱分离优选采用硅胶柱层析进行分离。
下面结合实施例对本发明提供的5-二氟乙基[4,5]二氢异恶唑衍生物进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
将1，3-二苯基-3-丁烯-1-肟(1.0mmol)和S-二氟甲基-S-二(对二甲苯基)四氟硼酸盐(1.5mmol)混合，然后依次加入碳酸氢钠(2.0mmol)、氯化亚铜(0.02mmol)和乙腈(10.0mL)，N2保护，50℃下进行加成反应24h；所述加成反应结束后，减压蒸馏除去所得加成反应物料中的溶剂，水洗，采用二氯甲烷对所得水洗物料进行萃取，利用旋转蒸发仪将所得有机相浓缩至1.0mL，将所得浓缩物料进行硅胶柱分离(洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂，所述洗脱剂中石油醚和乙酸乙酯的体积比为15:1)，利用旋转蒸发仪除去洗脱剂，得到目标产物，收率为76％。
将所得目标产物进行表征，表征数据如下：
1HNMR(500MHz,CDCl3):δ7.68-7.66(m,2H),7.51-7.49(m,2H),7.44-7.41(m,5H),7.36-7.33(m,1H),5.93(tt,1H,J1＝56.0Hz,J2＝4.5Hz),3.79(d,1H,J＝16.5Hz),3.60(d,1H,J＝16.5Hz),2.68-2.61(m,2H).13CNMR(125MHz,CDCl3):δ156.8,143.4,130.4,129.2,128.83,128.75,128.0,126.7,124.7,115.3(t,J＝237.5Hz),86.9(t,J＝5.9Hz),47.0,45.1(t,J＝21.3Hz).19FNMR(470MHz,CDCl3):δ-113.3(d,1F,J＝291.9Hz),-113.9(d,1F,J＝291.9Hz)。
由以上数据可知，所得目标产物为5-(2,2-二氟乙基)-3,5-二苯基-4,5-二氢异噁唑，结构式为：
实施例2
将1-对甲基苯基-3-苯基-3-丁烯-1-肟(1.0mmol)和S-二氟甲基-S-二(对二甲苯基)四氟硼酸盐(1.2mmol)混合，然后依次加入碳酸钠(2.5mmol)，溴化亚铜(0.02mmol)和二甲基亚砜(10.0mL)，N2保护，50℃下进行加成反应22h；所述加成反应结束后，减压蒸馏除去所得加成反应物料中的溶剂，水洗，采用乙酸乙酯对所得水洗物料进行萃取，利用旋转蒸发仪将所得有机相浓缩至1.0mL，将所得浓缩物料进行硅胶柱分离(洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂，所述洗脱剂中石油醚和乙酸乙酯的体积比为15:1)，利用旋转蒸发仪除去洗脱剂，得到目标产物，收率为78％。
将所得目标产物进行表征，表征数据如下：
1HNMR(500MHz,CDCl3):δ7.56(d,2H,J＝8.0Hz),7.50(d,2H,J＝8.0Hz),7.42(t,2H,J＝7.5Hz),7.34(d,1H,J＝7.5Hz),7.22(d,2H,J＝7.5Hz),5.93(tt,1H,J1＝56.0Hz,J2＝4.5Hz),3.76(d,1H,J＝16.5Hz),3.58(d,1H,J＝16.5Hz),2.67-2.60(m,2H),2.40(s,3H).13CNMR(125MHz,CDCl3):δ156.7,143.5,140.7,129.4,128.8,127.9,126.6,126.3,124.7,115.4(t,J＝237.5Hz),86.7(t,J＝5.9Hz),47.1,45.1(t,J＝21.1Hz),21.4.19FNMR(470MHz,CDCl3):δ-113.2(d,1F,J＝291.4Hz),-113.9(d,1F,J＝291.4Hz)。
由以上数据可知，所得目标产物为5-(2,2-二氟乙基)-5-苯基-3-对甲基苯基-4,5-二氢异噁唑，结构式为：
