CN108136174B - 可植入式神经刺激装置 - Google Patents

Abstract

一种可植入式电刺激装置包括导电电极和多孔基底，所述导电电极被配置用于与脉冲发生器装置耦合并且发射被配置成在靶组织周围生成期望电场的电信号，而所述多孔基底由生物相容性且生物耐久性材料构造而成，所述多孔基底具有嵌入并支撑所述导电电极的模仿细胞外基质的结构。所述可植入式装置还包括也被嵌入、沉浸并支撑在所述多孔基底内的脉冲发生器。

Description

可植入式神经刺激装置

相关申请

本申请要求2015年6月27日提交的题为“A Method and Apparatus forProviding Paraesthesia Pain Relief by Neuromodulation”的澳大利亚临时专利申请号201590902501以及2015年4月17日提交的题为“A System and Method of Manufacturefor a Peripheral Nervous System Neurostimulation”的澳大利亚临时专利申请号2015901380的权益，上述申请均通过引用并入本文。

技术领域

本公开内容涉及用于治疗益处的神经调节或神经刺激领域，并且具体地涉及：

一种在多孔基底中制造可植入式神经刺激引线的结构和方法；

一种可植入式周围神经调节系统及其制造方法；

一种提供复杂治疗结果的方法和设备；以及

一种用于神经回路处理的方法和设备。

背景技术

神经调节或神经刺激是通过使用微电极递送电刺激而对神经系统的部分进行治疗性激活。出于治疗益处而使用神经刺激的历史悠久。自从Melzack和Wall于1965年提出“闸门控制学说(gate control theory)”以来，已经实施使用神经刺激来通过选择性地刺激脊髓中的神经来缓解慢性顽固性疼痛。阀门控制学说提出，传送疼痛刺激的神经(归类为“C”纤维)和传送诸如触觉、压力和振动感觉等非疼痛刺激的神经(归类为传入“A-β”纤维)均终止于它们相互作用的脊髓背角或“闸门”。学说进一步提出，当传入A-β纤维被激活时，其将会对C纤维具有“关闭闸门”的作用，并从而降低或减轻疼痛的感觉。

国际神经调节学会(International Neuromodulation Society)将术语“神经调节”定义为“通过向身体的靶部位递送电刺激或化学剂来改变神经活动”。因此，电神经调节疗法可以被定义为向患者提供治疗益处的、通过递送电刺激而实现的神经活动的任何改变。电神经调节疗法可以使用放置在靶神经之上/附近的皮肤上的电极从外部提供，或者使用皮下放置在一个或多个靶神经附近或直接放置在靶神经上的植入式电极从内部提供，所述电极连接到可植入式脉冲发生器(implantable pulse generator，IPG)。可植入式神经调节装置在20世纪80年代投入现代使用，并且该技术的技巧和应用不断得到发展和扩大。

脊髓刺激(spinal cord stimulation，SCS)是从20世纪80年代以来使用的一种形式的神经调节疗法。其主要用途是作为一种向脊髓递送温和电脉冲的、用于慢性疼痛管理的可逆性非药物疗法。另一种在20世纪80年代开发的神经调节治疗是深部脑刺激(deepbrain stimulation，DBS)，其可用于帮助限制帕金森病、肌张力障碍或特发性震颤中的运动障碍症状。由于神经系统的单元可大致分类为属于中枢神经系统或者周围神经系统，因此电神经调节疗法也可以分类为中枢神经系统刺激(central nervous systemstimulation，CNSS)和周围神经系统刺激(peripheral nervous system stimulation，PNSS)。脊髓刺激(SCS)和深部脑刺激(DBS)(当今使用的最久远的和最常用的电神经调节疗法)均是CNSS的实例。神经调节疗法的其他已知应用包括作为PNSS实例的枕神经刺激(occipital nerve stimulation，ONS)、周围神经刺激(peripheral nerve stimulation，PNS)、迷走神经刺激(vagus nerve stimulation，VNS)、骶神经刺激(sacral nervestimulation，SNS)。

附图说明

图1是根据本公开内容教导的用于神经刺激系统的可植入式引线组装件10的示例性实施方式的示意图；

图2是根据本公开内容教导的用于神经刺激系统的可植入式引线组装件20的更详细示例性实施方式的分解示意图；

图3是根据本公开内容教导的、用于神经刺激系统的具有针对枕神经刺激(ONS)优化的电极结构的可植入式引线结构30的示例性实施方式的示意图；

图4是根据本公开内容教导的用于神经刺激系统的可植入式引线结构40的另一示例性实施方式的示意图，该可植入式引线结构40适合于枕神经刺激(ONS)；

图5是根据本公开内容教导的示例性电极构造50的图解说明；

图6是根据本公开内容教导的示例性静电纺丝系统60的示意图；

图7是根据本公开内容教导的用于制造可植入式神经刺激引线组装件或可植入式神经刺激系统的示例性过程的流程图；

图8是根据本公开内容教导的用于神经刺激的桨形引线结构90的示例性实施方式的图解说明；

图9是根据本公开内容教导的贴片引线结构100的另一示例性实施方式的图解说明；

图10是根据本公开内容教导的用于神经刺激的另一贴片引线结构110的示例性实施方式的图解说明；

图11是根据本公开内容教导的用于神经刺激的袖带引线结构120的示例性实施方式的图解说明；

图12是根据本公开内容教导的用于神经刺激的导管式引线结构130的示例性实施方式的图解说明；

图13是根据本公开内容教导的用于神经刺激的螺旋引线结构140的示例性实施方式的图解说明；

图14是根据本公开内容教导的具有场成形元件的可植入式引线组装件150的示例性实施方式的分解图；

图15是根据本公开内容教导的具有中间层或特征的可植入式引线组装件160的示例性实施方式的分解图；

图16是根据本公开内容教导的具有暂时或永久机械性质的可植入式引线组装件170的示例性实施方式的分解图；

图17是根据本公开内容教导的用于神经刺激的可植入式经静脉引线结构180的示例性实施方式的图解说明；

图18是根据本公开内容教导的可植入式神经刺激系统210的示例性实施方式的示意图；

图19是根据本公开内容教导的可植入式神经刺激系统220的示例性实施方式的图解；

图20是根据本公开内容教导的用于ONS应用的可植入式神经刺激系统230的示例性实施方式的图解说明；

图21是根据本公开内容教导的用于ONS应用的可植入式神经刺激系统230的优选放置位置的图解说明；

图22和图23A-图23D是根据本公开内容教导的并入了可穿戴式外部发射装置的神经刺激系统240的示例性实施方式的图解说明；

图24是根据本公开内容教导的用于建立多个刺激模式并将其组合成用于神经刺激系统的复合刺激模式的示例性过程的流程图；

图25是根据本公开内容教导的用于神经刺激的示例性复合波形的图解说明，该示例性复合波形包括叠加到CBDC(charged-balanced direct current，电荷平衡直流)波形的一个相位上的CBAC(charged-balanced alternating current，电荷平衡交流)波形；

图26是根据本公开内容教导的用于神经刺激的独立生成的示例性CBAC波形和示例性CBDC波形的图解说明；

图27是根据本公开内容教导的用于神经刺激的示例性复合波形的图解说明，该示例性复合波形包括叠加到CBDC波形的一个相位上的CBAC波形；

图28是神经回路的图解说明；

图29是根据本公开内容教导的响应于神经弧的输入神经元的电刺激的、神经弧的输出神经元上的代表性输出信号的图解说明；

图30是根据本公开内容教导的用以可靠地测量中间神经元单元的影响的代表性互相关信号处理技术的图解说明；

图31是根据本公开内容教导的平方和电路/处理器的图解说明；

图32是根据本公开内容教导的使用总和或平方信号处理技术来测量神经回路的表现的图解说明；

图33是根据本公开内容教导的电极组织界面的等效电路350的示意图表示；

图34是根据本公开内容教导的刺激脉冲的等效电路的示意图，该刺激脉冲通过具有阻抗Z_e的两个电极，通过组织阻抗Z_t，通过两个感测电极Z_i，继而进入到测量放大器；

图35是根据本公开内容教导的利用信号存在估计器来增强检测性能的系统的框图；以及

图36-图43是根据本公开内容教导的ECAP和假象信号的估计值的振幅谱和相位谱。

具体实施方式

有效的可植入式神经刺激引线结构应当拥有一些期望的特性，包括生物相容性和生物耐久性。引线应当创造出适合于刺激靶神经的电场，并产生组织对植入物的最小不良反应。引线结构还应当具有适合于其所植入的身体区域的形状因子，并且应当具有用以耐受植入和可能的移出的适当机械性质。

