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CN108033931B - 一种N-Boc哌嗪的合成方法 - Google Patents

一种N-Boc哌嗪的合成方法 Download PDF

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CN108033931B CN201711465168.XA CN201711465168A CN108033931B CN 108033931 B CN108033931 B CN 108033931B CN 201711465168 A CN201711465168 A CN 201711465168A CN 108033931 B CN108033931 B CN 108033931B
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梁辉
朱义胜
张庆涛
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Shandong Baoyuan Pharmaceutical Co ltd
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SHANDONG BOYUAN PHARMACEUTICAL CO Ltd
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    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
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Abstract

本发明公开了一种N‑Boc哌嗪的合成方法。该方法以二乙胺醇为起始物料，经过氯化、Boc保护、氨解环合三步合成N‑Boc哌嗪。该方法的原料易得，反应条件温和，产品的成本低，收率高，纯度高，适宜于工业化生产。

Description

一种N-Boc哌嗪的合成方法
技术领域
本发明涉及一种N-Boc哌嗪的合成方法，属于有机合成技术领域。
背景技术
N-Boc哌嗪，中文别名：N-叔丁氧羰基哌嗪、哌嗪-1-甲酸叔丁酯；分子式C9H18N2O2，分子量：186.25。化学结构式如下所示：
Figure GDA0002127801150000011
N-Boc哌嗪属于哌嗪类单取代化合物。哌嗪单取代化合物由于其特殊的结构成为众多药物合成中的关键中间体，如：帕布昔利布、雷诺嗪、地塞米松等糖皮质类激素等。因此，合成哌嗪类单取代化合物具有非常重要的药学价值及经济价值。
目前合成N-Boc哌嗪的方法主要有以下两种：
方法一：采用无水哌嗪滴加二碳酸二叔丁酯选择性反应，将哌嗪一头的氮保护起来，从而使另一头的氨基去跟另外的基团反应。上述方法哌嗪的两头都会接上二碳酸二叔丁酯，提纯时必须用大量的水来洗涤，这样就降低了产品的收率；也增加了三废处理成本，且该工艺原料成本高。
方法二：由哌嗪出发，与冰醋酸发生成盐反应，再加入二碳酸二叔丁酯进行酰化反应，最后经甲苯抽提得到N-叔丁氧羰基哌嗪粗品；后处理中，以乙酸乙酯为萃取剂除去未反应的原料与其他杂质，最后得到合格的N-Boc哌嗪产品。上述方法虽然提高了哌嗪上N的选择性，但是以无水哌嗪为主要原料，成本较高，而且使用了甲苯，对工作人员身体健康构成威胁。
发明内容
本发明克服了上述现有技术的不足，提供了一种N-Boc哌嗪的合成方法。该方法以二乙醇胺为起始物料，经过氯化、Boc保护、氨解环合三步合成N-Boc哌嗪。该方法的原料易得，反应条件温和，产品的成本低，收率高，纯度高，适宜于工业化生产。
本发明的技术方案是：一种N-Boc哌嗪的合成方法，其特征是，包括以下步骤：
1)二乙醇胺(化合物II)和氯化剂反应，生成二(2-氯乙基)胺(化合物III)；
2)二(2-氯乙基)胺和BOC酸酐反应，生成双(2-氯乙基)氨基甲酸叔丁酯(化合物IV)。
3)双(2-氯乙基)氨基甲酸叔丁酯与氨水进行环合反应，生成N-Boc哌嗪(化合物I)。
所述步骤1)中氯化剂为：SOCl2、POCl3、PCl3、PCl5等，优选SOCl2。
所述步骤1)中氯化剂与二乙醇胺的摩尔比为2-5:1，优选3:1。
所述步骤2)中Boc酸酐与二乙醇胺的摩尔比为0.95-1.05:1，优选为1:1。
所述步骤3)中氨水中NH3与二乙醇胺的摩尔比为2-4:1，优选3:1。
优选的，所述步骤1)在回流条件下进行反应。
优选的，所述步骤2)在碱性条件下进行反应。
优选的，所述步骤3)氨水为滴加方式，反应温度为55-65℃。
反应方程式如下所示：
Figure GDA0002127801150000021
进一步的，其具体包括以下步骤：
1)将二乙醇胺滴加到氯化亚砜中回流反应3-5h，反应完毕后，降温至10℃以下；
2)加入纯化水，再加入无机碱调pH>10，然后滴加入Boc酸酐，滴毕10-30℃下反应至少12小时，在此过程中保持反应体系为碱性；
3)升温至55-65℃，缓缓滴加氨水；滴毕55-65℃下反应2-5h，降温至25℃以下，用乙酸乙酯萃取，干燥，减压浓缩蒸干乙酸乙酯，得N-Boc哌嗪。
所述步骤2)纯化水的加入量为步骤1)料液质量的2-3倍，无机碱优选为碳酸钠，反应时间优选12-16小时。
所述步骤3)中氨水滴加时间优选为2.5-3.5h。
本发明的有益效果是：本发明的原料简单易得，反应条件温和，产品的成本低，收率高(≥93.5％)，纯度高，环境友好，适宜于工业化生产。
具体实施方式
实施例1：
1)向2000ml反应瓶中加入357g(3mol)氯化亚砜，滴加入105g(1mol)二乙醇胺，升温回流反应4h；降温至10℃以下，加入纯化水1000ml搅拌至不再放热；
2)加入碳酸钠636g(6mol)溶解，pH>10；控温10-20℃内，滴入Boc酸酐218g(1mol)，滴完25℃下反应12小时，保持反应体系为碱性；
3)升温至60℃，缓缓滴加氨水182g(3mol)，约3h滴完；控温60℃反应3h，然后降温至25℃以下，用乙酸乙酯900ml分三次萃取反应液(每次300ml)，元明粉干燥乙酸乙酯层，过滤，60℃以下减压浓缩蒸干乙酸乙酯，冷却得N-Boc哌嗪174.8g，收率94.0％，纯度99.63％。
实施例2：
1)向2000ml反应瓶中加入327g(2.75mol)氯化亚砜，滴加入105g(1mol)二乙醇胺，升温回流4.5h；降温至10℃以下，加入纯化水1000ml搅拌至不再放热；
2)加入碳酸钠583g(5.5mol)溶解，pH>10；控温10-20℃内，滴入Boc酸酐214g(0.98mol)，滴完25℃下反应14小时，保持反应体系为碱性；
3)升温至60℃，缓缓滴加氨水170g(2.8mol)，约3h滴完；控温60℃反应3.5h，降温25℃以下，用乙酸乙酯900ml分三次萃取反应液，元明粉干燥乙酸乙酯层，过滤，60℃以下减压浓缩蒸干乙酸乙酯，冷却得N-Boc哌嗪174.5g，收率93.8％，纯度99.72％。
实施例3：
1)向2000ml反应瓶中加入387g(3.25mol)氯化亚砜，滴加入105g(1mol)二乙醇胺，升温回流3.5h；降温至10℃以下，加入纯化水1000ml搅拌至不再放热；
2)加入碳酸钠689g(6.5mol)溶解，pH>10。控温10-20℃内，滴入Boc酸酐222g(1.02mol)，滴完25℃下反应12小时，保持反应体系为碱性；
3)升温至60℃，缓缓滴加氨水194g(3.2mol)，约3h滴完。控温60℃反应2.5h，降温25℃以下，用乙酸乙酯900ml分三次萃取反应液，元明粉干燥乙酸乙酯层，过滤，60℃以下减压浓缩蒸干乙酸乙酯，冷却得N-Boc哌嗪175.3g，收率94.3％，纯度99.42％。