实施例3
将1-对氟苯基-3-苯基-3-丁烯-1-肟(1.0mmol)和S-二氟甲基-S-二(对二甲苯基)四氟硼酸盐(1.6mmol)混合，然后依次加入三乙胺(3.0mmol)，碘化亚铜(0.02mmol)和四氢呋喃(10.0mL)，N2保护，50℃下进行加成反应28h；所述加成反应结束后，减压蒸馏除去所得加成反应物料中的溶剂，水洗，采用二氯甲烷对所得水洗物料进行萃取，利用旋转蒸发仪将所得有机相浓缩至1.0mL，将所得浓缩物料进行硅胶柱分离(洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂，所述洗脱剂中石油醚和乙酸乙酯的体积比为15:1)，利用旋转蒸发仪除去洗脱剂，得到目标产物，收率为73％。
将所得目标产物进行表征，表征数据如下：
1HNMR(500MHz,CDCl3):δ7.69-7.65(m,2H),7.50(d,2H,J＝7.5Hz),7.43(t,2H,J＝8.0Hz),7.35(t,1H,J＝8.0Hz),7.11(t,2H,J＝8.5Hz),5.93(tt,1H,J1＝56.0Hz,J2＝5.0Hz),3.76(d,1H,J＝17.0Hz),3.57(d,1H,J＝16.5Hz),2.68-2.60(m,2H).13CNMR(125MHz,CDCl3):δ163.9(d,J＝249.8Hz),155.8,143.3,128.9,128.7(d,J＝8.5Hz),128.0,125.4(d,J＝3.5Hz),124.6,115.9(d,J＝21.8Hz),115.3(t,J＝237.5Hz),87.0(t,J＝5.8Hz),47.0(t,J＝1.9Hz),45.1(t,J＝21.4Hz).19FNMR(470MHz,CDCl3):δ-109.4(s,1F),-113.4(d,1F,J＝291.9Hz),-114.0(d,1F,J＝291.9Hz)。
由以上数据可知，所得目标产物为5-(2,2-二氟乙基)-5-苯基-3-对氟苯基-4,5-二氢异噁唑，结构式为：
实施例4
将1-对氯苯基-3-苯基-3-丁烯-1-肟(1.0mmol)和S-二氟甲基-S-二(对二甲苯基)四氟硼酸盐(1.5mmol)混合，然后依次加入磷酸钾(2.5mmol)、醋酸亚铜(0.03mmol)和二氯甲烷(10.0mL)，N2保护，50℃下进行加成反应25h；所述加成反应结束后，减压蒸馏除去所得加成反应物料中的溶剂，水洗，采用乙酸乙酯对所得水洗物料进行萃取，利用旋转蒸发仪将所得有机相浓缩至1.0mL，将所得浓缩物料进行硅胶柱分离(洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂，所述洗脱剂中石油醚和乙酸乙酯的体积比为15:1)，利用旋转蒸发仪除去洗脱剂，得到目标产物，收率为75％。
将所得目标产物进行表征，表征数据如下：
1HNMR(500MHz,CDCl3):δ7.62-7.59(m,2H),7.50-7.48(m,2H),7.45-7.39(m,4H),7.36-7.34(m,1H),5.92(tt,1H,J1＝56.0Hz,J2＝4.5Hz),3.75(d,1H,J＝16.5Hz),3.57(d,1H,J＝16.5Hz),2.67-2.60(m,2H).13CNMR(125MHz,CDCl3):δ155.9,143.2,136.4,129.0,128.9,128.1,127.9,127.7,124.6,115.3(t,J＝237.8Hz),87.2(t,J＝5.6Hz),46.8,45.1(t,J＝21.4Hz).19FNMR(470MHz,CDCl3):δ-113.4(d,1F,J＝291.9Hz),-114.0(d,1F,J＝291.9Hz)。
由以上数据可知，所得目标产物为5-(2,2-二氟乙基)-5-苯基-3-对氯苯基-4,5-二氢异噁唑，结构式为：
实施例5
