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CN108137714A - 新颖的甲基化环糊精以及其生产方法 - Google Patents

新颖的甲基化环糊精以及其生产方法 Download PDF

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CN108137714A CN201680058923.XA CN201680058923A CN108137714A CN 108137714 A CN108137714 A CN 108137714A CN 201680058923 A CN201680058923 A CN 201680058923A CN 108137714 A CN108137714 A CN 108137714A
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Abstract

本发明涉及一种新颖的甲基化环糊精，并且涉及一种用于其生产的新颖方法。本发明还涉及所述甲基化环糊精用于溶解亲脂性化合物或至少一个亲脂性基团的携带物的用途。本发明进一步涉及一种包含所述甲基化环糊精的组合物，特别是药物组合物。

Description

新颖的甲基化环糊精以及其生产方法
本发明涉及一种新颖的甲基化环糊精，并且还涉及一种用于其制备的新颖方法。本发明还涉及该甲基化环糊精用于溶解亲脂性化合物或带有至少一个亲脂性基团的化合物的用途。本发明还涉及一种包含该甲基化环糊精的组合物(尤其是药物组合物)，特别是旨在用作药剂，并且更特别地其用于治疗和/或预防2型糖尿病和/或其并发症、和/或能够通过HDL胆固醇水平的增加和/或通过减少或预防动脉粥样斑块进行治疗和/或预防的疾病、和/或中枢神经系统疾病。
背景技术
环糊精是由淀粉的酶促降解产生的环状寡糖。三种最常见的天然环糊精是由彼此通过α-1,4键连接的、处于椅式构型的6、7或8个α-D-吡喃葡萄糖单元构成。更常见地，分别将它们称为α、β、或γ环糊精。它们的三维结构显现呈截锥体的形式，其外侧上是表示环糊精的高度亲水部分的羟基。环糊精的锥体或腔体的内部是由C3和C5碳所携带的氢原子构成，并且也由参与糖苷键的氧原子构成，由此赋予它们非极性的性质。
具有亲水外部和疏水腔体的环糊精一般针对其封装亲脂性化合物或基团的能力，并因此针对其作为这些亲脂性化合物或带有亲脂性基团的化合物的保护剂和增溶剂的作用进行使用。因此，它们常规发现于食品加工领域，而且还发现于盖伦制药学中，在那里它们被用作药物配制品中的赋形剂。
环糊精的吡喃葡萄糖单元各自包含3个反应性羟基基团，这些基团是由C2、C3和C6碳所携带。因此，已经通过将不同的基团接枝到这些羟基官能团上合成了许多衍生物，其中可以提及的是羟丙基环糊精、甲基环糊精和硫酸化衍生物。
最近，在其专利申请WO 2015/087016 A1中，该申请人以独创的方式证明了以在0.05与1.50之间的低摩尔取代度(MS)为特征的一些甲基环糊精不能被用作赋形剂，而是被用作药物活性成分。
该申请人特别示出了具有低MS的这些甲基环糊精通过增加血浆HDL胆固醇(“好胆固醇”)水平并且通过减少甘油三酯能够有效地和特异性地作用于脂质代谢。
在该专利申请中，该申请人设想了盖伦制剂形式的可能性，这使得有可能利用这些甲基环糊精的药理学特性以及还有它们的封装特性二者。特别是设想一种复合物，其中该甲基环糊精将封装具有附加的药理学活性的疏水活性成分。
不幸的是，用于该专利申请中的产品具有相对有限的溶解亲脂性化合物的能力。
因此，本发明的主要目的是提高甲基环糊精溶解的能力，以获得具有更高功效的活性剂/赋形剂。
根据上述专利申请WO 2015/087016 A1的传授内容，该申请人不得不面对的主要约束是这些甲基环糊精绝对必须具有低MS，以便能够有效作用于脂质代谢。然而，已知的是与高度甲基化环糊精相比，弱甲基化环糊精具有更差的溶解亲脂性化合物的能力(在此方面，参见，例如：Kiss,T.，Fenyvesi,F.等人：Eur.J.Pharm.Sci.[欧洲药物科学杂志]40(2010)376-380)。
因此，为了获得既具有药物活性又同时能够更有效地封装亲脂性化合物的甲基环糊精，有必要能够协调先验矛盾的特性。
发明详述
本申请人已经在多项研究后达到了此目的，这些研究以开发了具有在0.05与1.50之间的低MS的甲基化环糊精告终，不同于先前专利申请中使用的产品，当该甲基化环糊精是呈水性溶液的形式时，其具有小于或等于50μS/cm的低电导率。
本发明的甲基环糊精能够根据新颖的方法获得，该方法涉及减少离子种类使得甲基环糊精的电导率显著降低的步骤。
使用甲基环糊精作为用于亲脂性活性成分的增溶剂当然已经在现有技术中设想到了。然而，这些甲基环糊精不具有本发明的那些的特征以及因此功效。