Claims (5)

1.一种N-Boc哌嗪的合成方法，其特征是，包括以下步骤：
1)二乙醇胺和氯化亚砜反应，生成二(2-氯乙基)胺；
2)二(2-氯乙基)胺和BOC酸酐反应，生成双(2-氯乙基)氨基甲酸叔丁酯；
3)双(2-氯乙基)氨基甲酸叔丁酯与氨水进行环合反应，生成N-Boc哌嗪；
具体包括以下步骤：
1)将二乙醇胺滴加到氯化亚砜中回流反应3-5h，反应完毕后，降温至10℃以下；
2)加入纯化水，再加入无机碱碳酸钠调pH>10，然后滴加入Boc酸酐，滴毕10-30℃下反应至少12小时，在此过程中保持反应体系为碱性；
3)升温至55-65℃，缓慢滴加氨水，滴毕55-65℃下反应2-5h；降温至25℃以下，用乙酸乙酯萃取，干燥，减压浓缩蒸干乙酸乙酯，得N-Boc哌嗪。
2.如权利要求1所述的一种N-Boc哌嗪的合成方法，其特征是，所述步骤1)中氯化亚砜与二乙醇胺的摩尔比为2.75-3.25:1。
3.如权利要求1所述的一种N-Boc哌嗪的合成方法，其特征是，所述步骤2)中Boc酸酐与二乙醇胺的摩尔比为0.95-1.05:1。
4.如权利要求1所述的一种N-Boc哌嗪的合成方法，其特征是，所述步骤3)中氨水中NH3与二乙醇胺的摩尔比为2-4:1。
5.如权利要求1所述的一种N-Boc哌嗪的合成方法，其特征是，所述步骤2)纯化水的加入量为步骤1)料液质量的2-3倍，无机碱为碳酸钠，反应时间为12-16小时。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102153526A (zh) * 2010-12-20 2011-08-17 金坛市爱特生物科技有限公司 一种n-叔丁氧羰基哌嗪的合成方法
WO2013106535A1 (en) * 2012-01-10 2013-07-18 Nimbus Iris, Inc. Irak inhibitors and uses thereof
CN103224476A (zh) * 2013-05-25 2013-07-31 上高县瑞雅精细化工有限公司 二乙醇胺法制备1-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]哌嗪新工艺
WO2017147328A1 (en) * 2016-02-23 2017-08-31 Portola Pharmaceuticals, Inc. Compounds for binding proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (pcsk9)
CN107501209A (zh) * 2016-06-14 2017-12-22 江苏吉贝尔药业股份有限公司 4‑[2‑(2‑甲基‑4‑溴‑苯巯基)‑苯基]哌嗪‑1‑羧酸叔丁酯合成方法

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102153526A (zh) * 2010-12-20 2011-08-17 金坛市爱特生物科技有限公司 一种n-叔丁氧羰基哌嗪的合成方法
WO2013106535A1 (en) * 2012-01-10 2013-07-18 Nimbus Iris, Inc. Irak inhibitors and uses thereof
CN103224476A (zh) * 2013-05-25 2013-07-31 上高县瑞雅精细化工有限公司 二乙醇胺法制备1-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]哌嗪新工艺
WO2017147328A1 (en) * 2016-02-23 2017-08-31 Portola Pharmaceuticals, Inc. Compounds for binding proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (pcsk9)
CN107501209A (zh) * 2016-06-14 2017-12-22 江苏吉贝尔药业股份有限公司 4‑[2‑(2‑甲基‑4‑溴‑苯巯基)‑苯基]哌嗪‑1‑羧酸叔丁酯合成方法

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