当使用不适合特定应用的引线时，可能会导致不良事件。例如，在枕神经刺激(ONS)试验中，可植入式引线相关不良事件往往源于这些手术目前是使用被批准用于脊髓刺激(SCS)的市售引线和刺激器进行而并非“按需定制”使用的这一事实。这些引线被预定用于中枢神经系统刺激(CNSS)，其中它们被设计用于在非常具体的位置递送刺激。这意味着CNSS中所使用的引线具有被配置成允许准确放置相当局部化的电场的多个电极。此外，这些引线通常是机械刚性的，既为了确保引线一经植入不会发生移动，也为了允许引线易于穿过tuohy针到达靶组织。当放置在皮肤下的其他位置以供例如进行CNS时，刚性引线易受腐蚀，往往导致感染和由于锚固困难带来的引线不稳定。

还已经认识到，在周围神经系统刺激(PNSS)应用中，根据应用，使用局部化或者更加宽泛的场以确保靶神经得到适当刺激。为了使用针对CNSS开发(被设计用于产生局部化场)的引线实现更大的场，需要同时激活多个电极，一般导致更高的功率需求和减少的电池寿命。因此，本文所述的引线结构尤其适合于ONS疗法并且更普遍地适合于PNS应用。然而，本领域技术人员应当理解，本文所述的引线结构适用于其他形式的神经刺激疗法，例如包括针对膀胱过动症的胫神经刺激、针对阻塞性睡眠呼吸暂停的舌咽神经刺激、针对面部疼痛的三叉神经刺激以及针对头疼和面部疼痛的眶上神经刺激。本文公开的引线结构还可以通过直接刺激器官而用于器官中的神经。

图1是根据本公开内容教导的用于神经刺激系统的可植入式引线组装件10的示例性实施方式的示意图。神经调节引线组装件10包括电极结构12、线缆区段14和连接器16。线缆区段14和连接器16可以是可选的。可植入式引线组装件具有良好的拉伸强度，极为柔顺，并且能够耐疲劳。引线组装件10还可以在不需要特殊解剖特征的情况下有效地锚固，并且能够以一系列物理形式和电极配置而成本高效地制造。此外，相比传统的可植入式引线，本文所述的可植入式引线组装件引起的组织反应显著减少。最小程度的组织反应减少了所植入的引线周围纤维组织或包膜的形成，而这可以有效地提高引线的有效阻抗。

图2是根据本公开内容教导的用于神经刺激系统的可植入式引线20的更详细示例性实施方式的分解示意图。示例性可植入式引线组装件20包括电极组装件22，该电极组装件22包括嵌入在部件28和部件29中所示的多孔基底中的两个电极元件23和24以及两个电连接元件26和27。电极组装件可以由合适的生物相容性导电材料形成，例如包括但不限于Pt或PtIr，并且被配置成适合于特定引线所设计用于的具体应用。根据本公开内容的一个方面，有可能创造出针对靶神经生成最佳场结构的电极结构。当两个基底层28和29形成连续基底时，电极组装件22被牢固地保持到位。由部件28和部件29形成的多孔基底具有模仿细胞外基质(extracellular matrix，ECM)的组织支架的结构。该支架使纤维化组织反应最小化，并且仅允许浅表细胞向内生长，从而使得基底粘附到相邻组织。由于可以为了良好的细胞粘附而对多孔基底进行工程设计，因此可以跨暴露于周围组织的整个多孔基底有效地锚固引线结构而不造成组织损伤。这样的引线将会显著减少引线迁移不良事件。这样的引线可以在不使用单独的锚固件的情况下锚固在内部器官上、肌肉中、静脉内以及神经周围。其还可以有效地锚固在中枢神经系统内。在无需单独锚固装置的情况下锚固引线的能力还意味着可以有效地锚固更小的引线。多孔基底还允许身体的电解质接触集成至基底中的电极并为电极和其他为整个引线带来结构完整性的内含物提供机械支撑。多孔基底28和29可以由聚氨酯(PU)、聚四氟乙烯(PTFE)以及现在已知或以后开发的其他合适的生物相容且不可生物降解的材料形成。

图3是根据本公开内容教导的、用于神经刺激系统的具有针对枕神经刺激(ONS)优化的电极结构的可植入式引线结构30的示例性实施方式的示意图。在采取“贴片”电极形式的该示例中，细长引线结构30包括嵌入在多孔基底34中的两个平行电极元件32和33。引线结构30可以具有6-7cm范围内的示例性长度l，以及6mm范围内的示例性高度h。在图3中所示的示例性放置中，可植入式引线结构30能够覆盖枕最小神经、枕大神经以及枕小神经，并在这些神经周围生成治疗电场。

图4是根据本公开内容教导的用于神经刺激系统的可植入式引线结构40的另一示例性实施方式的示意图，该可植入式引线结构40适合于枕神经刺激(ONS)。引线结构40与图3中所示的类似，并且包括嵌入在多孔基底44中的平行电极元件42和43。可植入式引线结构40还包括掩蔽区域46，该掩蔽区域46可以选择性地定位，以便用材料来覆盖导电电极元件的部分，从而降低或移除基底44中的孔隙度。孔隙度降低的区域可以用于使电极元件的选定区段与电解质绝缘，减小电极的有效表面积，和/或降低电极和邻接组织内的粘附水平。可以通过选择性地使多孔基底的部分具有较少孔隙以及/或者在多孔基底44内部或多孔基底44外部添加合适的无孔层来创造出“掩蔽”区域。可以在形成外多孔基底44的层内嵌入中间多孔层，其中该中间多孔层可在其上限定具有降低的孔隙度或无孔的选定区域。

图5是根据本公开内容教导的示例性电极构造50的图解说明。电极元件50的优选构造由合适的单丝或多丝导线形成，该单丝或多丝导线由不导电丝线支撑和/或形成在不导电丝线上。绝缘导线52由合适的生物相容性导电材料制成，其中该绝缘导线52的一些绝缘材料被移除以暴露内部导电线54。继而用不导电支撑丝线56螺旋地缠绕内部导电线54。这种布置具有多个优点。电极和电连接元件内不需要接头。这种方式形成的导线螺旋更有可能耐疲劳。支撑丝线56可以由适当的材料制成，使得丝线可以诱导结合至多孔基底，从而帮助将引线结构锚固到位。应当理解，存在用于形成电极结构的其他方法。例如，可以使用诸如放电加工(electro-discharge machining，EDM)、铣削和冲压等工艺，由块体材料形成更复杂形状的电极。如此形成的电极可以通过焊接或其他连结技术连结到电连接元件。本领域技术人员将会理解，尽管本发明的一个方面在于使用多孔基底来提供成品引线的更大部分的机械完整性，但还可以使用一些元件，例如上述不导电支撑丝线来提供一定程度的机械完整性，特别是在制造过程中。

多孔基底由生物相容性且不可生物降解材料通过包括相分离、单轴冻结、微成型、气体冷冻和无纺织物技术(包括静电纺丝和增材制造技术)在内的多种技术中的一种形成。材料和制造方法的选择取决于具体应用所需的特定形式和机械性质。类似地，诸如孔隙大小和空隙率等特定基底参数的选择由涉及的应用所需的具体组织界面所决定。

图6是根据本公开内容教导的用于制造无纺多孔基底的示例性静电纺丝系统60的示意图。静电纺丝系统60包括液相前体聚合物溶液62，该液相前体聚合物溶液62被供应到安装在接地收集板66上方的一个或多个喷丝头64。高压电源68连接在喷丝头64和收集板66内。前体聚合物溶液、溶胶凝胶、颗粒悬浮液或熔体以受控速率馈送到喷丝头64。喷丝头64的尖端和收集板66内的电场拉制从喷丝头64产生并沉积到收集板66上的非常纤细的纤维69。当渗出的材料或纤维沉积时，其与其他沉积的纤维融合并形成多孔无纺材料或织物。或者，沉积的纤维可以经受诸如特定温度和/或压力等适当的沉积后处理以形成或加强纤维内的结合。