专利US 7,259,153 B2例如借助于甲基环糊精、特别是甲基-β-环糊精(MβCD)描述了亲脂性活性成分的溶解。然而，这些MβCD不具有本发明的甲基环糊精的特征的组合，并且对于亲脂性化合物的溶解有效性差的多(参见特别是在以下实例中用对比甲基环糊精“MβCD-CP1”获得的结果)。
应该指出的是，在该专利中，通过使用结晶的MβCD原则上解决了溶解的问题。这些环糊精需要呈结晶形式相当大地限制了产品的组织自由度。
其他文献更一般地描述了制备甲基化环糊精的方法。在实际描述制备具有低MS的甲基环糊精的罕见文献中，本申请人仍然观察到所使用的方法不能有效地分离离子种类并因此根据本发明成功地获得具有低电导率的产品。
例如，本申请人拥有的专利US 6,602,860B1描述了包含具有小于2的MS的甲基环糊精的组合物。然而，所使用的方法不能够制备根据本发明的具有低电导率的产品。对于溶解亲脂性化合物，这些MβCD比本发明的甲基环糊精有效性差的多(参见特别是在以下实例中用对比甲基环糊精“MβCD-CP2”获得的结果)。
而且，这些甲基环糊精的特征在于它们同时呈结晶形式和无定形形式，然而工业上很难提供总是具有相同结晶/无定形比率的产品。此外，在低湿度水平的存在下，结晶部分导致最初无定形部分的结晶。该结晶导致具有结块问题的粉末。除了方法的再现性的问题，因此获得了相对不稳定的产品。
因此，本发明的目的是提供具有低MS的甲基化环糊精，其比现有技术的具有低MS的甲基化环糊精针对溶解亲脂性化合物或带有至少一个亲脂性基团的化合物是更有效的。
更一般地说，本发明的目的是提供用于在水性介质中溶解亲脂性化合物或带有至少一个亲脂性基团的化合物的手段。
本发明的目的特别是提供用于在水性介质中溶解亲脂性化合物或带有至少一个亲脂性基团的化合物的手段，该手段还使得能够积极作用于脂质代谢，尤其是通过增加血清HDL胆固醇水平和/或通过减少甘油三酯。
本发明的另一个目的是提供一种环糊精，该环糊精用于改进亲脂性化合物或带有至少一个亲脂性基团的化合物的化学稳定性；和/或用于改进其在生物膜上和通过生物膜的递送；和/或用于增加其物理稳定性；和/或用于将其从液体形式转化为粉状形式；和/或用于防止与其他化合物的相互作用；和/或用于减少在局部或口服给予这些亲脂性化合物或带有亲脂性基团的化合物后的局部刺激；和/或用于防止其在诸如皮肤等某些组织处的吸收；和/或用于获得这些化合物的延长释放；和/或用于掩盖其味道，特别是其苦味；和/或用于改变其生物利用度。
发明内容
因此，本发明的第一目的是具有在0.05与1.50之间的摩尔取代度(MS)的甲基环糊精，其特征在于，当该甲基环糊精是呈10％浓度的蒸馏水溶液的形式时，其具有小于或等于50μS/cm的电导率。
优选地，所述甲基环糊精的甲基基团的至少50％位于由吡喃葡萄糖单元的C2碳所携带的羟基处。
优选地，该甲基环糊精是甲基-β-环糊精。
优选地，该甲基环糊精是呈粉状形式。
任选地，该甲基环糊精是呈无定形形式。
在优选的实施例中，该甲基环糊精是呈喷雾干燥的产品的形式。
本发明还涉及一种用于制备具有在0.05与1.50之间的MS的甲基环糊精、特别地可用于制备根据本发明的甲基环糊精的方法，该方法包括减少该甲基环糊精的离子种类的步骤，使得当该甲基环糊精是呈10％浓度的蒸馏水溶液的形式时，所述甲基环糊精的电导率被降低至小于或等于50μS/cm的值。
优选地，该方法包括以下步骤：
(a)用甲基化试剂将环糊精醚化，所述醚化在碱性介质、优先地水性介质中，在100℃与200℃之间的温度下并且在1巴与10巴之间的压力下进行；
(b)减少在步骤(a)中获得的该甲基环糊精的离子种类，使得当该甲基环糊精是呈10％浓度的蒸馏水溶液的形式时，所述甲基环糊精的电导率被降低至小于或等于50μS/cm的值；
(c)干燥在步骤(b)中获得的该甲基环糊精；
(d)回收在步骤(c)中获得的该甲基环糊精。
该减少离子种类的步骤优选地通过使该甲基环糊精在溶液中、特别是在水性溶液中经受以下操作进行：
-纳米过滤该甲基环糊精溶液的操作(b.1)，所述溶液具有按重量计小于或等于20％的固体含量；
-在离子交换柱上去矿化的操作(b.2)；
-用活性碳脱色的操作(b.3)。
本发明还涉及一种组合物，该组合物包含根据本发明的甲基环糊精或包含根据用于制备本发明的甲基环糊精的方法获得的甲基环糊精。该组合物还优选地包含亲脂性化合物或带有至少一个亲脂性基团的化合物。
本发明还涉及本发明的组合物，其用作药剂，优选地其用于治疗和/或预防2型糖尿病和/或其并发症、和/或能够通过HDL胆固醇水平的增加和/或通过减少或预防动脉粥样斑块进行治疗和/或预防的疾病、和/或中枢神经系统疾病。
