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CN108060165B - 一种结合α亚基的F1F0-ATP合成酶RNA抑制剂及应用 - Google Patents

一种结合α亚基的F1F0-ATP合成酶RNA抑制剂及应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种抗F1F0‑ATP合成酶活性药物。目的是提供一种结合α亚基的F1F0‑ATP合成酶RNA抑制剂，该抑制剂通过结合F1F0‑ATP合成酶α亚基，使α亚基从线粒体膜释放入胞浆，导致F1F0‑ATP合成酶解聚，从而降低ATP合成酶活性，抑制细胞内ATP合成，具有抑制效率高、合成方便、成本低等特点。技术方案是：同轴线缆疲劳检测设备，其特征在于：一种F1F0‑ATP合成酶RNA抑制剂(命名为dsRNA‑184‑U)，其特征在于该抑制剂的序列如下：5’‑UGGAUGGAGAACUGAUAAGGGU‑3’。

Description

一种结合α亚基的F1F0-ATP合成酶RNA抑制剂及应用
技术领域
本发明涉及一种抗F1F0-ATP合成酶活性药物，具体是通过结合F1F0-ATP合成酶α亚基从而抑制ATP合成酶活性的RNA抑制剂。
背景技术
F1F0-ATP合成酶是一个含多亚基的跨膜蛋白复合物。F1位于细胞质中，包含3α、3β、ε、γ和δ亚基。F1F0-ATP合成酶能合成及水解ATP(三磷酸腺苷)，调节生物体能量供给。ATP的异常表达是多种疾病发生的基础，如ATP的异常表达与眼底血管异常增生、心肌缺血、肿瘤的恶性程度、侵袭性和不良预后密切相关；肿瘤细胞的转移及增生需要更多的ATP，因此，通过抑制细胞内ATP水平可以选择性杀死肿瘤细胞及抑制肿瘤血管的生成。F1F0-ATP合成酶是线粒体中合成ATP的关键酶，抑制该合成酶能够抑制ATP的过量异常表达。心肌细胞中，F1F0-ATP合成酶对ATP的过量消耗导致严重心肌缺血的发生，降低F1F0-ATP合成酶活性能调节心肌缺血的发生。
F1F0-ATP合成酶抑制剂可用于肿瘤的治疗。研究发现，药物耐受性肿瘤细胞在ATP耗尽的情况下化疗敏感性升高，而药物敏感性肿瘤细胞在外源ATP补给的情况下化疗耐药性升高。因此破坏肿瘤细胞的ATP代谢对于肿瘤治疗具有非常重要的作用。
肿瘤分子靶向治疗将比目前的化疗更为有效、副作用更小，是非常有希望的一种肿瘤治疗方法。如表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR－TK)抑制剂吉非替尼主要治疗肺癌，利妥昔单抗主要用于治疗非霍奇金淋巴瘤，曲妥珠单抗是信号转导抑制剂，用于治疗乳腺癌。治疗慢性粒细胞性白血病和胃肠道基质细胞瘤的是甲磺酸伊马替尼。但是随着靶向治疗的临床应用，越来越多的患者也出现了耐药，靶向治疗药物的临床效果并不令人满意。因此放化疗以及靶向治疗的患者，如果联合应用ATP抑制剂，能够产生最有效治疗效果，如GLUT-1(葡萄糖转运蛋白1)抑制剂，包括不可逆抑制剂WZB117和Phloretin根皮素、diclofenac(双氯芬酸)、apigegnin、fasentin、STF-31、以及临床获批药物ritonavir(利托那韦)。WZB117和Phloretin是GLUT1的不可逆性抑制剂，可以显著降低葡萄糖的摄入量和细胞内的ATP水平，从而抑制糖酵解和细胞生长。补给外源性ATP可以缓解肿瘤细胞的WZB117诱导性细胞毒性，这表明WZB117等GLUT抑制剂通过降低细胞内ATP水平抑制肿瘤细胞生长。
