CN108101911A - 一种西格列汀中间体的合成工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种西格列汀中间体的合成工艺，具体步骤包括：a)在异丙醇中，酸性条件下，一定温度范围内，将化合物2转化为西格列汀中间体1；b)在异丙醇中，得到含有西格列汀中间体1的悬浊液；c)在异丙醇中，从步骤b)所得西格列汀中间体1的悬浊液中分离获得西格列汀中间体1。本发明在整个合成工艺中仅使用异丙醇一种溶剂，降低了反应过程和产品分离两步的溶剂用量，同时避免了整个工艺过程中其他溶剂的引入，在放大生产时，有利于提高生产效率和回收溶剂。
Description
技术领域
本发明属于医药中间体合成领域，具体涉及一种西格列汀中间体的合成工艺。
背景技术
3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑[4,3-a]哌嗪盐酸盐(或中间体1)，其化学结构式如下：
该哌嗪盐酸盐是合成治疗II型糖尿病的新药磷酸西格列汀的重要中间体。
专利WO2004080958公开了一种制备西格列汀中间体1的工艺，该工艺将哌嗪溶于热的4V体积的甲醇中，用0.4V体积的盐酸(37％)水溶液进行环合，反应过程中有部分产物析出，降温后，需额外加入11V体积的甲基叔丁基醚将中间体1全部析出，过滤后滤饼用2V体积的甲醇/甲基叔丁基醚(1:3)混合溶剂进行淋洗，以获得中间体1的纯品。其中，生成中间体1的反应式如下：
。
通过对上述文献的分析，现有西格列汀中间体1的合成工艺，整个合成过程中用到甲醇/甲基叔丁基醚/水的混合溶剂，产物收率相对较低，特别是使用的溶剂体积较大，生产效率较低，此外，大批量生产时，混合溶剂回收比较繁琐，回收周期较长。鉴于上述工艺中存在的缺陷，有必要对上述合成工艺过程进行优化以提高生产效率。
发明内容
鉴于现有工艺的缺陷，本发明提供一种改进的西格列汀中间体1(3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑[4,3-a]哌嗪盐酸盐)的合成工艺，以提高生产效率和避免因使用不同溶剂而导致的溶剂回收方面的困难。
本发明提供一种在异丙醇单一溶剂中，酸性条件下将化合物2转化为中间体1的工艺，并且，将产品从单一的异丙醇溶剂中结晶并分离获得，整个过程中不必添加其他溶剂。
本发明提供一种西格列汀中间体1的合成方法，具体步骤包括：
a)在异丙醇中，酸性条件下，一定温度范围内，将化合物2转化为西格列汀中间体1；
b)在异丙醇中，得到含有西格列汀中间体1的悬浊液；
c)在异丙醇中，从步骤b)所得西格列汀中间体1的悬浊液中分离获得西格列汀中间体1。
上述方法中，步骤a)中所述酸性条件采用氯化氢气体的异丙醇溶液，其浓度(即该溶液中氯化氢的质量分数为)范围为10％～35％，优选30％。
上述方法中，所述氯化氢与所述化合物2的摩尔比为1.05～1.20:1，优选1.1:1。
上述任一项所述的方法中，步骤a)中，反应的温度范围为50～70℃，优选60～65℃。
上述任一项所述的方法中，步骤a)中，反应过程中所述化合物2与所述异丙醇的比为1g:3～10ml，优选1g:4ml。
上述任一项所述的方法中，步骤b)中不添加水或甲基叔丁基醚等其他任何溶剂。
上述任一项所述的方法中，步骤c)中需将步骤b)所得悬浊液降温至0～5℃析晶，整个降温过程不添加任何其它溶剂，所得西格列汀中间体1优选通过过滤操作从悬浊液中分离，所得固体用异丙醇淋洗，而后于50～55℃减压干燥获得成品。
本发明所得西格列汀中间体1的HPLC纯度大于99.5％。
本发明的有益效果在于：在制备西格列汀的中间体1的整个过程中仅使用异丙醇一种溶剂，降低了反应过程和产品分离两步的溶剂用量，同时避免了整个工艺过程中其他溶剂的引入。在放大生产时，有利于提高生产效率和回收溶剂。
具体实施方式
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
以下结合具体实施例，对本发明作进一步说明。应理解，以下实施例仅用于说明本发明而非用于限定本发明的范围。应用本发明的构思对本发明进行的简单改变都在本发明要求保护的范围内。
下述实施例中化合物2的结构式如下：
该化合物的化学名称为N-[(2Z)-哌嗪-2-亚基)三氟乙酰肼，参考专利WO2004080958合成并鉴定。
下述实施例中的中间体1均是指3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑[4,3-a]哌嗪盐酸盐。