本发明还涉及根据本发明的甲基环糊精，或根据用于制备本发明的甲基环糊精的方法获得的甲基环糊精用于以下的用途：用于溶解亲脂性化合物或带有至少一个亲脂性基团的化合物；和/或用于改进其化学稳定性；和/或用于改进其在生物膜上和通过生物膜的递送；和/或用于增加其物理稳定性；和/或用于将其从液体形式转化为粉状形式；和/或用于防止与其他化合物的相互作用；和/或用于减少在局部或口服给予这些亲脂性化合物或带有亲脂性基团的化合物后的局部刺激；和/或用于防止其在诸如皮肤等某些组织处的吸收；和/或用于获得这些化合物的延长释放；和/或用于掩盖其味道，特别是其苦味；和/或用于改变其生物利用度。
具体实施方式
本发明的甲基环糊精具有用于溶解亲脂性试剂或带有亲脂性基团的试剂的良好的能力，同时保持低MS，这是其药理学活性对脂质代谢的证据。
此溶解能力高于在专利申请WO 2015/087016 A1中使用的MβCD的溶解能力。其还高于MβCD的溶解能力，这些MβCD是专利US 7,259,153 B2、US 6,602,860 B1和US 5,935,941 A的主题(参见以下实例)。
本发明的甲基环糊精因此可以有利地用于溶解药物组合物中的亲脂性活性成分，或带有亲脂性基团的活性成分。在这些组合物中，本发明的甲基环糊精可以有利地满足关于该其他化合物的封装剂的作用，并且还满足活性成分的作用。
因此，本发明涉及一种包含根据本发明的甲基环糊精作为活性成分和/或作为赋形剂的药物组合物。该药物组合物还可以包含另一种活性成分，优选地是亲脂性活性成分或带有亲脂性基团的活性成分，尤其是降血糖药。
在这些亲脂性活性成分中，可以提及的是用于2型糖尿病的降血糖药，该降血糖药主要是非常难溶于水的。
由于大多数患有2型糖尿病的患者除了具有特征性高血糖外还具有混合型血脂异常，因此在治疗该疾病的背景下使用甲基环糊精的药理学特性也是非常有利的。这些混合型血脂异常的特征在于HDL胆固醇水平的降低和甘油三酯的增加，这些实际上是由具有低MS的甲基环糊精来调节的。
本发明的甲基环糊精的另一个优势是本发明的甲基环糊精的无定形或结晶形式对其功效没有影响，这在产品的组织化方面留下了很高的自由度并且扩大了可能的盖伦制剂形式的领域。该甲基环糊精可以例如完全呈无定形形式，例如呈喷雾干燥的产品的形式。
本发明的甲基环糊精最初由其摩尔取代度(MS)表征，该摩尔取代度是在0.05与1.50之间。
在此回想的是“摩尔取代度(MS)”对应于每个吡喃葡萄糖单元中被甲基基团取代的羟基基团的数目。应注意，摩尔取代度(MS)不同于分子取代度(DS)，分子取代度对应于每个环糊精分子中被甲基基团取代的羟基基团的数目，并且分子取代度因此考虑了构成甲基环糊精的吡喃葡萄糖单元的数目。
MS可以常规地由本领域技术人员通过质子核磁共振(NMR)、或通过质谱法(电喷雾离子化质谱法(ESI-MS)或基质辅助激光解吸/离子化质谱法(MALDI-MS))来确定。虽然这些技术对于本领域技术人员是熟知的，本领域技术人员可以例如参考描述于以下参考论文中的方法：Roman Jacquet:“Cyclodextrines hydrophiles:caractérisation et étude deleurs propriétésénantiosélective et complexante.Utilisation de lachromatographie en phase liquide et de la spectrométrie de masse”[“Hydrophilic cyclodextrins:characterization and study of theirenantioselective and complexing properties.Use of liquid chromatography andmass spectrometry(亲水环糊精：其对映选择性和络合特性的表征和研究。液相色谱法和质谱法的使用)”]。关于具有生物学益处的化合物的化学和物理化学的论文。奥尔良大学(University of Orléans)，2006年。特别地，可获得于：http://tel.archives-ouvertes.fr/docs/00/18/55/42/PDF/jacquet.pdf(在2013年11月27日查阅)，具体地第2章，B部分(第59至83页)。
优选地，通过NMR确定MS。其可能具体根据以下实例中在点B.1下描述的方法来进行。
优先地，根据本发明的甲基环糊精的MS是在0.10与1.40之间、优先地在0.10与1.30之间、优先地在0.20与1.20之间、优先地在0.30与1.10之间、优先地在0.30与1.00之间、优先地在0.50与0.90之间、优先地在0.60与0.80之间、例如在0.60与0.70之间。
应该指出的是，尽管本发明的甲基环糊精可以对应于纯产物，但是它通常对应于不同结构的甲基环糊精分子的混合物。在这种情况中，由此导致所测量的MS是发生在甲基环糊精分子的整个混合物的所有吡喃葡萄糖单元上的取代的平均值。