在所示的示例性静电纺丝系统60中，可以沉积两种或更多种不同的材料并将其用于形成多孔无纺材料。通过选择合适的材料，该工艺能够以薄至100微米的片产生具有高空隙率、小孔隙大小和良好机械性质的多孔基底。多孔基底是由以随机图案铺设的许多层纳米纤维随机排列制成，以产生具有良好的和各向同性的机械性质的无纺织物。该实施方式可以是创造具有良好机械、电气和生物反应性质的广泛范围的引线形式的成本高效方式。当使用诸如聚氨酯等合适的基材时，该工艺具有如下性质：在新纤维接触先前纺成的纤维的任何位置处，新纺纤维将会结合到先前纺成的纤维上。静电纺丝工艺使用电荷从用于形成电纺纤维的液体形式的聚合物拉制通常非常纤细的纤维。这样的液体形式可以通过将材料溶解在合适的溶剂中或通过使用熔融前体来实现。由于该工艺不需要使用凝固化学或高温来从溶液产生固体线，因此其特别适合于从大分子和/或复杂分子生产纤维。

通过调整材料和关键静电纺丝参数，有可能使用该技术来制造模拟不同组织类型的细胞外基质(ECM)的多孔基底，所述不同组织类型包括但不限于皮下组织、血管组织、肌肉、神经组织和各种器官。根据本公开内容的一个方面，可以调整多孔基底的特性以从引线所要植入的组织类型产生期望的组织反应，该植入包括但不限于皮下放置、肌肉放置、内部和外部血管放置、放置在神经组织中，以及放置在各种器官上。

图7是根据本公开内容教导的用于制造可植入式神经刺激引线组装件或可植入式神经刺激系统的示例性过程的流程图。本文所述的方法适用于制造本公开内容中描述的所有不同形式的引线结构。该方法涉及在两个或更多个阶段中形成多孔基底，以封闭、沉浸、嵌入和支撑神经刺激系统的电极元件和任何其他内含物。在框70中，制备具有合适尺寸和形状的心轴。在框72中，如果要形成初始多孔层，则在框74中将多孔无纺基底的这样的第一部分形成在心轴之上。此后，如框76中所示，将适当的神经刺激元件和内含物定位在基底上。由于这样的内含物将会通过静电纺丝过程的持续而被封闭或沉浸，因此内含物可以具有被设计用于与电纺纤维缠结的机械特征，以协助集成到多孔基底中。在框78中，关于是否已经添加了所有内含物作出判断，如果不是，则可以在框74中添加多孔基底的另一部分，并且在框76中并入附加内含物。神经刺激内含物可以包括电极元件、导线，以及如下文更详细描述的可植入式脉冲发生器(IPG)。当放置最后一组内含物时，在框79中铺设多孔基材的最后部分，并且在框80中完成引线制造。形成诸如静电纺丝聚氨酯等多孔基底的一些方法自然地结合基底的每个连续部分，使得不同部分被集成到单个基底中。其他方法可能需要最后的精加工步骤，以便可能通过加热、压力或超声波焊接或其他不损坏基底结构的合适工艺将部件结合在一起。可选地，可以将无孔顶层添加到多孔基底的顶层。或者，可以形成多孔基底层，并且继而在放置于心轴上之前将其切割成合适的形状和尺寸，并铺设在神经刺激元件之上。此外，可以在两个外多孔无纺基底内添加一个或多个具有掩蔽区域的附加多孔部件作为中间层。

如果在可植入式系统的某些区域中需要高水平的电解质排除，则可以通过并入某些内含物，诸如具有某些期望形状和尺寸的金属、玻璃或陶瓷材料等，来进一步改造多孔基底以形成对水分和氧气的封闭、密封或屏障。在备选实施方式中，层压多层结构可以形成多孔基底内的内含物的一部分。

可以添加到多孔基底的另一特征是通过修改孔隙大小来形成一个或多个锚固垫，从而可以实现受控的组织向内生长以提供长期锚固。锚固垫可以通过改变基底的选定区域中的电纺纤维的密度来形成。可以使用诸如近场静电纺丝等精密沉积技术来产生锚固垫。另一技术涉及使用在电纺设备中被施加不同电位的分段收集板。还可以使用其他已知技术。

本领域技术人员将会了解，对这种基本技术的许多增强都是有可能的。尤其感兴趣的是形成核壳纤维(在其核和外壳中具有不同材料的纤维)的能力，使用高精度沉积技术控制沉积图案，控制纤维取向，以及使用多模和无模纺丝方法。

图8是根据本公开内容教导的用于神经刺激的桨形引线结构90的示例性实施方式的图解说明。该电极配置90使用图5中所示和上文所述的螺旋缠绕引线结构。桨形电极组装件90的优选实施方式包括两个电极元件92和93，所述两个电极元件92和93以上述方式由多孔基底94封闭、沉浸和支撑。

图9是根据本公开内容教导的贴片引线结构100的另一示例性实施方式的图解说明。贴片引线结构100还包括掩蔽区域102，该掩蔽区域102可以选择性地定位以便以降低的孔隙度覆盖导电电极元件的部分。贴片引线结构100可以包括两个导电电极元件，该两个导电电极元件在多孔基底104中以预定图案布置在引线结构中以产生期望的电场，其中电极元件穿过的选定区域被掩蔽以在组合基底层中产生孔隙度降低的区域。孔隙度降低或无孔的区域可以用于使电极元件的选定区段与电解质绝缘，减小电极的有效表面积，和/或降低电极和邻接组织内的粘附水平。“掩蔽”区域可以通过选择性地使多孔基底的部分具有较少孔隙和/或在多孔基底内或多孔基底表面上添加合适的无孔层而产生。可以将中间多孔层嵌入在多孔基底中，其中该中间多孔层可在其上限定孔隙度降低或无孔的选定区域。

图10是根据本公开内容教导的用于神经刺激的另一贴片引线结构110的示例性实施方式的图解说明。贴片引线结构110包括以预定图案布置在多孔基底116内的两个电极元件112和114，以产生期望的电场。贴片引线结构110包括以线性方式布置的具有终端点的第一导电电极元件112，以及围绕所述终端点布置成圆弧的第二导电电极元件114。如上文所述，电极元件112和114被封闭并沉浸在合适形状和尺寸的基底116的两个或更多个部分内。

图11是根据本公开内容教导的用于神经刺激的袖带引线结构120的示例性实施方式的图解说明。袖带引线结构120总体上为圆柱形并且基本上包围神经周围并缝合封闭。如上文所述，可以通过将导电电极元件122嵌入在具有期望形状和尺寸并如上文所述形成在圆柱形心轴上的多孔基底124内来形成袖带引线结构120。

图12是根据本公开内容教导的用于神经刺激的导管式引线结构130的示例性实施方式的图解说明。导管式引线结构130可以通过使用圆柱形心轴来制造，该圆柱形心轴在静电纺丝过程中绕其轴线旋转以产生圆柱形形式的多孔基底。多孔基底132的第一部分形成在圆柱形心轴上，继而通过从导线134一端剥离绝缘材料来制备绝缘的生物相容性导线。继而将非绝缘长度的导线134沉浸在多孔基底132的第一部分周围从而形成电极元件136，并且将导线的绝缘部分平行于圆柱形基底的轴线放置在多孔基底的第一部分上以形成电连接元件134。该过程可以重复一次或多次以产生期望数目的电极元件。该过程还可以在圆柱形心轴的远端重复以形成第二组引线结构，该第二组引线结构可以稍后露出以形成连接器触点。一旦所有的电极内含物就位，就将多孔基底138的第二部分布置在圆柱形心轴上以覆盖电极元件。引线结构的一个或多个区域可被掩蔽以产生降低的孔隙度或无孔隙度。一旦从圆柱形心轴移取，成品引线将会具有中心内腔，在该中心内腔中可放置管心针以在植入期间暂时加强引线结构。

图13是根据本公开内容教导的用于神经刺激的螺旋引线结构140的示例性实施方式的图解说明。螺旋引线结构140包括嵌入在螺旋形多孔基底内的电极元件，该多孔基底也可以形成在适当形状的心轴上。螺旋引线结构140可以通过围绕适当直径的圆柱形心轴形成多孔基底的第一部分，在形成基底时使心轴旋转来形成。继而将电极元件和绝缘连接器导线以预定图案铺设在多孔基底的第一部分上，然后在电极元件之上继续形成多孔基底。

根据本公开内容的另一方面，图14中所示的引线组装件150可以包括被称为“埋置电极”152的场成形元件，该埋置电极152连接到刺激器，但通过绝缘层154与组织电隔离。这样的电极152电容耦合到组织并且将会保持安置在电极上的任何电荷达相对较长的时间。相应地，在刺激周期之前，可以将埋置电极152放置在适当的位置并预充电至适当的电荷密度，以影响刺激周期期间所产生的场的形状。一个或多个场成形元件或埋置电极可以由合适的生物相容性导电材料制成，诸如但不限于Pt或PtIr，其可以涂覆有合适的生物相容性不导电或绝缘材料，并且可以出于使所述一个或多个电极元件产生的电场成形的目的而连接到特定电位源。这些场成形元件还可以体现旨在减轻应变并改善其耐疲劳性的特征。如在其他引线组装件中那样，引线组装件150还包括电极元件155和被封闭并包裹在多孔基底156中的引线。