将1-对溴苯基-3-苯基-3-丁烯-1-肟(1.0mmol)和S-二氟甲基-S-二(对二甲苯基)四氟硼酸盐(2.0mmol)混合，然后依次加入醋酸钾(4.0mmol)、硫酸亚铜(0.04mmol)和氟苯(10.0mL)，N2保护，50℃下进行加成反应26h；所述加成反应结束后，减压蒸馏除去所得加成反应物料中的溶剂，水洗，采用二氯甲烷对所得水洗物料进行萃取，利用旋转蒸发仪将所得有机相浓缩至1.0mL，将所得浓缩物料进行硅胶柱分离(洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂，所述洗脱剂中石油醚和乙酸乙酯的体积比为15:1)，利用旋转蒸发仪除去洗脱剂，得到目标产物，收率为72％。
将所得目标产物进行表征，表征数据如下：
1HNMR(500MHz,CDCl3):δ7.57-7.52(m,4H),7.49(d,2H,J＝8.0Hz),7.44-7.42(m,2H),7.36-7.34(m,1H),5.91(tt,1H,J1＝55.5Hz,J2＝4.5Hz),3.75(d,1H,J＝17.0Hz),3.57(d,1H,J＝16.5Hz),2.67-2.60(m,2H).13CNMR(125MHz,CDCl3):δ156.0,143.2,132.0,128.9,128.11,128.08,124.7,124.6,115.2(t,J＝237.9Hz),87.3(t,J＝5.6Hz),46.7,45.1(t,J＝21.1Hz).19FNMR(470MHz,CDCl3):δ-113.4(d,1F,J＝291.9Hz),-114.0(d,1F,J＝291.9Hz)。
由以上数据可知，所得目标产物为5-(2,2-二氟乙基)-5-苯基-3-对溴苯基-45-二氢异噁唑，结构式为：
实施例6
将1-对三氟甲基苯基-3-苯基-3-丁烯-1-肟(1.0mmol)和S-二氟甲基-S-二(对二甲苯基)四氟硼酸盐(2.0mmol)混合，然后依次加入二异丙基乙胺(3.0mmol)、氧化亚铜(0.03mmol)和氯苯(10.0mL)，N2保护，50℃下进行加成反应30h；所述加成反应结束后，减压蒸馏除去所得加成反应物料中的溶剂，水洗，采用二氯甲烷对所得水洗物料进行萃取，利用旋转蒸发仪将所得有机相浓缩至1.0mL，将所得浓缩物料进行硅胶柱分离(洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂，所述洗脱剂中石油醚和乙酸乙酯的体积比为15:1)，利用旋转蒸发仪除去洗脱剂，得到目标产物，收率为73％。
将所得目标产物进行表征，表征数据如下：
1HNMR(500MHz,CDCl3):δ7.79(d,2H,J＝8.5Hz),7.68(d,2H,J＝8.5Hz),7.50(d,2H,J＝7.5Hz),7.46-7.43(m,2H),7.38-7.35(m,1H),5.92(tt,1H,J1＝56.0Hz,J2＝4.5Hz),3.80(d,1H,J＝17.0Hz),3.61(d,1H,J＝17.0Hz),2.69-2.62(m,2H).13CNMR(125MHz,CDCl3):δ155.8,143.0,132.6(d,J＝1.0Hz),132.0(q,J＝32.5Hz),128.9,128.2,126.9,125.9(q,J＝270.4Hz),125.7(q,J＝3.9Hz),124.6,115.2(t,J＝237.8Hz),87.6(t,J＝5.8Hz),46.6,45.1(t,J＝21.3Hz).19FNMR(470MHz,CDCl3):δ-63.0(s,3F),-113.5(d,1F,J＝292.3Hz),-114.1(d,1F,J＝292.8Hz)。
由以上数据可知，所得目标产物为5-(2,2-二氟乙基)-5-苯基-3-对三氟甲基苯基-4,5-二氢异噁唑，结构式为：
实施例7
