CN108187129B - 一种可吸收的明胶止血粉及其制备方法 - Google Patents
一种可吸收的明胶止血粉及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了一种可吸收的明胶止血粉及其制备方法，所述明胶止血粉的BET比表面积为30m2/g~70m2/g，其制备过程包括对明胶进行交联处理、吸水溶胀、机械粉碎、冷冻干燥及二次粉碎的步骤。所述止血粉能够很好地贴附在创面上，快速吸收血液中的水分，实现良好止血的效果。而且制备方法工艺简便，进一步地通过采用不参与反应的交联剂，并在明胶交联及充分溶胀后进行机械粉碎、超声‑离心循环清洗或乙醇水溶液清洗操作，有效地去除了交联剂，使得交联剂在止血粉中无残留，避免了交联剂的存在对生物体造成的刺激性影响，提升了产品的安全性，具有很好的推广和应用价值。
Description
技术领域
本发明涉及止血材料技术领域，更具体地涉及一种可吸收的明胶止血粉及其制备方法。
背景技术
外科止血是临床手术的重要步骤之一，良好的止血技术和止血材料是保证手术成功的关键。目前常用的止血材料包括止血海绵、止血纱布、止血凝胶、止血粉等多种形态，其中止血粉不受创面大小和部位的影响，不仅可用于手术创面，还可以用于内窥镜等微创手术，具有独特的优点。
现有技术中，粉状的止血材料主要是以淀粉为制备原料的微孔多聚糖产品，通过超声波法、湿热法处理、微波法、机械法或酶穿孔等技术来实现淀粉颗粒表面的多微孔化，提升材料的比表面积和亲水性能，通过微球表面的微孔起到分子筛的作用，吸附血液中的水分来提升凝血因子的浓度，加速凝血机制的发生，从而实现止血作用。这类产品的材料为天然多糖，无毒害且生物相容性较好，但是存在制备工艺复杂、易造成环境污染、吸水性能欠佳、与创面粘附性差等问题。
明胶作为一种天然的水溶性的生物可降解高分子材料，其结构与生物体组织结构相似，具有良好的生物相容性，同时可实现生物降解吸收不产生炎症反应，被广泛应用于医药领域中。其中，在止血材料方面，常见的有明胶止血海绵、可注射明胶止血产品，但是满足临床使用要求的明胶类止血粉尚未见报道。
此外，在制备明胶类止血产品的过程中，为了满足力学强度和/或降解性的要求，通常需要对其进行交联处理。最后交联剂会存在于最终产品中，并在明胶材料后续的降解过程逐步释放，带来组织刺激性甚至可能存在致癌性，对产品的安全性带来影响。
因此，研发一种具有良好止血效果的明胶类可吸收止血粉，在此基础上进一步提高止血粉的安全性能，具有重要的意义。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术的不足，提供一种可吸收的明胶止血粉，本发明的明胶止血粉具有很高的比表面积，能够很好地贴附在创面上，快速吸收血液中的水分，实现良好的止血效果。
本发明的另一目的在于提供一种可吸收的明胶止血粉的制备方法，该制备方法工艺简便，制得的止血粉具有良好的性能和止血效果，而且可以显著降低止血粉中交联剂的含量，提升产品的安全性，具有很好的推广和应用价值。
为解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案是：
一种可吸收的明胶止血粉，所述止血粉的BET比表面积为30 m2/g ~70m2/g，其制备过程包括对明胶进行交联处理、吸水溶胀、机械粉碎、冷冻干燥及二次粉碎的步骤。
所述明胶止血粉的饱和吸水率为50%~200%，体积溶胀率为250%~550%。
一种可吸收的明胶止血粉的制备方法，包括如下步骤：
S1. 制备明胶水溶液；
S2. 在所述明胶水溶液中加入交联剂，进行交联处理；
S3. 将交联处理后的明胶置于水中进行充分溶胀；