该混合物可以特别包含残余的天然环糊精分子，换言之这些天然环糊精分子是非甲基化的，但通常并且有利地以可忽略不计的量发现于本发明的甲基环糊精内。优先地，天然环糊精占甲基环糊精的小于1.0％、优先地小于0.5％、更优先地还小于0.1％，这些百分比按干重计表示。
根据本发明的甲基环糊精还由其电导率来表征，该电导率小于或等于50μS/cm。
特别地，该电导率在蒸馏水溶液的基础上测量，其中该甲基环糊精是在10％的浓度下。特别地电导率在25℃的温度下测量。电导率可以由本领域技术人员容易地测定，例如根据在以下实例中使用的由欧洲药典在参考“2.2.38.电导率，01/2008:20238”下推荐的方法。
优先地，根据本发明的甲基环糊精的电导率是在0与45μS/cm之间、优先地在0与40μS/cm之间、优先地在0与35μS/cm之间、优先地在0与30μS/cm之间、优先地在0与25μS/cm之间、优先地在0与20μS/cm之间。该电导率通常为至少1μS/cm。其例如在从1μS/cm延伸至15μS/cm、或甚至从1μS/cm延伸至10μS/c、或甚至从5μS/cm延伸至10μS/cm、或甚至从6μS/cm延伸至10μS/cm、或甚至从7μS/cm延伸至10μS/cm、或甚至从8μS/cm延伸至10μS/cm的范围内选择。
根据本发明的甲基环糊精可以在由吡喃葡萄糖单元的C2碳，或由吡喃葡萄糖单元的C3和/或C6碳，或由吡喃葡萄糖单元的C2、C3和/或C6、优选地C2和C6碳的组合所携带的羟基上被取代。
在甲基环糊精的吡喃葡萄糖单元的羟基上的甲基基团的此分布可以通过NMR由本领域技术人员常规地测定。
优先地，本发明的甲基环糊精的甲基基团的至少50％(例如50％至80％、优先地60％至80％、优先地65％至80％、优先地70％至80％，例如75％)位于由吡喃葡萄糖单元的C2碳所携带的羟基处。
并行地，其他甲基基团一般主要处于由吡喃葡萄糖单元的C3和/或C6碳所携带的羟基处。
有利地，本发明的甲基环糊精包含7个α-D-吡喃葡萄糖单元。它因此是甲基-β-环糊精。
在这种情况下，该甲基-β-环糊精优先地具有以下取代特性：
○0％至5％的甲基-β-环糊精包含2个甲基基团(DS为2)；
○5％至15％的甲基-β-环糊精包含3个甲基基团(DS为3)；
○20％至25％的甲基-β-环糊精包含4个甲基基团(DS为4)；
○25％至40％的甲基-β-环糊精包含5个甲基基团(DS为5)；
○15％至25％的甲基-β-环糊精包含6个甲基基团(DS为6)；
○5％至15％的甲基-β-环糊精包含7个甲基基团(DS为7)；
○0％至5％的甲基-β-环糊精包含8个甲基基团(DS为8)；
这些百分比是摩尔百分比，并且其总和总体上是约100％，虽然该组合物可以任选地包含痕量的具有不同DS的甲基环糊精，以及还有痕量的天然环糊精，即非甲基化环糊精。
取代特性可以由本领域技术人员常规地确定，例如通过ESI-MS或MALDI-TOF-MS。尽管这些技术对于本领域技术人员是熟知的，本领域技术人员可以例如参考在上述由Romain Jacquet在第2章，B部分，第II.3和II.2点(第67至82页)和在附录II的论文中描述的方法。
一般地并且有利地，根据本发明的甲基环糊精具有按干重计小于1.0％，优先地小于0.5％的还原糖含量。
一般地并且有利地，本发明的甲基环糊精包含按干重计小于100ppm、优先地小于50ppm、优先地小于10ppm、更优先地还小于5ppm的磷酸盐。
一般地并且有利地，本发明的甲基环糊精包含按干重计小于20ppm、优先地小于10ppm、优先地小于5ppm、更优先地还小于2ppm的甲基化剂(尤其是硫酸二甲酯)。
一般地并且有利地，本发明的甲基环糊精包含小于1.0％、优先地小于0.5％、优先地小于0.2％、更优先地还小于0.1％的碱金属卤化物盐；该百分比由相对于所述甲基环糊精的总干重按碱金属卤化物盐的干重计来表示。
优选地，本发明的甲基环糊精包含：
-按干重计小于100ppm、优先地小于50ppm、优先地小于10ppm、更优先地还小于5ppm的磷酸盐；
-按干重计小于20ppm、优先地小于10ppm、优先地小于5ppm、更优先地还小于2ppm的甲基化剂(尤其是硫酸二甲酯)；以及
-小于1.0％、优先地小于0.5％、优先地小于0.2％、更优先地还小于0.1％的碱金属卤化物盐；该百分比由相对于所述甲基环糊精的总干重按碱金属卤化物盐的干重计来表示。
一般地并且有利地，本发明的甲基环糊精具有在245nm至270nm的波长处小于0.5AU、优先地小于0.3AU、更优先地还小于0.2AU的吸光度；在具有1cm的路径长度的池中，针对包含每ml溶液100mg所述甲基环糊精的水性溶液，由UV/可见光分光光度法测定所述吸光度。
该低吸光度有利地反映了关于其他化合物的甲基环糊精的最小反应性。