将1-间甲基苯基-3-苯基-3-丁烯-1-肟(1.0mmol)和S-二氟甲基-S-二(对二甲苯基)四氟硼酸盐(2.0mmol)混合，然后依次加入碳酸钾(4.0mmol)、氯化亚铜(0.05mmol)和二氯乙烷(10.0mL)，N2保护，50℃下进行加成反应24h；所述加成反应结束后，减压蒸馏除去所得加成反应物料中的溶剂，水洗，采用乙酸乙酯对所得水洗物料进行萃取，利用旋转蒸发仪将所得有机相浓缩至1.0mL，将所得浓缩物料进行硅胶柱分离(洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂，所述洗脱剂中石油醚和乙酸乙酯的体积比为15:1)，利用旋转蒸发仪除去洗脱剂，得到目标产物，收率为63％。
将所得目标产物进行表征，表征数据如下：
1HNMR(500MHz,CDCl3):δ7.48-7.46(m,3H),7.43-7.38(m,3H),7.32-7.25(m,2H),7.21(d,1H,J＝7.5Hz),5.90(tt,1H,J1＝56.0Hz,J2＝5.0Hz),3.74(d,1H,J＝17.0Hz),3.55(d,1H,J＝16.5Hz),2.64-2.57(m,2H),2.36(s,3H).13CNMR(125MHz,CDCl3):δ156.9,143.5,138.5,131.2,129.1,128.8,128.6,127.9,127.3,124.7,123.9,115.3(t,J＝237.6Hz),86.8(t,J＝5.8Hz),47.1,45.0(t,J＝21.3Hz),21.3.19FNMR(470MHz,CDCl3):δ-113.2(d,1F,J＝291.9Hz),-113.9(d,1F,J＝291.9Hz)。
由以上数据可知，所得目标产物为5-(2,2-二氟乙基)-5-苯基-3-间甲基苯基-4,5-二氢异噁唑，结构式为：
实施例8
将1-间氟苯基-3-苯基-3-丁烯-1-肟(1.0mmol)和S-二氟甲基-S-二(对二甲苯基)四氟硼酸盐(2.0mmol)混合，然后依次加入醋酸钠(3.0mmol)、溴化亚铜(0.03mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(10.0mL)，N2保护，50℃下进行加成反应23h；所述加成反应结束后，减压蒸馏除去所得加成反应物料中的溶剂，水洗，采用二氯甲烷对所得水洗物料进行萃取，利用旋转蒸发仪将所得有机相浓缩至1.0mL，将所得浓缩物料进行硅胶柱分离(洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂，所述洗脱剂中石油醚和乙酸乙酯的体积比为15:1)，利用旋转蒸发仪除去洗脱剂，得到目标产物，收率为55％。
将所得目标产物进行表征，表征数据如下：
1HNMR(500MHz,CDCl3):δ7.49(d,2H,J＝7.5Hz),7.45-7.34(m,6H),7.15-7.12(m,1H),5.92(tt,1H,J1＝56.0Hz,J2＝4.5Hz),3.76(d,1H,J＝16.5Hz),3.57(d,1H,J＝16.5Hz),2.68-2.61(m,2H).13CNMR(125MHz,CDCl3):δ162.8(d,J＝245.6Hz),155.9(d,J＝2.9Hz),143.2,131.3(d,J＝8.0Hz),130.4(d,J＝8.1Hz),128.9,128.1,124.6,122.4(d,J＝3.1Hz),117.3(d,J＝21.1Hz),115.2(t,J＝237.6Hz),113.5(d,J＝23.0Hz),87.3(t,J＝5.8Hz),46.8,45.0(t,J＝21.3Hz).19FNMR(470MHz,CDCl3):δ-112.0(s,1F),-113.4(d,1F,J＝291.9Hz),-114.0(d,1F,J＝291.9Hz)。
由以上数据可知，所得目标产物为5-(2,2-二氟乙基)-5-苯基-3-间氟苯基-4,5-二氢异噁唑，结构式为：
实施例9
