CN108175762A - 用于直接在包装表面上形成药用产品的方法和系统 - Google Patents

Abstract

本申请涉及用于直接在包装表面上形成药用产品的方法和系统。本发明涉及用于在表面上形成药用产品(例如，可溶解膜剂型)的方法。特别地，本发明涉及直接在基底的表面上形成药用产品的方法，其可包括以下步骤：制备包含至少一种水溶性聚合物的膜形成基质；提供具有至少一个顶面的基底；使预定量的所述膜形成基质沉积在所述基底的所述顶面上以形成湿的膜成形产品；干燥所述湿的膜成形产品以形成干燥的膜产品；将所述干燥的膜产品贮存预定长度的时间；以及将密封层放置在所述基底的所述顶面上，其中所述密封层有效地密封在所述密封层与所述基底之间的所述干燥的膜产品。

Description

用于直接在包装表面上形成药用产品的方法和系统

本申请是申请日为2011年9月21日、申请号为“201180055951.3”、发明名称为“用于直接在包装表面上形成药用产品的方法和系统”的中国专利申请的分案申请，原申请是国际申请PCT/US2011/052450的中国国家阶段申请。

技术领域

本发明涉及用于在表面上形成药用产品(例如，可溶解膜剂型)的方法。特别地，本发明涉及直接在；包装材料的表面上形成药用产品的方法。

背景技术

当制造膜剂(尤其是自支持(self-supporting)膜剂)时，通常以材料的连续片状或网状的形式形式膜，之后其必须被切成个体剂量。存在固有的废料或废弃材料，这与制造和加工步骤有关。该废料导致简单丢弃的不可用材料。当这种废弃材料包含宝贵物质(例如活性药(drug)和药物(pharmaceutical))时，该废弃材料可能是极其昂贵的。

期望解决与本领域有关的现有问题以产生更有效的制造和包装过程，从而形成个体膜剂，尤其是含有活性组分的那些。此外，本发明的一个期望的方面提供了用于直接在包装的表面上制造个体膜剂的方法，其中所述包装可以是密封的并且可形成用于个体膜剂的壳体(housing)。

发明内容

在本发明的一个实施方案中，提供了形成个体膜剂的方法，其包括以下步骤：制备膜形成基质；提供具有顶面的基底；将预定量的所述基质沉积在所述基底的所述顶面上，以形成湿的膜成形产品；干燥所述湿的膜成形产品以形成干燥的膜产品；以及将密封层放置在所述基底的所述顶面上，其中所述密封层有效地密封所述密封层与所述基底之间的所述干燥的膜产品。

在本发明的另一个实施方案中，提供了形成个体膜剂的方法，其包括以下步骤：制备包含至少一种水溶性聚合物的膜形成基质；提供具有至少一个顶面的基底；将预定量的所述膜形成基质沉积在所述基底的所述顶面上，以形成湿的膜成形产品；干燥所述湿的膜成形产品以形成干燥的膜产品；将所述干燥的膜产品贮存预定长度的时间；以及将密封层放置在所述基底的所述顶面上，其中所述密封层有效地密封所述密封层与所述基底之间的所述干燥的膜产品。

可通过研究以下附图和描述更好地理解具有多个实施方案的本发明。

附图说明

图1描述了沉积在基底之表面上的多个个体湿的膜产品。

图2A-2B描述了其上沉积有密封层的基底之表面上的多个个体干燥的膜产品。

图3描述了从基底上切下的个体包装膜产品。

图4是本文中实施例之剥离试验的结果的图解描述。

图5是本文中实施例之剥离试验的结果的图解描述。

图6是本文中实施例之剥离试验的结果的图解描述。

图7是本文中实施例之剥离试验的结果的图解描述。

图8是描述本文中实施例之剥离试验的结果的比较表格。

具体实施方式

本发明涉及用于形成膜产品而设计的方法和装置，其包括含有至少一种活性组合物的膜产品。具体地，本发明涉及在基底上形成膜产品同时维持个体膜产品之含量均一性和结构完整性的方法。本发明还提供用于形成使在膜加工中通常所需废弃的量最小化的膜产品的方法和装置。膜系统体现了这样的技术领域，在向有需要之个体施用药、药剂(medicament)和多种其他的活性物(active)以及试剂递送系统的范围中具有显著的优点。为了提供表现出有利特征和期望性质(包括含量均一性)的期望终产品，膜条带的加工和制造以及膜技术是技术上的需要并且难以处理。

本文所使用的术语“药物”、“药剂”、“药”和“活性物”可以相互交换使用，并且是指可用于预防或治疗病症的物质或组合物。所述术语可包括治疗活性物、药物、营养品(neutraceutical)、化妆品、生物制剂、生物有效物质等。

应理解，术语“膜(film)”包括任何厚度(包括膜和膜条带、片(sheet)、盘(disc)、圆片(wafer)等)、任何形状(包括矩形、正方形或其他期望的形状)的递送系统。膜可以是连续卷绕的膜的形式或者可以被制成为期望的长度和宽度。本文中描述的膜可以是适合用于预期用途的任何期望的厚度和大小。例如，本发明的膜可以被制成使其可以放置在使用者口腔内的大小。另一些膜可以被制成用于使用者皮肤(即，局部使用)的大小。例如，一些膜可能具有约0.1至约10密耳的相对薄的厚度，而另一些可能具有约10至约30密耳的稍厚的厚度。对于一些膜，尤其是旨在用于局部的那些，厚度可能甚至更大(即大于约30密耳)。此外，术语“膜”包括包被在膜和类似物之上的单层组合物以及多层组合物(例如，复合薄膜(laminated film))。通过使用膜的受控干燥，使得干燥的膜形式的组合物保持组分的均匀分布。膜可以在两层膜之间包含药剂小袋(pouch)或药剂区。

本文中使用的术语“贴剂”旨在包括多层膜产品，其中第一层(或“背衬层(backinglayer)”)是具有比第二层(或“活性层(active layer)”)更低的溶解速率的膜产品。在一些实施方案中，贴剂的背衬层可以不是可溶解材料。本文中描述的贴剂通常包括彼此黏附的第一层和第二层，其中第二层具有比第一层小的长度和/或宽度，使得在第二层的外部可见到第一层的至少一部分表面。在该形式中，在第二层的外部可见的第一层之部分表面可黏附至一处或更多处身体表面并通过身体表面允许活性物的吸收。

通过本发明形成的膜可适合用于施用至使用者之身体的至少一个黏膜区域。在本发明的一些实施方案中，所述膜旨在用于经口施用。在另一些实施方案中，所述膜旨在用于局部施用。本文中使用的术语“局部剂(topical agent)”意在涵盖施用于特定表面区域的活性物。例如，在一个实施方案中，局部剂被施用在皮肤的区域。在另一些实施方案中，还可使局部剂施用于身体的黏膜区域，例如身体的口(例如口腔(buccal)、舌下、舌)、阴道、眼睛和肛门区域。在另一些实施方案中，可使局部剂施用至身体中的器官(例如，在手术期间)，并且可在手术完成后留在身体内。可通过使用者的皮肤来吸收膜中的活性物。在另一些实施方案中，使局部剂施用于硬的表面(例如，需要治疗的特定表面)。在另一些实施方案中，本发明的膜是可吸收的，并且旨在放置于使用者的口中并随着膜崩解而咽下。

药剂可以分散在整个膜中，或者其可以沉积在膜的一个或更多个表面上。无论哪种方式，期望每单位面积的药剂量在整个膜中基本均匀。期望地，本发明的膜具有在给定膜的整个体积中的均匀的组分分布。这种均一性包括每单位体积的膜具有基本均匀的药剂量，无论药剂是在膜的基质中，还是被包被、层压或固定在其一个或更多个表面上。当这种膜被切成个体单位时，可以非常精确的知道单位中的药剂量。对于本文中形成的膜，本领域普通技术人员应理解，所得的膜不需要精确地100％均匀。全部所需要的程度是，所述膜是“基本均匀”，即，微量的不均一性被理解为是可接受的。“基本均匀”可包括，例如，膜每个区域彼此之间在含量上约90％均匀，或者膜每个区域彼此之间在含量上约95％均匀，以及最期望地膜每个区域彼此之间在含量上约99％均匀。在一些实施方案中，基本均匀可包括剂量单位之间组分重量上的约90至110％的变化，其中对于特定剂量而言平均值是以mg计的目标物重量。例如，在旨在包含10mg之一种组分的剂量中，对于该组分而言均匀剂量将包含约9mg至约11mg。

期望的是，通过本发明形成的任何个体膜产品彼此之间在含量上是基本均匀的。即，通过本发明形成的个体膜产品应具有与每个其他膜产品大约相同含量的组合物。当然，应理解的是，在制造过程期间预期有一些偏差，但是期望至少90％的个体膜产品应彼此之间在含量上是基本均匀的(即，由相同批次制得的膜之间在活性物含量上不应有超过10％的变化)。

药剂在整个膜中的均一性对于向使用者施用精确且有效剂量的药剂来说非常重要。可以使用多种形成均匀膜的方法以及多种聚合物、添加剂和填料，包括美国专利No.7,425,292、7,357,891和7,666,337中描述的那些方法和材料，其全部内容通过引用并入本文。在本文中讨论的膜中可包含任何数目的活性组分或药用剂。可将所述活性组分沉积在本文中形成的膜产品的任何层内，可放置在膜的一层或更多层之间，可放置在膜产品的一个或更多个表面上，或者其任何组合。

本发明可在膜产品中使用一种或更多种活性物。可使用任何活性物，包括治疗剂、生物有效剂、药用剂或任何生物活性物。

可用的药的非限制性实例包括血管紧张素转换酶抑制剂、抗心绞痛药、抗心律失常药、平喘药、抗胆固醇血症药(anti-cholesterolemic)、镇痛药、麻醉药、抗惊厥药、抗抑郁药、抗糖尿病药、止泻制剂、解毒药、抗组胺药、抗高血压药、抗炎剂、抗脂质剂、抗躁狂药、止呕药、抗中风药、抗甲状腺制剂(anti-thyroid preparation)、抗肿瘤药(anti-tumordrug)、抗病毒剂、痤疮药、生物碱、氨基酸制剂、镇咳药、抗尿酸血症药、抗病毒药、促合成代谢制剂(anabolic preparation)、系统性和非系统性抗感染剂、抗肿瘤药(anti-neoplastic)、抗帕金森氏病剂、抗风湿剂、食欲刺激药、生物应答调节剂、血液调节剂、骨代谢调节剂、心血管剂、中枢神经系统刺激药、胆碱酯酶抑制剂、避孕药、减充血剂、膳食补充剂、多巴胺受体激动剂、子宫内膜异位治疗药、酶类、勃起功能障碍治疗药、生育剂(fertility agent)、胃肠病药、顺势治疗药(homeopathic remedy)、激素类、高钙血症和低钙血症治疗药、免疫调节剂、免疫抑制剂、偏头痛制剂、晕动病治疗药(motion sicknesstreatment)、肌肉松弛药、肥胖症治疗剂、骨质疏松制剂、催产药、副交感神经阻滞药(parasympatholytic)、拟副交感神经药(parasympathomimetic)、前列腺素、心理治疗药、呼吸系统剂(respiratory agent)、镇静药、辅助戒烟药、交感神经阻滞剂、震颤制剂(tremor preparation)、泌尿道药物、血管舒张药、泻药、抗酸药、离子交换树脂、解热药、食欲抑制剂、祛痰剂、抗焦虑剂、抗溃疡剂、抗炎物质、冠状动脉扩张器(coronary dilator)、脑血管扩张器、外周血管扩张器、精神药物(psycho-tropic)、刺激剂、抗高血压药、血管收缩剂、偏头痛治疗剂、抗生素、安定药、抗精神病药、抗肿瘤药、抗凝剂、抗血栓药、催眠药、镇吐药(anti-emetic)、止呕药、抗惊厥药、神经肌肉药(neuromuscular drug)、高血糖和低血糖剂、甲状腺和抗甲状腺制剂、利尿剂、解痉药、子宫弛缓药(terine relaxant)、抗肥胖药、红血球生成药、平喘剂、咳嗽抑制剂、黏液溶解剂、DNA和基因修饰药及其组合。

预期用于本发明的药用活性成分的实例包括抗酸药、H₂-拮抗剂和镇痛药。例如，可以单独使用成分碳酸钙或使用其与氢氧化镁和/或氢氧化铝的组合来制备抗酸剂量。此外，抗酸药可以与H₂-拮抗剂组合使用。

镇痛药包括阿片类(opiates)和阿片衍生物，例如羟考酮(可商购为)；布洛芬(可商购为MotrinMotrinAdvilMotrinMotrin Midol CrampMotrin Migraine和)、阿司匹林(可商购为Genuine和)、对乙酰氨基酚(可商购为SilapapSilapapTylenolTylenol ExtraTylenol Infants’TylenolTylenol 和)及其组合，其可任选地包含咖啡因。可以用于本发明的另一些疼痛缓解药包括盐酸哌替啶(可商购为)、辣椒素(可商购为)、硫酸吗啡和盐酸纳曲酮(可商购为)、盐酸氢吗啡酮(可商购为)、萘磺酸丙氧芬和对乙酰氨基酚(可商购为)、芬太尼(可商购为和)、透明质酸钠(可商购为)、阿达木单抗(可商购为)、琥珀酸舒马曲坦(可商购为)、离子渗透型芬太尼(fentanyl iontophoretic)(可商购为)、柠檬酸邻甲苯海明(orphenadrinecitrate)(可商购为)、四水水杨酸镁(可商购为)、盐酸羟吗啡酮(可商购为Opana)、美索巴莫(methocarbamol)(可商购为)、卡利普多(carisoprodol)(可商购为)、盐酸曲马朵(可商购为和)、硫酸吗啡(可商购为MS)、美他沙酮(可商购为)、盐酸羟考酮(可商购为)、对乙酰氨基酚/盐酸羟考酮(可商购为)、羟考酮/阿司匹林(可商购为)、重酒石酸氢可酮/对乙酰氨基酚(可商购为)、重酒石酸氢可酮/布洛芬(可商购为)、奈帕芬胺(nepafenac)(可商购为)和普瑞巴林(pregabalin)(可商购为)。

本发明还可包括药物如NSAID，包括依托度酸(可商购为)、酮洛酸氨丁三醇(可商购为或)、萘普生钠(可商购为)、氟比洛芬(可商购为)、双氯芬酸钠/米索前列醇(可商购为)、塞来昔布(可商购为)、舒林酸(可商购为)、奥沙普秦(可商购为)、吡罗昔康(可商购为)、吲哚美辛(可商购为)、美洛昔康(可商购为)、甲芬那酸(可商购为)、托美丁钠(可商购为)、三水杨酸胆碱镁(可商购为)、双氯芬酸钠(可商购为)、双氯芬酸钾(可商购为或)和米索前列醇(可商购为)。阿片激动剂和拮抗剂(如丁丙诺啡和纳洛酮)为用于本发明的药的另一些实例。用于本发明的另一些优选活性成分的另一些优选药包括止泻药(如洛哌丁胺(loperamide)(可商购为ImodiumQCHealth Care AmericaLeader和)、硝唑尼特(可商购为)和盐酸地芬诺酯/硫酸阿托品(可商购为))、抗组胺剂、镇咳药、减充血剂、维生素和呼吸清新剂(breath freshener)。用于感冒、疼痛、发烧、咳嗽、充血、流鼻涕和变态反应的单独或组合使用的常见药物可包含在本发明的膜组合物中，所述药物例如对乙酰氨基酚、布洛芬、马来酸氯苯吡胺、右美沙芬、右美沙芬HBr、去氧肾上腺素HCl、伪麻黄碱HCl、苯海拉明及其组合(例如右美沙芬HBr和去氧肾上腺素HCl(可商购为))。

