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CN108101842A - 一种2-羟基-4-羧基喹啉的制备方法 - Google Patents

一种2-羟基-4-羧基喹啉的制备方法 Download PDF

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CN108101842A
CN108101842A CN201711469792.7A CN201711469792A CN108101842A CN 108101842 A CN108101842 A CN 108101842A CN 201711469792 A CN201711469792 A CN 201711469792A CN 108101842 A CN108101842 A CN 108101842A
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glacial acetic
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quinolines
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赵忠贵
王永广
薛其蒙
刘学文
许林杰
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Shandong Yunjia Pharmaceutical Co Ltd
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Shandong Yunjia Pharmaceutical Co Ltd
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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    • C07D215/50—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 4

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
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Abstract

本发明属于化学合成技术领域，具体的涉及一种盐酸辛可卡因中间体2‑羟基‑4‑羧基喹啉的生产制备方法。该方法包括以下步骤:(1)将冰醋酸置入反应釜中，搅拌下加入靛红、丙二酸、醋酸钠；(2)将步骤(1)中的溶液加热升温至回流，回流完降至室温；(3)步骤(2)中物料进行减压蒸除冰醋酸（回收套用）；(4)在步骤(3)中蒸除冰醋酸后的物料中加入去离子水搅拌析晶，析晶完毕后甩滤，先用冰醋酸淋洗、再用甲醇淋洗，湿品烘料，得到2‑羟基‑4‑羧基喹啉。此合成方法采用“一勺烩”的工艺，得到目标产物，简化了操作，缩短了生产周期，降低了生产成本；所得产品纯度高、收率高，适合于规模化生产。