将1-间氯苯基-3-苯基-3-丁烯-1-肟(1.0mmol)和S-二氟甲基-S-二(对二甲苯基)四氟硼酸盐(2.0mmol)混合，然后依次加入磷酸钾(3.0mmol)、碘化亚铜(0.02mmol)和四氢呋喃(10.0mL)，N2保护，50℃下进行加成反应32h；所述加成反应结束后，减压蒸馏除去所得加成反应物料中的溶剂，水洗，采用乙酸乙酯对所得水洗物料进行萃取，利用旋转蒸发仪将所得有机相浓缩至1.0mL，将所得浓缩物料进行硅胶柱分离(洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂，所述洗脱剂中石油醚和乙酸乙酯的体积比为15:1)，利用旋转蒸发仪除去洗脱剂，得到目标产物，收率为58％。
将所得目标产物进行表征，表征数据如下：
1HNMR(500MHz,CDCl3):δ7.63(t,1H,J＝1.5Hz),7.53(d,1H,J＝7.5Hz),7.47-7.45(m,2H),7.42-7.36(m,3H),7.34-7.31(m,2H),5.89(tt,1H,J1＝56.0Hz,J2＝4.5Hz),3.73(d,1H,J＝16.5Hz),3.54(d,1H,J＝16.5Hz),2.65-2.58(m,2H).13CNMR(125MHz,CDCl3):δ155.8,143.1,134.8,130.9,130.3,130.0,128.9,128.1,126.7,124.7,124.6,115.2(t,J＝237.8Hz),87.3(t,J＝5.6Hz),46.7(t,J＝1.9Hz),45.0(t,J＝21.3Hz).19FNMR(470MHz,CDCl3):δ-113.4(d,1F,J＝291.9Hz),-114.0(d,1F,J＝291.9Hz)。
由以上数据可知，所得目标产物为5-(2,2-二氟乙基)-5-苯基-3-间氯苯基-4,5-二氢异噁唑，结构式为：
实施例10
将1-邻氟苯基-3-苯基-3-丁烯-1-肟(1.0mmol)和S-二氟甲基-S-二(对二甲苯基)四氟硼酸盐(2.0mmol)混合，然后依次加入三乙胺(3.0mmol)、醋酸亚铜(0.04mmol)和二氯乙烷(10.0mL)，N2保护，50℃下进行加成反应26h；所述加成反应结束后，减压蒸馏除去所得加成反应物料中的溶剂，水洗，采用二氯甲烷对所得水洗物料进行萃取，利用旋转蒸发仪将所得有机相浓缩至1.0mL，将所得浓缩物料进行硅胶柱分离(洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂，所述洗脱剂中石油醚和乙酸乙酯的体积比为15:1)，利用旋转蒸发仪除去洗脱剂，得到目标产物，收率为65％。
将所得目标产物进行表征，表征数据如下：
1HNMR(500MHz,CDCl3):δ7.85(td,1H,J1＝7.5Hz,J2＝2.0Hz),7.48-7.46(m,2H),7.42-7.36(m,3H),7.34-7.30(m,1H),7.19-7.15(m,1H),7.11-7.07(m,1H),5.89(tt,1H,J1＝55.5Hz,J2＝4.5Hz),3.83(dd,1H,J1＝17.5Hz,J2＝2.5Hz),3.68-3.65(m,1H),2.65-2.57(m,2H).13CNMR(125MHz,CDCl3):δ160.3(d,J＝251.1Hz),153.5(d,J＝3.0Hz),143.2,132.0(d,J＝8.6Hz),128.9(d,J＝2.9Hz),128.8,128.0,124.7,124.5(d,J＝3.4Hz),117.3(d,J＝11.4Hz),116.4(d,J＝21.9Hz),115.3(t,J＝237.5Hz),87.1(td,J1＝5.8Hz,J2＝2.1Hz),48.7(d,J＝6.9Hz),45.1(t,J＝21.3Hz).19FNMR(470MHz,CDCl3):δ-112.5(s,1F),-113.3(d,1F,J＝291.4Hz),-114.0(d,1F,J＝291.4Hz)。
由以上数据可知，所得目标产物为5-(2,2-二氟乙基)-5-苯基-3-邻氟苯基-4,5-二氢异噁唑，结构式为：