另一些可用于本发明的活性物包括但不限于：酒精依赖的治疗药，如阿坎酸钙(可商购为)；过敏治疗药物，如盐酸异丙嗪(可商购为)、苯磺酸贝他斯汀(可商购为)、氢可酮磺化二乙烯苯-乙烯苯共聚物(hydrocodonepolistirex)/氯苯吡胺磺化二乙烯苯-乙烯苯共聚物(可商购为)、盐酸西替利嗪(可商购为)、盐酸西替利嗪/盐酸伪麻黄碱(可商购为)、盐酸异丙嗪/磷酸可待因(可商购为含可待因)、吡嘧司特(可商购为)、盐酸非索非那丁(可商购为)、盐酸美克洛嗪(meclizinehydrochloride)(可商购为)、盐酸氮斯汀(azelastine hydrochloride)(可商购为)、尼扎替丁(可商购为)、地洛他定(可商购为)、色甘酸钠(可商购为)、盐酸依匹斯汀(可商购为)、盐酸氮斯汀(可商购为)、泼尼松龙磷酸钠(可商购为Orapred)、盐酸奥洛他定(可商购为)、富马酸酮替芬(可商购为)和孟鲁司特钠(可商购为)；以及抗组胺剂，如苯海拉明HCl(可商购为)、氯雷他定(可商购为)、阿斯咪唑(可商购为)、萘丁美酮(可商购为)、苯海拉明HCL(可商购为)和氯马斯汀(可商购为)。

本发明的膜还可以包含阿尔茨海默病治疗药物，如盐酸他克林(可商购为)、加兰他敏(可商购为)、盐酸多奈哌齐(可商购为)、酒石酸卡巴拉汀(可商购为)、辛炔(可商购为)和美金刚(可商购为)；贫血症药物，如氰钴维生素(可商购为)和菲立莫妥(ferumoxytol)(可商购为)；麻醉药，如具有苯佐卡因的安替比林(可商购为 和)；心绞痛药物，如苯磺酸氨氯地平(可商购为)、硝酸甘油(可商购为 )、单硝酸异山梨醇(可商购为)和二硝酸异山梨醇(可商购为)；镇咳药，如愈创木酚甘油醚(guaifensin)；抗阿尔茨海默病剂，例如尼麦角林；以及Ca^H-拮抗剂，如硝苯地平(可商购为和)。

用于本发明的活性物还可包括平喘药，如硫酸沙丁胺醇(可商购为)、异丙托溴铵(可商购为)、昔萘酸沙美特罗(salmeterol xinafoate)(可商购为)、扎鲁司特(可商购为)、氟尼缩松(可商购为)、硫酸奥西那林(可商购为)、沙丁胺醇吸入剂(可商购为)、硫酸特布他林(可商购为)、福莫特罗(可商购为)、色甘酸钠(可商购为)、盐酸左旋沙丁胺醇(可商购为)、齐留通(可商购为)、丙酸氟替卡松/沙美特罗(可商购为)、硫酸沙丁胺醇/曲安奈德(可商购为)、二甲黄嘌呤(可商购为)和倍氯米松(可商购为 )；血管性水肿药物，如C1酯酶抑制剂(人)(可商购为)和艾卡拉肽(可商购为)；以及抗菌药物，如甲氧苄啶/磺胺甲唑(可商购为)、莫匹罗星(可商购为)、甲硝唑(可商购为)、乙酰磺胺异唑(可商购为)、次水杨酸铋和甲硝唑/盐酸四环素(可商购为Helidac)、呋喃妥因(可商购为)、诺氟沙星(可商购为)、琥乙红霉素/乙酰磺胺异唑(可商购为)和左氧氟沙星(可商购为)。

本发明还可包含一种或更多种抗生素，包括阿莫西林(可商购为)、氨苄西林(可商购为和)、阿莫西林/克拉维酸钾(可商购为)、盐酸莫西沙星(可商购为)、贝西沙星(可商购为)、克拉霉素(可商购为)、头孢布坦(可商购为)、头孢呋辛酯(可商购为)、头孢丙烯(可商购为)、盐酸环丙沙星(可商购为和)、克林霉素磷酸酯(可商购为Cleocin)、盐酸多西环素(可商购为)、地红霉素(可商购为)、红霉素(可商购为 和)、局部用红霉素(可商购为)、吉米沙星(可商购为)、氧氟沙星(市场上已知为 )、泰利霉素(可商购为)、盐酸洛美沙星(可商购为)、盐酸米诺环素(可商购为)、磷霉素氨丁三醇(fosfomycintromethamine)(可商购为)、具钾青霉素(penicillin with potassium)(可商购为Penicillin)、甲氧苄啶(可商购为)、盐酸环丙沙星(可商购为Proquin)、利福平、异烟肼和吡嗪酰胺(可商购为)、头孢托仑(可商购为)、头孢克肟(可商购为)、四环素(可商购为Achromycin和)、妥布霉素(可商购为)、利福昔明(可商购为)、阿奇霉素(可商购为)、阿奇霉素混悬剂(可商购为)、利奈唑胺(可商购为)、过氧苯甲酰和克林霉素(可商购为)、红霉素和过氧苯甲酰(可商购为)、地塞米松(可商购为)、环丙沙星和地塞米松(可商购为)、硫酸多粘菌素B/硫酸新霉素/氢化可的松(可商购为)、硫酸粘杆菌素/硫酸新霉素/醋酸氢化可的松/通佐溴胺(可商购为Cortisporin-TC)、头孢氨苄盐酸盐(可商购为)、头孢地尼(可商购为)和加替沙星(可商购为)。

另一些可用的活性物包括癌症治疗药物，包括环磷酰胺(可商购为)、甲氨蝶呤(可商购为和)、柠檬酸他莫昔芬(可商购为)、贝伐单抗(可商购为)、依维莫司(可商购为)、帕唑帕尼(可商购为)和阿那曲唑(可商购为)；白血病治疗物，例如奥法木单抗(可商购为)；抗血栓药，例如抗凝血酶重组冻干粉(可商购为)、普拉格雷(可商购为)；抗凝剂，例如具持续释放双嘧达莫的阿司匹林(可商购为)、华法林钠(可商购为)、双嘧达莫(可商购为)、达肝素(可商购为)、达那肝素(可商购为)、依诺肝素(可商购为)、肝素(可商购为Hep-Lock、Hep-Pak、Hep-Pak CVC、HeparinLock Flush)、亭扎肝素(可商购为)和硫酸氢氯吡格雷(可商购为)；镇吐药，例如盐酸格拉司琼(可商购为)和大麻隆(可商购为)、盐酸曲美苄胺(可商购为)和盐酸昂丹司琼(可商购为)；抗真菌治疗物，例如酮康唑(可商购为)、泊沙康唑(可商购为)、环吡酮(可商购为)、灰黄霉素(可商购为)、硝酸奥昔康唑(可商购为)、氟康唑(可商购为)、硝酸舍他康唑(可商购为)、盐酸特比萘芬(可商购为)、环吡酮(可商购为)、制霉菌素/曲安奈德(可商购为)、硝酸益康唑(可商购为)、伊曲康唑(可商购为)和特康唑(可商购为)。

活性物还可以包括抗炎药物，如硫酸羟氯喹(可商购为)、丙酸氟替卡松(可商购为)、康纳单抗(可商购为)安西奈德(可商购为)、甲基强的松龙(可商购为)、布地奈德(可商购为Entocort)、阿那白滞素(可商购为)、二醋酸双氟拉松(可商购为)和依那西普(可商购为)；解痉药物，如苯巴比妥/硫酸莨菪碱/硫酸阿托品/氢溴酸东莨菪碱(可商购为)；抗病毒治疗物，如磷酸奥司他韦(可商购为)；抗寄生虫药物，包括替硝唑(可商购为)；食欲治疗药物，如醋酸甲地孕酮(可商购为Megace)、盐酸芬特明(可商购为)和盐酸二乙胺苯丙酮(可商购为)；关节炎药物，包括来氟米特(可商购为)、赛妥珠单抗(可商购为)、双氯芬酸钠(可商购为)、戈利木单抗(可商购为)和托珠单抗(可商购为)；膀胱控制药物，如曲司氯铵(可商购为)、醋酸去氨加压素(可商购为)、酒石酸托特罗定(可商购为)、氯化奥昔布宁(可商购为或)、达非那新(可商购为)和琥珀酸索非那新(可商购为)；血管收缩药物，如马来酸甲麦角新碱(可商购为)；血浆尿酸调节剂，如拉布立酶(可商购为)；缺铁性贫血药物，如菲立莫妥(可商购为)；淋巴瘤药物，如普拉曲沙(可商购为)、罗米地辛(可商购为)；疟疾药物，如蒿甲醚/苯芴醇(可商购为)；低钠血症药物，如托伐普坦(可商购为)；用于治疗冯威利布兰德疾病(vonWillebrand disease)的药物(可商购为)；抗高血压药物，如曲前列环素(可商购为)、他达那非(可商购为)；降胆固醇药物，包括帕立骨化醇(可商购为)、匹伐他汀(可商购为)、洛伐他汀、烟酸(可商购为)、盐酸考来替泊(可商购为)、瑞舒伐他汀钙(可商购为)、氟伐他汀钠(可商购为)、阿托伐他汀钙(可商购为)、洛伐他汀(可商购为)、烟酸(可商购为)、普伐他汀钠(可商购为)、具缓冲型阿司匹林的普伐他汀钠(可商购为Pravigard )、消胆胺(可商购为)、辛伐他汀和烟酸(可商购为)、阿替洛尔、氯噻酮(可商购为)、阿替洛尔(可商购为)、非诺贝特(可商购为)、非诺贝特(可商购为)、依泽替米贝/辛伐他汀(可商购为)、考来维仑(可商购为)、富马酸比索洛尔(可商购为)、依泽替米贝(可商购为)、富马酸比索洛尔/氢氯噻嗪(可商购为)和辛伐他汀(可商购为)。

本文的活性物还可以包括慢性肾病药物，如帕立骨化醇(可商购为)；避孕药，包括依托孕烯(可商购为)、醋酸炔诺酮、炔雌醇(可商购为Loestrin)、炔雌醇、诺孕曲明(可商购为Ortho)、左炔诺孕酮(可商购为Plan)、左炔诺孕酮和炔雌醇(可商购为)、左炔诺孕酮、炔雌醇(可商购为)和醋酸甲羟孕酮(可商购为)；COPD药物，如酒石酸阿福特罗(可商购为)和异丙托溴铵、硫酸沙丁胺醇(可商购为)；咳嗽抑制剂，包括苯佐那酯(可商购为)、愈创甘油醚、磷酸可待因(可商购为Tussi-Organidin)以及对乙酰氨基酚、磷酸可待因(可商购为Tylenol with)；用于治疗糖尿病的药物，包括盐酸吡格列酮、盐酸二甲双胍(可商购为ACTOplus)、甲磺酸溴隐亭(可商购为)、利拉鲁肽(可商购为)、沙格列汀(可商购为)、盐酸吡格列酮(可商购为)、格列美脲(可商购为)、马来酸罗格列酮、盐酸二甲双胍(可商购为)，马来酸罗格列酮(可商购为)，马来酸罗格列酮(可商购为)、艾塞那肽(可商购为)、氯磺丙脲(可商购为)、盐酸比格列酮、格列美脲(可商购为)、盐酸二甲双胍(可商购为)、格列吡嗪(可商购为)、格列本脲、二甲双胍(可商购为)、盐酸二甲双弧(可商购为)、西他列汀(可商购为)、地特胰岛素(detemir)(可商购为)、格列吡嗪、盐酸二甲双胍(可商购为)、格列本脲(可商购为)、瑞格列奈(可商购为)、阿卡波糖(可商购为)、那格列奈(可商购为)、醋酸普兰林肽(可商购为)和妥拉磺脲(可商购为)。

本发明的另一些可用的药物可包括消化药物，如柳氮磺胺吡啶(可商购为)、雷贝拉唑钠(可商购为)、鲁比前列酮(可商购为)、盐酸双环胺(可商购为)、硫糖铝(可商购为)、乳果糖(可商购为)、多库酯(可商购为)、巴柳氮二钠(可商购为)、氯沙坦钾(可商购为)、奥沙拉嗪钠(可商购为)、盐酸氯氮、克利溴铵(可商购为)、艾美拉唑镁(可商购为)、法莫替丁(可商购为)、兰索拉唑(可商购为)、兰索拉唑和萘普生(可商购为Prevacid)、阿莫西林/克拉霉素/兰索拉唑(可商购为)、奥美拉唑(可商购为)、泮托拉唑钠(可商购为)、盐酸甲氧氯普胺(可商购为或)、西咪替丁(可商购为)、盐酸雷尼替丁(可商购为)和奥美拉唑、碳酸氢钠(可商购为)；利尿剂，包括螺内酯、氢氯噻嗪(可商购为)、螺内酯(可商购为)、布美他尼(可商购为)、托拉塞米(torsemide)(可商购为)、氯噻嗪(可商购为)、呋塞米(可商购为)、美托拉宗(可商购为)和氢氯噻嗪、氨苯蝶啶(可商购为)。

本文可用的试剂还可包括用于气肿(emphysema)的治疗物，如噻托溴铵(可商购为)；纤维肌痛药物，如盐酸米那普仑(可商购为)；用于治疗痛风的药物，如秋水仙碱(可商购为)和非布索坦(可商购为)；灌肠治疗物，包括氨基水杨酸(可商购为和)；癫痫药物，包括丙戊酸(可商购为)、非尔氨酯(可商购为)、拉莫三嗪(可商购为)、普里米酮(可商购为)、奥卡西平(可商购为)、唑尼沙胺(可商购为)、左乙拉西坦(可商购为)和苯妥英钠(可商购为)。

本文可用的勃起功能障碍治疗剂包括但不限于用于促进血液流向阴茎的药和用于影响自主神经活动的药，如增强副交感神经的(胆碱能的)和减弱交感神经的(肾上腺激素能的)活动。用于治疗勃起功能障碍的可用药物包括，例如，作为前列地尔(可商购为)、他达那非(可商购为)、伐地那非(可商购为)、阿朴吗啡(可商购为)、盐酸育亨宾(可商购为)和柠檬酸西地那非(可商购为)而可获得的那些药物。