S4. 将步骤S3中溶胀后的明胶分割成小块，然后将其粉碎成微米级的明胶颗粒；
S5. 将所述明胶颗粒进行低温冷冻，待完全冷冻后进行冷冻干燥，得到干燥的明胶；
S6. 将冷冻干燥后的明胶进行二次粉碎，得到可吸收的明胶止血粉。
本发明通过将交联处理后的明胶进行充分的水溶胀，然后进行机械粉碎、冷冻干燥及二次粉碎，得到可吸收止血粉。这样得到的止血粉不仅能够很好地贴附在创面上，具有很好的吸水性能和止血效果，另外可以实现完全体内降解吸收。
优选地，步骤S1中，所述明胶水溶液的质量浓度是5%~50%。
优选地，步骤S2中，交联剂的用量是明胶质量的4%~20%。进一步优选地，所述交联剂是在搅拌明胶溶液的过程中加入的。
优选地，步骤S4中，所述粉碎采用的是水相物料粉碎机。
优选地，步骤S6中，所述二次粉碎的粉碎速度为10000r/min~ 40000r/min，粉碎时间为10s~ 5min。
优选地，所述制备方法还包括对得到的明胶止血粉进行包装和辐照灭菌，即可得到可应用于创面上的止血产品。
优选地，为了降低所述明胶止血粉中交联剂的残留量，提高明胶止血粉的安全性，本发明采用不参与反应的交联剂水溶性碳二亚胺（EDC）或谷氨酰胺转氨酶（TG酶），并且在制备方法中通过特定步骤将交联剂除去，最终得到的止血粉产品交联剂残留量可在100ppm甚至是10ppm以下，安全性好，对组织无刺激。具体通过上述制备方法结合以下步骤得到：
（1）步骤S2中所述交联剂为水溶性碳二亚胺（EDC）或TG酶，优选为EDC，交联剂的质量为明胶质量的4%~20%，交联剂是在搅拌明胶溶液过程中加入的，明胶溶液的搅拌速度为100r/min ~5000r/min，优选1000r/min，交联剂的加入速度为0.1mL/s ~10mL/s，优选2mL/s；
（2）在步骤S4与步骤S5之间，将所述明胶颗粒置于纯水中进行超声-离心循环处理，或采用乙醇水溶液进行反复清洗，然后除去乙醇并重新置于纯水中进行充分溶胀，以将交联剂除去。
优选地，所述离心的转速为10000r/min~ 20000r/min，单次离心的时间为5min~10min，超声频率为25KHz~130KHz，单次超声处理的时间为5min~30min。
优选地，所述乙醇水溶液是采用乙醇:水的体积比4:1进行配制得到。
明胶交联是调节明胶降解速度和止血性能的一个主要方式，但现有技术中通常采用戊二醛为明胶交联剂，且交联之后交联剂无法很好的去除，会带来后期的刺激性和潜在安全性问题。本方法通过将交联明胶溶胀粉碎后进行超声-离心循环清洗和二次粉碎操作，可以很好地去除明胶交联剂，达到很好的止血材料纯化效果，有效的避免刺激性物质的残留和毒性。
本发明选用的交联剂为不参与反应的水溶性碳二亚胺（EDC）或谷氨酰胺转氨酶（TG酶），并且交联后交联剂可以从最终体系中除去，交联剂不会存在于最终产物中，避免了杂质的存在对生物体造成的刺激性影响和潜在安全性问题。
另外，交联剂引发交联反应非常的迅速，一次性加入容易导致体系内反应交联度不均，边搅拌边逐滴加入可以尽量使体系交联均匀。在交联过程中，明胶中的氨基和羧基通过交联剂的作用形成酰胺键，体系内酰胺键的增加会使材料的降解过程延长，降解时间会随着体系内交联剂的增加而延长，所以通过控制交联反应可以很好的调节止血粉的溶胀率和降解周期。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
本发明提供了一种可吸收的明胶止血粉及其制备方法，所述明胶止血粉具有很高的比表面积，能够很好地贴附在创面上，快速吸收血液中的水分，实现良好止血的效果。而且制备方法工艺简便，进一步地通过采用不参与反应的交联剂，并在明胶交联及充分水溶胀后进行机械粉碎、超声-离心循环清洗或乙醇水溶液清洗操作，有效地去除了交联剂，使得交联剂在止血粉中无残留，避免了交联剂的存在对生物体造成的刺激性影响，提升了产品的安全性，具有很好的推广和应用价值。