实施例1、西格列汀中间体1的制备
氮气保护下，将2.1kg(10mol)化合物2和8280mL异丙醇投入玻璃反应釜中，将所得悬浊液升温至60～65℃搅拌15分钟，而后在1小时内滴加预制的30％的氯化氢气体的异丙醇溶液(134g,120mL，含氯化氢40g，11mol)，滴完后继续保温反应2小时(在反应过程中，化合物2与异丙醇的比为1g:4ml)，将合成液缓慢降至0～5℃析晶，继续搅拌1小时，将浆液过滤，所得固体用1000mL异丙醇淋洗，随后在50～55℃真空干燥箱中干燥得2.08kg中间体1，收率91％；HPLC纯度99.79％，并与现有西格列汀中间体1样品比较确认制备的产物为西格列汀中间体1。
实施例2、西格列汀中间体1的制备
氮气保护下，将2.1kg(10mol)化合物2和10380mL异丙醇投入玻璃反应釜中，将所得悬浊液升温至55～60℃搅拌15分钟，而后在1小时内滴加预制的30％的氯化氢气体的异丙醇溶液(134g,120mL，含氯化氢40g，11mol)，滴完后继续保温反应2小时(在反应过程中，化合物2与异丙醇的比为1g:5ml)，将合成液缓慢降至0～5℃析晶，继续搅拌1小时，将浆液过滤，所得固体用1000mL异丙醇淋洗，随后在50～55℃真空干燥箱中干燥得2.05kg中间体1，收率90％；HPLC纯度99.68％，并与现有西格列汀中间体1样品比较确认制备的产物为西格列汀中间体1。
实施例3、西格列汀中间体1的制备
氮气保护下，将2.1kg(10mol)化合物2和8110mL异丙醇投入玻璃反应釜中，将所得悬浊液升温至65～70℃搅拌15分钟，而后在1小时内滴加预制的15％的氯化氢气体的异丙醇溶液(226g,290mL，含氯化氢40g，11mol)，滴完后继续保温反应2小时(在反应过程中，化合物2与异丙醇的比为1g:4ml)，将合成液缓慢降至0～5℃析晶，继续搅拌1小时，将浆液过滤，所得固体用1000mL异丙醇淋洗，随后在50～55℃真空干燥箱中干燥得2.01kg中间体1，收率88％；HPLC纯度99.72％，并与现有西格列汀中间体1样品比较确认制备的产物为西格列汀中间体1。
实施例4、西格列汀中间体1的制备
氮气保护下,将2.1kg(10mol)化合物2和12480mL异丙醇投入玻璃反应釜中，将所得悬浊液升温至60℃搅拌15分钟，而后在1小时内滴加预制的30％的氯化氢气体的异丙醇溶液(134g,120mL，含氯化氢40g，11mol)，滴完后继续保温反应2小时(在反应过程中，化合物2与异丙醇的比为1g:6ml)，将合成液缓慢降至0～5℃析晶，继续搅拌1小时，将浆液过滤，所得固体用1000mL异丙醇淋洗，随后在50～55℃真空干燥箱中干燥得1.97kg中间体1，收率86％；HPLC纯度99.6％，并与现有西格列汀中间体1样品比较确认制备的产物为西格列汀中间体1。
Claims (6)
1.一种西格列汀中间体1的合成方法，具体步骤包括：
a)在异丙醇中，酸性条件下，一定温度范围内，将化合物2转化为西格列汀中间体1；
b)在异丙醇中，得到含有西格列汀中间体1的悬浊液；
c)在异丙醇中，从步骤b)所得西格列汀中间体1的悬浊液中分离获得西格列汀中间体1。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤a)中所述酸性条件采用氯化氢气体的异丙醇溶液，其浓度范围为10％～35％，优选30％。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于：所述氯化氢与所述化合物2的摩尔比为1.05～1.20:1，优选1.1:1。
4.如权利要求1-3任一项所述的方法，其特征在于：步骤a)中，反应的温度范围为50～70℃，优选60～65℃。
5.如权利要求1-3任一项所述的方法，其特征在于：步骤a)中，反应过程中化合物2与异丙醇的比为1g:3～10ml，优选1g:4ml。
6.如权利要求1-3任一项所述的方法，其特征在于：所述步骤c)中需将步骤b)所得悬浊液降温至0～5℃析晶，整个降温过程不添加任何其它溶剂。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| WW01 | Invention patent application withdrawn after publication | ||
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Application publication date: 20180601 |