本文可用的药物还可包括眼药物和治疗物，如盐酸地匹福林(可商购为)、缬更昔洛韦(可商购为)、更昔洛韦眼用凝胶(可商购为)；苯磺酸贝他斯汀(可商购为)、贝西沙星(可商购为)、溴芬酸(可商购为)、氟米龙(可商购为)、盐酸毛果芸香碱(可商购为)、环孢素(可商购为)、酒石酸溴莫尼定(可商购为Alphagan)、盐酸多佐胺/马来酸噻吗洛尔(可商购为)、比马前列素(可商购为)、马来酸噻吗洛尔(可商购为)、曲伏前列素(可商购为)、拉坦前列素(可商购为)、碘化二乙氧膦酰硫胆碱(可商购为Phospholine)和兰尼单抗(ranibizumab)(可商购为)；流体控制剂，例如乙酰唑胺(可商购为)；胆结石药物，包括熊去氧胆酸(ursodiol)(可商购为)；用于治疗齿龈炎的药物，包括葡萄糖酸氯已定(可商购为)；头痛药物，包括布他比妥/磷酸可待因/阿司匹林/咖啡因(可商购为含可待因)、盐酸那拉曲坦(可商购为)、阿莫曲普坦(可商购为)、酒石酸麦角胺/咖啡因(可商购为)、布他比妥/对乙酰氨基酚/咖啡因(可商购为)、布他比妥/阿司匹林/咖啡因(可商购为)、琥珀酸夫罗曲坦(可商购为)、苯甲酸利扎曲坦(可商购为)、粘液酸异美汀/氯醛比林/对乙酰氨基酚(可商购为)、甲磺酸双氢麦角胺(可商购为)、氢溴酸依拉曲坦(可商购为)和佐米曲坦(可商购为)；流感药物，如嗜血杆菌b缀合疫苗；破伤风类毒素缀合物(可商购为)；和心脏治疗物，包括硫酸奎尼丁、二硝酸异山梨醇/盐酸肼苯哒嗪(可商购为)、地高辛(可商购为)、醋酸氟卡尼(可商购为)、盐酸美西律(可商购为)、磷酸丙吡胺(可商购为)、盐酸普鲁卡因胺(可商购为)和普罗帕酮(可商购为)。

另一些可用的药物包括肝炎治疗物，包括恩替卡韦(可商购为)、乙肝免疫球蛋白(可商购为HepaGam)和利巴韦林(copegus/rebetol/ribasphere/vilona/virazole)(可商购为)；疱疹治疗物，包括盐酸伐昔洛韦(可商购为)、喷昔洛韦(可商购为)、阿昔洛韦(可商购为)和泛昔洛韦(可商购为)；用于高血压的治疗物，包括依那普利拉(可商购为)、卡托普利(可商购为)和赖诺普利(可商购为)、盐酸维拉帕米(可商购为)、雷米普利(可商购为)、奥美沙坦酯(可商购为)、氨氯地平/阿托伐他汀(可商购为)、盐酸尼卡地平(可商购为)、盐酸地尔硫(可商购为)、盐酸喹那普利(可商购为)、盐酸喹那普利/氢氯噻嗪(可商购为)、培哚普利(可商购为)、坎地沙坦酯(可商购为)、坎地沙坦酯/氢氯噻嗪(可商购为Atacand)、厄贝沙坦/氢氯噻嗪(可商购为)、厄贝沙坦(可商购为)、苯磺酸氨氯地平/奥美沙坦酯(可商购为)、盐酸左布诺洛尔(可商购为)盐酸倍他洛尔(可商购为)、奈必洛尔(可商购为)、卡托普利/氢氯噻嗪(可商购为)、甲磺酸多沙唑嗪(可商购为)、盐酸可乐定(可商购为)、卡维地洛(可商购为)、纳多洛尔(可商购为)、纳多洛尔/苄氟噻嗪(可商购为)、缬沙坦(可商购为)、伊拉地平(可商购为)、醋酸胍那苄(可商购为)、盐酸胍法辛(可商购为或)、氯沙坦钾/氢氯噻嗪(可商购为)、盐酸普萘洛尔(可商购为)、盐酸普萘洛尔/氢氯噻嗪(可商购为)、依普利酮(可商购为)、安倍生坦(可商购为)、马来酸依那普利/非洛地平(可商购为)、酒石酸美托洛尔(可商购为)、盐酸贝那普利(可商购为)、盐酸贝那普利/氢氯噻嗪(可商购为Lotensin)、氨氯地平/盐酸贝那普利(可商购为)、吲达帕胺(可商购为)、群多普利(可商购为)、替米沙坦(可商购为)、替米沙坦/氢氯噻嗪(可商购为Micardis)、盐酸哌唑嗪(可商购为)、阿米洛利、氢氯噻嗪(可商购为)、福辛普利钠(可商购为ZZXT)、福辛普利钠/氢氯噻嗪(可商购为)、吲哚洛尔(可商购为)、非洛地平(可商购为)、柠檬酸西地那非(可商购为)、尼索地平(可商购为)、群多普利/盐酸维拉帕米(可商购为)、阿利克仑(可商购为)、甲磺酸依普沙坦(可商购为)、甲磺酸依普沙坦/氢氯噻嗪(可商购为Teveten)、莫西普利盐酸盐/氢氯噻嗪(可商购为)、莫西普利盐酸盐(可商购为)、马来酸依那普利/氢氯噻嗪(可商购为)和赖诺普利/氢氯噻嗪(可商购为)。

本发明还可包括用于治疗HIV/AIDS的药物，如安普那韦(可商购为)、替普那韦(可商购为)、依法韦仑/恩曲他滨/泰诺福韦(可商购为)、拉米夫定/齐多夫定(可商购为)、硫酸茚地那韦(可商购为)、拉米夫定(可商购为)、沙奎那韦(可商购为)、扎西他滨(可商购为)、洛匹那韦/利托那韦(可商购为)、福沙那韦钙(可商购为)、利托那韦(可商购为)、齐多夫定(可商购为)、硫酸阿扎那韦(可商购为)、依法韦仑(可商购为)、阿巴卡韦/拉米夫定/齐多夫定(可商购为)、地达诺新(可商购为)、甲磺酸奈非那韦(可商购为)、奈韦拉平(可商购为)、富马酸替诺福韦酯(可商购为)、司他夫定(可商购为)和硫酸阿巴卡韦(可商购为)；同型半胱氨酸去除剂，包括无水甜菜碱(可商购为)；药物，如胰岛素(可商购为和)；和HPV治疗物，例如人乳头瘤病毒疫苗(可商购为)或人乳头瘤病毒二价(humanpapillomavirus bivalent)(可商购为)；免疫抑制剂，包括环孢素(可商购为和)。

可用于本发明的试剂还可包括催乳激素抑制剂，如甲磺酸溴隐亭(可商购为)；有助于压力测试的药物，例如瑞加德松(可商购为)；秃顶药物，包括非那雄胺(可商购为和)；胰腺炎治疗物，如吉非贝齐(可商购为)；激素药物，如醋酸炔诺酮/炔雌醇(可商购为)、醋酸戈舍瑞林(可商购为)、黄体酮凝胶(可商购为)、黄体酮(可商购为)、鲑鱼降钙素(可商购为)、骨化三醇(可商购为)、左甲状腺素钠(synthroid)(可商购为 )、睾酮(可商购为 和)；绝经期药物，如雌二醇/醋酸炔诺酮(可商购为)、屈螺酮/雌二醇(可商购为)、雌二醇/左炔诺孕酮(可商购为Climara)、雌二醇/醋酸炔诺酮(可商购为)、雌二醇(可商购为和)、酯化雌激素和甲睾酮(可商购为)、雌激素(可商购为 )、雌酮硫酸酯哌嗪(可商购为)、缀合雌激素(可商购为)和醋酸甲羟孕酮(可商购为)；月经药物，包括醋酸亮丙瑞林(可商购为Lupron Depot)、凝血酸(可商购为)和醋酸炔诺酮(可商购为)；以及肌肉松弛药，包括盐酸环苯扎林(可商购为)、替扎尼定(可商购为)和硫酸茛菪碱(可商购为)。

本文可使用的试剂还可包括骨质疏松症药物，包括伊班膦酸钠(可商购为)、利塞膦酸(可商购为)、盐酸雷洛昔芬(可商购为 )和阿仑膦酸钠(可商购为)；促排卵药，包括柠檬酸克罗米酚(可商购为)；佩吉特病治疗物，如依替膦酸二钠(可商购为)；胰酶缺乏症药物，如胰脂肪酶(可商购为或)；用于治疗帕金森病的药物，如二盐酸普拉克索(可商购为)、盐酸罗匹尼罗(可商购为)、卡比多巴/左旋多巴(可商购为Sinemet)、卡比多巴/左旋多巴/恩他卡朋(可商购为)、盐酸司来吉兰(可商购为)、雷沙吉兰(可商购为)、恩他卡朋(可商购为)和盐酸司来吉兰(可商购为)；多发性硬化药物，如达伐吡啶(可商购为)和干扰素β-I b(可商购为)；前列腺药物，包括氟他胺(可商购为)、尼鲁米特(可商购为)、度他雄胺(可商购为)、盐酸坦索罗辛(可商购为)、盐酸特拉唑嗪(可商购为)和盐酸阿夫唑嗪(可商购为)。

本发明的膜还可包含精神病药物，包括阿普唑仑(可商购为)、氯氮平(可商购为)、氟哌啶醇(可商购为)、盐酸氟西汀(可商购为)、盐酸舍曲林(可商购为)、阿塞那平(可商购为)、伊潘立酮(可商购为)、盐酸帕罗西汀(可商购为)、阿立哌唑(可商购为)、胍法辛(可商购为)、苯丙胺和甲基苯丙胺(可商购为和)、盐酸氯米帕明(可商购为)、盐酸丁螺环酮(可商购为)、氢溴酸西酞普兰(可商购为)、盐酸度洛西汀(可商购为)、哌甲酯(可商购为Ritalin、)、双丙戊酸钠(丙戊酸)(可商购为)、硫酸右苯丙胺(可商购为)、盐酸文拉法辛(可商购为)、司来吉兰(可商购为)、卡马西平(可商购为)、碳酸锂(可商购为)、马来酸氟伏沙明/盐酸右哌甲酯(可商购为)、盐酸齐拉西酮(可商购为)、甲磺酸双氢麦角碱(可商购为)、草酸依他普仑(可商购为)、氯氮(可商购为)、盐酸吗茚酮(可商购为)、硫酸苯乙肼(可商购为)、替沃噻吨(可商购为)、盐酸地昔帕明(可商购为)、苯二氮类(例如可商购为的那些)、盐酸去甲替林(可商购为)、硫酸反苯环丙胺(可商购为)、丙氯拉嗪、米氮平(可商购为)、利培酮(可商购为)、富马酸喹硫平(可商购为)、盐酸多塞平(可商购为)盐酸托莫西汀(可商购为)、马来酸三甲丙咪嗪(可商购为)、奥氮平/盐酸氟西汀(可商购为)、盐酸丙咪嗪(可商购为)、盐酸普罗替林(可商购为)、盐酸丁氨苯丙酮(可商购为Wellbutrin和Wellbutrin)和奥氮平(可商购为)。

本文可用的试剂还可包括降尿酸治疗物，包括别嘌醇(可商购为)；发作(seizure)药物，包括加巴喷丁(可商购为)、乙苯妥英(可商购为)、氨己烯酸(可商购为)和托吡酯(可商购为)；用于带状疱疹的治疗物，如带状疱疹活疫苗(可商购为)；皮肤护理药物，包括卡西波曲(可商购为)、优特克单抗(可商购为)、特拉万星(可商购为)、异维A酸(可商购为)、氢化可的松/双碘喹啉(可商购为)、磺胺醋酰钠/硫(可商购为)、壬二酸(可商购为)、过氧苯甲酸(可商购为)、阿达帕林(可商购为)、氟尿嘧啶(可商购为)、吡美莫司(可商购为)、局部用红霉素(可商购为)、氢化可的松(可商购为)、甲硝唑(可商购为)、多西环素(可商购为)，维甲酸(可商购为和)、对甲氧酚/维甲酸(可商购为)、维生素A酸(可商购为)、卡泊三醇水合物/二丙酸倍他米松(可商购为)、他扎罗汀(可商购为)、醋酸氟轻松(可商购为)、地索奈德(可商购为)、硝酸咪康唑/氧化锌(可商购为)、酮康唑(可商购为)和依法珠单抗(可商购为)。

本文可用的另一些试剂可包括睡眠障碍药物，包括扎莱普隆(可商购为)、艾司佐匹克隆(可商购为)、酒石酸唑吡坦(可商购为Ambien)、劳拉西泮(可商购为)、盐酸氟西泮(可商购为)、三唑仑(可商购为)、氯硝西泮(可商购为)、巴比妥类，例如)、莫达非尼(可商购为)、替马西泮(可商购为)、雷美替胺(可商购为)、氯酸钾(可商购为)、地西泮(可商购为)、夸西泮(可商购为)和艾司唑仑(可商购为)；戒烟药物，例如瓦伦尼克林(可商购为)、烟碱如和盐酸丁氨苯丙酮(可商购为)；和类固醇类，包括二丙酸阿氯米松(可商购为)、二丙酸倍他米松(可商购为)、糠酸莫美他松(可商购为)、氟替卡松(可商购为FloventFlovent)、醋酸氟轻松(可商购为)、糠酸莫美他松一水合物(可商购为)、去羟米松(可商购为)、克霉唑/二丙酸倍他米松(可商购为)、醋酸泼尼松龙(可商购为Pred BudesonideRhinocort)、泼尼松龙磷酸钠(可商购为)、地索奈德(可商购为)和丙酸卤倍他索(可商购为)。

本发明的膜还可含有可用于甲状腺疾病治疗的试剂，如激素TC和TD(可商购为Armour)；用于钾缺乏症治疗的试剂，包括氯化钾(可商购为)；甘油三酯调节剂，包括ω-3-酸乙酯(可商购为)；泌尿系统药物，如盐酸非那吡啶(可商购为)和乌洛托品、亚甲基蓝/水杨酸苯酯/苯甲酸/硫酸阿托品/莨菪碱(可商购为)；产前维生素(可商购为Advanced Prenate)；体重控制药物，包括奥利司他(可商购为)和盐酸西布曲明(可商购为)。

预期用于本发明的常用H₂拮抗剂包括西咪替丁、盐酸雷尼替丁、法莫替丁、尼扎替丁、乙溴替丁、咪芬替丁(mifentidine)、罗沙替丁、皮沙替丁(pisatidine)和哌芳替丁(aceroxatidine)。

活性抗酸剂成分包括但不限于以下：氢氧化铝、氨基乙酸二羟基铝、氨基乙酸、磷酸铝、碳酸二羟基铝钠、碳酸氢盐、铝酸铋、碳酸铋、次碳酸铋(bismuth subcarbonate)、次没食子酸铋、次硝酸铋、次水杨酸铋、碳酸钙、磷酸钙、柠檬酸离子(酸或盐)、氨基醋酸、水合硫酸镁铝、氢氧化镁铝、硅铝酸镁、碳酸镁、甘氨酸镁、氢氧化镁、氧化镁、三硅酸镁、乳固形物(milk solid)、磷酸铝二氢钙或磷酸铝氢钙(aluminum mono-ordibasic calciumphosphate)、磷酸三钙、碳酸氢钾、酒石酸钠、碳酸氢钠、硅铝酸镁、酒石酸和盐。

本发明所使用的药用活性剂可包含过敏原或抗原，例如但不限于，植物花粉，其来自草(grass)、树木(tree)或豚草(ragweed)；动物皮屑，其为猫或其他有毛动物皮肤和毛发脱落的小鳞屑(tiny scale)；昆虫，例如屋尘螨、蜜蜂和黄蜂(wasp)；以及药品，如青霉素。