说明书附图
图1为本发明的可吸收明胶止血粉的扫描电镜图。
图2为实施例1的可吸收明胶止血粉的浸提液培养细胞24小时后的结果。
图3为实施例1的可吸收明胶止血粉的浸提液培养细胞72小时后的结果。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明作进一步的说明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。
实施例 1
一种可吸收的止血粉的制备方法，包括如下步骤：
S1. 取已有明胶40g，加入60g水，置于80℃烘箱中待明胶完全溶解，制备成质量浓度为40%的明胶水溶液；
S2. 取水溶性碳二亚胺（EDC）1.6g溶于10ml纯化水中（EDC质量为明胶质量的4%），在所述明胶水溶液中边搅拌边加入交联剂，进行交联处理，其中机械搅拌的转速为1000r/min，交联剂的加入速度2mL/s；
S3. 将交联处理后的明胶置于水中进行充分溶胀；
S4. 将步骤S3中溶胀后的明胶分割成小块，然后采用水相物料粉碎机将其粉碎成微米级的明胶颗粒；
S5. 通过离心沉积的方式将明胶颗粒置于纯水中进行超声-离心循环处理，离心转速15000r/min，单次离心时间5min，超声的频率为100KHz，单次超声处理的时间为10min，循环次数3次，然后将所述明胶颗粒过滤淋洗干净后平铺置于低温冰箱中冷冻，待完全冷冻后进行冷冻干燥，得到干燥的明胶；
S6. 将冷冻干燥后的明胶进行二次粉碎，粉碎速度为30000r/min，粉碎时间1min，得到可吸收明胶止血粉，灌装于辅助器械中，辐照备用。
图1为实施例1制得的明胶止血粉的表面结构扫描电镜图，可以看到其具有微观的多孔结构。
实施例 2
一种可吸收的止血粉的制备方法，包括如下步骤：
S1. 取已有明胶20g，加入80g水，置于50℃烘箱中待明胶完全溶解，制备成质量浓度为20%的明胶水溶液；
S2. 取水溶性碳二亚胺（EDC）2g溶于10ml纯化水中（EDC质量为明胶质量的10%），在所述明胶水溶液中边搅拌边加入交联剂，进行交联处理，所述机械搅拌的转速为2000r/min，交联剂的加入速度5mL/s；
S3. 将交联处理后的明胶置于水中进行充分溶胀；
S4. 将步骤S3中溶胀后的明胶分割成小块，然后采用水相物料粉碎机将其粉碎成微米级的明胶颗粒；
S5. 通过离心沉积的方式将明胶颗粒置于纯水中进行超声-离心循环处理，离心转速10000r/min，单次离心时间5min，超声的频率为25KHz，单次超声处理的时间为5min，循环次数为3次，然后将所述明胶颗粒过滤淋洗干净后平铺置于低温冰箱中冷冻，待完全冷冻后进行冷冻干燥，得到干燥的明胶；
S6. 将冷冻干燥后的明胶进行二次粉碎，粉碎速度为25000r/min，粉碎时间2min，得到可吸收明胶止血粉，灌装于辅助器械中，辐照备用。
实施例 3
一种可吸收的止血粉的制备方法，包括如下步骤：
S1. 取已有明胶5g，加入95g水，置于50℃烘箱中待明胶完全溶解，制备成质量浓度为5%的明胶水溶液；
S2. 取水溶性碳二亚胺（EDC）0.5g溶于10ml纯化水中（EDC质量为明胶质量的10%），在所述明胶水溶液中边搅拌边加入交联剂，进行交联处理，其中对明胶溶液的机械搅拌的转速为2000r/min，交联剂的加入速度5mL/s；
S3. 将交联处理后的明胶置于水中进行充分溶胀；
S4. 将步骤S3中溶胀后的明胶分割成小块，然后采用水相物料粉碎机将其粉碎成微米级的明胶颗粒；