Description

一种2-羟基-4-羧基喹啉的制备方法
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，具体的涉及一种盐酸辛可卡因中间体2-羟基-4-羧基喹啉的生产制备方法。
背景技术
2-羟基-4-羧基喹啉是盐酸辛可卡因的重要中间体，且在催化、分子导体、发光材料、分子磁体、非线性光学等领域有着广阔的应用前景。
目前合成工艺路线主要是靛红和醋酐回流反应得到乙酰靛红，N-乙酰靛红再在氢氧化钠水溶液中水解、重排得到产品，要得到液相纯度高的产品还需要精制。其N-乙酰靛红制备时甩料过程气味极大，不适于现在的安全环保形势。且在水解、重排过程使用大量的水，从而产生大量废液。此方法成本高、操作繁琐、劳动量大、周期长、收率低、安全环保压力大等缺点。曾有文献提到靛红、丙二酸在微波照射下得到2-羟基-4-羧基喹啉，但是此方案不适用于大规模生产。
专利CN106966975A公开了一种改进的由靛红酸酐合成4-氯-1氢-喹啉-2-酮-3-羧酸甲酯的方法。该方法中采用靛红酸酐在DMF中与丙二酸二甲酯反应后通过先过滤再酸化的方式进行提纯，明显减少水与盐酸的用量，减少了废水的产生。该方法中，制备时采用危险化学物质氢化钠，氢化钠遇水、湿空气放出氢气可燃、可爆。因此，生产中安全隐患高。
发明内容
本发明的目的就是针对上述存在的缺陷而提供一种2-羟基-4-羧基喹啉的制备方法。该方法采用靛红、丙二酸、醋酸钠、冰醋酸进行反应，直接回流反应，反应完毕回收溶剂即可，有机溶剂排放量少，对环境友好；反应简单，操作安全。使用本技术方案制备2-羟基-4-羧基喹啉不但能大幅缩短生产周期、降低成本及劳动强度，还能提高产品的收率。
本发明是通过如下技术方案来实现的：
一种2-羟基-4-羧基喹啉的制备方法，其特征在于，包括以下步骤:
(1)将冰醋酸置入反应釜中，搅拌下加入靛红、丙二酸、醋酸钠；
(2)将步骤(1)中的溶液加热升温至回流，回流完降至室温；
(3)步骤(2)中物料进行减压蒸除冰醋酸；
(4)在步骤(3)中蒸除冰醋酸后的物料中加入去离子水搅拌析晶，析晶完毕后甩滤，先用冷的冰醋酸淋洗、再用冷的甲醇淋洗，湿品烘料，得到2-羟基-4-羧基喹啉。
反应式如下：
上述的2-羟基-4-羧基喹啉的制备方法中，所述步骤(1)中醋酸钠可用碳酸钠、碳酸氢钠替代。
上述的2-羟基-4-羧基喹啉的制备方法中，所述步骤(1)中，对靛红、丙二酸、醋酸钠、冰醋酸的重量比为:1:1.3-2:0.1-0.3:3-8。
优选的，上述的2-羟基-4-羧基喹啉的制备方法中，所述步骤(1)中，对靛红、丙二酸、醋酸钠、冰醋酸的重量比为:1:1.6:0.15:4。
上述的2-羟基-4-羧基喹啉的制备方法中，所述步骤(2)中回流反应时间为3-9小时。
上述的2-羟基-4-羧基喹啉的制备方法中，所述步骤(4)中去离子水与步骤(1)中靛红的重量比为2-7:1。
优选的，上述的2-羟基-4-羧基喹啉的制备方法中，所述步骤(4)中去离子水与步骤(1)中靛红的重量比为3:1。
上述的2-羟基-4-羧基喹啉的制备方法中，所述步骤(4)中，冰醋酸与靛红的重量比为0.25-0.5:1，甲醇与靛红的重量比为0.25-0.5:1。
优选的，上述的2-羟基-4-羧基喹啉的制备方法中，所述步骤(4)中，冰醋酸与靛红的重量比为0.4:1，甲醇与靛红的重量比为0.4:1。
优选的，上述的2-羟基-4-羧基喹啉的制备方法，包括如下:
(1)将300-800kg冰醋酸置入1000L反应釜中，搅拌下加入100kg靛红，130-200kg丙二酸、10-30kg醋酸钠或碳酸钠或碳酸氢钠，得到混合液；
(2)将步骤(1)中的溶液加热升温至回流，回流反应3-9小时，反应完降至室温；
(3)步骤(2)中物料进行减压蒸除冰醋酸（可套用）；
(4)在步骤(3)中蒸除冰醋酸后的物料中加入200-700kg去离子水搅拌析晶，先用冷的25-50kg冰醋酸淋洗、再用冷的25-50kg甲醇淋洗，得到2-羟基-4-羧基喹啉湿品，甩滤后烘干，得到2-羟基-4-羧基喹啉。
更优选的，上述的2-羟基-4-羧基喹啉的制备方法，详细步骤如下：
(1)将400kg冰醋酸置入1000L反应釜中，搅拌下加入100kg靛红，160kg丙二酸、15kg醋酸钠，得到混合液；
(2)将步骤(1)中的溶液加热升温至回流，回流反应6小时，反应完降至室温；
(3)步骤(2)中物料进行减压蒸除冰醋酸（可套用）；
(4)在步骤(3)中蒸除冰醋酸后的物料中加入300kg去离子水搅拌析晶，过滤后固体先用冷的40kg冰醋酸淋洗、再用冷的4kg甲醇淋洗，得到2-羟基-4-羧基喹啉湿品，甩滤后45-70℃烘料24小时，得到2-羟基-4-羧基喹啉。
本发明的2-羟基-4-羧基喹啉的制备方法中，步骤(3)蒸出来的冰醋酸可以套用。
在本发明中，如非特指，所有的量，份均为重量单位，所有的原材料、设备均可以从市场购得。
与现有技术相比，本发明有益之处在于：
1、此合成方法采用“一勺烩”的工艺，得到目标产物，简化了操作，缩短了生产周期，降低了生产成本；
2、本发明的2-羟基-4-羧基喹啉的制备方法中，步骤(3)蒸出来的冰醋酸可以套用，溶剂消耗量较少，同时也避免了大量废水的产生；
3、得到产品纯度高、收率高，安全、环保适合于规模化生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作更进一步的说明，以便本领域的技术人员更了解本发明，但并不因此限制本发明。
实施例1
将400kg冰醋酸置入1000L反应釜中，搅拌下加入100kg靛红，160kg丙二酸、15kg醋酸钠。加热升温至回流，回流反应6小时。反应完降至室温，进行减压蒸除冰醋酸，加入300kg去离子水搅拌析晶，过滤后固体先用冷的40kg冰醋酸淋洗、再用冷的40kg甲醇淋洗，得到2-羟基-4-羧基喹啉湿品，甩滤后45-70℃烘料24小时，得到2-羟基-4-羧基喹啉124.7kg，收率97%，液相纯度99.6%。
实施例2
将400kg回收冰醋酸置入1000L反应釜中，搅拌下加入100kg靛红，160kg丙二酸、15kg醋酸钠。加热升温至回流，回流反应6小时。反应完降至室温，进行减压蒸除冰醋酸，加入300kg去离子水搅拌析晶，过滤后固体先用冷的30kg冰醋酸淋洗、再用冷的30kg甲醇淋洗，得到2-羟基-4-羧基喹啉湿品，甩滤后45-70℃烘料24小时，得到2-羟基-4-羧基喹啉125kg，收率97.3%，液相纯度99.6%。
实施例3
将300kg冰醋酸置入1000L反应釜中，搅拌下加入50kg靛红，100kg丙二酸、15kg碳酸钠。加热升温至回流，回流反应4小时。反应完降至室温，进行减压蒸除冰醋酸，加入300kg去离子水搅拌析晶，过滤后固体先用冷的20kg冰醋酸淋洗、再用冷的10kg甲醇淋洗，得到2-羟基-4-羧基喹啉湿品，甩滤后45-70℃烘料24小时，得到2-羟基-4-羧基喹啉61.7kg，收率96%，液相纯度99.5%。