根据图15中所示的本公开内容的另一方面，引线组装件160可以包括嵌入在多孔基底164中的合适孔隙度的中间层或特征162，使得特征162的中间多孔层的一些部分延伸超出多孔基底164和任何如上文所述的防渗浸渍材料层。延伸超出防渗浸渍材料166的该中间层162的部分的孔隙度被选择为允许组织向内生长到该层的该部分中以帮助将引线锚固在组织中。应当理解，这样的“锚固”结构不必是连续的，而是被定制用于确保恰如所需的锚固力。

根据图16中所示的本公开内容的又一方面，引线组装件170可通过除了电极元件174之外包含由生物相容性且可吸收或不可吸收材料制成的可吸收或不可吸收元件，在底层多孔基底172的性质的基础上增添暂时和永久机械性质。这些内含物可能由于若干原因而被包含在内，包括但不限于确保装置永久地保持特定的形状，赋予特定的非各向同性刚度性质，向引线提供暂时刚性以改善植入期间的处理，和/或在放置之后提供短期锚固。增添的特征例如可以包括位于多孔基底的边缘上的带倒钩的特征176。所示示例还包括位于多孔基底层172上方的防渗层178。

引线组装件的基本线缆区段可以如上文所述地制造，并继而涂覆诸如聚乙二醇(PEG)蜡或聚醋酸乙烯酯(PVA)等生物相容性且易溶性材料。一旦涂覆，可以使用本文所述的任何构造方法在引线周围形成有可能具有如上所述的锚固结构的第二封闭层。一旦已经形成封闭层，则移除可溶性材料，从而产生完全封闭在外封闭层中但不耦合至外封闭层的线缆区段。这样的构造的优点在于，如果需要在植入后更换引线，则可以将引线从可植入式脉冲发生器拔出，并且通过拉动线缆区段穿过将会保持在原位的封闭层而将线缆区段拉出，从而形成供替换引线的线缆区段穿过的导向路径。

连接器区段可以通过以下步骤制成：将生物相容性金属(例如PtIr合金)制成的用于所使用的连接器的合适的配合结构安装在诸如聚氨酯棒等适当的支撑元件上；使用适当的结合方法(例如，激光焊接、压力焊接、点焊等)将线缆区段中的导体连结到合适的配合结构；将连接器区段包裹在诸如聚氨酯或硅酮等合适的柔性生物相容性材料中；以及采用精加工工艺来确保金属结构不含任何绝缘材料(诸如来自前一步骤的溢料)，并且使整体结构适当平滑。

在优选实施方式中，连接器是BalSeal^TM倾斜线圈连接器，因此合适的配合结构是直径约1.2mm、长度约2-3mm的圆柱体。聚氨酯支撑杆应当足够长和坚硬，以允许进行植入的外科医生能够容易地将连接器结构推入连接器中。优选的封装材料是与线缆区段相容的硅酮，并且精加工工艺是外圆磨削。

图17是根据本公开内容教导的用于神经刺激的可植入式经静脉引线结构180的示例性实施方式的图解说明。通过将适当结构的导电元件和其他内含物嵌入到如上文所述的多孔生物相容性基底中而构建出经静脉引线结构180。在示例性实施方式中，两个导线支架电极182嵌入在合适的多孔基底184中，并且整个组装件安装在附接至合适的导管(类似于血管成形术中所使用的球囊导管)的一个或多个球囊186上。可以将经静脉引线结构180引入到静脉或其他血管中，推进到期望的刺激部位，并继而通过扩张球囊以将支架固定至静脉或其他血管的壁而锚固到位。由于神经和血管通常在大致相同的位置与内脏器官相连，因此这种方法提供了一种替代方式来到达以其他方式难以接近的刺激部位。在备选实施方式中，用安装在可吸收支架结构上并嵌入在合适的多孔基底中的简单导线电极来代替两个导线支架电极182。该结构以与如上所述相同的方式被植入，其中可吸收支架结构被设计用于将引线固定到位，直至多孔基底已经粘附到血管壁，在此之后支架结构被吸收，从而在血管中留下较少的结构。在这两个实施方式中，对于本领域技术人员而言显而易见的是，可以将不止两个电极结构集成到单个引线中。

图18是根据本公开内容教导的可植入式神经刺激系统210的示例性实施方式的示意图，该可植入式神经刺激系统210可以包括诸如电池等储能装置，有时被称作有源可植入式医疗装置(active implantable medical device，AIMD)，或者不包含能量源并且通过经皮电磁功率传输供电的无源装置，有时被称为“RF装置”。可植入式神经刺激系统210适合于植入人体中的各个位置，并且特别适合于周围神经刺激。可植入式神经刺激系统210包括通过连接器组装件216耦合到引线组装件214的可植入式脉冲发生器(IPG)212。引线组装件214进一步将可植入式脉冲发生器212连接到一个或多个电极元件218。包含可植入式脉冲发生器212、连接器组装件216、引线组装件214和电极元件218的可植入式神经刺激系统210被设计和制造用于植入到患者体内以进行神经刺激治疗。可植入式脉冲发生器212被设计用于在合适的植入部位植入患者体内，并且电极元件218通常被植入且远离植入部位并靠近优选的刺激部位，而不是远程地位于患者身体的另一位置。

图19是根据本公开内容教导的可植入式神经刺激系统220的示例性实施方式的图解。形成或铺设多孔基底222的初始部分。继而将两个电极组装件224和防渗包装226放置在多孔基底222的初始部分上。两个电极224各自包括电极元件和电连接元件，并且电连接元件还连接到防渗包装226中的电馈通件。在电极内含物之上形成或铺设多孔基底228的第二部分。为了清楚起见，在图中剖视示出了该第二部分228。当部件222和228完成时，内含物224和226现由封闭并支撑电极组装件的单个基底保持到位。在本文所述的示例中，还可以将一层无孔材料229添加到多孔基底228的一侧。因此，可植入式神经刺激系统220包括与可植入式脉冲发生器相集成的引线组装件，以形成可以植入于刺激部位的单个装置。一个或多个附加引线组装件可以在第一刺激部位处连接到相同的脉冲发生器，但是如果需要，则植入一个或多个其他刺激部位。

对于本领域技术人员而言显而易见的是，这样的可植入式装置220将会是薄而极为柔顺的，其将会产生平行于基底的狭窄尺寸延伸的宽电场，并且其将会在底面上具有良好的组织粘附性。如果多孔基底由无纺织物制成，则该装置还将会具有良好的拉伸强度。在优选实施方式中，多孔基底由例如使用静电纺丝工艺生产的无纺织物或材料形成，该静电纺丝工艺使用电荷从用于形成电纺纤维的液体形式的聚合物中拉制通常非常纤细的纤维。这种液体形式可以通过将材料溶解在合适的溶剂中或通过使用熔融前体来实现。由于该工艺不需要使用凝固化学或高温来从溶液中产生固体线，因此其特别适合于从大分子和/或复杂分子生产纤维。

图20是根据本公开内容教导的用于ONS应用的可植入式神经刺激系统230的示例性实施方式的图解说明。可植入式神经刺激系统230包括四个电极结构232以及由合适的多孔基底236和238沉浸、封闭和支撑的防渗包装234(封闭可植入式脉冲发生器的电路)。在该实施方式中，防渗包装234用于容纳和保护电子电路，该电子电路可操作且被配置成生成用于神经刺激疗法的电脉冲波形。在该实施方式中，基底的一侧如剖视图所示进一步用无孔材料239覆盖或浸润。四个电极232被安设为两对电极，其中每对中的电极基本平行并且通常间隔开期望的距离，例如3mm。对于ONS，两对电极通常为6-7cm长，并且如图20中所示放置在位于中心的防渗包装234的上方和左右两侧。这样的电极配置被配置成在装置的每一侧的两个平行电极内产生宽刺激场。

众所周知，聚合物对水分具有固有的高渗透性，并且如果在特定设计中需要高水平的电解质排除，例如为了保护并入到装置中的电子组件，则可以在多孔基质中包含特定的密闭、防渗或防潮结构。这些内含物可以包含金属、玻璃或陶瓷外壳，或使用层压设计形成的外壳。这样的层压设计是多层结构，具有专门选择的材料来实现密封或屏障。这样的层可以包含金属箔作为水分和氧气屏障。