S5. 粉碎后的明胶颗粒置于纯水及乙醇溶液中反复搅拌，其中乙醇的体积是水的体积的四倍，反复清洗干净后，完全除去乙醇相，重新分散在水相饱和溶胀后，平铺置于低温冰箱中冷冻，完全冷冻后，置于冻干机中冻干得到干燥的明胶；
S6. 将冷冻干燥后的明胶进行二次粉碎，粉碎速度为40000r/min，粉碎时间3min，得到可吸收明胶止血粉，灌装于辅助器械中，辐照备用。
性能检测
1、交联剂残留量检测
交联剂残留量的检测采用LC-MS/MS检测，LC-MS/MS采用串联质谱，既能得到分子离子峰，又有碎片离子峰，因而可以用来进行材料的定性和定量分析。交联剂残留量检测结果如表1所示，制得的明胶止血粉其交联剂含量在10ppm以下，表明本发明的制备方法可以显著降低交联剂含量，大大提升产品的安全性。
表1 交联剂含量检测结果
| 序号 | 交联剂 | 受检样品数量/g | 检测方法 | 检测结果/mg/kg |
| 实施例1 | EDC | 0.1157 | LC-MS/MS | 5.3 |
| 实施例2 | EDC | 1.9830 | LC-MS/MS | 9.8 |
| 实施例3 | EDC | 2.3627 | LC-MS/MS | 6.7 |
2、比表面积测试和饱和吸水率及体积溶胀率测试
比表面积的测试方法：取待测产品放入分析仪器的样品管中，其中，分析仪器为快速全自动比表面积和孔径分析仪，型号为美国康塔NOVA 4200e。在低温（液氮浴）条件下，向样品管内通入一定量的吸附质气体（N2），根据吸附前后气体体积的变化来确定被测样品对吸附质分子（N2）的吸附量；参考国家标准GB/T24533-2009—气体吸附BET原理来测定固态物质的比表面积。
比表面积的计算方式为：放到气体环境中的样品中，其物质表面（颗粒外部和内部空隙的表面积）在低温下将发生物理吸附。当吸附达到平衡时，测量平衡吸附压力的吸附气体量，根据BET方程式计算出试样单分子层吸附量，从而计算出试样的比表面积。其中，BET方程式为：
式中：
P——吸附质分压，单位为Pa；
P0——吸附剂饱和蒸汽压，单位为Pa；
V——样品实际吸附量，单位为cm3；
Vm——单层饱和吸附量，单位为cm3；
C——与样品吸附能力相关的常数。
以实施例1-3制得的明胶止血粉进行测试，测试结果如表2所示。
饱和吸水率的测试方法：将一定质量的样品（m1）置于培养皿内，称出样品加培养皿的质量m2，然后加入预热至（37±1）℃的0.9%生理盐水，生理盐水的质量为供试材料质量的20倍。将培养皿移入干燥箱内，在（37±1）℃下保持60min。取出培养皿，将其小心倾斜倒出未被吸收的多余水分，直至30s内无水滴落下，然后用电子天平准确称量样品加培养皿的质量m3，平行测定3次。通过计算可得到止血粉的饱和吸水率（X），其中饱和吸水率（X）的计算公式为：X=(m3-m2)/m1×100%。
体积溶胀率的测试方法：通过溶剂填充法测出样品的体积V1。然后将样品（V1）置于装有一定体积的、预热至（37±1）℃的生理盐水的量筒内，将量筒置于（37±1）℃环境下保持60min，然后根据样品加入后导致液面上升的高度，得到止血粉饱和吸水后的样品体积V2，平行测定3次。通过计算得到止血粉的体积溶胀率（Y），体积溶胀率（Y）的计算公式为：Y=(V2-V1)/V1×100%。。
止血粉的比表面积及溶胀率测试结果如表2所示。
表2 止血粉比表面积及溶胀率测试结果
| 序号 | BET比表面积/ m<sup>2</sup>/g | 体积溶胀率/% | 质量溶胀率/% |
| 实施例1 | 30 | 296 | 53 |
| 实施例2 | 40 | 396 | 126 |
| 实施例3 | 70 | 512 | 180 |
3、止血有效性实验
（1）实验设计