确实，药物活性成分的降解剂具有特别的特征，该特征具有在245nm至270nm的波长处的最大吸收。因此这些降解剂通过分光光度法在这些波长处测量。“药物活性成分的降解剂”特别地旨在是指降解水性溶液中的药物活性成分的化合物、片段或类似物。这些降解剂典型地包含分子量小于1000Da的化合物，例如通过制备甲基环糊精产生的那些，例如糖苷部分、去环化的环糊精分子、还原糖、葡萄糖降解产物(如3,4-二脱氧葡糖醛酮-3-烯)，带有羰基的化合物(例如2-呋喃甲醛或5-羟甲基-2-呋喃甲醛)。
一般地并且有利地，本发明的甲基环糊精具有在320nm至350nm的波长处小于0.5AU、优先地小于0.2AU、更优先地还小于0.1AU的吸光度；在具有1cm的路径长度的池中，针对包含每ml溶液100mg所述甲基环糊精的水性溶液，由UV/可见光分光光度法测定所述吸光度。
从320nm至350nm测量的该吸光度使得能够特别地检测易于与任何存在的活性剂相互作用的染色剂。
本发明的甲基环糊精还可以用小比例的除甲基基团以外的化学基团接枝，并且只要这不会不利于本发明中所希望的特性。
优先地，本发明的甲基环糊精不包含除了甲基基团之外的基团。特别地，其优先没有羟烷基基团(特别是羟乙基基团)。
在特别且有利的实施例中，本发明的甲基环糊精是呈粉状形式。在此情况下它可以是呈无定形形式、呈结晶形式、或呈这两种形式的混合物的形式。其优先地是呈无定形形式或呈结晶形式，换言之其优先地不是呈这两种形式的混合物的形式。最优先地，本发明的甲基环糊精是呈无定形形式。
有利地，本发明的甲基环糊精是呈喷雾干燥的产品的形式，换言之呈通过例如在单级喷雾干燥塔中进行的喷雾干燥该甲基环糊精的溶液而获得的粉末形式。
有利地，本发明的粉状甲基环糊精具有小于10％、例如小于5％、例如在1％与5％之间的湿度水平；该百分比对应于相对于所述粉状甲基环糊精的总重量的水的重量。
本发明涉及一种用于制备具有在0.05与1.50之间的MS的甲基环糊精、特别地可用于制备根据本发明的甲基环糊精的方法，该方法包括减少该甲基环糊精的离子种类的步骤，使得当该甲基环糊精是呈10％浓度的蒸馏水溶液的形式时，所述甲基环糊精的电导率被降低至小于或等于50μS/cm的值。
更具体地，本发明还涉及一种用于制备具有在0.05与1.50之间的MS的甲基环糊精、特别地可用于制备根据本发明的甲基环糊精的方法，该方法包括以下步骤：
(a)用甲基化试剂将环糊精醚化，所述醚化在碱性介质、优先地水性介质中，在100℃与200℃之间的温度下并且在1巴与10巴之间的压力下进行；
(b)减少在步骤(a)中获得的该甲基环糊精的离子种类，使得当该甲基环糊精是呈10％浓度的蒸馏水溶液的形式时，所述甲基环糊精的电导率被降低至小于或等于50μS/cm的值；
(c)干燥在步骤(b)中获得的该甲基环糊精；
(d)回收在步骤(c)中获得的该甲基环糊精。
优先地，步骤(a)中所指的甲基化试剂是硫酸二甲酯。
优先地，醚化步骤(a)在90℃与190℃之间、优先地在100℃与180℃之间、优先地在110℃与170℃之间、优先地在120℃与160℃之间、优先地在130℃与150℃之间，例如等于140℃的温度下进行。
优先地，醚化步骤(a)在2巴与9巴之间、优先地在2巴与8巴之间、优先地在2巴与7巴之间、优先地在2巴与6巴之间、优先地在3巴与5巴之间，例如等于4巴的压力下进行。
步骤(a)的反应介质可以有利地通过添加氢氧化钙而变成碱性。然后可以将该反应例如用硫酸进行中和。
步骤(b)可以通过使该甲基环糊精在溶液中、特别是在水性溶液中经受以下操作来进行：
-纳米过滤该甲基环糊精溶液的操作(b.1)，所述溶液具有按重量计小于或等于20％的固体含量；
-在离子交换柱上去矿化的操作(b.2)；
-用活性碳脱色的操作(b.3)；
所述步骤(b.1)、(b.2)和(b.3)优先地以此顺序进行或按以下顺序进行：(b.1)、(b.3)和(b.2)。
步骤(b)之前可以是过滤或旋转干燥和洗涤步骤，特别是为了消除易于形成的硫酸钙(取决于所选择的甲基化试剂，并且还取决于用于中和该反应的酸)。
优先地，干燥步骤(c)是喷雾干燥步骤。
该喷雾干燥可以是单级或多级喷雾干燥。在多级喷雾干燥的情况下，将喷雾干燥器连接到流化床，任选地与喷雾干燥塔结合，这使得能够使通过喷雾干燥形成的颗粒附聚。如果希望获得更大平均直径的粉末并取决于所得粉末所希望的流量，后一种方法是特别有益的。
本发明还涉及一种组合物，该组合物包含根据本发明的甲基环糊精或包含根据用于制备本发明的甲基环糊精的方法获得的甲基环糊精。
根据本发明的组合物还优先地包含至少一种亲脂性化合物或带有至少一个亲脂性基团的化合物。
该化合物可以例如是疏水化合物，换言之常规地是在室温(15℃-25℃)下难溶于水的或非常难溶于水的或甚至几乎不溶于水的化合物。“难溶于水的化合物”常规地旨在是指需要从100ml至1000ml体积的水来溶解1克所述化合物。对于“非常难溶于水的化合物”，水的这一体积超过1000ml并在高达10 000ml的范围内。对于“几乎不溶于水的化合物”，水的这一体积超过10 000ml。在此方面，特别参见在欧洲药典中在参考“1.4专著，07/2014:10000”中给出的定义。