Claims (10)

1.一种2-羟基-4-羧基喹啉的生产制备方法，其特征在于，包括以下步骤:
(1)将冰醋酸置入反应釜中，搅拌下加入靛红、丙二酸、醋酸钠；
(2)将步骤(1)中的溶液加热升温至回流，回流完降至室温；
(3)步骤(2)中物料进行减压蒸除冰醋酸；
(4)在步骤(3)中蒸除冰醋酸后的物料中加入去离子水搅拌析晶，析晶完毕后甩滤，先用冰醋酸淋洗、再用甲醇淋洗，湿品烘料，得到2-羟基-4-羧基喹啉。
2.根据权利要求1所述的2-羟基-4-羧基喹啉的制备方法，其特征在于，所述步骤(1）中醋酸钠可用碳酸钠、碳酸氢钠替代。
3.根据权利要求1所述的2-羟基-4-羧基喹啉的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，对靛红、丙二酸、醋酸钠、冰醋酸的重量比为:1:1.3-2:0.1-0.3:3-8。
4.根据权利要求3所述的2-羟基-4-羧基喹啉的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，对靛红、丙二酸、醋酸钠、冰醋酸的重量比为:1:1.6:0.15:4。
5.根据权利要求1所述的2-羟基-4-羧基喹啉的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中回流反应时间为3-9小时。
6.根据权利要求1所述的2-羟基-4-羧基喹啉的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)中去离子水与步骤(1)中靛红的重量比为2-7:1。
7.根据权利要求6所述的2-羟基-4-羧基喹啉的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)中去离子水与步骤(1)中靛红的最佳重量比为3:1。
8.根据权利要求1所述的2-羟基-4-羧基喹啉的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)中，冰醋酸与靛红的重量比为0.25-0.5:1，甲醇与靛红的重量比为0.25-0.5:1。
9.根据权利要求8所述的2-羟基-4-羧基喹啉的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)中，冰醋酸与靛红的最佳重量比为0.4:1，甲醇与靛红的最佳重量比为0.4:1。
10.根据权利要求1所述的2-羟基-4-羧基喹啉的制备方法，其特征在于，包括如下步骤:
(1)将300-800kg冰醋酸置入1000L反应釜中，搅拌下加入100kg靛红，130-200kg丙二酸、10-30kg醋酸钠或碳酸钠或碳酸氢钠，得到混合液；
(2)将步骤(1)中的溶液加热升温至回流，回流反应3-9小时，反应完降至室温；
(3)步骤(2)中物料进行减压蒸除冰醋酸；
(4)在步骤(3)中蒸除冰醋酸后的物料中加入200-700kg去离子水搅拌析晶，过滤后固体先用冷的25-50kg冰醋酸淋洗、再用冷的25-50kg甲醇淋洗，得到2-羟基-4-羧基喹啉湿品，甩滤后烘干，得到2-羟基-4-羧基喹啉。
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Granted publication date: 20210430

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Pledgor: SHANDONG CHENGHUI SHUANGDA PHARMACEUTICAL CO.,LTD.

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