特别地当废弃成分包含可能是昂贵的一种或更多种活性物时，在制造过程中废弃成分导致了收益和功效的直接损失。同样，期望限制在制造过程中废弃产品的量，以在生产中节约成本并提升效率。使成本最小化的一种途径当然是限制废弃膜和膜成形组合物的量。因此，本发明涉及形成膜产品的方法，其降低与传统膜成形方法相关之废弃物的量。在一个优选的实施方案中，至少一种个体膜产品以期望的大小直接形成，其降低或完全消除了切割膜产品和制定膜产品大小的需要。在另一个实施方案中，直接在包装的表面上形成个体膜产品，之后将其密封并分配至使用者。在这两个实施方案中，由于无需制定膜产品的大小，所以有很少或没有废弃材料。如将在以下更详细地解释，但是关键的是，膜产品在制造阶段期间能够黏附至包装表面，而且使用者在后来的时间能够将其从包装上容易地移除。

形成膜

本发明的剂型可以是膜，如上定义。首先制备可流动的膜形成基质，并且期望地该基质在含量上是基本均匀的。可以以任何期望的方法制备包含任何期望组分的膜形成基质，包括在美国专利No.7,425,292、7,357,891和7,666,337中描述的那些方法和组分，其内容在本文中已经并入该应用。例如，膜形成基质可包含一种或更多种聚合物、一种或更多种溶剂、一种或更多种活性组分和任何其他期望的组分(如甜味剂、调味剂、填料等)。随着可流动基质形成膜并干燥，期望地维持基质之内含物的均一性。可用于形成本发明膜的通常的聚合物包括在美国7,666,337中描述的那些。聚合物可以是水溶性、水可膨胀、水不溶性或者一种或更多种水溶性、水可膨胀或水不溶性聚合物的组合。如本文中使用的短语“水溶性聚合物”及其变体是指在水中至少部分可溶和在水中期望地完全或明显可溶或者吸收水的聚合物。所述聚合物可包括纤维素或纤维素衍生物。可用的水溶性聚合物的具体实例包括但不限于：聚环氧乙烷(polyethylene oxide，PEO)、普鲁兰多糖(pullulan)、羟丙基甲基纤维素(hydroxypropylmethyl cellulose，HPMC)、羟乙基纤维素(hydroxyethylcellulose，HPC)、羟丙基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、羧甲基纤维素、聚乙烯醇、藻酸钠(sodium aginate)、聚乙二醇、黄原胶、黄芪胶(tragancanth gum)、瓜尔胶(guar gum)、金合欢胶(acacia gum)、阿拉伯胶、聚丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯共聚物、羧乙烯基(carboxyvinyl)共聚物、淀粉、明胶及其组合。可用的水不可溶聚合物的具体实例包括但不限于：乙基纤维素、羟丙基乙基纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯及其组合。

用于并入本发明之膜的另一些聚合物包括可生物降解聚合物、共聚物、嵌段聚合物及其组合。在已知可用的聚合物或聚合物种类中，满足上述标准的是：聚(乙醇酸)(poly(glycolic acid)，PGA)、聚(乳酸)(poly(lactic acid)，PLA)、聚二氧六环(polydioxanoes)、聚草酸酯、聚(α-酯)、聚酸酐、聚乙酸酯、聚己内酯、聚(原酸酯)、聚氨基酸、聚氨基碳酸酯、聚氨酯(polyurethane)、聚碳酸酯、聚酰胺、聚(腈基丙烯酸烷基酯)以及其混合物和共聚物。另外的可用聚合物包括L-和D-乳酸的立体聚合物、双(对羧基苯氧基)丙酸和癸二酸的共聚物、癸二酸共聚物、己内酯的共聚物、聚(乳酸)/聚(乙醇酸)/聚乙二醇共聚物、聚氨酯和(聚(乳酸))的共聚物、聚氨酯和聚(乳酸)的共聚物、α-氨基酸的共聚物、α-氨基酸和己酸的共聚物、α-谷氨酸苄酯和聚乙二醇的共聚物、琥珀酸酯和聚(乙二醇)的共聚物、聚磷腈(polyphosphazene)、聚羟基烷酸酯(polyhydroxy-alkanoate)以及其混合物。二元或三元体系是预期的。可用的另一些特定聚合物包括以Medisorb和Biodel商标销售的那些。Medisorb材料由特拉华州威明顿市的Dupont Company销售并且通常被确定为是含有“含具有羟基乙酸的羟基-聚合物的丙酸、2-羟基-聚合物”的“丙交酯/乙交酯共聚物”。四种这样的聚合物包括丙交酯/乙交酯100L(被认为是具有338°F～347°F(170℃～175℃)的熔点的100％丙交酯)；丙交酯/乙交酯100L(被认为是具有437°F～455°F(225℃～235℃)的熔点的100％乙交酯)；丙交酯/乙交酯85/15(被认为是具有338°F～347°F(170℃～175℃)的熔点的85％丙交酯和15％乙交酯)；和丙交酯/乙交酯50/50(被认为是具有338°F～347°F(170℃～175℃)的熔点的50％丙交酯和50％乙交酯的共聚物)。

Biodel材料代表了在化学上不同的多种聚酸酐的家族。尽管可使用多种不同的聚合物，但是期望选择在干燥前提供期望的混合物黏度的聚合物。例如，如果活性物或另一些组分在选择的溶剂中是不可溶的，那么将要提供较大黏度的聚合物被期望于协助维持均一性。另一方面，如果组分在溶剂中是可溶的，那么可优选提供较低黏度的聚合物。

聚合物在影响膜的黏度中起到了重要的作用。黏度是液体的一个特性，其控制活性物在膜形成基质中的稳定性，所述膜形成基质可以是乳剂、胶体剂、分散剂或悬液剂的形式。通常，基质的黏度将是约400厘泊至约100,000厘泊不等，优选约800厘泊至约60,000厘泊，并且最优选约1,000厘泊至约40,000厘泊。期望地，膜形成基质的黏度将在干燥过程开始后迅速增加。

可在选择的活性物的基础上依据基质内的另一些组分来调节黏度。例如，如果组分在选择的溶剂内是不可溶的，那么可选择适合的黏度以防止组分沉淀，所述沉淀会不利地影响所得膜的均一性。可以以不同的方式调节黏度。为了增加膜基质的黏度，聚合物可选择具有较高分子量，或者可添加交联剂(如钙、钠和钾的盐)。还可通过调节温度或通过添加增加黏度的组分来调节黏度。将增加黏度或稳定乳剂/悬液剂的组分包括较高分子量的聚合物以及多糖和胶，其包括但不限于藻酸盐、角叉菜胶、羟丙基甲基纤维素、槐豆胶、瓜尔胶、黄原胶、右旋糖酐、阿拉伯胶、结冷胶(gellan gum)及其组合。

还已经观察到，在单独使用时一般需要增塑剂以获得柔性膜(flexible film)的某些聚合物，可在无增塑剂的情况下组合而仍获得柔性膜。例如，HPMC和HPC在组合使用时提供了具有用于制造和贮存之适当塑性和弹性的柔性坚固膜。对于柔性，不需要另外的增塑剂或多元醇。

此外，聚环氧乙烷(PEO)在单独使用或与亲水性纤维素聚合物组合时获得了柔性坚固膜。对于柔性，不需要另外的增塑剂或多元醇。用于与PEO组合的合适纤维素聚合物的非限制性实例包括HPC和HPMC。PEO和HPC基本上没有胶凝温度，而HPMC具有58～64℃的胶凝温度(购自Dow Chemical Co.的Methocel EF)。此外，这些膜是充分柔性的，甚至当基本没有有机溶剂时亦是如此，可不损害膜特性而移除所述有机溶剂。同样，如果不存在溶剂，则在膜中没有增塑剂。当聚合物组分包含适当水平的PEO时，PEO基膜还展现出对撕裂的良好耐性、很少或没有卷曲、以及快速溶解速率。

在本发明的一个实施方案中，PEO期望地在聚合物组分中为按重量计约20％至100％。在一些实施方案中，PEO的量期望地为约1mg至约200mg。亲水性纤维素聚合物为按重量计约0％至约80％，或与PEO的比率高至约4∶1，并且期望地比率约1∶1。在一些实施方案中，可期望改变PEO水平以提升某些膜特性。为了获得具有高撕裂耐性和快速溶解速率的膜，期望在聚合物组分中PEO的水平为约50％或更高。为了实现预防黏附(即，防止膜黏附至上颚)，期望PEO水平为约20％至75％。但是在一些实施方案中，可能期望黏附至上颚，例如用于施用至动物或儿童。在这种情况下，可使用更高水平的PEO。更具体地，可控制膜的结构完整性和溶解性，使得膜可黏附至粘膜并容易移除，或者更牢固地黏附并且难以移除，这取决于预期用途。

也可以改变PEO的分子量。可以期望高分子量PEO(例如，约4百万)以增加膜的粘膜黏附性。更期望的是，分子量可为约100,000至900,000，更期望约100,000至600,000，并且最期望约100,000至300,000。在一些实施方案中，可期望在聚合物组分中使高分子量(600,000至900,000)与低分子量(100,000至300,000)的PEO组合。例如，可通过使少量高分子量PEO与较大量较低分子量PEO组合来得到某些膜特性(例如，快速溶解速率和高撕裂耐性)。

通常膜产品是通过下述而形成的，使适当选择的聚合物与溶剂以及如期望的任何试剂或填料组合以形成膜形成基质(期望地是可流动基质)。在一些实施方案中，组合的溶剂含量可以是总组合的按重量计至少约30％，而对于具有较高固体百分比的膜形成基质而言可以较低。使由该组合物形成的基质形成湿的膜产品，之后干燥以提供膜产品。期望地，膜产品是自支持的膜产品，其可通过迅速和受控干燥过程形成以维持膜的均一性(更具体地，非自聚集均匀的不均一性(non-self-aggregating uniform heterogeneity))。所得膜将期望地包含按重量计约10％或更少的溶剂，更期望按重量计约8％或更少的溶剂，甚至更期望按重量计约6％或更少的溶剂，并且最期望约2％或更少的溶剂。溶剂可以是水、极性有机溶剂(包括但不限于乙醇、异丙醇、丙酮、亚甲基氯或其任何组合)。

控释膜

术语“控释”旨在意指组分以预选的或期望的速率释放。例如，在膜体内膜包含纳米颗粒的一些实施方案中，可期望控制其从膜中释放。该速率将取决于应用而变化。期望的速率包括快速或即时释放方案(profile)以及延迟、持续或顺序的释放。释放方式的组合(例如起始急速(spiked)释放，然后较低水平缓释活性物)是预期的。还预期脉冲释放试剂。

可溶解膜通常分为三种主要种类：快速溶解、中度溶解和缓慢溶解。在液体的存在下本发明的膜可以是可溶解的，例如在使用者的口腔中或者当与液体(例如，水)混合时。快速溶解膜通常在约1秒至约30秒溶解。中度溶解膜通常在约1至约30分钟溶解，缓慢溶解膜通常在多于30分钟(例如长达约60分钟或更久)溶解。快速溶解膜可由低分子量亲水聚合物(即，具有约1,000至200,000分子量的聚合物)组成。与此相反，缓慢溶解膜通常具有高分子量聚合物(即，具有以百万计的分子量)。

中度溶解膜趋于在快速和缓慢溶解膜之间。

中度溶解膜相当快速地溶解并且还可具有良好的粘膜黏附水平。中度膜也是柔性的、迅速可润湿的，并且对使用者通常是无刺激的。对于经口溶解膜，优选中度溶解膜，这是因为这种膜提供了足够迅速的溶解速率(约1分钟至约30分钟)，同时提供了可接受的粘膜黏附水平，使得膜一旦放置在使用者的口腔中便可不容易移除。

选择用于本发明的膜的聚合物还可被选择用于允许组分的受控崩解。这可通过提供基本上水不溶性的膜来实现，所述膜将使得活性组分经时间从膜中释放。这可通过并入多种不同的可溶性或不溶性聚合物来实现，并且还可包含组合的可生物降解的聚合物。

或者，可将涂层控释剂颗粒并入易溶的膜基质以实现活性物的控释特性。用于制备膜基质的聚合物可以是水溶性、部分水溶性、水可膨胀性聚合物或者可以是可溶性、部分可溶性、可膨胀性之聚合物的组合。

在一些实施方案中，缓释(或缓慢溶解)膜层的组合可与快速溶解膜层组合。活性物或含活性物的组分可存在于一层中或可在两层中均存在。在一个实施方案中，活性物或含活性物的组分在快速溶解(或快速释放)膜层中，并且其上可层压或附有较慢缓释层。可旨在针对粘膜或器官组织表面放置快速释放层，并且缓慢缓释层可以是独有层(exclusivelayer)，其覆盖并保护快速溶解层，还使总膜单位黏附至粘膜或身体位置(例如，在口腔应用中)。

与定期施用多个单一剂量相比，在药物领域中早已认识到这样施用的便利：施用单一剂量的以受控方式经延长的时期(即，延长的时期可包括这样的时期：多于一分钟、多于5分钟、多于10分钟或多于30分钟)释放组分的药物。同样认识到，对于患者和医师来说，经延长的时期递送至身体的药物在具有一致性和均一性水平中的优点。

任选的组分

还可将多种其他组分和填料添加至本发明的膜中。这些可包括但不限于，表面活性物；增塑剂，其协助增容(compatibilize)混合物内的组分；多元醇；防沫剂，例如含硅酮的化合物，其通过从膜中释放氧来促进更平滑的膜表面；和热固性凝胶(例如果胶、卡拉胶和明胶)，其帮助维持组分的分散。

可并入本发明之组合物的多种添加剂可提供多种不同的功能。添加剂之种类的实例包括润滑剂、缓冲剂、稳定剂、发泡剂、色素、着色剂、填料、膨胀剂(bulking agent)、芳香剂、释放改良剂、佐剂、增塑剂、流动促进剂、脱模剂、多元醇、成粒剂、稀释剂、粘合剂、缓冲液、吸收剂、助流剂、胶黏剂、抗黏附剂、酸化剂、软化剂、树脂、缓和剂(demulcent)、溶剂、表面活性物、乳化剂、弹性体(elastomer)及其混合物。可添加活性成分至这些添加剂。可用的添加剂包括，例如，明胶、植物蛋白质(例如向日葵蛋白质、大豆蛋白质、棉籽蛋白质、花生蛋白质、葡萄籽蛋白质)、乳清蛋白质、乳清蛋白质分离物、血蛋白质、卵蛋白质、丙烯酸化的蛋白质、水溶性多糖(例如藻酸盐、角叉菜胶、瓜尔胶、琼脂、黄原胶、结冷胶、阿拉伯胶和相关的胶(盖提胶、刺梧桐胶、黄芪胶))、果胶、纤维素的水溶性衍生物：烷基纤维素、羟烷基纤维素和羟烷基烷基纤维素，例如甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丁基甲基纤维素，纤维素酯和羟烷基纤维素酯，例如邻苯二甲酸乙酸纤维素(cellulose acetate phthalate，CAP)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)；羧烷基纤维素、羧烷基烷基纤维素、羧烷基纤维素酯，例如羧甲基纤维素及它们的碱金属盐；水溶性合成聚合物，例如聚丙烯酸和聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸和聚甲基丙烯酸酯、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醇、聚邻苯二甲酸乙酸乙烯酯(polyvinylacetatephthalate，PVAP)、聚乙烯基吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidone，PVP)、PVY/乙酸乙烯酯共聚物和聚巴豆酸；还合适的是邻苯二甲酸化的明胶、琥珀酸明胶酯、交联明胶、虫胶(shellac)、淀粉的水溶性化学衍生物、进行的阳离子改性丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯(例如叔氨基或季氨基，如二乙氨基乙基，如果期望其可以被季胺化)；以及其他相似的聚合物。