选用健康新西兰兔18只，分为六组，其中三组为实验组，分别为实验组1、实验组2和实验组3，实验组采用实施例1至实施例3制备的明胶止血粉材料。另外三组为对照组，分别为纱布对照组、明胶海绵对照组和其他品牌止血粉对照组，所述其他品牌止血粉为壳聚糖止血粉，厂家为广西南宁博恩康生物科技有限公司。
（2）实验方法
具体实验方法为：
1. 兔子被麻醉后，背部固定，腹部朝上，打开腹腔，充分暴露肝脏，用手术刀在肝脏表上作约1cm×1cm创口，造成肝脏创伤出血模型；
2. 模型建立后，取已称重纱布（w0），快速覆盖创面，略用力按压，同时开始计时，10s后移除纱布，称取重量（w1），w1-w0为出血量数值；
3. 移除纱布后迅速覆盖止血材料，并在止血材料上覆盖纱布，用力按压纱布，按压期间每隔5s移开纱布观察创面出血情况，不见渗血时，停止计时，记录止血时间。
（3）实验结果
实验过程中止血时间超过5min则判为止血失败，每组分别进行五次实验，计算每组平均值，止血时间及止血效果对照表如表3所示。
表3 止血实验检测结果
| 组别 | 平均出血量 | 平均止血时间 |
| 实验组1 | 2.1g | 1min55s |
| 实验组2 | 1.9g | 1min20s |
| 实验组3 | 3.0g | 1min40s |
| 对照组1 | 2.0g | ＞5min |
| 对照组2 | 2.5g | 1min40s |
| 对照组3 | 2.2g | 2min00s |
4、细胞毒实验
（1）实验设计
实验组：采用完全培养基：DMEM培养基+10%胎牛血清（FBS）+1%双抗（青霉素和链霉素的混合液），添加浸提液，加入细胞悬液，进行细胞培养。
对照组：采用完全培养基：DMEM培养基+10%胎牛血清（FBS）+1%双抗（青霉素和链霉素的混合液），加入细胞悬液，进行细胞培养。对照组中不添加浸提液，其余细胞培养条件与实验组相同。
空白组：采用完全培养基： DMEM培养基+10%胎牛血清（FBS）+1%双抗（青霉素和链霉素的混合液），空白组中不添加浸提液和细胞悬液，于相同时间放置于与实验组和对照组相同的环境中，以作为实验组和对照组测量吸光度值时的参照。
（2）实验方法
通过浸提液接触培养细胞，以L929为实验细胞，对细胞增殖观察，评价实施例1所制备的止血材料对体外细胞的毒性作用。
实验的具体过程如下：
1. 用完全培养基（DMEM培养基+10%胎牛血清（FBS）+1%双抗（青霉素和链霉素的混合液））按照0.1g/mL的比例浸提实施例1的明胶止血粉，得到100%浸提液，用100%浸提液进行稀释，得到75%浸提液和25%浸提液。
2. 采用实施例1制得的明胶止血粉进行浸提液的配制，其中浸提温度为(37±1)℃，浸提时间为(24±2)h。直接浸提得到的为100%浸提液，用100%浸提液进行稀释，可得到75%浸提液和25%浸提液。然后采用完全培养基重悬L929细胞，制得浓度为4×104个细胞/mL的细胞悬液。以96孔平板为培养板，其中实验组和对照组为在培养板中加入上述细胞悬液，每孔加入100μL，空白组为在培养板中每孔加入100μL的完全培养基，不加入细胞悬液。
3. 将实验组、对照组和空白组的培养板置于培养箱中预培养24小时（在37℃，5%CO2条件下）。然后往实验组中加入上述浓度梯度的浸提液，每孔加入100μL，对照组和空白组不加浸提液，之后将各培养板置于培养箱中培养24小时、72小时（在37℃，5%CO2条件下）。然后小心吸出孔内的培养液，再向每孔内加入100μL的CCK-8混合液，混合液由90μL的完全培养基+10μL的CCK-8混合制成，再将培养板置于培养箱中孵育2小时。然后用酶标仪测定在450nm处的吸光度。
（3）实验结果