优先地，本发明所指的亲脂性化合物或带有至少一个亲脂性基团的化合物是药物活性成分，优先地选自降血糖药及其混合物。降血糖药基本上包括二甲双胍；磺酰脲类，例如格列本脲、格列齐特、格列美脲、格列吡嗪、或格列喹酮；格列酮类；列汀类药物(gliptines)GLP-1(胰高血糖素样肽-1)激动剂，例如艾塞那肽和利拉鲁肽、阿卡波糖、纳格列奈和瑞格列奈。优先地，该降血糖药选自磺酰脲类并且其最优先地是格列吡嗪。所讨论的药物活性成分还可以选自他汀类、抗高血压剂、血管紧张素-II受体激动剂(还被称为“沙坦类”)、β-阻断剂、血小板聚集抑制物、或抗凝血药。
优先地，本发明的组合物是药物组合物或组合物，其用作药剂，例如用于治疗和/或预防2型糖尿病和/或其并发症。因为本发明的组合物还能够作用于脂质代谢，所以它们还可以被用于治疗和/或预防以下疾病：通过HDL胆固醇水平的增加和/或通过减少或预防动脉粥样斑块易于治疗和/或预防的疾病(特别是动脉粥样硬化或与动脉粥样化相关的并发症)，和/或中枢神经系统疾病(特别是阿尔茨海默病、帕金森氏病或C型尼曼-皮克病)。
通过HDL胆固醇水平的增加易于治疗和/或预防的疾病典型地是与组织中胆固醇的过载、和/或储存和/或累积关联的疾病，以及还有其后果。这包括，例如，心血管疾病；血管疾病；闭塞性外周动脉疾病(例如，动脉粥样硬化或与动脉粥样化相关的并发症)；中枢神经系统疾病(例如阿尔茨海默病，帕金森氏病)；以及影响中枢神经系统的溶酶体疾病(例如像，尼曼-皮克病，如A型尼曼-皮克病、B型尼曼-皮克病、或C型尼曼-皮克病)。以非限制性的方式，通过使用根据本发明的药物组合物治疗和/或预防的与动脉粥样化相关的并发症是局部缺血(例如心肌缺血)、冠状动脉病、心绞痛、急性冠脉综合征、心肌梗塞、肠系膜梗塞、中风、动脉瘤、或下肢动脉病。
本发明还涉及根据本发明的药物组合物用于生产药剂，尤其是旨在用于治疗和/或预防上述提及的病症和疾病的用途。本发明还涉及一种用于在受试者中治疗和/或预防上述提及的病症和疾病的方法，该方法包括给予治疗有效量的根据本发明的药物组合物。
取决于目标用途，本发明的组合物可以呈本领域技术人员认为合适的任何盖伦制剂形式。它们可以例如呈液体、固体、或半固体的形式。它们可以是例如溶液、混悬剂、分散剂、乳剂、丸剂、颗粒剂、薄膜、粉剂、凝胶剂、乳膏剂、软膏剂、糊剂、棒剂、片剂、硬凝胶胶囊剂、软胶囊剂、渗透装置、贴剂。
此外，本发明的组合物可以包含任何其他附加的和通常的化合物，只要这不会不利于本发明中所希望的特性。典型地根据针对组合物所选择的盖仑制剂形式选择这些化合物。
本发明的组合物能够口服地、肠胃外地、经皮肤地或经粘膜地给予。肠胃外途径包括例如皮下的、静脉的、肌内的或腹膜内的给予，虽然后者对于动物是相当保守的。粘膜途径包括例如鼻腔给予、肺部给予或经由直肠粘膜的给予。经皮肤途径包括例如真皮途径，尤其是经由透皮装置，典型地是贴剂。对于治疗和/或预防中枢神经系统疾病，还能够利用鞘内途径或脊椎途径。
最后，本发明涉及根据本发明的甲基环糊精或根据用于制备根据本发明的甲基环糊精的方法获得的甲基环糊精用于在水性介质中溶解亲脂性化合物或带有至少一个亲脂性基团的化合物的用途，所述化合物优先地是如上文所定义的。
本发明还涉及根据本发明的甲基环糊精，或根据用于制备本发明的甲基环糊精的方法获得的甲基环糊精用于以下的用途：用于改进亲脂性化合物或带有至少一个亲脂性基团的化合物的化学稳定性；和/或用于改进其在生物膜上和通过生物膜的递送；和/或用于增加其物理稳定性；和/或用于将其从液体形式转化为粉状形式；和/或用于防止与其他化合物的相互作用；和/或用于减少在局部或口服给予这些亲脂性化合物或带有亲脂性基团的化合物后的局部刺激；和/或用于防止其在诸如皮肤等某些组织处的吸收；和/或用于获得这些化合物的延长释放；和/或用于掩盖其味道，特别是其苦味；和/或用于改变其生物利用度。
应注意，在本发明中，应当理解的是，表述“在X与Y之间”涵盖除了所提到的极限值之外的值的范围。
此外，应当理解的是，当提到溶液中物质的百分比浓度时，该浓度表示每100ml所述溶液中所述物质的克数。以克计的此重量实际上是干重，换言之它特别排除了溶解前可能以其粉状形式存在于物质中的水的重量。
从以下实例将更清楚地理解本发明，所述实例旨在是说明性的并且是非限制性的。
附图
图1描述了针对若干种甲基环糊精的样品(“MβCD-IN”、“MβCD-CP1”、“MβCD-CP2”和“MβCD-CP3”)，作为甲基环糊精浓度的函数的溶解度提高的比率。
实例
在以下测试中，将根据本发明的甲基-β-环糊精(“MβCD-IN”)与使用现有技术的方法的甲基-β-环糊精(“MβCD-CP1”、“MβCD-CP2”和“MβCD-CP3”)进行比较。