F1F0-ATP合成酶抑制剂还可用于结核、自身免疫缺陷、心肌缺血等多种疾病，而且在农药中也有所应用。如抗结核类ATP合酶抑制剂二芳基喹啉类抗结合药物TMC207，该化合物作用与ATP合酶C亚基，能快速有效地杀死结核杆菌；抗自身免疫性疾病ATP合成酶抑制剂Bz-423，用于治疗I型红斑狼疮免疫性疾病；抗肿瘤合成酶抑制剂，如多烯α-吡喃酮类；还有一种ATP抑制剂以抑制GLUT1为主，不同细胞具有多种GLUT异构体，行使相同或不同功能，比如单糖运输、己糖运输、双向运输等；且每种细胞上分布着多种类型的GLUT，这就使得即使GLUT1的功能被抑制后，其他GLUT将代偿其功能。以GLUT3为例，它主要分布在神经元和胎盘组织，当脑瘤患者神经元上的GLUT1被抑制后，仍然可以依赖GLUT3摄取葡萄糖，因此癌细胞还能继续生长。同时，GLUT1还容易被诱导，即葡萄糖水平低，它就高表达，葡萄糖水平高，它就低表达，这就使得GLUT1抑制剂的活性很难抑制或易诱发耐(抗)药性。GLUT1抑制剂长期应用，使脑组织长期缺乏能量供给，脑发育出现障碍。以上这些ATP合成酶抑制剂均为化学合成物，具有细胞毒性大及特异性不高等缺点。
发明内容
本发明的目的是克服上述背景技术的不足，提供一种结合α亚基的F1F0-ATP合成酶RNA抑制剂，该抑制剂通过结合F1F0-ATP合成酶α亚基，使α亚基从线粒体膜释放入胞浆，导致F1F0-ATP合成酶解聚，从而降低ATP合成酶活性，抑制细胞内ATP合成，具有抑制效率高、合成方便、成本低等特点。
本发明提供的技术方案是：一种F1F0-ATP合成酶RNA抑制剂(命名为dsRNA-184-U)，其特征在于该抑制剂的序列如下：
5’-UGGAUGGAGAACUGAUAAGGGU-3’。
该抑制剂的互补序列为：5’-ACCCUUAUCAGUUCUCCAUCCA-3’。
制备方法如下：
1)合成单链：
通过ABI394RNA自动合成仪，获得F1F0-ATP合成酶RNA抑制剂序列如下：5’-UGGAUGGAGAACUGAUAAGGGU-3’，以及互补序列
5’-ACCCUUAUCAGUUCUCCAUCCA-3’，并分别进行纯化分离；
2)合成双链：
在每个相同摩尔数的单链RNA样品中加入相同量的DEPC水，然后1比1比例加入退火缓冲液中，90℃变性1分钟后，自然降温至室温，得到的产物即为所需双链RNA。
所述步骤1)合成单链包括：
a、脱保护基；
b、活化；
c、亲核反应；
d、除去保护基团；
e、纯化分离；
f、离心干燥、冻存。
所述的F1F0-ATP合成酶RNA抑制剂，应用于ATP异常高表达的疾病，如血管增生性疾病及肿瘤治疗。
本发明的有益效果是：
本发明合成的小片段RNA序列(命名为dsRNA-184-U)，能结合细胞内F1F0-ATP合成酶α亚基(ATP5A)，使F1F0-ATP合成酶的α亚基从胞膜释放到胞浆，导致F1F0-ATP合成酶解聚，从而抑制细胞内ATP合成，具有专一性强，抑制效率高的特点；可用于治疗多种疾病，如眼底血管增生、结核、自身免疫缺陷、肿瘤、心肌缺血等多种疾病，而且在农药中也可以应用；并且该RNA序列片段小，只有22个核苷酸序列，制作工艺简单。由于RNA作为一种存在于生物细胞中的遗传信息载体，是细胞本来就具有的一种生物大分子，因此本发明合成的RNA作为药物具有副作用小，合成方便，成本低等特点。
附图说明
图1是RNA双链的2.0％PAGE胶跑电泳图。
图2是dsRNA-184-U处理组，线粒体膜中F1F0-ATP合成酶的α亚基向胞浆释放的示意图，lip处理组为转染试剂对照组。
图3是dsRNA-184-U处理组与lip处理组细胞中F1F0-ATP合成酶含量对比图。
具体实施方式
以下结合附图所示的实施例进一步说明。
一种F1F0-ATP合成酶α亚基的RNA抑制剂，该抑制剂的序列为：
5‘-UGGAUGGAGAACUGAUAAGGGU-3‘；
互补序列为：5’-ACCCUUAUCAGUUCUCCAUCCA-3’。
该抑制剂的制备方法如下：
4、合成单链：
应用ABI394RNA自动合成仪合成RNA序列，固相合成单链RNA：首先将要合成的RNA序列5’-UGGAUGGAGAACUGAUAAG GGU-3’输入合成仪，RNA化学合成时由3’端向5’进行。按以下步骤合成：
1)脱保护基；用三氯乙酸脱去预先连接在CPG上的核苷酸的保护基团DMT(二甲氧基三苯甲基)，获得游离的5’-羟基端；
2)活化；将质子化的核苷3’-亚磷酰胺单体与四氮唑活化剂混合进入合成柱，形成亚磷酸酰胺四唑活性中间体(其5’端仍受DMT保护，3’端被活化)；