基于所有组分的重量，可以任选地以任何期望的量添加这种增量剂(extender)，期望多至约80％，期望约3％至50％，并且更期望3％至20％。

添加剂还可以是助流剂(glidant)和遮光剂(opacifier)，例如镁、铝、硅、钛等的氧化物，基于所有组分的重量，期望浓度为按重量计约0.02％至约3％，并且期望约0.02％至约1％。

添加剂的又一些实例是增塑剂，其可包括聚亚烷基氧化物(polyalkylene oxide)(例如聚乙二醇、聚丙二醇、聚乙二醇-丙二醇)、具有低分子量的有机增塑剂(例如甘油、单乙酸甘油酯、二乙酸甘油酯或三乙酸甘油酯、三醋精、聚山梨醇酯、鲸蜡醇(cetylalcohol)、丙二醇、山梨醇、二乙基磺基琥珀酸钠、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯等)，基于聚合物的重量，以约0.5％至约30％，并且期望地以约0.5％至约20％的浓度添加。

还可添加这样的化合物以改进膜组合物的质地(texture)，例如动物或植物脂肪，期望地以其氢化形式，尤其是在室温下为固体的那些。这些脂肪期望地具有50℃或更高的熔点。

优选的是具有C₁₂-、C₁₄-、C₁₆-、C₁₈-、C₂₀-和C₂₂-脂肪酸的三甘油脂。这些脂肪可在没有添加增量剂或增塑剂下被单独添加，并且有利地可单独被添加或者与单和/或二甘油酯或磷脂(尤其是卵磷脂)一起添加。单和二甘油酯期望地衍生自上述脂肪类型，即具有C₁₂-、C₁₄-、C₁₆-、C₁₈-、C₂₀-和C₂₂-脂肪酸。

脂肪、单甘油酯、二甘油酯和/或卵磷脂的使用总量高达总组合物按重量计的约百分之五(5％)，并且优选约0.5％至约百分之二(2％)。

还用于以总组合物的按重量计约0.02％至约1％的浓度添加二氧化硅、硅酸钙或二氧化钛。这些化合物充当遮光剂和流动剂。

以足以实现其预期目的的量使用这些化合物。

通常，某些这些添加剂的组合将改变活性成分的整体释放方案，并且可被用于修饰(即，阻止或促进)释放。

卵磷脂是一种在本发明中使用的表面活性试剂。可将卵磷脂以按重量计约0.25％至约2.00％的量包含在原料中。另一些表面活性试剂(即，表面活性剂)包括但不限于鲸蜡醇、月桂基硫酸钠，可购自ICI Americas，Inc的Spans^TM和Tweens^TM。还可使用乙氧基化的油，包括乙氧基化蓖麻油，例如可购自BASF的EL。Carbowax^TM是另一个改良剂，其在本发明中是非常有用的。可使用Tweens^TM或表面活性试剂之组合以实现期望的亲水-亲脂平衡(hydrophilic-lipophilic balance，“HLB”)。但是，本发明不需要使用表面活性物，并且本发明的膜或膜成形组合物可基本不含表面活性物，同时仍提供本发明期望的均一性特性。

由于鉴定了增强本发明之过程和产品的另外的改良剂，应用旨在包括本文中要求保护的本发明范围内的所有这种另外的改良剂。

另一些成分包括粘合剂，其有助于使膜的形成和膜的通常质量容易。粘合剂的非限制性实例包括淀粉、预明胶化淀粉、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、聚丙烯酰胺、聚乙烯基唑烷酮(polyvinyloxoazolidone)和聚乙烯醇。

本发明的膜(特别地通过使用者用于口腔吸收的膜)还可包含一种或更多种味道增强剂(例如调味剂和/或甜味剂)，包括糖和糖醇。合适的调味剂和甜味剂包括在美国专利No.7,425,292中描述的那些。

另一些潜在的添加剂包括溶解度增强剂，例如与活性组分形成包合物(inclusioncompound)的物质。这种试剂可用于改善非常不溶的和/或不稳定的活性物的特性。通常，这些物质是具有疏水性内腔和亲水性外部的环形分子。不溶的和/或不稳定的活性物可适合装进疏水腔，从而产生包合复合物，其在水中是可溶的。因此，包合复合物的形成允许在水中溶解非常不溶的和/或不稳定的活性物。这种试剂的特别期望的实例是环糊精，其为衍生自淀粉的环状碳水化合物。但是，另一些类似的物质被充分地认为在本发明的范围内。

本发明的多个实施方案可包含穿透和渗透增强剂。其中，这种可用的增强剂包括中等链(medium chain)单和二酰基甘油脂肪酸衍生物，例如月桂酸甘油酯及其混合物；合成和天然表面活性物及其混合物；中等链脂肪酸以及其盐和酯，包括单、二和三甘油酯，例如辛酸钠和癸酸钠以及其衍生物；胆汁盐；螯合剂，例如EDTA；洗涤剂；环糊精(cylodextrin)、烯胺衍生物、磷脂、卵磷脂、聚西托醇(cetomacrogel)、水杨酸钠、钠-5-甲氧基水杨酸；甘油和聚乙二醇酯(estess)，例如名称为Labrasol的那些；封闭带毒素(zonula occludens toxin)；以及烷基糖苷(alkyl glycoside)。产物，不同种类的穿透和渗透增强剂的组合也是有用的。

另外的渗透增强剂包括聚山梨酯80、磷脂酰胆碱、正甲基哌嗪、水杨酸钠、蜂毒肽(melittin)和氯化棕榈酰肉毒碱(palmitoyl carnitine chloride，pcc).23-月桂基乙醚、抑肽酶、氮酮(azone)、苯扎氯铵、西吡氯铵(cetylpyridinium chloride)、鲸蜡基三甲基溴化铵、环糊精、硫酸右旋糖酐、月桂酸、月桂酸/丙二醇、溶血磷脂酰胆碱、薄荷醇、甲氧基水杨酸酯/盐、油酸甲酯、油酸、磷脂酰胆碱、聚氧乙烯、edta钠、甘氨胆酸钠、牛磺胆酸钠、月桂基硫酸钠、水杨酸钠、甘氨脱氧胆酸钠、牛磺脱氧胆酸钠、亚砜及其组合。

另外的渗透和/或穿透增强剂包括二甲亚砜、癸基甲基亚砜、烷基亚砜(alkysulfoxide)：烷醇，例如乙醇、丙醇、丁醇、戊醇、己醇、辛醇、壬醇、癸醇、2-丁醇、2-戊醇、苄醇；脂肪醇酸及其相应醇，例如辛醇、癸醇、月桂醇、2-月桂醇、肉豆蔻醇、鲸蜡醇、硬脂醇、油醇、亚麻醇(linoleyl alcohol)、次亚麻醇(linolenyl alcohol)；线性羧酸，例如：缬草酸、庚酸、壬酸、己酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、硬脂酸、油酸、辛酸；支链羧酸：例如异缬草酸、新戊酸、新庚酸、新壬酸、三甲基己酸、新癸酸、异硬脂酸；脂肪酸酯，例如脂肪族-正丁酸异丙基酯、正己酸异丙酯、正癸酸异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、肉豆蔻酸辛基十二烷基酯；烷基酯，例如乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸甲酯、缬草酸甲酯、丙酸甲酯、癸二酸二乙酯、油酸乙酯；丙二醇(propylene glycol)、聚乙二醇、乙二醇、二甘醇、三甘醇、二丙二醇、甘油、丙二醇(propanediol)、丁二醇、戊二醇、己二醇、脲、二甲基乙酰胺、二乙基甲苯酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基辛酰胺、二甲基癸酰胺；可生物降解的环脲，例如1-烷基-4-咪唑啉-2-酮；吡咯烷酮衍生物，例如1-甲基-2-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、1-月桂基-2-吡咯烷酮、1-甲基-4-羧基-2-吡咯烷酮、1-己基-4-羧基-2-吡咯烷酮、1-月桂基-4-羧基-2吡咯烷酮、1-甲基1-4甲氧羰基-2-吡咯烷酮、1-己基-4-甲氧羰基-2吡咯烷酮、1-月桂基-4-甲氧羰基-2-吡咯烷酮、N-环己基吡咯烷酮、N-二甲氨基丙基吡咯烷酮、N-椰油烷基吡咯烷酮(N-cocoalkypyrrolidone)、N-牛油烷基吡咯烷酮；可生物降解的吡咯烷酮衍生物，例如N-(2-羟乙基)-2-吡咯烷酮的脂肪酸酯；环酰胺，例如1-十二烷基氮杂环庚-2-酮(氮酮)、1-香叶基氮杂环庚-2-酮、1法呢基氮杂环庚-2-酮、1-teranyl香叶基氮杂环庚-2-酮(1-teranylgeranylazacycloheptan-2-one)、1-(3，7-二甲基辛基)氮杂环庚-2-酮、1-(3，7，11-三甲基十二烷基)氮杂环庚-2-酮、1-香叶基氮杂环己-2-酮、1-香叶基氮杂环戊-2.5-二酮、1-法呢基氮杂环戊-2-酮；六亚甲基月桂酰胺及其衍生物；二乙醇胺、三乙醇胺；阴离子表面活性剂，例如月桂酸钠、月桂基硫酸钠；阳离子表面活性剂，例如十六烷基三甲基溴化铵、十四烷基三甲基溴化铵、苯扎氯铵、十八烷基三甲基氯化铵、西吡氯铵、十二烷基三甲基氯化铵、十六烷基三甲基氯化铵；非离子型表面活性剂，包括聚氧乙烯/聚氧丙烯/聚氧乙烯的嵌段共聚物(例如以商品名Poloxamer 231、182和184销售的那些)、聚氧乙烯十二烷基醚(以商品名Brij 30销售)、聚氧乙烯单油基醚(以商品名Brij 93、96和99销售)、脱水山梨醇脂肪酸酯(例如以商品名Span(20、40、60、80、85)销售的那些)、单硬脂酸脱水山梨醇酯(例如以商品名Tween(20、40、60、80)销售的那些)、单硬脂酸聚乙二醇酯(例如以商品名Myri(45、51、52)销售的那些)和二辛酸丙二醇酯/二癸酸丙二醇酯(以商品名Miglyol 840销售)等；胆汁盐，例如胆酸钠，牛磺胆酸、乙醇酸(glycholic acid)和脱氧胆酸的钠盐；卵磷脂；烃，例如D-柠檬烯、a-蒎烯、B-蒈烯(carene)；醇，例如a-松油醇、松油-4-醇、香芹酮(carvol)；酮，例如香芹酮(carvone)、胡薄荷酮(pulegonee)、胡椒酮、薄荷酮；氧化物，例如氧化环己烯、氧化柠檬烯、氧化a-蒎烯、氧化环戊烯、1,8-桉树脑；油，例如依兰油(Ylangylang)、茴香油、藜油、桉树油；正庚烷、正辛烷、正壬烷、正癸烷、正十一烷、正十二烷、正十三烷、正十四烷、正十六烷；水杨酸和水杨酸酯(包括其甲基、乙基和丙基乙二醇酯衍生物)；柠檬酸以及琥珀酸。

如前所述，还可使用来自不同种类的穿透和渗透增强剂的组合。醇和其他渗透增强剂的组合是可用的。例如，乙醇和异丙醇可作为组合使用。这些醇还可与本文中描述的其他渗透和/或穿透增强剂的组合作为混合物或溶液使用。例如，非限制性有用的组合包括乙醇与选自以下之一种或更多种组分的组合：环单萜、二辛酸丙二醇酯/二癸酸丙二醇酯(以商品名Miglyol 840销售)、乙酸乙酯、油酸、1-薄荷醇、脲、甘油酯、甘油和脂肪酸的三酯(例如三辛酸甘油酯(以商品名Panasate 800销售))、丙二醇、脲、水；和异丙醇与例如以下组分的组合：聚氧乙烯单油酸脱水山梨醇酯(以商品名Tween 80销售)、肉豆蔻酸异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯、月桂酸、月桂醇和月桂基硫酸Na。

渗透增强剂促进和/或增强活性物的吸收。还可将酶抑制剂用于保护敏感的生物活性试剂以免在吸收前被破坏。依据具体剂型和活性物，可在膜中以多种有效量使用渗透增强剂。通常，渗透增强剂可占总膜组合物的按重量计约15％至约25％的量，更期望使用0.01％至约15％的量。

形成膜

在形成膜的特定方法中，将湿膜形成基质直接沉积在基底的表面上。可使用任何期望的基底，包括例如，聚酯薄膜(mylar)、纸、塑料、金属、箔及其组合。必要时，可层压基底。还可在其上沉积湿膜基质之前化学处理基底。期望地，所述基底是基本平坦的，但是是柔性的，以允许卷起，例如用于贮存或用于包装形成的膜产品。在一个优选的实施方案中，基底由适合用于包装和最后分配膜产品的材料制得。因此，基底应是商业上可接受用于封装(house)和贮存膜产品，并且应遵守其中封装产品之管理包装的任何联邦法规。在一些实施方案中，基底可包含其上的至少一层预形成片或膜，其中湿的膜产品直接沉积在预形成片或膜上。

基底可具有期望的任何长度和宽度，这取决于用于加工膜之装置的大小。基底的长度不是关键的，因为在连续的底部(basis)上通常可将基底投入膜形成装置并相应地由使用者制定大小。基底的整个长度可以是至少50米、至少100米、至少200米或任何期望的长度。制定基底之宽度的大小，使得可将其投入使用的装置，并且可如期望地进行改变。基底的宽度通常决定了可在该基底上制备的膜产品的宽度。例如，可将多个个体的湿的膜成形产品沉积在基底上，以基本并排的方式排列。产品的行数乘以最终包装的宽度是基底的期望宽度(即，每个膜成形产品包装的总宽度约是基底的最小宽度)。然后，通常产品穿过网的数目可帮助确定基底的最佳宽度。

个体膜产品的宽度可以是相当小的，例如约2至约30mm宽。或者，个体膜产品的宽度可以更大，例如大于30mm宽。可使用任何期望的宽度，并且必要时可调节基底的总宽度。应预期的是，在一些实例中，干燥的膜产品的宽度和长度因溶剂的蒸发而比形成干燥的膜产品之湿的膜产品的长度和宽度更小。必要时，湿的膜成形产品在形状上可基本是正方形的或矩形的，但是可使用任何其他形状。

可在基底的表面上沉积任何数目的个体的湿的膜成形产品，通常以一系列的列进行沉积。在一些实施方案中，可在基底上沉积约2至约30列个体的湿的膜成形产品，以基本上并排的方式排列湿的膜成形产品。可沉积任何列数的个体的湿的膜成形产品，并且必要时可进行调节以适合个体产品的宽度和/或基底的宽度。

特别地优选的是，沿着长度和宽度二者在相邻的湿的膜成形产品(和最终干燥的膜产品)之间存在间隙或空间，以允许密封、包装、切割和最终分配。图1示出在基底20之顶面25上沉积的多个湿的膜成形产品10的一种排列。如在该图中可见，以基本并排方式沉积每个湿的膜成形产品10，在相邻的湿的膜成形产品10之间具有排列在其侧的空间或间隙30。此外，沉积湿的膜成形产品10，其具有沿着基底20之长度排列的相邻的湿的膜成形产品10之间的空间或间隙40。空间30、40将最后帮助包装最终膜产品。因此，期望的是，以由空间30、40分隔的一系列行和列来沉积湿的膜成形产品10。