为了实现合适的小体积，可植入式神经刺激系统230可以通过从外部发射装置经由皮肤传输电磁能量来供电。在这种情况下，防渗包装还可以含有耦合装置、天线、线圈或其他装置，以接收传输的电磁能量。应当注意的是，可植入式神经刺激系统230可以并入引线组装件和上文所述的其他内含物，并且可以采取任何各种形状的形式。

图21是根据本公开内容教导的用于ONS应用的可植入式神经刺激系统230的优选放置位置的图解说明。植入可植入式神经刺激系统230，使得电极元件覆盖枕神经的三个分支。装置230放置在皮肤下方以及枕神经分支上方，其中具有无孔涂层的一侧背离枕神经。在这个位置，装置将会生成平行于这些神经的场。由于所得到的装置230非常薄(在引线结构中厚度小于0.5mm)并且非常柔顺，因此其还解决了皮肤侵蚀和引线断裂不良事件。最后，由于可以为了良好的细胞粘附而对多孔基底进行工程设计，因此基于本发明的引线将会跨其整个面得到有效锚固，并且将会显著减少引线迁移不良事件。

装置230的一个或多个表面上的无孔涂层或浸润物的可选区域可以用于使电极结构的一侧与电解质绝缘，并从而引导刺激场远离该侧，或者可以更改结构的表面性质以实现不同程度的细胞粘附。这可以例如通过将液体硅酮喷涂、涂敷或浸润到结构的适当表面来实现。这还可以通过在结构的适当表面之上包覆成型合适的材料(例如聚氨酯)来实现。这样的涂覆或浸润过程还可以用于确保电极结构采取特定的形式。

图22和图23A-图23D是根据本公开内容教导的并入了可穿戴式外部发射装置的神经刺激系统240的示例性实施方式的图解说明。为了减小植入的组件的体积，有可能将电池从植入的密闭容器中移除，取而代之通过经由皮肤的无线感应来为植入的组件供电。接收能量和/或信息的电线圈或其他装置被封闭在植入的包装内，其通过感应或射频(RF)耦合到放置于体外的发射线圈来接收功率和/或数据。根据本公开内容的另一方面，为植入的神经刺激装置供电所需的电磁能可以由图22和23A-图23D中所示一般形式的发射装置240来提供。图23A中所示的外部发射装置240包括用于将装置240固定到佩戴者耳朵的耳钩242、用于容纳电子电路的外壳，以及发射装置240的适当操作所需的电力储存元件244。装置240还包括位于电子电路包装244的任一侧的调整装置245，以允许耦合组装件246的调整和重新定位，使得其舒适地安放在佩戴者头骨的基部。外部发射装置240耦合到耦合组装件246，该耦合组装件246包括天线、线圈或其他装置，以向植入的神经刺激系统传输功率和从植入的神经刺激系统接收数据。本领域技术人员将会理解，其他形式的外部发射装置是可能的，包括集成到能够支撑位于植入的接收线圈近侧的发射线圈的耳机、帽子、头带、项链、眼镜、钱包、衣领、魔术贴(Velcro patch)或其他设备(图23B-图23D中所示的示例)中的发射装置。

神经刺激疗法涉及将特定模式的刺激脉冲递送至所讨论的神经组织。这样的模式由刺激脉冲的宽度、重复率(或频率)和振幅所限定。神经刺激器通常能够将一个或多个这样的模式储存为“程序”，并且患者可能能够针对不同的情况在不同的程序内进行选择。有时通过使神经刺激器处于两个或更多个预定义模式内而使这些模式更复杂，以便一次达成两个治疗目标。这通常被称为“循环”。有时，神经刺激器可在预定义模式与无刺激内进行循环。这通常被称为“突发模式”。根据本公开内容的一个方面，神经刺激器可以同时运行两个或更多个刺激模式以实现更复杂的治疗结果。

图24是根据本公开内容教导的用于建立多个刺激模式并将其组合成用于神经刺激系统的复合刺激模式的示例性过程的流程图。在框250中，将神经刺激引线结构或可植入式神经刺激系统植入在患者体内的靶刺激位置。在框251中，选择第一刺激模式。此后，如框252中所示，调整第一刺激模式的各个参数，诸如频率和振幅，以达到期望的效果。在框253中关于过程是否完成作出判断。如框254中所示，如果过程未完成，则添加下一刺激波形。在框252中，调整下一模式的参数以实现期望的效果。在框253中，关于是否已经添加了所有期望的刺激模式作出另一验证。如果不是，则添加进一步的波形，但如果已经添加了所有的波形，则在框255中对模式进行组合。在框256中，可以将组合的刺激模式微调成期望的结果。

图25根据本公开内容教导的用于神经刺激的示例性复合波形的图解说明，该示例性复合波形包括叠加到CBDC(charged-balanced direct current，电荷平衡直流)波形的一个相位上的CBAC(charged-balanced alternating current，电荷平衡交流)波形。由于具有长时间净DC分量的刺激范式可能导致有毒电化学产物的产生，因此有必要确保在刺激范式中不存在净DC。这可以通过主动电荷平衡(其中每个阳极刺激脉冲由相同电荷的阴极刺激脉冲所平衡)或通过其中在电极电路中安装适当大小的电容器的被动电荷平衡来实现。电荷在刺激脉冲期间储存在电容器中，继而随着电容器放电，在脉冲后“恢复”。通常，电容恢复电路的时间常数使得其只能用于相对较低频率的刺激范式。由于刺激范式不应长期呈现净DC分量，因此本领域技术人员将会理解，术语“DC刺激”是指电荷平衡直流(CBDC)刺激范式，其中10秒量级的相对较长的刺激脉冲由相等且相反电荷的脉冲来平衡。CBDC波形可以被更准确地描述为较低或非常低频率的电荷平衡交流(CBAC)波形。为了清楚起见，术语CBDC(电荷平衡直流)用于神经阻滞刺激，而CBAC(电荷平衡交流)用于神经募集刺激波形。

根据本发明的一个方面，将CBDC神经阻滞脉冲与突发的、周期性的或连续的非DC神经募集刺激模式(以下称为CBAC刺激)相组合的刺激范式可以选择性地阻断较大的传入A-β纤维(并且因此减少或消除感觉异常反应)，同时提供足以通过闸门控制学说机制缓解疼痛的对更小直径纤维的激活。在SCS应用中，这使得异常感觉最小化，同时还提供疼痛减轻。如图25中所示，可植入式脉冲发生器260连接到刺激引线262并呈现出电波形，该电波形代表传送到电极元件的CBDC和CBAC组合波形264。应当理解，每个波形的不同参数(包括该组合波形的每个分量的频率和振幅)可以独立地调整，因此最终的组合波形可被认为是两个或更多个分量波形的加权总和。

图26是根据本公开内容教导的用于神经刺激的独立生成的示例性CBAC波形和示例性CBDC波形的图解说明。根据本公开内容的另一方面，由于来自不同来源的电场以线性叠加原理相组合，因此CBDC和CBAC刺激模式可以由两个独立的植入脉冲发生器270和271产生，并施加在不止两个电极内(其中，例如，将CBDC模式呈现给一个电极，而将CBAC模式呈现给另一电极，并且第三电极充当返回电极)。第一可植入式脉冲发生器270生成CBAC信号272，该CBAC信号272连接至刺激引线上的电极274。第二可植入式脉冲发生器生成CBDC信号276，该CBDC信号276连接至刺激引线上的电极278。每个波形的不同参数(包括每个分量波形的频率和振幅)可以独立调整，因此所得组合波形在组织中产生的最终场可被认为是两个或更多个分量场的加权总和。

图27是根据本公开内容教导的用于神经刺激的示例性复合波形的图解说明，该示例性复合波形包括叠加到CBDC波形的一个相位上的CBAC波形。根据本公开内容的另一方面，组合波形的CBAC分量可以是连续的或间歇的。可植入式脉冲发生器280向电极284呈现信号282，该信号282是CBAC和CBDC波形的连续组合。图27示出了间歇情况的示例，其中可植入式脉冲发生器280向电极284呈现具有持续CBDC分量的信号，该持续CBDC分量添加到间歇CBAC分量。