实施例11
将1-邻氯苯基-3-苯基-3-丁烯-1-肟(1.0mmol)和S-二氟甲基-S-二(对二甲苯基)四氟硼酸盐(2.5mmol)混合，然后依次加入磷酸二氢钠(2.5mmol)、溴化亚铜(0.03mmol)和乙腈(10.0mL)，N2保护，50℃下进行加成反应24h；所述加成反应结束后，减压蒸馏除去所得加成反应物料中的溶剂，水洗，采用乙酸乙酯对所得水洗物料进行萃取，利用旋转蒸发仪将所得有机相浓缩至1.0mL，将所得浓缩物料进行硅胶柱分离(洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂，所述洗脱剂中石油醚和乙酸乙酯的体积比为15:1)，利用旋转蒸发仪除去洗脱剂，得到目标产物，收率为65％。
将所得目标产物进行表征，表征数据如下：
1HNMR(500MHz,CDCl3):δ7.62-7.60(m,1H),7.48-7.46(m,2H),7.43-7.40(m,3H),7.36-7.32(m,2H),7.30-7.27(m,1H),5.90(tt,1H,J1＝56.0Hz,J2＝4.5Hz),3.89(d,1H,J＝17.0Hz),3.72(d,1H,J＝17.0Hz),2.67-2.59(m,2H).13CNMR(125MHz,CDCl3):δ156.8,142.9,132.8,131.1,130.6,130.5,128.8,128.7,128.0,127.0,124.7,115.3(t,J＝237.8Hz),87.5(t,J＝5.5Hz),49.3,44.9(t,J＝21.3Hz).19FNMR(470MHz,CDCl3):δ-113.3(d,1F,J＝291.4Hz),-113.9(d,1F,J＝291.4Hz)。
由以上数据可知，所得目标产物为5-(2,2-二氟乙基)-5-苯基-3-邻氯苯基-45-二氢异噁唑，结构式为：
实施例12
将1-苯基-3-对甲基苯基-3-丁烯-1-肟(1.0mmol)和S-二氟甲基-S-二(对二甲苯基)四氟硼酸盐(2.0mmol)混合，然后依次加入碳酸氢钠(2.0mmol)、碘化亚铜(0.03mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(10.0mL)，N2保护，50℃下进行加成反应30h；所述加成反应结束后，减压蒸馏除去所得加成反应物料中的溶剂，水洗，采用二氯甲烷对所得水洗物料进行萃取，利用旋转蒸发仪将所得有机相浓缩至1.0mL，将所得浓缩物料进行硅胶柱分离(洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂，所述洗脱剂中石油醚和乙酸乙酯的体积比为15:1)，利用旋转蒸发仪除去洗脱剂，得到目标产物，收率为68％。
将所得目标产物进行表征，表征数据如下：
1HNMR(500MHz,CDCl3):δ7.65-7.63(m,2H),7.41-7.38(m,3H),7.36-7.35(m,2H),7.20(d,2H,J＝8.0Hz),5.89(tt,1H,J1＝55.5Hz,J2＝4.5Hz),3.73(d,1H,J＝16.5Hz),3.55(d,1H,J＝16.5Hz),2.64-2.56(m,2H),2.35(s,3H).13CNMR(125MHz,CDCl3):δ156.8,140.4,137.7,130.3,129.4,129.2,128.7,126.7,124.6,115.4(t,J＝237.5Hz),86.9(t,J＝5.5Hz),46.9,45.1(t,J＝21.3Hz),21.0.19FNMR(470MHz,CDCl3):δ-113.3(d,1F,J＝291.4Hz),-113.9(d,1F,J＝291.9Hz)。
由以上数据可知，所得目标产物为5-(2,2-二氟乙基)-3-苯基-5-对甲基苯基-4,5-二氢异噁唑，结构式为：
实施例13