在使用中，将至少一个个体的湿的膜成形产品10沉积在基底20之顶面25上。可通过任何期望的方式沉积个体的湿的膜成形产品10。在一个优选的实施方案中，通过挤出将湿的膜成形产品10沉积在基底20上，但是，可通过期望的任何方式(包括涂布(coating)、铸造(casting)、喷涂或其他方式)将湿的膜成形产品10沉积在基底20上。在一个特别地有用的实施方案中，将湿的膜成形产品10直接涂布在基底20之表面25上。可将湿的膜成形产品10涂布在预成形膜之表面上，因此形成多层膜产品。以这种方式沉积湿的膜成形产品10，使得每个个体的湿的膜成形产品10包含基本上相同的量的活性组合物，具有基本上相同的重量，并且具有基本上相同的尺寸，尽管预期在重量和/或尺寸上有轻微变化。例如，互相比较，每个湿的膜成形产品10可在含量、重量和/或尺寸上变化约10％或更少。

可通过任何期望的方式将个体的湿的膜成形产品10沉积在基底20上，但是期望地，通过以下三种方法之一进行沉积，包括胶板印刷(off-set printing)(凹版印刷(gravure))、直接印刷(direct printing)(凹版印刷)和启动-停止狭缝式涂布(start-and-stop slot die coating)(也称为贴剂涂布(patch coating))。对于胶板印刷，将液膜形成基质转移至蚀刻设计辊(etched design roller)(其中通过刮片移除过量基质)，然后将基质转移至印刷辊。印刷辊将期望量的基质转移至基底20的表面25，因此形成个体的湿的膜成形产品10。对于直接凹版印刷，将基质期望地转移至蚀刻设计辊(其中刮去过量基质)，但是之后直接将基质转移至基底20的顶面25。狭缝涂布是特别地优选的，并且特别优选启动-停止狭缝式涂布。在该方法中，计量泵用于使涂布模具向基底20之表面25移动，同时分配预定量的基质，之后使涂布模具从基底20的顶面25上移走，同时不分配基质。每当期望制备多个湿的膜成形产品10时，便重复该过程。此外，可控制涂布模具的移动速度和通过计量泵分配基质的速率以分配特定量的基质。可以在宽度方向以及长度方向二者上控制相邻的膜成形产品10之间的距离(即，可控制间隙30和40)。通过控制在基底20的顶面25上涂布的该技术，可涂布个体的湿的膜成形产品10，然后在将要在最终包装中存在的精确的位置上干燥。本方法完全移除了将干燥的膜产品转移至分开的基底的需要，因此消除了在转移过程期间对产品损坏的可能性。此外，本方法移除了产品作为废弃物的损失，这是当宽的连续卷形物被边缘修剪并且之后切成较小卷形物用于包装时可能引起的。这些较小卷形物也可被边缘修剪，这导致了进一步的损失。本方法还消除了切割膜的过程步骤，该步骤导致约5～13％的废弃材料。

通常以离散量沉积湿的膜成形产品10，使得沉积的湿的膜成形产品10各自具有这样的宽度和长度：能够干燥以形成具有期望宽度和长度之个体膜产品。每个湿的膜成形产品10期望包含已知量的活性组分，使得每个所得干燥的膜产品将具有已知的活性物含量。

当将湿的膜成形产品10沉积在基底20的顶面25上时，重要的是，存在足够的湿的膜成形产品10之表面张力。如果表面张力太低，那么沉积的湿的膜成形产品10可在基底20的顶面25上展开或流出。湿的膜成形产品10的表面张力还应足够高以抵抗在干燥过程期间存在的任何气流，因此降低损害尺寸均一性的可能。当将液膜成形产品10放置在基底20上时，液体和固体之间的黏附力通常引起液体在固体上展开。液体的内聚力引起液体聚在一起。给定这种自然趋势，液体和固体之间的黏附力期望大于内聚力。但是，重要的是实现黏附力与内聚力之间的平衡。在一些实施方案中，接触角应小于90度，因为接触角大于90度(即，90～180度)表明表面的无“润湿”或低“润湿”。在一些实施方案中，可期望接触角尽可能接近90度以实现最佳润湿程度，以及任选地接触角可以为0至90度。本文中使用的术语“接触角”旨在包括液滴与固体表面(基底20)之间的测量。在一些实施方案中，被认为是动态接触角。期望地是，膜成形产品10的沉积充分地“润湿”基底20。可通过操作基底20的表面能(例如通过将涂层添加至基底上)或通过操作膜成形产品10的表面能(例如通过使用表面活性剂)来促进润湿基底20。

通常，可使用提供期望表面张力和流变学的任何合适的聚合物。例如，聚合物在性质上可以是更亲水的或可以是更亲脂的。通常，只要聚合物溶液的整体液体特性允许润湿基底20并提供所需黏附力以在加工期间黏附基底20，同时还促进使用者移除最终膜，那么任何水溶性聚合物或可分散聚合物将满足要求。

还可能期望地是，在包装前将干燥的膜产品贮存延长的时间段。在一个实施方案中，干燥后，通过卷起基底20(其上具有干燥的膜)并且将卷起的基底20贮存确定的时间段来实现贮存。当期望包装干燥的膜时，卷起的基底20是展开的，并且将如以下进一步详细描述地包装膜产品。重要的是，使干燥的膜在卷起和贮存期间充分地黏附至基底20的顶面25，并且在展开阶段期间还保持黏附。这可通过卷起具有离型衬里(release liner)的基底和膜来促进。离型衬里可由任何材料制得，包括聚氯乙烯、聚酯(polyester，PET)、聚丙烯、聚苯乙烯、PET/聚乙烯(包括高密度聚乙烯、低密度聚乙烯和线性低密度聚乙烯)。还可使用纸离型衬里，并且其可由可涂布有硅酮或聚乙烯的超级压光牛皮衬里(super-calenderedkraft liner，SCK)制得。

但是，重要的是干燥的膜产品能够由消费者从基底20的顶面25上容易地移除。当基底20是将被用作直接包装膜产品的材料时，特别如此。因为膜产品将提供给使用者，所以重要的是使用者能够在没有膜产品粘在基底20上以及撕裂风险下从基底20的顶面25上移除膜产品。

决定黏附和展开的基本方程表示为Young-Dupre方程：

γ_SV＝γ_SL+γ_LV cosθ(方程1)

ω_A＝γ_sV+γ_LV-γ_SL(方程2)

其中γ_sv是固体与蒸汽之间的界面张力，γ_SL是固体与液体之间的界面张力，γ_LV是液体与蒸汽之间的界面张力，θ是在固体-液体界面的接触角，ω_A是黏附功。当液体蒸汽界面(LV)之间的界面张力和接触角二者为零时，固体(基底或包装材料)的表面将完全润湿。角度小于90°通常是优选的，但接触角可以是150°或更小。用于从基底拉起干燥的膜所需的力必须大于在干燥和包装过程期间遇到的来自气流或来自任何其他应力的剪切力。以该方式，膜将保持黏附至包装直到期望其被移除。因此，期望的是，从基底移除干燥的膜所需的力小于用于变形或克服干黏附膜之拉伸强度所需的力。

为了实现湿的膜成形产品10的足够表面张力与从基底20容易移除所得干燥的膜产品之间的平衡，本发明可利用数种不同的方法。一种这样的方法是使用表面活性试剂，其可调节液体(湿的膜成形产品10)与固体(基底20的顶面25)的界面张力。

用于提供适当黏附平衡的另一个方式是将聚合物或其他赋形剂并入湿膜形成基质中。所述聚合物或其他赋形剂将被用作结晶组分(crystallization component)。例如，一种这样的结晶组分(或结晶促进剂)可包括糖醇，例如木糖醇。所述聚合物或其他赋形剂能够作为无定形结构在膜中干燥，改善湿的膜成形产品10和所得干燥的膜对基底20的黏附。但是随着时间，结晶组分结晶，从而使得干燥的膜较低增塑并且较低黏附至基底20的顶面25。因此，在一时间段后干燥的膜容易地从包装上移除。特别期望的是，在干燥后和最终包装前，结晶组分经适合于贮存的时间长度结晶。理想地，该时间应为干燥后至少一天，多至30天。在一些实施方案中，干燥的膜应在干燥后14天内不脱落(release)，使得有足够的时间完成包装过程。膜可在30天或更久内脱落，使得产品将在产品的包装和商品化完成后对使用者可得。当然，依据对产品的包装、销售和需求，可调整脱落日期以提供更长或更短的时间段。

平衡湿的膜成形产品10与所得干燥的膜产品之间的黏附性的另一个方式是在低于室温的温度下使干燥的膜(在基底20上)贮存期望的时间段。在较低温度贮存基底20上的干燥的膜降低了干燥的膜产品的黏附性，使得其容易从包装上移除。之后可使用许多技术(包括振动、绕芯轴移动等)从包装材料上剥落包装剂量。平衡黏附的另一个方式是调节基底20的表面性质。例如，可采用一种或更多种涂层涂布基底20，包括亲水涂层和/或疏水涂层，或者其可经受静电处理(static treatment)、电晕处理、电子束处理及其组合。

在一些实施方案中，本发明可并入上述方法的多种组合。例如，湿膜形成基质可包含至少一种结晶组分，并且可使干燥的膜在低于室温的温度下贮存。或者，湿膜形成基质可包含表面活性试剂并且可使干燥的膜在低温(cool temperature)下贮存。本发明还可包括所有上述方法。

一个益处是，本发明提供的是，本发明的膜可允许活性物的更高荷载量，同时允许在口中在期望的时间框架内崩解。传统的膜制造需要沉积的湿的膜和所得干燥的膜具有足够的完整性以承受所有的加工步骤。为得到该完整性，有时损害了理想的聚合物浓度和分子量，因此导致在口中或其他体腔内的较慢崩解。根据本发明，干燥的膜产品仅需要足够的完整性以保持完整，同时从小袋中移除并放置在口中或其他体腔内。这是因为已经减少或消除了切割、制定大小和转移的另外的加工步骤。

干燥膜

如上所述，一旦将湿的膜成形产品10沉积在基底20的表面上，产品10被干燥以提供干燥膜产品50。可以以任何期望的方式干燥本发明的膜，包括通过使用常规的干燥箱，或者在美国专利No.7,425,292和7,357,891中公开的那些方法，其全部内容通过引用并入本文。

热混合帮助在膜内维持较低整体温度。虽然膜表面可暴露于高于活性组分降解温度的温度，但是膜内部可能未达到该温度。由于该温度差异，活性物未降解。例如，期望地使本发明的膜干燥十(10)分钟或更短。在80℃下干燥膜十(10)分钟产生了气氛与膜基质之间约5℃的温度差异。这意味着干燥十(10)分钟后，膜内部的温度比外部暴露温度低了5℃。但是，在许多情况中，少于十(10)分钟的干燥时间是足够的，例如四(4)至六(6)分钟。干燥四(4)分钟可伴随约30℃的温度差异，干燥六(6)分钟可伴随约25℃的温度差异。由于这种大的温度差异，可以在不引起热敏感活性物降解的有效的高气温下以及不引起基质达到活性物变得基本不稳定、基本降解或变得较低活性的温度下干燥膜。

一旦蒸发了足够量的挥发性液体，热混合在整个膜中产生了均匀的热分布。期望使组分锁在整个膜的均匀分布中，并确定膜的最终形状。例如在首个十(10)分钟或更短内，期望在首个六(6)分钟或更短内，并且最期望在首个0.5分钟至四(4)分钟内，可期望迅速形成粘弹性固体(visco-elastic solid)。虽然在形成粘弹性膜之后可残留少量液体载体(即，水)，但是如果需要，可在不影响膜的期望的不均一性下进一步干燥膜。通过从粘弹性固体中期望地移除溶剂来进一步干燥形成最终膜，使得在最终膜中残留低于百分之十(10％)的溶剂，更期望残留低于百分之八(8％)的溶剂，并且最期望残留低于百分之六(6％)的溶剂。

虽然干燥的气温可以是约50℃至约160℃，但是膜基质的温度通常低于溶剂在基质中的沸腾温度。膜形成基质在干燥期间的温度期望为约100℃或更低，期望约90℃或更低，并且最期望约80℃或更低。气温可基本高于膜基质温度，条件是对于膜基质或者活性物或含活性物的组分或颗粒不产生大量有害作用。可期望干燥膜，使得膜内温度低于膜形成基质内任何溶剂的沸点。此外，期望的是，膜形成基质内的温度维持在膜内含有的任何活性物的降解温度以下。但是，应注意，膜外部的温度可高于膜内的温度，并且在一些实例中可基本高于膜内的温度。

通常通过将适当选择的聚合物和极性溶剂以及如期望的任何试剂或填料形成膜产品。期望地，组合物的溶剂含量为总体组合的按重量计至少约30％。期望地通过辊式涂布(roll coating)使由该组合形成的材料形成膜，之后期望地通过迅速和受控干燥过程干燥以维持膜的均一性(更具体地，非自聚集均匀的不均一性)。所得膜将期望含有按重量计约百分之十(10％)或更少的溶剂，更期望按重量计约百分之八(8％)或更少的溶剂，甚至更期望按重量计约百分之六(6％)或更少的溶剂，并且最期望按重量计约百分之二(2％)或更少的溶剂。溶剂可以是水、极性有机溶剂(包括但不限于：乙醇、异丙醇、丙酮或其任何组合)。

此外，在组合物或材料铸成膜之后，可将活性物或者含活性物的颗粒或微粒添加至膜成形组合物或材料中。例如，在干燥膜之前可将这种活性物添加至膜形成基质，或者可添加至干燥的膜的表面。对于膜可以可控地定量含活性物的颗粒，并通过合适的技术布置在膜上，例如通过使用刮片，所述刮片为这样的设备，稍微或轻柔地接触膜的表面并将颗粒可控地布置在膜表面上。其他合适的但非限制性的技术包括将另外的辊用于在膜表面上放置含活性物的颗粒，在膜表面上喷涂或沉积活性物，通过简单(应用至干燥底膜(backingfilm))或双重狭缝模具挤出(同时形成的底膜和颗粒)等以添加活性物。可通过沉积技术将活性物或含活性物的颗粒放置在相反的膜表面的一侧或两侧，即顶部和/或底部膜表面。沉积技术将包括精确地计量含活性物的颗粒在膜的表面上之量的能力。在一些实施方案中，可将含活性物的颗粒分散在流体介质中以及分散沉积在膜上(例如在涂层中)。期望地，可将颗粒牢固地布置在膜上，例如嵌入膜中。此外，例如在颗粒被部分嵌入或部分包住的情况中，这种颗粒期望地不是完全被包住或完全嵌入膜中，而是仍暴露于膜的表面。