本领域技术人员应当理解，存在从中可以将两个或更多个波形连续地和间歇地组合以实现神经刺激疗法的期望效果的许多方式。本文涵盖任何已知的或以后开发的用以组合两个或更多个波形的方法。此外，用于产生CBDC和CBAC刺激模式的波形形状可以是正方形、三角形、正弦曲线或者任何其他对称或不对称的波形形状。

由于进行神经刺激以提供治疗益处，因此可能期望神经刺激器具有一些方法来确定所递送的刺激达到其预定目标的程度。这样的能力对于确保患者接受足够的治疗以及避免任何可能与提供过度治疗相关联的潜在危害或功率浪费是有益的。自动测量来自神经刺激疗法的一些结果并且使用该测量来控制神经刺激疗法或另一疗法递送的过程通常被称为“闭环刺激”。根据本发明的一个方面，可以为了这个目的和其他目的而使用神经回路处理。

神经刺激的机制是多种多样的，并且对此的理解程度根据所讨论的具体疗法而异。针对疼痛的周围神经刺激的一种应用是要实现“神经阻滞”，由此使用刺激来有效地阻断神经传递，从而防止动作电位的发生。在其他情况下，应当理解，神经刺激可以促进产生动作电位的神经传递。神经激活的结果是产生神经递质(neurotransmitter)。神经递质可以是用于实现神经传递的任何内源性化学物质，诸如GABA(γ-氨基丁酸)或其他神经活性剂，诸如内啡肽。已经证明，枕神经刺激(ONS)刺激三叉神经核尾侧复合体(trigeminalnucleus caudalis，TNC)中GABA的产生。已知降低的抑制性神经递质GABA水平与偏头痛严重程度和偏头痛事件的频率有关。诸如GABA等神经递质的作用是改变神经信号在两个或更多个神经元内传递的方式。神经递质由第一神经元释放到突触(两个神经细胞内连接处的微小间隙)，并通过跨突触扩散而将神经冲动传送到第二神经元。不同的神经递质能够以不同的方式调节神经冲动的传递。

关于神经回路的信息可以通过将神经回路的输入与神经回路的输出进行比较而得出。这样的复杂神经回路测量的示例是“h反射”或霍夫曼反射(Hoffman reflex)。当经由刺激电极向肌肉中的神经的输入或感觉神经元时施加电刺激时，可以通过通向该神经的运动神经元中的测量电极来测量至少两个反应。通常，肌肉的感觉神经元和运动神经元捆绑在一起，因此足够强度的刺激将会激活逆向方向(朝向脊髓)上的感觉神经元和顺向方向(朝向肌肉)上的运动神经元。运动神经元的直接激活在测量电极处生成被称为m波的第一反应，该第一反应通常在刺激开始后3-6毫秒发生。感觉神经元的激活会激活反射弧并在运动神经元中生成被称为h波的第二反应，该第二反应通常在刺激后28-35毫秒发生。

在图28中所示的神经回路中，输入神经元的受体结构300检测到触发输入，并且电信号沿着输入神经元302经由脊髓神经节304传递到脊髓。在脊髓中，输入信号一般遵循两个路径。图中未示出的一个路径将输入信号传送到大脑，而另一路径通过中间神经元306。输入信号触发中间神经元306，该中间神经元306转而触发输出神经元308。输出神经元308转而将信号传送到效应器，例如肌肉310。从受体300经由脊髓中间神经元306到效应器310的第二路径被称为反射弧。反射弧允许身体对关键感官输入作出快速反应。应当理解，在这个例子中，输入(这里是感觉)神经元和输出(这里是运动)神经元形成周围神经元系统(PNS)的一部分，而脊髓中的中间神经元形成中枢神经系统(CNS)的一部分。

外围放置的神经刺激和记录电极可以用于监测可包含一个、两个或更多个神经纤维的神经回路的表现。这样的神经回路的一个示例是反射弧。在下面的描述中，对反射弧的提及应当被理解为是指任何互连的神经纤维的系统，其中存在可被认为是系统的输入的第一神经单元(在下文中被称为输入神经元)；可被认为是所讨论的神经回路的输出的第二神经单元，所述第二神经单元的神经活动可被测量并且突触到第一单元(在下文中被称为输出神经元)；以及在输入神经元和输出神经元内形成突触的可能的第三或其他单元(在下文中称为中间神经元)，并且其中回路的行为可能受到对神经回路的刺激输入或一些其他设备(例如，药泵)的影响。

图29是根据本公开内容教导的刺激和记录电极在神经弧上的优选放置的图解说明。植入的电子模块320经由刺激电极324向输入神经元322提供刺激模式，并且测量输出神经元328上的测量电极326上的电活动，其中信号从输入神经元322经由中间神经元330传播到输出神经元328。

本文公开的测量系统和方法可以用于监测神经回路中的中枢神经系统神经元的表现。任何神经元的物理环境都可能对该神经元的运作产生深远的影响。具体而言，协助或抑制神经冲动跨神经内的突触传递，或者协助或抑制冲动沿着神经元轴突传递(例如，通过改变Na和K离子跨细胞膜移动的能力)的各种化学物质(统称为神经递质)的运作影响含有突触的神经回路的表现。这样的化学物质的一个示例是γ-氨基丁酸(GABA)。这种氨基酸是大脑中第二大普遍存在的神经递质，并且其具有使兴奋的神经冲动镇静的抑制作用。缺乏GABA会引起头痛、抑郁、烦躁、心悸以及其他症状。可以通过开具其他神经抑制剂(例如，苯并二氮杂

类镇静剂)处方或者膳食补充刺激机体自身产生GABA的物质来治疗这样的缺乏。因此，如本文所述的测量神经回路的能力可以适用于跨越CNS的神经回路。这样的测量可以允许关于在CNS区域中是否存在诸如GABA等神经递质作出推断。该方法可以进一步扩展到神经回路的广泛参数的测量，并允许得出与许多其他生物条件有关的推断。

本领域技术人员应当理解，如本文所述的测量神经回路的能力还可以适用于涉及自主神经系统的回路。如上文所述，这样的推断可以用来理解对自主神经系统中的一点进行刺激的影响及其对系统中另一点的影响。例如，刺激肝神经可能激活血液中葡萄糖水平的变化，检测到的葡萄糖水平可以允许推断系统的状态。

这样的测量的效用包括在所测量的神经回路中检测永久和暂时的异常状况；在为了纠正这样的异常情况而开具处方的药物的手动滴定中提供辅助；或者提供神经调节疗法的闭环控制，诸如被设计用于递送此类药物的装置(例如，可植入式药泵)或可以刺激体内产生此类化学物质的装置(例如，一些神经刺激疗法)。由于外围电极的放置通常不是非常具有创伤性的，因此可以植入这样的电极用于急性试验以确定患者是否有可能对昂贵的神经调节疗法产生反应。

可以用来推断关于神经回路及其环境的信息的这类测量的示例是从输入神经元的刺激到在回路的另一端处(即，在输出神经元上)出现反应之间的时间，诸如在先前所述的“h反射”中所进行的测量。另一示例是在回路的另一端中引起反应所需的对输入神经元的刺激阈值水平。第三种测量可能是对比当输入神经元上的刺激存在、改变或缺失时输出神经元上测得的神经活动的平均功率的差异。

根据本发明的一个方面，神经回路处理可以与临时电极一起用作诊断辅助，以允许检测和/或量化特定的状况。

根据本发明的另一方面，神经回路处理可以用作控制回路的一部分，以确保或确认期望的刺激范式被适当地递送到感觉神经。

根据本发明的又一方面，神经回路处理可以用作“闭环”刺激范式的一部分，以检测特定的生理状况并定制治疗递送以满足该生理需要。

应当理解，进行诸如h-反射等测量关键地依赖于识别与特定刺激相关联的h波的能力。在临床环境中，当病人休息时，可以很容易地实现这一点，原因在于可以安排情况以确保在所讨论的神经上存在很少的其他活动或不存在其他活动。然而，在诊所以外，可以预期的是，正常的患者活动将会产生运动神经元上的活动，而这可能导致难以识别与刺激相关联的h-波。

为了解决这个问题，装置测量一系列输入刺激及其对应的输出反应之间的关系。可以理解，如果对系统的适当输入序列与该系统的对应输出序列在数学上相关，则在许多实际情况下，互相关函数将会在这两个序列最接近地对准时具有峰值，即使存在其他不相关的输出信号。