将1-苯基-3-对氟苯基-3-丁烯-1-肟(1.0mmol)和S-二氟甲基-S-二(对二甲苯基)四氟硼酸盐(2.0mmol)混合，然后依次加入二异丙胺(2.0mmol)、醋酸亚铜(0.02mmol)和二氯甲烷(10.0mL)，N2保护，50℃下进行加成反应28h；所述加成反应结束后，减压蒸馏除去所得加成反应物料中的溶剂，水洗，采用乙酸乙酯对所得水洗物料进行萃取，利用旋转蒸发仪将所得有机相浓缩至1.0mL，将所得浓缩物料进行硅胶柱分离(洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂，所述洗脱剂中石油醚和乙酸乙酯的体积比为15:1)，利用旋转蒸发仪除去洗脱剂，得到目标产物，收率为71％。
将所得目标产物进行表征，表征数据如下：
1HNMR(500MHz,CDCl3):δ7.68-7.66(m,2H),7.49-7.47(m,2H),7.45-7.41(m,3H),7.11(t,2H,J＝9.0Hz),5.93(tt,1H,J1＝55.5Hz,J2＝4.5Hz),3.78(d,1H,J＝16.5Hz),3.56(d,1H,J＝16.5Hz),2.67-2.59(m,2H).13CNMR(125MHz,CDCl3):δ162.3(d,J＝245.8Hz),156.8,139.2(d,J＝3.1Hz),130.5,129.0,128.8,126.7,126.6(d,J＝8.1Hz),115.7(d,J＝21.4Hz),115.2(t,J＝237.6Hz),86.5(t,J＝5.8Hz),47.2,45.1(t,J＝21.3Hz).19FNMR(470MHz,CDCl3):δ-113.3(d,1F,J＝291.9Hz),-114.0(d,1F,J＝291.9Hz),-114.2(s,1F)。
由以上数据可知，所得目标产物为5-(2,2-二氟乙基)-3-苯基-5-对氟苯基-4,5-二氢异噁唑，结构式为：
实施例14
将1-萘基-3-苯基-3-丁烯-1-肟(1.0mmol)和S-二氟甲基-S-二(对二甲苯基)四氟硼酸盐(1.5mmol)混合，然后依次加入碳酸钾(2.5mmol)，氯化亚铜(0.03mmol)和二甲基亚砜(10.0mL)，N2保护，50℃下进行加成反应24h；所述加成反应结束后，减压蒸馏除去所得加成反应物料中的溶剂，水洗，采用乙酸乙酯对所得水洗物料进行萃取，利用旋转蒸发仪将所得有机相浓缩至1.0mL，将所得浓缩物料进行硅胶柱分离(洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂，所述洗脱剂中石油醚和乙酸乙酯的体积比为15:1)，利用旋转蒸发仪除去洗脱剂，得到目标产物，收率为59％。
将所得目标产物进行表征，表征数据如下：
1HNMR(500MHz,CDCl3):δ8.00-7.98(m,1H),7.90-7.85(m,4H),7.57-7.52(m,4H),7.44(t,2H,J＝8.0Hz),7.35(t,1H,J＝7.5Hz),5.96(tt,1H,J1＝56.0Hz,J2＝4.5Hz),3.91(d,1H,J＝16.5Hz),3.73(d,1H,J＝16.5Hz),2.72-2.65(m,2H).13CNMR(125MHz,CDCl3):δ156.9,143.4,134.1,132.9,128.9,128.6,128.4,128.0,127.9,127.3,127.1,126.8,124.7,123.4,115.3(t,J＝237.5Hz),87.1(t,J＝5.5Hz),47.0,45.1(t,J＝21.1Hz).19FNMR(470MHz,CDCl3):δ-113.2(d,1F,J＝291.9Hz),-113.9(d,1F,J＝291.9Hz)。
由以上数据可知，所得目标产物为5-(2,2-二氟乙基)-5-对氟苯基-3-(2-萘基)-4,5-二氢异噁唑，结构式为：