3)将步骤2)中活化得到的亚磷酸酰胺四唑活性中间体与步骤1)中脱保护基后的核苷酸混合，使亚磷酸酰胺四唑活性中间体与核苷酸的5’-羟基发生亲核反应，缩合并且脱去四唑，此时合成的寡糖核苷酸链向前延长一个碱基；
氧化缩合反应时核苷酸单体是通过亚磷酸酯键与连接在CPG上的寡糖核苷连接，而亚磷酸酯键不稳定、易被酸、碱水解，此时常用碘的四氢呋喃溶液将亚磷酸酰胺转化为磷酸三脂，得到稳定的寡糖核苷酸。
经过上述几个步骤后，一个RNA核苷酸就被连接到CPG的核苷酸上；以上步骤均在RNA合成仪的合成模块中自动完成，一次加一个碱基到载体结合核苷酸上。
4)反复上述步骤，即可得到5’-UGGAUGGAGAACUGAUAAGGGU-3’片段样品。此时，将RNA合成柱切换到切除模块，将氢氧化铵溶液加入到柱内，从载体上切除寡核苷酸，将氢氧化铵溶液中的RNA转移到脱保护模块，然后将含核苷酸的溶液在65℃加热1小时，去掉保护基团。
RNA纯化分离利用HPLC(高压液相色谱)方法对得到的粗品进行纯化分离，收集所需的RNA溶液分子并进行浓度测定。
同样方法合成互补序列：5’-ACCCUUAUCAGUUCUCCAUCCA-3’，经HPLC纯化。
合成RNA样品保存方式：将液体RNA样品在减压离心机上37℃，12000rpm离心干燥，制成干粉-20℃冻存6个月。
2、合成双链：
在每1OD单链RNA样品中加入250μl DEPC水，配置成20μM储存溶液。各取200μM合成的序列，加入20μl退火缓冲液(100mM醋酸钾,30mM HEPES-KOH,2mM乙酸镁)中，DEPC水补到100μl，90℃变性1分钟后，自然降温至室温，得到的产物即为所需双链RNA。
将合成的RNA双链加样到2.0％的PAGE胶跑电泳鉴定纯度，跑胶的电泳图如图1所示。
本发明对F1F0-ATP合成酶α亚基RNA抑制剂的相关研究结果如下：
一、对晶状体上皮细胞ATP下降表达的影响
1、实验细胞：以晶状体上皮细胞为细胞模型，国外ATCC公司购买。
2、实验药品：由RNA化学合成仪合成的包括如下RNA互补序列的药品：
5’-UGGAUGGAGAACUGAUAAGGGU-3’
与5’-ACCCUUAUCAGUUCUCCAUCCA-3’。
3、实验方法：
1)RNA-184-U复合物对ATP表达的抑制作用
正常培养晶状体上皮细胞接种于96孔板，接种密度2×104个细胞每100μl培养基，0.108μl 20μM dsRNA-184-U剂与0.144μl
Figure BDA0001507596590000061
RNAiMAX用20μl细胞培养基中混合后，加入培养的晶状体上皮细胞中，dsRNA-184-U终浓度为30nM。同时0.144μl
Figure BDA0001507596590000062
RNAiMAX直接用20μl细胞培养基混合，加入晶状体上皮细胞中，作为对照组。继续培养0，12，24，48，72小时后，进行ATP合成量的检测。实验同时进行三组，计算平均值。
2)、统计学处理：实验数据用均值±标准差
Figure BDA0001507596590000072
表示，全部实验数据采用SPSS 12.0软件进行处理。
3)RNA pull-down(RNA下拉)及蛋白质质谱技术检测dsRNA-184-U与ATP5A的结合作用
RNA 3端desthiobiotinylation标记及磁珠RNA蛋白结合试剂盒购自Pierce公司。50pmol RNA混合1nmol生物素标记胞苷二磷酸，40U T4RNA连接酶、40U RNase抑制剂和15％聚乙二醇在RNA连接酶反应缓冲液，16℃过夜。未标记的RNA和RNA连接酶通过乙醇沉淀除去。3-desthiobiotinylated单链RNA与非标记的互补单链退火。之后，50pmol的单链或双链RNA双链复合物与链亲和素磁珠50μl温和搅拌30分钟。RNA-磁珠的复合物生成后，与细胞裂解液4℃混合60分钟，然后放入磁珠收集管收集的结合的磁珠最后，用50微升洗脱液洗脱RNA蛋白结合物，洗脱的蛋白复合物送苏州Prot Tech公司进行蛋白质质谱，测得蛋白序列。