通过在整个基质中存在不超过按重量计百分之十(10％)的药用的、生物的、生物效应的、含活性物的组分和/或化妆品变化来确定本发明的均一性。期望地，所述变化低于按重量计百分之六(6％)、低于按重量计百分之二(2％)、低于按重量计百分之一(1％)或低于按重量计0.5％。在形成基本相同大小的多个个体计量单位的实施方案中，期望的是，个体计量单位的活性物含量具有约10％或更小的变化。此外，与任何其他个体膜产品相比，通过本发明形成的个体膜产品(即，具有基本上相似大小(例如剂量的大小)的产品)的含量应期望地变化不超过按重量计10％，以及期望与通过本发明形成的其他个体膜产品变化相比变化按重量计低于6％、低于2％、低于1％或低于0.5％。应理解的是，数据集的平均值是对于产品的固定剂量(即，剂量是10mg、20mg等)。膜最初可具有约500μm至约1,500μm或约20密耳至约60密耳的厚度，并且干燥后具有约3μm至约250μm或约0.1密耳至约10密耳的厚度。在一些实施方案中，膜产品具有大于0.1密耳的厚度。在一些其他的实施方案中，膜产品具有约10密耳或更小的厚度。在另一些实施方案中，膜产品具有约0.5密耳至约5密耳的厚度。期望地，干燥的膜将具有约2密耳至约8密耳的厚度，并且更期望约3密耳至约6密耳的厚度。

密封膜

一旦将个体膜产品干燥，它们可贮存任何时间段，如上所述。或者，可在干燥完成之后不久包装干燥的膜。一旦将干燥的膜产品充分干燥并准备包装，可将密封层应用至基底的顶部。密封层可以是任何期望的材料，其包括，例如聚酯薄膜、纸、塑料、金属、箔及其组合。如果期望，可层压密封层。此外，可在密封之前化学处理密封层。在一个优选的实施方案中，密封层由适合用于包装和最后分配膜产品的材料制得。因此，密封层应是商业上可接受用于封装和贮存膜产品的。

密封层和基底可由同一材料制得，或者它们可不同。期望地，例如通过如热层压、化学层压、辐射、超声焊接、压缩、黏结(包括热熔性胶黏、压敏性胶黏等)及其组合的方法由可彼此黏附的材料制得密封层和基底。在密封层附着至基底之后(其间封装干燥的膜)，期望地以安全和商业可接受的方式包装膜。特别优选的是，所得包装(由密封层和基底形成)充当对潮湿的屏障，从而保护其中封装的膜。

如图2A-2B所示，描述了本发明的一个实施方案。在该实施方案中，采用第二层覆盖基底20，形成密封。在该实施方案中，基底20包括其上的多个干燥的膜产品50。如上所述，沿着基底20的宽度在相邻的膜产品50之间期望地存在间隙30，并且沿着基底20的长度在相邻的膜产品50之间期望地存在间隙40。干燥后，在基底20的顶面25上保留了多个干燥的膜产品50，并且提供了密封层60，该密封层具有底侧65。如上所述，干燥的膜产品50具有对基底20的顶面25的足够的黏附。当产品待包装时，将密封层60的底侧65放置在基底20的顶面25上，使得至少一个个体膜产品50夹在基底20和密封层60之间。为了易于参考以及协助观察密封，在图2A-2B中将密封层60示为透明层，但应理解的是，密封层60可以是不透明的或半透明的，并且通常可具有任何期望的着色。例如，可期望的是，密封层60是不透明的层压的膜层。在密封层60的顶侧上可以存在一个或更多个标记或标志，其可例如辨识包装的内含物。

如图2A可见，提供密封层60，使得其基本与基底20的顶面25对齐。如图2B可见，在将密封层60的底侧65放置在基底20的顶面25上之后，密封层60面对面地与至少一部分基底20相接触。期望地，密封层60的底侧65直接并连续地与开放区域(在图2A中指间隙30和40)中的基底20的顶面25相接触。密封层60和基底20在预定位置可彼此期望地黏附。密封层60可在膜产品50之间的黏附位置70、70′黏附至基底20。使密封层60黏附至基底20，因此用于产生多个个体隔室80。在由黏附位置70、70′定义的隔室80内封装每个个体膜产品50。特别优选的是，黏附位置70、70′与个体膜产品50充分远地间隔，使得在一个个体隔室80内封装一个完整的个体膜产品50。因此，黏附后，存在多个个体密封膜产品50，其夹在基底20和密封层60之间。特别优选的是，密封层60和基底20的黏附形成了防潮屏障，以保护在隔室80中封装的个体膜产品50。

一旦密封层60和基底20彼此充分黏附，可从基底20上切下个体隔室80。当然，期望的是，黏附位置70、70′具有足够的宽度和长度，可在黏附位置70、70′的中间切割隔室80，允许黏附留在围绕膜产品50的整个周边。这形成了完全密封的隔室80，保护并封装个体膜产品50。如果期望，在黏附位置70、70′可以有孔眼或稀薄区域，以使个体隔室80较容易分离。图3描述了个体切割的膜包装90，其包含在黏附位置70、70′彼此黏附的基底20和密封层60，形成隔室80，其中包含个体膜产品50。同样，为了容易观察包装，使密封层60示为透明层，但可以是任何期望的颜色或深色。隔室80除了个体膜产品50之外可包含气体(例如空气)，或其可在真空中包含个体膜产品50。特别优选的是，由这样的材料制得基底20和密封层60：其为不透湿的并且对膜产品50是非反应性的。例如，基底20和/或密封层60可由层压材料制得。当彼此黏附时，基底20和密封层60期望地形成不透湿的密封，保护膜产品50。

膜的用途

本发明的膜还适合用于许多用途。膜之组分的高度均一性使得它们还特别地适合用于并入药物。此外，可选择在膜的构建中使用的聚合物以允许对于膜的崩解时间范围。在膜将崩解的时间上的变化和延长可经释放活性物的速率来实现控制，这可考虑缓释递送系统。此外，膜可用于将纳米颗粒施用至皮肤和其他身体表面，包括具有粘膜和器官组织的那些(如本文中定义的)。

可将膜用于经口或期望的任何其他的施用来施用活性物。例如，可通过以下来完成施用：制备如上所述的膜，将膜引入哺乳动物的粘膜或组织表面，并且如果需要，润湿膜。如果期望，可制备该膜并使其黏附至第二或背衬层，使用前从第二或背衬层移除，即应用至皮肤。可使胶黏剂用于将膜附着至支持或支撑材料，该材料可以是任何本领域中已知的那些并且优选地不是水溶性的。如果使用胶黏剂，期望地其将是不改变活性物之特性的胶黏剂。也可使用粘膜胶黏组合物。在许多情况下膜组合物本身充当粘膜胶黏剂。

本发明的膜利用了膜当润湿时快速溶解的趋势，即，通过与润湿剂相接触(例如水或唾液)。可通过以下将其中包含有任何活性物的膜引入液体：制备根据本发明的膜，将其引入液体并使膜溶解。这可被用于制备活性物的液体剂型，之后可将其施用至使用者。

如上所述，一个实施方案提供了形成个体膜剂的方法，其包括以下步骤：制备膜形成基质；提供具有顶面的基底；将预定量的基质沉积在基底的顶面上以形成湿的膜成形产品；干燥湿的膜成形产品以形成干燥的膜产品；以及将密封层放置在基底的顶面上，其中密封层有效地密封所述密封层与所述基底之间的干燥的膜产品。

本发明的另一个实施方案提供了形成个体膜剂的方法，其包括以下步骤：制备包含至少一种水溶性聚合物的膜形成基质；提供具有至少一个顶面的基底；将预定量的膜形成基质沉积在基底的顶面上以形成湿的膜成形产品；干燥湿的膜成形产品以形成干燥的膜产品；将干燥的膜产品贮存预定长度的时间；以及将密封层放置在基底的顶面上，其中密封层有效地密封所述密封层与所述基底之间的干燥的膜产品。

本文中描述的方法可使用任何期望的基底和密封材料，包括，例如箔、塑料、聚酯薄膜及其组合。本方法可使用任何期望的沉积方法，包括胶板印刷、直接印刷和启动-停止狭缝式涂布等。在将密封层放置在顶面的步骤之前，可将干燥的膜产品贮存任何期望的时间，并且如果期望，可在低温下进行贮存。在一些实施方案中，可将湿的膜成形产品沉积在顶面上，使得至少一部分顶面沿着沉积的湿的膜成形产品的周围暴露，之后在所述周边可使密封层黏附至基底的顶面。将密封层黏附至基底的顶面因此可形成封装干燥的膜产品的隔室。本方法还可包括切割基底和密封层以提供个体密封产品的步骤。

可通过以下实施例的分析更好地理解本发明，所述实施例不旨在以任何方式限制本发明，并且被设计用于进一步解释本发明。

实施例

在膜制造中的示例性损失

传统膜制造导致了大量的废弃组分。废弃组分可由于因混合的废料、在烘箱中的废料损失、因切割的废料损失和因废料的损失而增加。以下示例性表格示出了典型膜制造如何可导致大量的废弃材料(包含活性物)。

示例性表格-因典型制造的损失

	115kg批次	380kg批次
			期望条带的理论数目	460,000	1,520,000
用于涂布机的条带	422,693	1,466,423
			混合时废料损失	8.1％	3.5％
放入切割机的条带	359,155	1,344,932
			烘箱废料损失	13.8％	8.0％
用于包装的条带	344,761	1,311,369
			切割时废料损失	3.1％	2.2％
总的经包装的条带	317,761	1,219,331
			装袋时废料损失	5.9％	6.1％
			总废料损失	31％	20％

废弃材料的该示例性量是基于形成连续膜或片，必须将其各自切割以形成膜条带并之后转移至分开的包装。上述表格是基于制作膜的涂布片的过程，使用的实例片约75cm宽并数百米长。在混合器中发生混合时废料损失，由于改变烘箱参数以矫正涂层重量和潮湿水平而发生烘箱废料损失。由于修剪膜的边而发生切割时废料损失，并通常为约3％至约12％的损失。包装时废料损失(或装袋时废料损失)包含另外的边缘修剪，并且包含因启动包装机和将膜转移至包装机的损失。

由于上述损失，可能存在潜在巨大的经济动机以开发更有效的生产，并降低在加工和包装期间损失的材料的量。估计本发明可使废弃材料的量降低高达75％。

实施例1：PEO/HPMC基膜在包装箔上的涂布

进行该实施例以证明将典型膜溶液涂布在包装箔上的可行性。制备膜成形溶液，该溶液包含作为聚合物的PEO/HPMC并且包含30％固体内含物。用表1的组分制得膜形成基质：

表1

将多元醇糖浆、甘油、单油酸甘油酯、二氧化钛和水添加至装配式玻璃杯(fabricated glass bowl)中并混合。之后将PEO和HPMC的共混物(blend)添加至杯中并混合。如下所述使用Degussa Dental Multivac Compact制备溶液。在60％真空下使溶液以125rpm搅拌40分钟。在90％真空下使溶液以125rpm搅拌40分钟。在95％真空中使溶液以100rpm搅拌12分钟，之后在98％真空下以100rpm搅拌8分钟。之后添加蒸馏水以获得QS，然后在100％真空下使溶液以100rpm搅拌8分钟。

然后在包装的箔基底和纸基底之产品和非产品侧二者上使用将测微计可调节楔形轧件(wedge bar)设定在450微米的K-Control Coater(R K Print Coat InstrumentsLtd.)，将溶液铸成多个湿的膜成形产品。将湿的膜在80℃对流空气烘箱中干燥22分钟。结果如下。

对于在Alcan 15291(定向聚酰胺(Oriented Polyamide)基底)的非产品侧上沉积的膜，没有看到边缘蠕变(edge creep)(表明液体与基底之间的最佳润湿，即，约90度接触角)，但是，当干燥后立即测试以及两小时后测试时，干燥的膜从基底上移除导致了膜的内聚破坏(cohesive failure)。

对于在Alcan 15291(聚丙烯基基底)的产品侧上沉积的膜，没有看到边缘蠕变(表明液体与基底之间的最佳润湿)，并且在没有膜的内聚破坏下，在干燥完成后立即以及冷却两小时后膜从基底上脱落。

对于在Alcan 90489(聚对苯二甲酸乙二醇酯基基底)的非产品侧上沉积的膜，没有看到边缘蠕变，并且在没有内聚破坏下，在干燥完成后立即和冷却两小时后膜从基底上脱落。

对于在Alcan 90489(聚对苯二甲酸乙二醇酯基基底)的产品侧上沉积的膜，没有看到边缘蠕变，并且在没有内聚破坏下，在干燥完成后立即和冷却两小时后膜从基底上脱落。

对于在Alcan 15288(定向聚酰胺基底)的非产品侧上沉积的膜，没有看到边缘蠕变，并且在没有内聚破坏下，在干燥完成后立即和冷却两小时后膜从基底上脱落。

对于在Alcan 90489(PVC基基底)的产品侧上沉积的膜，没有看到边缘蠕变，但是，在干燥后立即和冷却两小时后，膜从基底上移除导致了内聚破坏。

对于在RFE-042箔(Amcor)上沉积的膜，没有看到边缘蠕变，但是，在干燥后立即和冷却两小时后，膜从基底上移除导致了内聚破坏。

对于在LCP-451箔(Amcor)上沉积的膜，没有看到边缘蠕变，但是，在干燥后立即和冷却两小时后，膜从基底上移除导致了内聚破坏。

对于在6330L纸(Loparex)的光滑HDPE侧上沉积的膜，有明显的边缘蠕变(表明液体与基底之间的过度润湿)，并且膜在干燥完成时立即对基底具有非常小的黏附。由于缺乏膜与基底的紧密黏附，认为该基底不可接受。

该实验的结果证明适当的基底材料必须被认为要根据被制备的特定膜。目的是提供充分黏附至基底表面并没有蠕变的膜，但在干燥完成后可容易地移除。紧密结合的基底可能会不可用，因为膜在从这些基底上移除时可能撕裂(即，内聚破坏)。膜在所有情况中没有明显的边缘蠕变(除了在使用涂布有聚烯烃的纸基底时)，这表明了在所有情况中具有最佳的润湿特性(除了在使用涂布有聚烯烃的纸基底时)。这些结果表明这样会是可行的：将膜条带涂布在特定的包装箔上以消除在包装过程中边缘修剪期间遇到的损失。

实施例2：使用木糖醇作为无定形的结晶赋形剂

该实施例的目的是研究含有右美沙芬的PEO/木糖醇基膜在包装箔基底上的黏附。制备膜成形溶液，该溶液包含作为聚合物的PEO/HPMC，并包含30％固体内含物。用表2的组分制得膜形成基质：

表2

组分	量(Wt％)
		聚环氧乙烷WSR N80 LEO	25.539g(31.53％)
木糖醇	17.026g(21.02％)
		三氯蔗糖	2.025g(2.50％)
麦力甜	0.405g(0.50％)
		碳酸氢钠	0.810g(1.00％)
右美沙芬HBr	25.313g(31.25％)
		丁基羟基甲苯	0.081g(0.10％)
调味剂	8.810g(11.00％)
		薄荷醇	0.810g(1.00％)
着色剂	0.081g(0.10％)
		蒸馏水	99.000g

将薄荷醇、着色剂和水添加至装配式玻璃杯中并混合。之后，将PEO、三氯蔗糖、麦力甜(magnasweet)和碳酸氢钠的共混物添加至杯中并混合。使用Degussa MultivacCompact如下所述地制备溶液。在60％真空下使溶液以100rpm搅拌20分钟。之后在90％真空下使溶液以100rpm搅拌20分钟。之后在95％真空下使溶液以100rpm搅拌4分钟，接着在100％真空下以100rpm搅拌4分钟。之后添加蒸馏水以获得QS，接着在100％真空下使溶液以100rpm搅拌8分钟。之后将木糖醇添加至杯中，然后在100％真空下使溶液以100rpm搅拌20分钟。之后添加丁基羟基甲苯和调味剂的溶液，然后在100％真空下使混合物以125rpm搅拌4分钟。最后，添加右美沙芬，然后在100％真空下使溶液以125rpm搅拌4分钟。