由以上实施例可知，本发明提供了一种5-二氟乙基[4,5]二氢异恶唑衍生物，本发明将不同结构的3-丁烯-1-肟与S-二氟甲基-S-二(对二甲苯基)四氟硼酸盐加成反应得到了多种新型结构的5-二氟乙基[4,5]二氢异恶唑衍生物，产物收率可达55％～78％，而且无需添加昂贵的催化剂(Pd或Ir催化剂)，同时也避免了高毒性的氟化试剂(如Selectfluor，NFSI等等)的使用，制备方法生产成本低、环境友好。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (7)
1.一种5-二氟乙基[4,5]二氢异恶唑衍生物的制备方法，包括以下步骤：
将1,3-双取代的3-丁烯-1-肟、S-二氟甲基-S-二(对二甲苯基)四氟硼酸盐、碱性试剂、铜基催化剂和有机溶剂混合，在保护气氛下进行加成反应，得到5-二氟乙基[4,5]二氢异恶唑衍生物；
所述1,3-双取代的3-丁烯-1-肟具有式II所示结构：
式II中R1包括-Ph、4-CH3-Ph-、4-F-Ph-、4-Cl-Ph-、4-Br-Ph-、4-CF3-Ph-、3-CH3-Ph-、3-F-Ph-、3-Cl-Ph-、2-F-Ph-、2-Cl-Ph-或2-萘基；R2包括-H、-CH3或-F；
所述5-二氟乙基[4,5]二氢异恶唑衍生物，具有式I所示结构：
式I中R1包括-Ph、4-CH3-Ph-、4-F-Ph-、4-Cl-Ph-、4-Br-Ph-、4-CF3-Ph-、3-CH3-Ph-、3-F-Ph-、3-Cl-Ph-、2-F-Ph-、2-Cl-Ph-或2-萘基；R2包括-H、-CH3或-F。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述1,3-双取代的3-丁烯-1-肟、S-二氟甲基-S-二(对二甲苯基)四氟硼酸盐、碱性试剂、铜基催化剂的物质的量和有机溶剂的体积比为1mmol:(1.2～2.5)mmol：(2～4)mmol：(0.01～0.05)mmol:(8～12)mL。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述碱性试剂包括碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸二氢钾、磷酸钾、醋酸钠、醋酸钾、三乙胺或二异丙基乙胺。
4.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂包括氟苯、氯苯、乙腈、二氯乙烷、二氯甲烷、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃。
5.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述铜基催化剂包括氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜、醋酸亚铜、硫酸亚铜或氧化亚铜。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述加成反应的温度为40～60℃，时间为24～36h。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述加成反应后还包括：将所得加成反应物料进行柱色谱分离，得到5-二氟乙基[4,5]二氢异恶唑衍生物。
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| Wei, Qiang et al..Photocatalytic Radical Trifluoromethylation/Cyclization Cascade: Synthesis of CF3-Containing Pyrazolines and Isoxazolines.《Organic Letters》.2015,第17卷(第18期),4464-4467. * |
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