图30是根据本公开内容教导的用以可靠地测量中间神经元单元的影响的代表性互相关信号处理技术的图解说明。如果输入序列与其自身相关(其自相关)，则产生的是具有单个“尖峰”或δ函数形式的自相关。如果输入序列在性质上是重复的，则自相关函数显示多个峰值，间隔等于重复周期。如果输入序列没有重复，则如果所检查的系统对每个刺激引入多个反应，则互相关函数将会只显示多个峰值。因此理想的输入函数是非常近似于“白噪声”序列的输入函数，但也可以使用其他序列。参考图30，植入的电子模块340被配置成利用从伪随机二元噪声(pseudo random binary noise，PRBN)发生器生成的脉冲串来刺激感觉神经元。刺激电极342将受到PRBN发生器控制的电刺激脉冲的模式递送到感觉神经元。测量电极344测量输出神经元中发生的所有电活动。信号处理电路继而将PRBN序列与测量电极344上测得的活动进行互相关。如果测得的波形或序列的至少一些部分是由PRBN控制的刺激序列引起的，则这两个信号的互相关在PRBN序列与由该序列诱发的神经活动相关的点处产生峰值。此外，该峰值的高度与两个序列内的匹配程度成正比，并且峰值的位置表明输入序列和相关输出序列内的时间延迟。

PRBN发生器可被设计具有任意长度的伪随机脉冲串。确保在感兴趣的时间段内(通常少于40毫秒)没有序列重复的需要倾向于较长的序列长度，但较长的序列需要较长的互相关窗口以确保函数得到恰当计算。在优选实施方式中，选择PRBN序列长度以适当地平衡这两个问题。应当理解，其他刺激模式也可以具有期望的性质，并且可以在本文中用作刺激波形。

根据本公开内容的一个方面，施加到神经回路的输入的刺激模式对神经回路的输出上测得的平均信号功率的影响可以用于闭环控制。图31是根据本公开内容教导的平方和电路/处理器的图解说明。首先将输入信号x(t)乘以其本身得到(x(t)²)，并继而将所得的信号在固定时间段内求和或进行积分以得到(Σx(t)²/T)。由于信号中的功率与其振幅的平方成正比，因此积分器级的所得输出与积分时间段内接收的信号中的功率成正比(P(x(t))。本领域技术人员应当理解，本文还设想到测量信号中的功率和其他性质的其他方法。例如，可以将测得的输出传送到计算装置，该计算装置被配置用于分析输出信号并修改或生成神经刺激装置的控制参数或者修改输入信号的参数或特性，从而形成反馈回路。

图32是使用总和或平方信号处理技术来测量神经回路的表现的图解说明。该方法在使用较高的刺激频率时特别有用，但也可以在任何情况下使用。在输出神经元处测得的信号是“正常”神经活动(即，不考虑感觉神经元上的任何刺激而存在的信号)和作为刺激感觉神经元的结果的活动的复合。植入的电子模块被配置用于控制较高频率的刺激信号有时存在而有时不存在。测量电极检测输出神经元上的所有活动，包括自然发生的活动以及响应于刺激模式的活动。当测得的信号经过平方和功率检测函数时，该函数的输出是其振幅与输出神经元上测得的信号中的功率成正比的波形。该测量波形具有其中计算的功率仅表示神经元的自然活动中的功率(当没有施加刺激时)的一些区域，以及其中计算的功率表示自然活动和刺激模式在神经元中诱发的活动的总和的其他区域。在短时间内，假设神经活动的自然水平恒定是很可能有效的，因此刺激缺失测量值和刺激存在测量值内的任何差异可以被解释为由于施加的刺激引起。这两个测量值之间的差异与刺激模式的强度和所测量的神经回路的表现成正比。本领域技术人员可以明白，该方法还可以用于确定高频刺激模式对不包括突触的神经回路的有效性。

在许多情况下，有效的神经回路处理需要关于受体神经的表现的信息。例如，如果需要估计CNS突触形成功能的灵敏度，则还需要具有对感觉器和效应器神经的估计。至少可以通过分析由刺激脉冲诱发的复合动作电位(即，单个神经动作电位的总和)来估计感觉器神经的灵敏度。该信号被称为诱发复合动作电位或者ECAP。这样的信息可以包含阈值刺激水平(刺激神经中的至少一些神经元的最低刺激水平)、神经传导速度(ECAP沿着神经传播的速度)或单个神经速度的发散(ECAP形状)。已知测量ECAP由于刺激假象的存在而变得复杂。该假象至少在很大程度上是刺激电路路径中的电容导致的结果。

在许多情况下，可以通过物理分离刺激电极和测量电极而使刺激假象的效应最小化。然而，在一些情况下，这是不切实际的。图33是根据本公开内容教导的电极组织界面的等效电路350的示意图表示。电路350包括与电阻元件354并联耦合的电容元件352。电容元件352由电极表面上的双层电离电解质产生。

图34是根据本公开内容教导的刺激脉冲的等效电路360的示意图，该刺激脉冲通过具有阻抗Z_e的两个电极，通过组织阻抗Z_t，通过两个感测电极Z_i，继而进入到测量放大器362。在信号路径中存在若干个储能元件，这些储能元件能够引起放大器362的输出处所示的电极假象。当刺激水平生成超过被刺激的神经的激活功(activation function)的场时，测量放大器362的输出处的信号是假象、诱发复合动作电位(ECAP)和任何其他电噪声的总和。对于任何实际的刺激信号，与微伏或几十微伏的ECAP信号相比，假象可具有几十到几千毫伏的振幅。例如，能够测量ECAP而不被假象过载的放大器需要大约120dB的动态范围。由于这在适合于植入的装置中难以实现，因此测量放大器具有时变增益，使得放大器的增益随时间增大，与预期假象水平成反比。以这种方式，测量放大器不会过载，并且可以通过将测量信号与增益函数相乘来数字重建测量信号的真实值。在许多情况下，假象信号或者实际上是常数，或者可以作为少量参数的函数来建模。这些参数可以包括刺激电压或电流、刺激持续时间，以及其他参数。测量装置具有基于合适的输入参数生成假象模型以及将该模型与测量信号适当地组合以生成对ECAP信号的良好估计的能力。

当需要估计ECAP信号的振幅时，可以应用本领域已知的若干种方法。诸如简单振幅检测等计算效率高的方法往往易受噪声影响。诸如匹配滤波器、相关技术方法以及甚至小波处理技术等更复杂的方法较不容易受到噪声的影响，但在每一情况下，即使当不存在ECAP时，这些方法有时也会产生ECAP估计值。如果控制算法使用该估计值，则这样的行为将会导致算法的行为不可预测。

图35是根据本公开内容教导的利用信号存在估计器来增强检测性能的系统的框图。振幅检测算法由用于估计测得的信号中是否存在ECAP的单独算法来管理或“门控”。在该设备中，信号经过调理级380，该调理级380可以例如提供低输入电容、电平移位、放大或其他合适的调理步骤。该信号继而被呈现给“信号检测”装置382，该信号检测装置382包括估计信号中的功率的振幅检测元件384和被配置用于识别期望信号的存在的“存在检测”元件386。这两个元件384和386的输出继而被传递到控制单元388。控制单元388在可以进行可靠的信号测量时应用合适的控制策略，并且在不可进行可靠的测量时应用潜在不同的控制策略。本领域技术人员应当理解，该结构允许每个检测算法针对其特定用途而得到优化，并改善控制算法的整体性能。当“存在检测器”386估计不存在信号时，控制算法可以忽略来自振幅检测元件384的振幅或功率估计值，并且根据预定义的规则运行，以确保装置的安全和效能。

根据本公开内容的另一方面，通过检查测得的信号的傅立叶变换的相位行为来实现一种用于检测ECAP存在的方法。图36-图43是根据本公开内容教导的ECAP和假象信号的估计值的振幅谱和相位谱。

本发明被认为具有新颖性的特征在所附权利要求中具体阐述。然而，对于本领域技术人员而言，上述示例性实施方式的修改、变化和改变将会是显而易见的，并且本文所述系统和方法因此涵盖这样的修改、变化和改变并且不限于本文所述的特定实施方式。

Claims (42)

1.一种可植入式电刺激装置，包括：

至少一个导电电极，其被配置用于与脉冲发生器耦合并且发射电信号，所述电信号被配置成在靶组织周围生成期望电场；以及

多孔基底，所述多孔基底由生物相容性且生物耐久性材料构造而成，并且所述多孔基底具有模仿细胞外基质的结构，该结构嵌入并支撑所述导电电极，其中模仿细胞外基质的所述结构仅允许浅表细胞向内生长。