使用在多个包装箔基底和纸基底的不同侧上将测微计可调节楔形轧件设定在365微米的K-Control Coater(R K Print Coat Instruments Ltd.)，将溶液铸成多个膜成形产品。将膜在80℃对流空气烘箱(XWR)中干燥18分钟。在从干燥烘箱中移除后立即、之后在室温下静置17小时后以及最后在室温下静置114小时后监测膜。结果在下表3中示出。

表3

这些结果显示，在最初取出烘箱的干燥的膜的黏附强度对于测试箔基底太大而不能在没有膜的内聚破坏下移除，但是对于测试纸基底，取出烘箱的干燥的膜的黏附强度很低并且干燥的膜在没有内聚破坏下被移除。在静置114小时后，干燥的膜的黏附强度对于oPA和PVC产品(Alcan 15288的非产品侧和产品侧)太大而不能在没有膜的内聚破坏下移除。在静置114小时后，干燥的膜的黏附强度看起来很低，足以在没有膜的内聚破坏下从PET基底(Alcan 90489的产品侧)上移除。

实施例3：在冷环境中PEO/HPMC基膜在包装箔上的贮存

该实施例的目的是研究在冷环境(在约-3°F)中24小时贮存后PEO/HPMC基膜在包装箔上的黏附。按照下表4所述材料制备具有24％固体的膜形成基质。

表4

组分	量(g)(WT％)
		WSR-N80 PEO	44.80(56.00％)
HPMC	16.00(20.00％)
		聚葡萄糖	16.00(20.00％)
单油酸甘油酯	0.80(1.00％)
		三氯蔗糖	0.80(1.00％)
调味剂	0.80(1.00％)
		二氧化钛	0.80(1.00％)

如本文中描述制备溶液，将Heidolph RZR 2102混合器用于混合并将DegussaMultivac Compact真空混合器用于脱气。将单油酸甘油酯和二氧化钛添加至含有152g蒸馏水的烧杯中。使用Heidolph RZR 2102混合器以200～350rpm搅拌溶液。之后将HPMC、PEO、聚葡萄糖和三氯蔗糖添加至溶液中，以300～800rpm搅拌溶液直到赋形剂均匀分散。之后使溶液以200～300rpm搅拌1小时。之后添加调味剂，接着使溶液以300～800rpm搅拌约5分钟。之后使溶液以45～125rpm搅拌1小时。之后将所得溶液转移至Degussa Multivac Compact真空混合器中并充分脱气(125rpm搅拌，100％真空)。

使用在包装箔(基底)上放置的具有测微计可调节楔形轧件的K-Control Coater(R K Print Coat Instruments Ltd.)，将溶液铸成多个膜成形产品。在80℃对流空气烘箱中使膜干燥12分钟。之后，将膜密封至箔袋中并放置在-3°F环境中24小时，然后评估。

确定的是，在涂布/干燥过程期间没有边缘蠕变。应注意，在室温下膜脱落是困难的并且可能不是有效脱落。在-3°F环境中膜没有从基底上完全脱落；但是，主观地，膜比被放置在冷环境中之前更容易脱落。该测试的结果证明，在冷环境中保存的膜比在冷环境中贮存之前可更容易脱落。

实施例4：在冷环境中HPMC/PEO/PEG基膜在包装箔上的贮存

该实施例的目的是研究在冷环境(在约-3°F)中24小时贮存后HPMC/PEO/PEG基膜在包装箔上的黏附。按照下表5所述材料制备具有24％固体的膜形成基质。

表5

如本文中描述制备溶液，将Heidolph RZR 2102混合器用于混合并将DegussaMultivac Compact真空混合器用于脱气。将单油酸甘油酯、PEG和二氧化钛添加至含有152g蒸馏水的烧杯中。使用Heidolph RZR 2102混合器以200～350rpm搅拌溶液。之后，将甲基纤维素、WSR-N80 PEO、聚葡萄糖和三氯蔗糖添加至混合物中，然后以300～800rpm搅拌溶液直到赋形剂均匀分散。之后使溶液以200～300rpm搅拌1小时。之后添加调味剂并使溶液以300～800rpm搅拌～5分钟。之后使溶液以45～125rpm搅拌1小时。之后将溶液转移至DegussaMultivac Compact真空混合器中以使溶液完全脱气(125rpm搅拌，100％真空)。

使用在RFE-042包装箔(Amcor)之表面上放置的具有测微计可调节楔形轧件的K-Control Coater(R K Print Coat Instruments Ltd.)，将溶液铸成多个膜成形产品。在80℃对流空气烘箱中使膜干燥12分钟。

确定的是，在涂布/干燥过程期间没有边缘蠕变。但是，在室温下膜脱落是稍微困难的。而在-3°F环境中膜没有从基底上完全脱落；但是，主观地，膜比被放置在冷环境中之前更容易脱落。

该试验表明，聚合物系统在被放置在冷环境(低于零度F)中时没有达到玻璃态(低于Tg)，因此推荐更冷的温度，因此允许膜的黏附性减小并考虑更容易的移除。即使在使膜回升至室温时，也发现确实容易移除，这证明了在冷环境中暂时贮存膜的有效性。

实施例5：证明活性物和聚合物组合物对黏附和从包装基底上脱落的作用

该实验的目的是研究具有不同水平PEO的含活性物的膜制剂与不含PEO的含活性物的制剂以及不含活性物的制剂相比的黏附性。在该实验中，使用的活性物是孟鲁司特钠(白三烯受体拮抗剂)。研究的四种比较制剂的组成在下表6中示出。

表6

所有上述制剂均包含112.50g水并使用Heidolph混合器进行混合。在完成混合步骤时，所有制剂均使用Degussa multi-vac进行脱气。

以以下方式混合批次A和B：将HPMC(40～60厘泊)、HPMC(4～6厘泊)和PEO N-10与水混合并搅拌至少30分钟。之后将调味剂和GMO彼此分开混合并允许搁置直到最初混合步骤完成。之后将调味剂溶液添加至聚合物溶液中，并使组合物混合至少5分钟。之后将活性物添加至混合物中，并使组合物混合至少30分钟。之后使溶液脱气。以以下方式混合批次C：将HPMC(40～60厘泊)和HPMC(4～6厘泊)添加至水中并混合至少30分钟。之后将调味剂和GMO彼此分开混合并允许搁置直到最初混合步骤完成。之后将调味剂溶液添加至聚合物溶液中，并使组合物混合至少5分钟。之后将活性物添加至混合物中，并使组合物混合至少30分钟。之后使溶液脱气。

以以下方式混合批次D：将HPMC(40～60厘泊)、HPMC(4～6厘泊)和PEO N-10与水混合并搅拌至少30分钟。之后将调味剂和GMO彼此分开混合并允许搁置直到最初混合步骤完成。之后将调味剂溶液添加至聚合物溶液中，并使组合物混合至少5分钟。之后使溶液脱气。

在完成混合步骤之后，使用K-coater将制剂涂布在Dupont A未处理PET基底上。在对流烘箱中使所有膜在90℃干燥10分钟。干燥后，将膜条带切成大块膜以确保个体条带重量在目标条带重量的±3％内。之后，使剩余的大块膜经受剥离试验以确定膜与基底的黏附性。剥离试验是测定消费者从基底上移除膜的容易性。在数据中发现的任何滞后(hysteresis)表明膜变形(例如拉伸)，并且因此认为失败。以以下间隔进行剥离试验：干燥后立即、干燥后2小时、干燥后24小时和干燥后1周。这些测试的结果在图4～8的图表中示出。图4的顶部线为在零时间，从顶部的第二个为在2小时，从顶部的第三个为在24小时并且底线为在1周。图8示出图4～7经多个时间段之结果的总结。

可以看出，发现当PEO与孟鲁司特钠组合时黏附性最强。此外，结果显示可通过调节PEO在制剂中的量来改变黏附性的水平。由于PEO的水平可改变黏附性，所以可以说孟鲁司特在制剂中的量的变化可改变黏附性。黏附性的变化可能是由于孟鲁司特的无定形状态与聚合物的无定形相之间的相互作用。

该实验提供了这样的证据：通过聚合物选择和/或通过活性物与聚合物的相互作用来实现聚合物对基底的黏附性的控制。该实验还提供了这样的证据：如果给予足够的时间，即使黏性较高的膜(例如批次A)也可容易地从基底上移除。注意24小时后，移除批次A的膜所需的力接近0.06N，这与批次B非常相似，在没有批次A中发现的滞后下顺利地使批次B从基底上脱落。因为在该测试中滞后说明活性物膜的变形，所以优选没有滞后。

Claims (47)

1.形成个体膜剂的方法，其包括以下步骤：

a.制备膜形成基质；

b.提供具有顶面的基底；

c.使预定量的所述基质沉积在所述基底的所述顶面上以形成湿的膜成形产品；

d.干燥所述湿的膜成形产品以形成干燥的膜产品；和

e.将密封层放置在所述基底的所述顶面上，其中所述密封层有效地密封在所述密封层与所述基底之间的所述干燥的膜产品。

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述膜形成基质包含至少一种水溶性聚合物。

3.根据权利要求1所述的方法，其中所述预定量的所述基质包含足够水平的活性材料以提供一剂的所述活性材料。

4.根据权利要求1所述的方法，其中所述基底包括选自箔、塑料、聚酯薄膜及其组合的材料。

5.根据权利要求1所述的方法，其中所述密封材料包括选自箔、塑料、聚酯薄膜及其组合的材料。

6.根据权利要求1所述的方法，其中通过胶版印刷实现所述沉积步骤。

7.根据权利要求1所述的方法，其中通过直接印刷实现所述沉积步骤。

8.根据权利要求1所述的方法，其中通过启动-停止狭缝式涂布实现所述沉积步骤。

9.根据权利要求1所述的方法，其中所述湿的膜成形产品基本是正方形的。

10.根据权利要求1所述的方法，其中所述湿的膜成形产品基本是矩形的。

11.根据权利要求1所述的方法，其中在将密封层放置在所述顶面上的步骤(e)之前使所述干燥的膜产品贮存期望的时间段。

12.根据权利要求1所述的方法，其中使所述湿的膜成形产品沉积在所述顶面上，使得至少一部分所述顶面沿着所述沉积的湿的膜成形产品的周边暴露。

13.根据权利要求12所述的方法，其中在所述周边使所述密封层黏附至所述基底的顶面。

14.根据权利要求13所述的方法，其中通过选自热层压、化学层压、辐射、超声焊接、压缩、黏结及其组合的方法使所述密封层黏附至所述基底的所述顶面。

15.根据权利要求13所述的方法，其中使所述密封层黏附至所述基底的所述顶面形成隔室，所述隔室包含所述干燥的膜产品。

16.根据权利要求1所述的方法，其中使多个个体的湿的膜成形产品沉积在所述顶面上。

17.根据权利要求16所述的方法，其中在所述顶面上沉积每个湿的膜成形产品，使得在相邻的湿的膜成形产品之间具有间隙。

18.根据权利要求17所述的方法，其中沿着所述顶面的宽度以基本上并排的方式使约2个至约30个个体的湿的膜成形产品沉积在所述顶面上。

19.根据权利要求17所述的方法，其中每个所述湿的膜成形产品具有低于10％的活性含量变化/湿的膜成形产品。

20.根据权利要求1所述的方法，还包括切割所述基底和密封层以提供个体密封产品的步骤(f)。

21.根据权利要求1所述的方法，其中所述膜形成基质包含结晶促进剂。

22.根据权利要求21所述的方法，其中所述结晶促进剂包含糖醇。

23.根据权利要求1所述的方法，其中在使密封层沉积在所述顶面上的所述步骤(e)之后，在低温下贮存所述干燥的膜产品。

24.形成个体膜剂的方法，其包括以下步骤：

a.制备包含至少一种水溶性聚合物的膜形成基质；

b.提供具有至少一个顶面的基底；

c.使预定量的所述膜形成基质沉积在所述基底的所述顶面上以形成湿的膜成形产品；

d.干燥所述湿的膜成形产品以形成干燥的膜产品；

e.将所述干燥的膜产品贮存预定长度的时间；和

f.将密封层放置在所述基底的所述顶面上，其中所述密封层有效地密封所述密封层与所述基底之间的所述干燥的膜产品。

25.根据权利要求24所述的方法，其中贮存所述干燥的膜产品的所述步骤(e)包括卷起其上具有所述干燥的膜产品的所述基底并将所述卷起的基底贮存所述预定长度的时间。

26.根据权利要求24所述的方法，其中所述预定量的所述基质包含足够水平的活性材料以提供一剂的所述活性材料。

27.根据权利要求24所述的方法，其中所述基底包括选自箔、塑料、聚酯薄膜及其组合的材料。

28.根据权利要求24所述的方法，其中所述密封材料包括选自箔、塑料、聚酯薄膜及其组合的材料。

29.根据权利要求24所述的方法，其中通过胶版印刷实现所述沉积步骤。

30.根据权利要求24所述的方法，其中通过直接印刷实现所述沉积步骤。

31.根据权利要求24所述的方法，其中通过启动-停止狭缝式涂布实现所述沉积步骤。

32.根据权利要求24所述的方法，其中所述湿的膜成形产品基本是正方形的。

33.根据权利要求24所述的方法，其中所述湿的膜成形产品基本是矩形的。

34.根据权利要求24所述的方法，其中使所述湿的膜成形产品沉积在所述顶面上，使得至少一部分所述顶面沿着所述沉积的湿的膜成形产品的周边暴露。

35.根据权利要求34所述的方法，其中在所述周边使所述密封层黏附至所述基底的顶面。

36.根据权利要求35所述的方法，其中通过选自热层压、化学层压、辐射、超声焊接、压缩、黏结及其组合的方法使所述密封层黏附至所述基底的所述顶面。

37.根据权利要求34所述的方法，其中使所述密封层黏附至所述基底的顶面形成隔室，所述隔室包含所述干燥的膜产品。

38.根据权利要求24所述的方法，其中使多个个体的湿的膜成形产品沉积在所述顶面上。

39.根据权利要求38所述的方法，其中在所述顶面上沉积每个湿的膜成形产品，使得在相邻的湿的膜成形产品之间具有间隙。

40.根据权利要求39所述的方法，其中沿着所述顶面的宽度以基本上并排的方式使约2个至约30个个体的湿的膜成形产品沉积在所述顶面上。

41.根据权利要求38所述的方法，其中每个所述湿的膜成形产品具有低于10％的活性含量变化/湿的膜成形产品。

42.根据权利要求24所述的方法，还包括切割所述基底和密封层以提供个体密封产品的步骤(g)。

43.根据权利要求24所述的方法，其中所述膜形成基质包含结晶促进剂。

44.根据权利要求43所述的方法，其中所述结晶促进剂包含糖醇。

45.根据权利要求24所述的方法，其中在使密封层沉积在所述顶面上的所述步骤(f)之后，在低温下贮存所述干燥的膜产品。

46.根据权利要求24所述的方法，其中在使密封层沉积在所述顶面上的所述步骤(f)之前，在低温下贮存所述干燥的膜产品。

47.根据权利要求24所述的方法，其中使所述干燥的膜产品贮存预定长度之时间的步骤包括采用离型衬里以卷起所述基底和干燥的膜。