CN108047355A - 双叶酸修饰的β-环糊精及其合成方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及双叶酸修饰的β‑环糊精及其合成方法和应用。本发明中以叶酸作为乳腺癌细胞的识别单元，以β‑环糊精作为治疗乳腺癌的药物紫杉醇的载药分子，通过叶酸修饰β‑环糊精，得到的β‑环糊精衍生物能够提高紫杉醇的溶解性、稳定性以及靶向性。本发明的合成步骤简单，原料物质易于获得，为治疗乳腺癌的药物载体的合成提供了一种新思路。
Description
技术领域
本发明涉及双叶酸修饰的β-环糊精及其合成方法和应用。
背景技术
紫杉醇是一种从裸子植物红豆杉的树皮分离提纯的天然次生代谢产物，经临床验证，具有良好的抗肿瘤作用，特别是对癌症发病率较高的卵巢癌、子宫癌和乳腺癌等有特效。近20年来，紫杉醇作为优良的抗乳腺癌药物被使用。但是，由于紫杉醇较低的水溶性、稳定性以及靶向性，其治疗功效并不够好。因此，设计合成紫杉醇的药物载体，解决其水溶性、稳定性和靶向性，是提高紫杉醇治疗功效的重要手段。
在乳腺癌细胞表面存在过量的叶酸受体，因此叶酸可以作为乳腺癌细胞的识别片段，将治疗药物靶向递送至乳腺癌细胞。环糊精具有略呈锥形的中空圆筒立体环状结构，具有良好的溶解度，其空洞结构能够负载紫杉醇等药物分子。因此，叶酸修饰环糊精有望成为治疗乳腺癌细胞的药物的负载和识别分子，并可以提高紫杉醇溶解性、稳定性和靶向性。
通常，可以用1个、2个或6个叶酸分子修饰β-环糊精。用1个叶酸分子修饰β-环糊精时，其对乳腺癌细胞的识别能力不足，而用6个叶酸分子修饰β-环糊精时，由于空间结构的位阻限制了靶向性。因此，比较合适的是用2个叶酸分子来修饰β-环糊精。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种双叶酸修饰的β-环糊精及其合成方法。本发明中用叶酸修饰β-环糊精的6A和6D位，提高了载药分子对乳腺癌细胞的靶向性。本发明的合成步骤简单，原料物质易于获得，合成的载药分子提高了紫杉醇的溶解性、稳定性和靶向性。
本发明是通过以下技术方案实现的：
双叶酸修饰的β-环糊精，具有如下所示的结构：
所述β-环糊精的合成方法，包括以下步骤：
将化合物1(炔基-叶酸)溶于干燥的DMF中，加入化合物2(6A，6D-二-叠氮-β-环糊精)，然后加CuI和Et3N，反应后得到化合物3，即双叶酸修饰的β-环糊精。
优选地，化合物1与化合物2的摩尔比为2:1。
优选地，反应的温度为室温。
优选地，反应的产率为75％。
本发明合成的双叶酸修饰的β-环糊精用作乳腺癌药物载体。
本发明的有益效果：本发明中以叶酸作为乳腺癌细胞的识别单元，以β-环糊精作为治疗乳腺癌的药物紫杉醇的载药分子，通过叶酸修饰β-环糊精，得到的β-环糊精衍生物能够提高紫杉醇的溶解性、稳定性以及靶向性。本发明的合成步骤简单，原料物质易于获得，为治疗乳腺癌的药物载体的合成提供了一种新思路。
具体实施方式
以下结合具体实施方式，对本发明作进一步说明。
将化合物1(80mg)溶解于干燥的DMF(5mL)中，加入化合物2(100mg)，然后加入化合物2摩尔量10％的CuI和化合物2摩尔量10％的Et3N，在室温下反应后，得到产物双叶酸修饰的β-环糊精，产率为75％。
双叶酸修饰的β-环糊精的碳[13]谱数据如下：
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双叶酸修饰的β-环糊精的ESI-质谱数据如下：2172[M-H+42]-,2164[M+23]+。
以上核磁和质谱数据表面，合成了目标产物双叶酸修饰的β-环糊精。
Claims (6)
1.双叶酸修饰的β-环糊精，其特征在于，具有如下所示的结构：
2.权利要求1所述的双叶酸修饰的β-环糊精的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
将化合物1(炔基-叶酸)溶于干燥的DMF中，加入化合物2(6A，6D-二-叠氮-β-环糊精)，然后加CuI和Et3N，反应后得到化合物3，即双叶酸修饰的β-环糊精。
3.根据权利要求2所述的双叶酸修饰的β-环糊精的合成方法，其特征在于，化合物1与化合物2的摩尔比为2:1。
4.根据权利要求2所述的双叶酸修饰的β-环糊精的合成方法，其特征在于，反应的温度为室温。
5.根据权利要求2所述的双叶酸修饰的β-环糊精的合成方法，其特征在于，反应的产率为75％。
6.双叶酸修饰的β-环糊精作为乳腺癌药物载体的应用。
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN109666087A (zh) * | 2019-01-14 | 2019-04-23 | 哈尔滨师范大学 | 一种环糊精类衍生物及其制备方法与应用 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101809039A (zh) * | 2007-09-28 | 2010-08-18 | 那诺蒂克株式会社 | 叶酸修饰的环糊精化合物、其制备方法、靶向性药物传递系统用的药物传递剂、药物组合物及造影剂 |
| CN107158410A (zh) * | 2017-02-28 | 2017-09-15 | 福州大学 | 一种具有肿瘤靶向性的叶酸‑壳聚糖‑Cy7聚合物及其制备方法 |
-
2017
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Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101809039A (zh) * | 2007-09-28 | 2010-08-18 | 那诺蒂克株式会社 | 叶酸修饰的环糊精化合物、其制备方法、靶向性药物传递系统用的药物传递剂、药物组合物及造影剂 |
| CN107158410A (zh) * | 2017-02-28 | 2017-09-15 | 福州大学 | 一种具有肿瘤靶向性的叶酸‑壳聚糖‑Cy7聚合物及其制备方法 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| FAUGERAS P A, BOËNS B, ELCHINGER P H, ET AL: "《When cyclodextrines meet click chemistry》", 《EUROPEAN JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY》 * |
| 薛巍等: "《生物医用水凝胶》", 31 December 2012, 广州：暨南大学出版社 * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN109666087A (zh) * | 2019-01-14 | 2019-04-23 | 哈尔滨师范大学 | 一种环糊精类衍生物及其制备方法与应用 |
| CN109666087B (zh) * | 2019-01-14 | 2021-04-30 | 哈尔滨师范大学 | 一种环糊精类衍生物及其制备方法与应用 |
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