2.根据权利要求1所述的可植入式电刺激装置，其中所述多孔基底由无纺纤维构造而成。

3.根据权利要求1所述的可植入式电刺激装置，还包括安设在所述多孔基底内的至少一个不导电内含物，电解质不能渗透过所述至少一个不导电内含物。

4.根据权利要求1所述的可植入式电刺激装置，还包括安设在所述多孔基底内的至少一个中间无孔层。

5.根据权利要求1所述的可植入式电刺激装置，还包括导电场成形元件，所述导电场成形元件嵌入在所述多孔基底内并被配置用于使所述导电电极生成的所述电场成形。

6.根据权利要求1所述的可植入式电刺激装置，还包括电绝缘埋置引线，所述电绝缘埋置引线嵌入在所述多孔基底内并被配置用于使所述导电电极生成的所述电场成形。

7.根据权利要求1所述的可植入式电刺激装置，还包括导电内含物，所述导电内含物被配置成用作安设在所述多孔基底内的电连接元件。

8.根据权利要求1所述的可植入式电刺激装置，还包括生物相容性且可吸收性内含物，所述生物相容性且可吸收性内含物被配置成用作安设在所述多孔基底内的结构元件。

9.根据权利要求1所述的可植入式电刺激装置，还包括生物相容性且不可吸收性内含物，所述生物相容性且不可吸收性内含物被配置成用作安设在所述多孔基底内的结构元件。

10.根据权利要求1所述的可植入式电刺激装置，还包括生物相容性内含物，所述生物相容性内含物被配置成用作至少部分地安设在所述多孔基底内的锚固结构。

11.根据权利要求1所述的可植入式电刺激装置，还包括倒刺结构形式的生物相容性内含物，所述生物相容内含物被配置成用作至少部分地安设在所述多孔基底内的锚固结构。

12.根据权利要求1所述的可植入式电刺激装置，其中至少一个所述多孔基底的至少一个选定区域的孔隙大小不同于所述多孔基底的其余部分。

13.根据权利要求1所述的可植入式电刺激装置，其中电解质不能渗透过所述多孔基底的至少一个选定区域。

14.根据权利要求1所述的可植入式电刺激装置，其中出于使所述电场成形目的，用不导电材料涂覆所述多孔基底的至少一个选定区域。

15.根据权利要求1所述的可植入式电刺激装置，其中出于改变引线组装件的表面性质的目的，用不导电材料涂覆所述多孔基底的至少一个选定区域。

16.根据权利要求1所述的可植入式电刺激装置，还包括在至少一些引线结构的周围构造而成的第二多孔基底，以允许所述引线结构在植入后的缩回和移除。

17.根据权利要求16所述的可植入式电刺激装置，其中所述引线结构具有贴片引线、桨形引线、袖带引线、螺旋引线、经静脉引线和导管引线中之一的形式和结构。

18.根据权利要求16所述的可植入式电刺激装置，其中所述引线结构被配置用于在靶神经周围生成电场。

19.根据权利要求1所述的可植入式电刺激装置，还包括脉冲发生器电路，该脉冲发生器电路被封闭在一密封外壳中并且被配置用于生成电信号，所述密封外壳也嵌入于所述多孔基底内。

20.根据权利要求19所述的可植入式电刺激装置，其中所述脉冲发生器电路还包括电源。

21.根据权利要求19所述的可植入式电刺激装置，其中所述脉冲发生器电路还包括感应线圈，所述感应线圈被配置成由身体外部的能量源所发射的能量供电。

22.根据权利要求21所述的可植入式电刺激装置，其中所述外部能量源并入一可穿戴配件中，所述可穿戴配件选自帽子、头带、项链、眼镜、运动耳机状结构、钱包、衣领和魔术贴。

23.一种制造可植入式神经刺激装置的方法，包括：

使用生物相容性且生物耐久性材料在合适形状的心轴上形成多孔基底的第一部分，所述多孔基底具有模仿细胞外基质的结构；

将至少一个导电的生物相容性且生物耐久性元件安设在所述多孔基底内，所述至少一个导电的生物相容性且生物耐久性元件被配置用于与脉冲发生器装置相耦合并且发射电信号，所述电信号被配置成在靶神经周围生成期望电场；以及

形成所述多孔基底的最终部分以嵌入、沉浸和支撑所述至少一个导电元件，

其中模仿细胞外基质的所述结构仅允许浅表细胞向内生长。

24.根据权利要求23所述的方法，还包括在所述多孔基底内安设至少一个导电的生物相容性且生物耐久性元件，所述至少一个导电的生物相容性且生物耐久性元件被配置用于赋予引线组装件期望的机械和电性质。

25.根据权利要求23所述的方法，还包括在所述多孔基底内安设至少一个不导电的生物相容性且生物耐久性元件，所述至少一个不导电的生物相容性且生物耐久性元件被配置用于赋予引线组装件期望的机械和电性质。

26.根据权利要求23所述的方法，其中形成所述多孔基底包括以随机图案铺设细纤维股以形成无纺材料。

27.根据权利要求23所述的方法，还包括在所述多孔基底内形成至少一个中间无孔层。

28.根据权利要求23所述的方法，还包括形成导电场成形元件，所述导电场成形元件被配置用于使所述多孔基底内的所述导电元件生成的电场成形。

29.根据权利要求23所述的方法，还包括形成导电内含物，所述导电内含物被配置成用作所述多孔基底内的电连接元件。

30.根据权利要求23所述的方法，还包括在所述多孔基底内形成不导电内含物,其中电解质不能渗透过所述不导电内含物。

31.根据权利要求23所述的方法，还包括形成生物相容性且可吸收性内含物，所述生物相容性且可吸收性内含物被配置成用作所述多孔基底内的结构元件。

32.根据权利要求23所述的方法，还包括形成生物相容性且不可吸收性内含物，所述生物相容性且不可吸收性内含物被配置成用作所述多孔基底内的结构元件。

33.根据权利要求23所述的方法，还包括形成生物相容性内含物，所述生物相容性内含物被配置成用作至少部分地位于所述多孔基底内的锚固结构。

34.根据权利要求23所述的方法，其中形成所述多孔基底包括将所述多孔基底的至少一个选定区域的孔隙大小形成为不同于所述多孔基底的其余部分。

35.根据权利要求23所述的方法，其中形成所述多孔基底包括将所述多孔基底的至少一个选定区域形成为电解质不能渗透过所述多孔基底的所述至少一个选定区域。

36.根据权利要求23所述的方法，其中形成所述多孔基底包括出于使所述电场成形目的，用不导电材料涂覆所述多孔基底的至少一个选定区域。

37.根据权利要求23所述的方法，其中形成所述多孔基底包括出于改变引线组装件的表面性质的目的，用不导电材料涂覆所述多孔基底的至少一个选定区域。

38.根据权利要求23所述的方法，还包括在所述导电元件的至少一部分周围形成第二多孔基底以允许其在植入后缩回和移除。

39.根据权利要求23所述的方法，其中以贴片引线、桨形引线、袖带引线、螺旋引线、经静脉引线和导管引线中之一的形式和结构制造引线组装件。

40.根据权利要求23所述的方法，还包括在所述多孔基底内安设脉冲发生器，以及形成所述多孔基底的最终部分，从而将所述脉冲发生器嵌入、沉浸和支撑在所述多孔基底内。

41.一种可植入式电刺激装置，包括：

至少一个导电电极，其被配置用于与脉冲发生器装置耦合并发射电信号，所述电信号被配置成在靶组织周围生成期望电场；

脉冲发生器电路，其封闭在一密闭外壳中并被配置用于生成电信号；

由生物相容性且生物耐久性材料构造而成的多孔基底，所述多孔基底具有模仿细胞外基质的结构，所述结构嵌入并支撑所述导电电极和所述脉冲发生器电路，其中模仿细胞外基质的所述结构仅允许浅表细胞向内生长。

42.一种制造可植入式神经刺激装置的方法，包括：

使用生物相容性且生物耐久性材料在合适形状的心轴上形成多孔基底的第一部分，所述多孔基底具有模仿细胞外基质的结构；

将至少一个导电的生物相容性且生物耐久性元件安设在所述多孔基底内；

安设一脉冲发生器，所述脉冲发生器被配置用于与所述至少一个导电的生物相容性且生物耐久性元件相耦合，并且所述脉冲发生器被配置用于生成电信号以在靶神经周围产生期望的电场；以及

形成多孔基底的最终部分以嵌入、沉浸和支撑所述脉冲发生器和所述至少一个导电元件，

其中模仿细胞外基质的所述结构仅允许浅表细胞向内生长。

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