诸位发明人进行测试，使得这些MβCD全部都具有0.7的MS，以便能够在电导率标准的基础上有效地比较这些MβCD。
A.所使用的甲基-β-环糊精(MβCD)
1.根据本发明的MβCD(MβCD-IN)的制备
在以下温度和压力条件下：140℃/4巴，将天然的β-环糊精在硫酸二甲酯中，在水性介质中，并且在氢氧化钙的存在下醚化。然后用硫酸中和反应介质。
然后将反应产物旋转干燥(Dorr-Oliver BW630H旋转干燥器)并洗涤，以便消除在反应过程中形成的硫酸钙。特别地通过喷雾嘴用加热到70℃的脱矿质水进行洗涤。因此获得了3.5吨具有23％干物质含量的反应产物。
将以此方式获得的反应产物的离子种类通过以下操作分离：
-调节至20％干物质含量的溶液的纳米过滤；
-离子交换柱上的去矿化；
-用活性碳脱色。
特别地，在以下条件下进行纳米过滤步骤：使用AFC30膜；使用两个平行的1.7m2管(总计3.4m2)；2.7m2/h高压泵；背压设置为20巴模块入口；将MβCD的溶液调节至20％干物质含量，达到55℃的温度并且达到5.5的pH；渗透流速为从70l/h/m2至85l/h/m2；出口压力为18巴。因此进行6次过滤。
特别地，在以下条件下进行去矿化步骤：
-在低于40℃的温度下，50l/h，在20％干物质含量下的处理：
o阳离子型(Amberlite 252)；25升；1.8eq/l；
o阴离子型(Amberlite IRA 910)；40升；1.1eq/l；
o混合床；30升；
再生之前对2个700l罐进行去矿化。
特别地在以下条件下进行用活性碳(NORIT SX plus)脱色的步骤：MβCD的溶液在20％干物质含量下，用1％炭黑处理；搅拌1小时；pH5-5.5；室温；经11μm套筒过滤，然后经8μm套筒，并最终经0.22μm套筒过滤。
然后借助于蒸发器(NIRO)，特别地在以下条件下将以此方式获得的MβCD浓缩，以便具有30％的按重量计的干物质含量：供给流速为100l/h；产品温度为62℃；压力为200毫巴。
通过单级喷雾干燥(NIRO喷雾干燥器)对以此方式获得的溶液进行干燥。特别地是如下的条件：将待喷雾干燥的溶液调节至70℃的温度和6.5-7的pH；溶液的过滤(0.22μm)；入口空气的温度为250℃；出口空气的温度被调节至115℃；空气流速为120Nm3/h；负压调节至35mm水柱；喷雾干燥的产品的流速为6.8kg/h至7kg/h。
以此方式获得的粉状MβCD(MβCD-IN)具有3.5％的水分含量，0.3％的还原糖含量，以及小于0.1％的残余的天然β-环糊精含量。
2.对比MβCD(MβCD-CP1、-CP2和-CP3)
对比甲基环糊精“MβCD-CP1”对应于在专利US 7,259,153B2中使用的甲基环糊精并在该专利中被指定为“结晶甲基化β-CD”。尽管在该专利中没有描述用于制备该MβCD的方法，并且该产物不可商购，诸位发明人做出的假设是其是根据专利US 5,935,941 A制备的。确实，该专利被引用为用于制备专利US 7,259,153 B2的MβCD的有希望的基础。诸位发明人特别是基于专利US 5,935,941 A的实例15，这是说明制备甲基化环糊精的唯一的实例。将反应产物特别地根据本文献的实例1中所述的方法进行处理。
根据专利US 6,602,860 B1制备对比甲基环糊精“MβCD-CP2”。将反应产物特别地根据本文献的实例1中所述的方法进行处理。
对比甲基环糊精“MβCD-CP3”对应于在专利申请WO 2015/087016 A1中使用的在名称Crysmeb下销售的产品。该产品特别地根据专利US 9,935,941 A获得，除了该产品通过喷雾干燥进行干燥外。
B.表征
根据以下方法测定甲基环糊精MβCD-IN、MβCD-CP1、MβCD-CP2和MβCD-CP3的特征。
1.摩尔取代度(MS)和取代特性的测定。通过质子NMR(在DPX 250MHz先进装置(布鲁克公司，莱茵斯泰腾，德国(Bruker,Rheinstetten,Germany))上)测定MS。测量在25℃下进行。用D2O信号进行校正。将MβCD和天然环糊精(即非甲基化环糊精)的样品在0.75ml的D2O中以5mg的浓度制备。在氮气流下蒸干溶液，并且然后在0.75ml的D2O中重构。重复这一操作两次，以确保羟基官能团的质子的全部交换。从天然环糊精的谱与根据本发明的甲基环糊精的谱之间的积分的差异计算MS。NMR谱还使得能够计算取代特性。
2.电导率的测定。在25℃下，根据由欧洲药典在参考“2.2.38.电导率，01/2008:20238”下推荐的方法，在以10％MβCD的100ml溶液的基础上测定电导率。特别地，将10克干的MβCD置于100ml容量瓶中。添加具有大于500 000欧姆.cm的电阻率的蒸馏水(适量至100ml)。