4)Western Blot(免疫印迹试验)技术验证ATP5A在线粒体膜及胞浆的表达
RNA(dsRNA-184-U)药物(终浓度30nM)及
Figure BDA0001507596590000073
RNAiMAX(mock对照组)处理细胞，48小时后，分别提取细胞膜及胞浆蛋白，利用ATP5A抗体进行Western Blot试验。
5)ATP合成酶活性检测
正常培养晶状体上皮细胞接种于6孔板，转染dsRNA-184-U入晶体细胞，终浓度为30nM。同时
Figure BDA0001507596590000071
RNAiMAX直接与细胞培养基混合，加入晶状体上皮细胞中，作为对照组。继续培养24及48小时后，进行ATP合成酶活性检测。实验同时进行三组，计算平均值。
4、实验结果：
1)ATP下降表达实验结果见下表。
dsRNA-184-U处理细胞不同时间点ATP值 表1
Figure BDA0001507596590000081
**与对照组相比，P<0.01；
由表1可见，与对照组相比，dsRNA-184-U在72小时能非常显著地降低细胞ATP表达(P<0.01)；
2)通过RNA-pull down及蛋白质谱技术发现dsRNA-184-U下拉的蛋白抽提物中含有ATP5A蛋白肽段；这些ATP5A蛋白肽段的序列如下表所示：
Figure BDA0001507596590000091
3)RNA药物促使线粒体膜中F1F0-ATP合成酶的α亚基向胞浆释放
WB(Western Blot)结果显示(参见图2)：RNA药物处理组胞浆有ATP5A表达，而对照的lip处理组胞浆没有ATP5A表达；由此可见，RNA药物处理会促使F1F0-ATP合成酶的α亚基向胞浆释放。
4)dsRNA-184-U药物降低细胞F1F0-ATP酶活性
F1F0-ATP合成酶活性检测实验发现，dsRNA-184-U处理的细胞降低F1F0-ATP合成酶活性(p<0.05)，见图3。
　序列表
<110>浙江大学
<120>一种F1F0-ATP合成酶α亚基的RNA抑制剂及应用
<160>2
<210>1
<211> 22
<212>RNA
<213>人工序列
<220>
<222>（1）…（22）
<400>1
　　UGGAU GGAGA ACUGA UAAGG GU 22
<110>浙江大学
<120>一种F1F0-ATP合成酶α亚基的RNA抑制剂及应用
<160>2
<210>2
<211> 22
<212>RNA
<213>人工序列
<220>
<222>（1）…（22）
<400>2
　　UGGAU GGAGA ACUGA UAAGG GU 22

Claims (2)

1.一种RNA在制备结合α亚基的F1F0-ATP合成酶RNA抑制剂中的应用，其特征在于：所述RNA的序列如下：
5’-UGGAUGGAGAACUGAUAAGGGU-3’；
该RNA的互补序列为：5’-ACCCUUAUCAGUUCUCCAUCCA-3’；
所述RNA抑制剂，应用于ATP异常高表达的疾病，或应用于血管增生性疾病及肿瘤治疗。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述RNA抑制剂的制备方法，按如下步骤进行：
1）合成单链：
通过ABI394 RNA自动合成仪，获得RNA抑制剂序列5’-UGGAUGGAGAACUGAUAAGGGU-3’ ，以及互补序列5’-ACCCUUAUCAGUUCUCCAUCCA-3’ ，并分别进行纯化分离；
2）合成双链：
在每个相同摩尔数的单链RNA样品中加入相同量的DEPC水，然后1比1比例加入退火缓冲液中， 90℃变性1分钟后，自然降温至室温，得到的产物即为所需双链RNA；
所述步骤1）合成单链包括：
a、脱保护基；
b、活化；
c、亲核反应；
d、除去保护基团；
e、纯化分离；
f、离心干燥、冻存。
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