图2、图3为细胞毒实验中，实验组、对照组分别减去空白组后的吸光度值（OD值）。从图上可以看出，用浸提液培养后的细胞增殖率与对照组接近，因此，本发明的止血材料具有良好的安全性，对细胞生长无毒副作用。
Claims (10)
1.一种可吸收的明胶止血粉，其特征在于，所述止血粉的BET比表面积为30m2/g～70m2/g，其依次由明胶交联处理、充分吸水溶胀、机械粉碎至微米级颗粒、超声-离心循环清洗或采用乙醇水溶液反复清洗、冷冻干燥及二次粉碎的步骤制得；
其中，明胶交联处理采用的交联剂为水溶性碳二亚胺或谷氨酰胺转氨酶；
所述止血粉的交联剂残留量在10ppm以下。
2.根据权利要求1所述可吸收的明胶止血粉，其特征在于，所述明胶止血粉的饱和吸水率为50％～200％，体积溶胀率为250％～550％。
3.一种可吸收的明胶止血粉的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1.制备明胶水溶液；
S2.在所述明胶水溶液中加入交联剂，进行交联处理；
S3.将交联处理后的明胶置于水中进行充分溶胀；
S4.将步骤S3中溶胀后的明胶分割成小块，然后将其粉碎成微米级的明胶颗粒；
S5.将所述明胶颗粒进行低温冷冻，待完全冷冻后进行冷冻干燥，得到干燥的明胶；
S6.将冷冻干燥后的明胶进行二次粉碎，得到可吸收的明胶止血粉。
4.根据权利要求3所述可吸收的明胶止血粉的制备方法，其特征在于，步骤S2中，交联剂的用量是明胶质量的4％～20％。
5.根据权利要求3所述可吸收的明胶止血粉的制备方法，其特征在于，步骤S4中，所述粉碎采用的是水相物料粉碎机。
6.根据权利要求3所述可吸收的明胶止血粉的制备方法，其特征在于，步骤S6中，所述二次粉碎的粉碎速度为10000r/min～40000r/min，粉碎时间为10s～5min。
7.根据权利要求3所述可吸收的明胶止血粉的制备方法，其特征在于，还包括：(1)步骤S2中所述交联剂为EDC或TG酶，交联剂的质量为明胶质量的4％～20％，交联剂是在搅拌明胶溶液过程中加入的，明胶溶液的搅拌速度为100r/min～5000r/min，交联剂的加入速度为0.1mL/s～10mL/s；
(2)在步骤S4与步骤S5之间，将所述明胶颗粒置于纯水中进行超声-离心循环处理，或采用乙醇水溶液进行反复清洗，然后除去乙醇并重新置于纯水中进行充分溶胀，以将交联剂除去。
8.根据权利要求7所述可吸收的明胶止血粉的制备方法，其特征在于，所述离心的转速为10000r/min～20000r/min，单次离心的时间为5min～10min；超声的频率为25kHz～130kHz，单次超声处理的时间为5min～30min。
9.根据权利要求7所述可吸收的明胶止血粉的制备方法，其特征在于，所述乙醇水溶液是采用乙醇:水按照体积比4:1进行配制得到。
10.根据权利要求3至9任一项所述可吸收的明胶止血粉的制备方法，其特征在于，所述制备方法还包括对得到的明胶止血粉进行包装和辐照灭菌步骤。
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Non-Patent Citations (1)
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| Improved Thrombin Hemostat Using the Cross-Linked Gelatin by Mic;Yu, TF等;《INTERNATIONAL JOURNAL OF POLYMER SCIENCE》;20151231;第2015卷;全文 * |
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