该溶液的电导率特别是通过配备有测量单元的电子电导率仪(KNICK 703)来确定的，并且根据相关说明书中描述的程序进行验证。
得到的结果在表1中给出。
表1
ND：未测定
C.格列吡嗪的溶解测试
根据以下方法评价根据本发明的甲基环糊精MβCD-IN与对比甲基环糊精MβCD-CP1、MβCD-CP2和MβCD-CP3在蒸馏水中溶解格列吡嗪的能力：针对每种MβCD，制备在0％、1％、2％、10％和15％MβCD下的6种溶液。将蒸馏水用作对照溶液。将这些溶液在室温下搅拌。将格列吡嗪以毫克对毫克添加直到其不再溶解。针对每种溶液记录溶解的格列吡嗪的极限量，这使得能够计算每ml溶液中溶解的格列吡嗪的mg数。
溶解度提高的比率给出了在限定浓度的甲基环糊精的存在下溶解度增加的因子。将其计算如下：
其中：“SMCD”以每ml甲基环糊精溶液中溶解的格列吡嗪的mg数表示；“SH2O”以每ml水中溶解的格列吡嗪的mg数表示。
结果示于图1中。
观察到与甲基环糊精MβCD-CP1、MβCD-CP2和MβCD-3(不是根据本发明)相比，关于根据本发明的甲基环糊精MβCD-IN的溶解度提高的比率高得多。
可以推断出在低MS下，具有小于或等于50μS/cm的电导率的甲基环糊精(例如根据本发明的甲基环糊精MβCD-IN)是亲脂性化合物或带有亲脂性基团的化合物的好得多的增溶剂。

Claims (14)

1.一种甲基环糊精，该甲基环糊精具有在0.05与1.50之间的摩尔取代度(MS)，其特征在于，当该甲基环糊精是呈10％浓度的蒸馏水溶液的形式时，该甲基环糊精具有小于或等于50μS/cm的电导率。
2.如权利要求1所述的甲基环糊精，其特征在于，所述甲基环糊精的甲基基团的至少50％位于由吡喃葡萄糖单元的C2碳所携带的羟基处。
3.如权利要求1和2中任一项所述的甲基环糊精，其特征在于，该甲基环糊精是甲基-β-环糊精。
4.如权利要求1至3中任一项所述的甲基环糊精，其特征在于，该甲基环糊精是呈粉状形式。
5.如权利要求4所述的粉状甲基环糊精，其特征在于，该粉状甲基环糊精是呈无定形形式。
6.如权利要求1至5中任一项所述的甲基环糊精，其特征在于，该甲基环糊精是呈喷雾干燥的产品的形式。
7.一种用于制备具有在0.05与1.50之间的MS的甲基环糊精的方法，该方法包括减少该甲基环糊精的离子种类的步骤，使得当该甲基环糊精是呈10％浓度的蒸馏水溶液的形式时，所述甲基环糊精的电导率被降低至小于或等于50μS/cm的值。
8.一种用于制备具有在0.05与1.50之间的摩尔取代度(MS)的甲基环糊精的方法，该方法包括以下步骤：
(a)用甲基化试剂将环糊精醚化，所述醚化在碱性介质、优先地水性介质中，在100℃与200℃之间的温度下并且在1巴与10巴之间的压力下进行；
(b)减少在步骤(a)中获得的该甲基环糊精的离子种类，使得当该甲基环糊精是呈10％浓度的蒸馏水溶液的形式时，所述甲基环糊精的电导率被降低至小于或等于50μS/cm的值；
(c)干燥在步骤(b)中获得的该甲基环糊精；
(d)回收在步骤(c)中获得的该甲基环糊精。
9.如权利要求7和8中任一项所述的用于制备甲基环糊精的方法，其特征在于，该减少离子种类的步骤通过使该甲基环糊精在溶液中、特别是在水性溶液中经受以下操作进行：
-纳米过滤该甲基环糊精溶液的操作(b.1)，所述溶液具有按重量计小于或等于20％的固体含量；
-在离子交换柱上去矿化的操作(b.2)；
-用活性碳脱色的操作(b.3)。
10.一种组合物，该组合物包含如权利要求1至6中任一项所述的甲基环糊精，或包含根据如权利要求7至9中任一项所述的方法获得的甲基环糊精。
11.如权利要求10所述的组合物，该组合物还包含亲脂性化合物或带有至少一个亲脂性基团的化合物。
12.如权利要求10和11中任一项所述的组合物，其用作药剂。
13.如权利要求12所述的组合物，其用于治疗和/或预防2型糖尿病和/或其并发症、和/或能够通过HDL胆固醇水平的增加和/或通过减少或预防动脉粥样斑块进行治疗和/或预防的疾病、和/或中枢神经系统疾病。
14.如权利要求1至6中任一项所述的甲基环糊精或根据如权利要求7至9中任一项所述的方法获得的甲基环糊精用于以下的用途：用于溶解亲脂性化合物或带有至少一个亲脂性基团的化合物；和/或用于改进其化学稳定性；和/或用于改进其在生物膜上和通过生物膜的递送；和/或用于增加其物理稳定性；和/或用于将其从液体形式转化为粉状形式；和/或用于防止与其他化合物的相互作用；和/或用于减少在局部或口服给予这些亲脂性化合物或带有亲脂性基团的化合物后的局部刺激；和/或用于防止其在诸如皮肤等某些组织处的吸收；和/或用于获得这些化合物的延长释放；和/或用于掩盖其味道，特别是其苦味；和/或用于改变其生物利用度。
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